特立氟胺及其中间体的制备方法
【专利摘要】本发明属于药物化学【技术领域】，公开了一种特立氟胺及其中间体的制备方法。本发明提供的特立氟胺的制备方法包括以下步骤：取具有式I所示结构的化合物与叠氮化合物在有机溶剂中发生亲核取代反应生成具有式II所示结构的化合物；取所得具有式II所示结构的化合物与有机溶剂混合，加热，得具有式III所示结构的化合物；在惰性气体保护、碱性条件下，取所得具有式III所示结构的化合物与具有式IV所示结构的化合物在有机溶剂中发生亲电加成、异构化反应，即得。本发明提供的特立氟胺的制备方法，反应中间体不需要纯化、操作简单、提高了特立氟胺的收率，降低了特立氟胺的生产成本，更有利于其工业化生产，
【专利说明】特立氟胺及其中间体的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于药物化学【技术领域】，特别涉及特立氟胺及其中间体的制备方法。
【背景技术】
[0002]特立氟胺(Teriflunomide)是一种口服嘧啶合成酶抑制剂和免疫调节剂，为来氟米特的活性代谢产物，通过抑制二氢乳清酸脱氢酶来阻断嘧啶的从头合成。特立氟胺由美国Sanof1-aventis (赛诺菲-安万特)公司开发,于2012年9月12日由FDA批准上市,商品名为Aubagio，用于治疗复发型多发性硬化症，目前正在开展III期临床研究。特立氟胺的分子式为=C12H9F3N2O2，分子量为270.2，具有如式V所示的结构:
[0003]
【权利要求】
1.一种特立氟胺的制备方法，其特征在于，包括以下步骤: 步骤1:取具有式I所示结构的化合物与叠氮化合物在有机溶剂中发生亲核取代反应生成具有式II所示结构的化合物； 步骤2:取所述具有式II所示结构的化合物与有机溶剂混合，加热，得具有式III所示结构的化合物； 步骤3:在惰性气体保护、碱性条件下，取所述具有式III所示结构的化合物与具有式IV所示结构的化合物在有机溶剂中发生亲电加成、异构化反应，即得；
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤I中所述叠氮化合物为无机叠氮化合物和/或有机叠氮化合物。
3.根据权利要求1或2任意一项所述的制备方法，其特征在于，步骤I中所述叠氮化合物为有机叠氮化合物时，所述亲核取代反应所用的碱为Et3N、K2CO3或DIPEA中的一种或两者以上混合物。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2中所述有机溶剂为乙腈、甲苯或二甲苯中的一种或两者以上混合物。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤3中所述碱性条件由EtONa、MeONa, NaH, t_BuOK、CaH2或LDA中的一种或两者以上混合物提供。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤3所述亲电加成、异构化反应之后还包括2次~4次重结晶步骤。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述重结晶所用溶剂为Me0H、Et0Ac、CH2Cl2, CHC13、EtOH、Et2O, THF、Acetone、CH3CN 或 1-PrOH 中的一种或两者以上混合物。
8.一种特立氟胺中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤: 步骤1:取具有式I所示结构的化合物与叠氮化合物在有机溶剂中发生亲核取代反应生成具有式II所示结构的化合物； 步骤2:取所述具有式II所示结构的化合物与有机溶剂混合，加热，即得； 所述特立氟胺中间体为具有式III所示结构的化合物；
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤I中所述叠氮化合物为无机叠氮化合物和/或有机叠氮化合物。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，步骤I中所述叠氮化合物为有机叠氮化合物时，所述亲核取代反应的碱为Et3N、`K2C03或DIPEA中的一种或两者以上混合物。
【文档编号】C07C253/30GK103848756SQ201410124053
【公开日】2014年6月11日 申请日期:2014年3月28日 优先权日:2014年3月28日
【发明者】陈新亮, 刘斌, 马亚平, 袁建成 申请人:翰宇药业（武汉）有限公司