一种苯甲酸阿格列汀多晶型晶体的制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种苯甲酸阿格列汀多晶型晶体制备方法，属于药物化学【技术领域】。其步骤是：将甲醇加入反应釜中搅拌，加入合成得到的苯甲酸阿格列汀粗品，加热回流15~30分钟，压滤进精烘包析晶釜搅拌，再向析晶釜中压入甲基叔丁基醚，自然冷却至室温，搅拌析晶3~4小时，离心，所得固体用甲醇洗涤，45~55℃鼓风干燥，得到苯甲酸阿格列汀多晶型晶体产品。本发明方法得到的成品杂质含量降低，药物质量提高。
【专利说明】-种苯甲酸阿格列汀多晶型晶体的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及苯甲酸阿格列汀多晶型晶体的制备方法，属于药物化学【技术领域】。
【背景技术】
[0002] 糖尿病是一种因体内胰岛素绝对或相对不足所导致的一系列临床综合症。中国 是糖尿病大国，在糖尿病人口绝对数上一直以来都是全球之冠。根据《美国医学会杂志》 公布的一篇跟踪2010以来年中国糖尿病发病趋势的论文数据显示，我国18岁及以上成人 样本中，糖尿病估测患病率为11. 6%，约1. 139亿。目前医学研究已经证实二肽基肽酶IV (DPP- IV)抑制剂是一种新型的糖尿病治疗药物，通过控制胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)和 葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP，也被称为肠抑胃肽）的肠促胰岛素活性，有效维持血糖体 内平衡。临床结果显示该类药物具有良好的降糖效果，同时未发现其他糖尿病药物所产生 的常见体重增加和低血糖等不良反应。
[0003] 2-({6-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2, 4-二氧代-3, 4-二氢嘧 啶_1(2!1)-基}甲基）_苯甲腈单苯甲酸盐，通用药名苯甲酸阿格列汀（Alogliptine Benzoate)，是日本武田制药研发的一种高选择性的DPP- IV活性抑制剂，能维持体内胰高 血糖素样肽-1和葡萄糖依赖性促胰岛素肽的水平，增加胰岛素的分泌，从而发挥降糖疗 效。临床研究显示患者对该药的耐受性良好，不良反应轻微，仅包括胃部不适和血糖偏低。
[0004] W02007/035372公开了苯甲酸阿格列汀的2种固体形态，一种为多晶型晶体（晶型 A)，一种为无定型固体。2种固体形态具有不同的物理性质，包括包装性能、热力学性能、动 力学性能、表面性能、机械性能及过滤特性等。而物理性质的不同可能导致原料药在进行储 存、运输、加工、使用的过程中出现差异，最终导致制剂产品疗效的差异。
[0005] 目前国内使用的的阿格列汀片全部依赖进口，原料药方面也缺乏统一的药典标准 进行控制，因而产品品质良莠不齐，不利于国内苯甲酸阿格列汀制剂的研制。
[0006] 目前苯甲酸阿格列汀的制备方法主要有4种： 方法一：根据武田基本化合物同族专利W02005095381A1及W02007035629A2,以2-氰 基溴苄和3-甲基-6-氯尿嘧啶为起始原料，经过如下反应得到苯甲酸阿格列汀粗品。其主 要缺点在于：用到氢化钠，试剂的无水要求比较高；用到碘甲烷，剧毒；在第一步会生成副
【权利要求】
1. 一种苯甲酸阿格列汀多晶型晶体的制备方法，其特征在于，其步骤是： 将甲醇加入反应釜中搅拌，加入合成得到的苯甲酸阿格列汀粗品，加热回流15~30分 钟，压滤进精烘包析晶釜搅拌，再向析晶釜中压入甲基叔丁基醚，自然冷却至室温，搅拌析 晶:Γ4小时；所述的甲醇的用量相当于苯甲酸阿格列汀粗品质量的4. 5倍到7倍，所述的甲 基叔丁基醚的用量相当于苯甲酸阿格列汀粗品质量的2. 5倍到7倍； 离心，所得固体用甲醇洗涤，45~55°C鼓风干燥，得到苯甲酸阿格列汀多晶型晶体产品。
2. 根据权利要求1所述的苯甲酸阿格列汀多晶型晶体的制备方法，其特征在于：步骤 (1) 中，所述的甲醇的用量相当于苯甲酸阿格列汀粗品质量的5倍，所述的甲基叔丁基醚的 用量相当于苯甲酸阿格列汀粗品质量的4. 5倍。
3. 根据权利要求1或2所述的苯甲酸阿格列汀多晶型晶体的制备方法，其特征在于： 所述的苯甲酸阿格列汀粗品采用如下方法制得： (1 )2_氰基溴苄和3-甲基-6-氯尿嘧啶于甲苯中在三正丁胺存在条件下搅拌反应，冷 却加水搅拌析晶，过滤水洗得到2-(6-氯-3-甲基-2, 4-二氧代-3, 4-二氢-2H-嘧啶-1-基 甲基）_节臆； (2 ) 2-(6-氯-3-甲基-2, 4-二氧代-3, 4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基）-苄腈与 (R)-3-氨基哌啶二盐酸盐、碱加入到乙醇中，搅拌反应，经过纯化后与苯甲酸成盐得到 2- ({6- [ (3R) -3-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2, 4-二氧代-3, 4-二氢嘧啶-1 (2H)-基}甲 基）-苯甲腈单苯甲酸盐。
