一种苯甲酸阿格列汀的合成方法
【专利摘要】本发明公开了一种苯甲酸阿格列汀的合成方法。具体内容是将2-氰基溴苄、3-甲基-6-氯尿嘧啶和三正丁胺于甲苯中搅拌反应，冷却加水搅拌析晶，过滤水洗得到2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈。将其与（R）-3-氨基哌啶二盐酸盐、碱加入到乙醇中，搅拌反应，经过纯化后与苯甲酸成盐得到苯甲酸阿格列汀。本发明的合成方法，条件温和，容易控制、无毒、绿色环保，纯度高，收率高。
【专利说明】一种苯甲酸阿格列汀的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物化学【技术领域】，具体涉及一种治疗2型糖尿病的药物苯甲 酸阿格列汀：2- ({6- [ (3R) -3-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2, 4-二氧代-3, 4-二氢嘧 啶_1(2!1)-基}甲基）-苯甲腈单苯甲酸盐的合成方法。
【背景技术】
[0002] 二肽基肽酶IV(DPP4)是一种II型膜蛋白，一种非经典的丝氨酸氨基二肽酶。其 组成型表达在多种不同组织（肠、肝、肺、肾和胎盘）的上皮和内皮细胞上，并且也在体液 中被发现。DPP4还表达在循环T-淋巴细胞上，且已显示其与细胞表面抗原⑶-26同义。
[0003] 根据中国公开专利文献CN 101309689的介绍，DPP4是造成GLP-1 (7-36)(胰高血 糖素）在体内代谢裂解的原因，且已证明在体外对许多其它肽（CHRH、NPY、GLP-2、VIP)有 蛋白水解活性。GLP-1 (7-36)在体内具有多种作用，包括刺激胰岛素分泌、抑制胰高血糖素 分泌、促进饱胀感以及减缓胃排空。基于其生理学特征，GLP-1 (7-36)的作用有益于预防 和治疗II型糖尿病并且潜在地有益于预防和治疗肥胖症。例如，已发现对糖尿病患者外源 给予GLP-1 (7-36)(连续输注）在该患者群体中是有效的。但是，GLP-1 (7-36)在体内会 迅速降解，显示出很短的体内半衰期（t1/2= 1.5分钟）。而DPP4是GLP-l(7-36)在体内 的主要降解酶。GLP-1 (7-36)通过DPP4高效地降解为GLP-1 (9-36)，推测GLP-1 (9-36)充 当GLP-l(7-36)的生理拮抗剂。因此，认为体内抑制DPP4对于提高GLP-l(7-36)的内源水 平和减少其拮抗剂GLP-l(9-36)的形成是有用的。进一步，认为DPP4抑制剂是用于预防 由DPP4介导的病症（condition)，特别是糖尿病，更特别是II型糖尿病、糖尿病血脂异常、 葡萄糖耐量降低（IGT)状况、空腹血糖受损（IFG)状况、代谢性酸中毒、酮病、食欲调节和 肥胖、延缓该病症的进展和/或治疗该病症的有用药剂。
[0004] 2-({6-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2, 4-二氧代-3, 4-二氢嘧 啶-1(2!1)-基}甲基）-苯甲腈单苯甲酸盐，CA登记号850649-62-6,通用药名苯甲酸阿格 列汀，是日本武田药品工业株式会社研发的一种DPP4抑制剂，已被FDA批准用于II型糖尿 病的治疗，CFDA也于2013年批准了其进口制剂在国内销售。
[0005] 目前苯甲酸阿格列汀的制备方法主要有4种： 方法一：根据武田基本化合物同族专利W02005095381A1及W02007035629A2,以2-氰 基溴苄和3-甲基-6-氯尿嘧啶为起始原料，经过如下反应得到苯甲酸阿格列汀粗品。其主 要缺点在于：用到氢化钠，试剂的无水要求比较高；用到碘甲烷，剧毒；在第一步会生成副
【权利要求】
1. 一种苯甲酸阿格列汀的合成方法，其特征在于，包括以下步骤： (1 )2_氰基溴苄和3-甲基-6-氯尿嘧啶于甲苯中在三正丁胺存在条件下搅拌反应，冷 却加水搅拌析晶，过滤水洗得到2-(6-氯-3-甲基-2, 4-二氧代-3, 4-二氢-2H-嘧啶-1-基 甲基）_节臆； (2 ) 2-(6-氯-3-甲基-2, 4-二氧代-3, 4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基）-苄腈与 (R)-3-氨基哌啶二盐酸盐、碱加入到乙醇中，搅拌反应，经过纯化后与苯甲酸成盐得到 2- ({6- [ (3R) -3-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2, 4-二氧代-3, 4-二氢嘧啶-1 (2H)-基}甲 基）-苯甲腈单苯甲酸盐。
