一类取代的1,2,3,4-四氢喹啉-4-酮盐酸盐的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一类取代的1,2,3,4-四氢喹啉-4-酮盐酸盐的制备方法，该方法包括以苯胺或取代苯胺为原料，通过与丙烯酸的加成反应，与对甲苯磺酰氯的取代反应，与多聚磷酸的环化反应以及与盐酸的成盐反应制得一类5-R1,6-R2,7-R3,8-R4-1,2,3,4-四氢喹啉-4-酮盐酸盐，R1,R2,R3,R4为氢、氯、溴、甲基、乙基和甲氧基中的一种。本发明所述的制备方法原料廉价易得、反应步骤简单，反应条件温和，并且反应收率高、后处理简单易操作、产品含量高，适用于工业化生产。
【专利说明】—类取代的1, 2, 3, 4-四氢喹啉-4-酮盐酸盐的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及医药、农药领域，具体地说，本发明涉及一类取代的1，2，3，4_四氢喹啉-4-酮盐酸盐的制备方法。
【背景技术】
[0002]5-?, 6-R2, 7-R3, 8-R4-l, 2，3，4_ 四氢喹啉 _4_ 酮盐酸盐(R1, R2, R3, R4 为氢、氯、溴、甲基和甲氧基中的一种)是一种重要的医药、农药中间体，其可用于多种医药、农药产品的制备。现有已报道的合成技术只有针对R1, R2, R3, R4为氢的文献和专利，例如，BaskarNammalwar和Richard A.Bunce综述了目前已报道的合成1，2, 3, 4-四氢喹啉-4-酮的主要方法(Baskar Nammalwar, Richard A.Bunce, Recent Syntheses of I, 2, 3, 4-Tetrahydroquinolines, 2，3-Dihydro-4(IH)-quinolinones and 4(IH)-Quinolinones using DominoReact1ns, Molecules, 2014，19 (I)，204-232)，包括以下四种:
[0003](I)通过格氏试剂乙烯基溴化镁与2-硝基苯甲醛亲核加成生成产物(I)，再经过铬酸氧化后生成化合物(II)最后用铁粉在浓盐酸中加热成环反应制的1，2，3，4_四氢喹啉-4-酮，这种方法操作麻烦，对操作环境要求高，反应后的产物还需要通过柱层析纯化，所以不能进行工业化生产；(2)通过对内酰胺(III)用路易斯酸进行开环重排制备1,2, 3，4-四氢喹啉-4-酮，此方法用到了三氟甲磺酸十分昂贵，而且具有强腐蚀性，对设备要求高，所以也不适合工业化生产。(3)通过傅克酰基化制备了 N-苯基丙烷羧酸或其酯类(IV)后，直接用多聚磷酸制备，但是实际操作中发现形成的杂质多而无法制得1，2，3，4-四氢喹啉-4-酮。(4)通过金属IE催化一步反应制备1，2, 3, 4-四氢喹啉-4-酮,但是金属IE价格昂贵所以也不适合应用于工业化生产。
[0004]
【权利要求】
1.一类取代的1，2，3，4-四氢喹啉-4-酮盐酸盐的制备方法，其中R1, R2, R3, R4为氢、氯、溴、甲基、乙基和甲氧基中的一种，该方法包括下列步骤: (1)以苯胺或取代苯胺为原料，按照下列路线通过加成反应形成由式I表示的化合物:
(2)使所述由式I表示的化合物按照下列路线通过Ts取代反应形成由式II表示的化合物:
(3)使所述由式II表示的化合物按照下列路线通过环化反应形成由式III表示的化合物:
(4)使所述由式III表示的化合物按照下列路线通过盐酸成盐反应生成5-?, 6-R2, 7-R3, 8-R4-l, 2，3，4-四氢喹啉 _4_ 酮盐酸盐:
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)的具体操作为:摩尔比为1:0.5~3:5~20的苯胺或取代苯胺和丙烯酸在甲苯中，25°C至135°C的温度下进行6小时~24小时的加成反应，从而形成由式I表示的化合物。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)的具体操作为:由式I表示的化合物和对甲苯磺酰氯在氢氧化钠水溶液中，40°C至90°C的温度下反应10分钟至2小时，反应完毕后加入盐酸将PH值调至I~3，并在0°C至40°C的温度下继续搅拌10分钟至5小时，从而形成由式II表示的化合物；所述由式I表示的化合物和对甲苯磺酰氯的摩尔比为1:0.2~6，氢氧化钠水溶液的质量百分比为2-12%。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(3)的具体操作为:由式II表示的化合物、多聚磷酸在50~135°C进行反应20分钟~3小时，倒入水中，加入固体碳酸钠将pH值调至3~7，用乙酸乙酯萃取，分别用碳酸钠水溶液、盐酸、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后脱溶得到式III表示的化合物；所述由式II表示的化合物、多聚磷酸的摩尔比为1:1~15。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(4)的具体操作为:由式III表示的化合物和盐酸在甲醇中，(TC至10°c的温度下进行反应10分钟至I小时以形成盐酸盐，然后所述盐酸盐中加入乙醚继续搅拌30分钟至3小时，抽滤，滤饼用乙醚洗涤后得到5-Rp 6-R2, 7-R3, 8-R4-l, 2，3，4-四氢喹啉_4_酮盐酸盐；所述由式III表示的化合物和盐酸的摩尔比为 1:0.1~10。
【文档编号】C07D215/22GK104163796SQ201410379809
【公开日】2014年11月26日 申请日期:2014年8月4日 优先权日:2014年8月4日
【发明者】郭建宇, 鲁彦, 文佳, 王进 申请人:上海师范大学