4. 根据权利要求3所述的苯甲酸阿格列汀多晶型晶体的制备方法，其特征在于：步骤 (2) 中，所用的（R)-3-氨基哌啶二盐酸盐的的物质的量为2-(6-氯-3-甲基-2, 4-二氧 代-3, 4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基）-苄腈的物质的量的1. (Γ1. 5倍。
5. 根据权利要求3所述的苯甲酸阿格列汀多晶型晶体的制备方法，其特征在于：步骤 (2)中，所述的碱为碳酸氢钠或碳酸钠。
6. 根据权利要求3所述的苯甲酸阿格列汀多晶型晶体的制备方法，其特征在于：步骤 (1)中搅拌反应的时间为3h ;步骤（2)中搅拌反应的时间为6h。
7. 根据权利要求3所述的苯甲酸阿格列汀多晶型晶体的制备方法，其特征在于：步骤 (1) 和（2)中，反应温度为75?80°C。
8. 根据权利要求3所述的苯甲酸阿格列汀多晶型晶体的制备方法，其特征在于：步骤 (2) 中，2- (6-氯-3-甲基-2, 4-二氧代-3, 4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基）-苄腈与（R)-3-氨 基哌啶二盐酸盐缩合时所用的纯化方法是：将反应液过滤除去无机盐，减压浓缩成油状，用 二氯甲烷溶解，再加盐酸成盐，分液，二氯甲烷层用水提取一遍，合并水层，再将水层用乙 酸乙酯洗涤，洗完后用氢氧化钠溶液将2- ({6- [ (3R) -3-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2, 4-二 氧代-3, 4-二氢嘧啶-1 (2H)-基}甲基）-苯甲腈游离出来，用二氯甲烷提取，最后浓缩至 干再用乙醇溶解。
9. 根据权利要求3所述的苯甲酸阿格列汀多晶型晶体的制备方法，其特征在于，其具 体步骤如下： (1) 2- (6-氯-3-甲基-2, 4-二氧代-3, 4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基）-苄腈合成： 将摩尔比为3. 5 :3· 5(Γ4· Ο :5· 0(Γ5· 50的3-甲基-6-氯尿嘧啶、2-溴甲基苄腈和三 正丁胺，以及适量的甲苯，投入至装有机械搅拌、温度计和回流管的反应容器；油浴搅拌加 热至75~80°C，保温搅拌反应2~3h ;停止加热，撤去油浴，水浴冷却至室温加入适量水，换冰 水浴搅拌降温至(T5°C，保温搅拌2(T40min，抽滤，适量水洗固体，45~55°C干燥，得黄色粉 末状固体； (2)苯甲酸阿格列汀合成：将按摩尔比0. 29 :0. 29?0. 44 :0. 58?1. 45取2-(6-氯-3-甲 基-2, 4-二氧代-3, 4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基）-苄腈、（R) -3-氨基哌啶二盐酸、碳酸 氢钠或者碳酸钠，以及无水乙醇适量，投入反应器中；油浴搅拌升温至内温75~80°C，保 温搅拌反应5~7h，停止加热，开始降温，待温度降至6(T70°C，抽滤，滤饼用适量无水乙醇洗 涤，收集滤液；将滤液浓缩至干，得黄色油状物，用适量二氯甲烷溶清后，用lmol/L盐酸溶 液调pH=2?3,静置，分液，分出水相；有机相用水提取，合并水相，用乙酸乙酯洗，静置分液； 水相中加入适量二氯甲烷，用lmol/L氢氧化钠水溶液调pH=l(Tll，搅拌，静置，分出有机 相，水相用二氯甲烷提取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤饼用适量二氯甲烷洗涤， 收集滤液，滤液浓缩至干，得黄色油状物，加适量无水乙醇溶清，加入适量苯甲酸，搅拌升温 至7(T75°C，保温搅拌反应2(T40min，然后停加热，搅拌降温至(T5°C，搅拌析晶2?3h，抽滤， 滤饼用适量无水乙醇洗涤，刮出，放入鼓风干燥箱中45°C干燥，得苯甲酸阿格列汀。
10.根据权利要求3所述的苯甲酸阿格列汀多晶型晶体的制备方法，其特征在于：步 骤（1)中：3-甲基-6-氯尿嘧啶、2-溴甲基苄腈和三正丁胺的摩尔比为3. 5 :3. 85 :5. 25 ; 步骤（2)中：2-(6-氯-3-甲基-2, 4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基）-苄腈、 (R) -3-氨基哌啶二盐酸、碳酸氢钠或者碳酸钠的摩尔比为0. 29 :0. 32 :1. 45。
【文档编号】C07D401/04GK104151291SQ201410388488
【公开日】2014年11月19日 申请日期:2014年8月8日 优先权日:2014年8月8日
【发明者】杨汉跃, 郑家通, 董超, 陈学民, 王建涛 申请人:江苏德源药业有限公司