2. 根据权利要求1所述的苯甲酸阿格列汀的合成方法，其特征在于：步骤（2)中，所 用的（R) -3-氨基哌啶二盐酸盐的的物质的量为2-(6-氯-3-甲基-2, 4-二氧代-3, 4-二 氢-2H-嘧啶-1-基甲基）-苄腈的物质的量的1. (Γ1. 5倍。
3. 根据权利要求1所述的苯甲酸阿格列汀的合成方法，其特征在于：步骤（2)中，所述 的碱为碳酸氢钠或碳酸钠。
4. 根据权利要求1所述的苯甲酸阿格列汀的合成方法，其特征在于：步骤（1)中搅拌反 应的时间为3h ;步骤（2)中搅拌反应的时间为6h。
5. 根据权利要求1所述的苯甲酸阿格列汀的合成方法，其特征在于：步骤（1)和（2) 中，反应温度为75?80°C。
6. 根据权利要求1所述的苯甲酸阿格列汀的合成方法，其特征在于：步骤（2)中， 2-(6-氯-3-甲基-2, 4-二氧代-3, 4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基）-苄腈与（R) -3-氨基 哌啶二盐酸盐缩合时所用的纯化方法是：将反应液过滤除去无机盐，减压浓缩成油状，用二 氯甲烷溶解，再加盐酸成盐，分液，二氯甲烷层用水提取一遍，合并水层，再将水层用乙酸 乙酯洗涤，洗完后用氢氧化钠溶液将2- ({6-[ (3R) -3-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2, 4-二 氧代-3, 4-二氢嘧啶-1 (2H)-基}甲基）-苯甲腈游离出来，用二氯甲烷提取，最后浓缩至 干再用乙醇溶解。
7. 根据权利要求1所述的苯甲酸阿格列汀的合成方法，其特征在于，其具体步骤如下： (1) 2- (6-氯-3-甲基-2, 4-二氧代-3, 4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基）-苄腈合成： 将摩尔比为3. 5 :3· 5(Γ4· Ο :5· 0(Γ5· 50的6-氯-3-甲基尿嘧啶、2-溴甲基苄腈和三 正丁胺，以及适量的甲苯，投入至装有机械搅拌、温度计和回流管的反应容器；油浴搅拌加 热至75~80°C，保温搅拌反应2~3h ;停止加热，撤去油浴，水浴冷却至室温加入适量水，换冰 水浴搅拌降温至(T5°C，保温搅拌2(T40min，抽滤，适量水洗固体，45?55°C干燥，得黄褐色 粉末状固体； (2) 苯甲酸阿格列汀合成： 将按摩尔比 〇· 29 :0· 29?0· 44 :0· 58?1. 45 取 2- (6-氯-3-甲基-2, 4-二氧代-3, 4-二 氢-2H-嘧啶-1-基甲基）-苄腈、（R) -3-氨基哌啶二盐酸、碳酸氢钠或者碳酸钠，以及 无水乙醇适量，投入反应器中；油浴搅拌升温至内温75~80°C，保温搅拌反应5~7h，停止 加热，开始降温，待温度降至6(T70°C，抽滤，滤饼用适量无水乙醇洗涤，收集滤液；将滤液 浓缩至干，得黄色油状物，用适量二氯甲烷溶清后，用lmol/L盐酸溶液调pH=2~3,静置，分 液，分出水相；有机相用水提取，合并水相，用乙酸乙酯洗，静置分液；水相中加入适量二氯 甲烷，用lmol/L氢氧化钠水溶液调pH=l(Tll，搅拌，静置，分出有机相，水相用二氯甲烷提 取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤饼用适量二氯甲烷洗涤，收集滤液，滤液浓缩至 干，得黄色油状物，加适量无水乙醇溶清，加入适量苯甲酸，搅拌升温至7(T75°C，保温搅拌 反应2(T40min，然后停加热，搅拌降温至(T5°C，搅拌析晶2?3h，抽滤，滤饼用适量无水乙醇 洗涤，刮出，放入鼓风干燥箱中45°C干燥，得苯甲酸阿格列汀。
8. 根据权利要求7所述的苯甲酸阿格列汀的合成方法，其特征在于，步骤（1)中： 6_氯-3-甲基尿嘧啶、2-溴甲基苄腈和三正丁胺的摩尔比为3. 5 :3. 85 :5. 25。
9. 根据权利要求7所述的苯甲酸阿格列汀的合成方法，其特征在于，步骤（2)中： 2-(6-氯-3-甲基-2, 4-二氧代-3, 4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基）-苄腈、（R)-3-氨基哌 啶二盐酸、碳酸氢钠或者碳酸钠的摩尔比为〇. 29 :0. 32 :1. 45。
【文档编号】C07D401/04GK104193726SQ201410388399
【公开日】2014年12月10日 申请日期:2014年8月8日 优先权日:2014年8月8日
【发明者】郑家通, 杨汉跃, 董超, 陈学民, 朱思梅 申请人:江苏德源药业有限公司