右旋雷贝拉唑钠单水合物晶体的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种制备右旋雷贝拉唑钠单水合物晶体的方法，其通过控制雷贝拉唑硫醚反应生成右旋雷贝拉唑中间产物中的关键物料水的添加量，控制右旋雷贝拉唑一次成盐时酸调pH值过程中的pH值，以及控制重结晶过程中的极性溶剂例如乙醇和非极性溶剂例如正己烷、正庚烷或乙醚的用量，可以大幅提高右旋雷贝拉唑钠单水合物晶体的纯度和收率。
【专利说明】右旋雷贝拉唑钠单水合物晶体的制备方法
【技术领域】
[0001 ] 本发明涉及右旋雷贝拉唑钠单水合物晶体的制备方法。
【背景技术】
[0002] 雷贝拉唑钠是一类用于治疗十二指肠溃疡和胃溃疡的抑制胃酸分泌的药物，其可 附着在胃壁细胞表面通过抑制H+/K+-ATP酶来抑制胃酸的分泌。目前关于右旋雷贝拉唑钠 成盐的文献不多，大多是消旋的雷贝拉唑的成盐，例如刘胜高等人齐鲁药事2008第27卷第 10号）公开了一种消旋雷贝拉唑钠的成盐、结晶的方法，其包括雷贝拉唑与醇盐在醇中成 盐，成盐后的溶液经浓缩后，加入足量的抗溶剂结晶。该方法用乙醇作为成盐溶剂成盐后旋 蒸出乙醇，还有用水直接成盐再直接冻干，能耗巨大。另外，中国专利CN103113350A公开了 一种R-雷贝拉唑钠水合物的新晶型的制备方法，包括向R-雷贝拉唑钠的乙腈溶液中，加入 等当量的氢氧化钠饱和水溶液进行成盐反应，反应结束后得到R-雷贝拉唑钠固体；将所得 R-雷贝拉唑钠固体溶解于乙腈中，加热至60?70°C，过滤得到滤液，所得滤液在室温下搅 拌结晶，得到所述R-雷贝拉唑钠水合物的新晶型。
[0003] 中国专利CN102924434A公开了一种右旋雷贝拉唑钠单水合物晶型及其制备方 法。所述方法是将右旋雷贝拉唑和活性炭加入到氢氧化钠溶液中，室温搅拌1小时，然后将 所得混合溶液抽滤，用乙醇洗涤，合并所得滤液，然后用旋转蒸发仪蒸干，得到白色固体；再 将白色固体真空干燥，加入乙酸乙酯中搅拌溶清，然后加入甲基叔丁基醚，室温搅拌16小 时，得到的白色固体用甲基叔丁基醚漂洗，再真空干燥，获得右旋雷贝拉唑单水合物晶型。
[0004] 中国专利CN104031030A公开了一种右旋雷贝拉唑钠单水合物晶型及其制备方 法，该方法包括将右旋雷贝拉唑加入氢氧化钠的溶液中溶解，过滤，浓缩干燥，将浓缩物加 入溶剂中，搅拌溶清，过滤，减压浓缩干燥，所得浓缩物加入乙酸乙酯中，室温搅拌析晶12 小时，氮气保护下过滤，洗涤，真空干燥，获得白色右旋雷贝拉唑钠单水合物晶型。
[0005] 中国专利CN102924434A、中国专利CN104031030A中主要存在的问题是纯度低，根 据发明人按照同样的条件试验，其纯度一般低于99.0%，另外收率较低，一般不足55%。
[0006] 因此，在本领域中对于高纯度、高收率制备右旋雷贝拉唑钠晶体的方法存在着强 烈的需求。
【发明内容】
[0007] 本发明人通过大量实验，考察了制备右旋雷贝拉唑钠单水合物晶体的各项工艺条 件，结果令人惊奇的发现，通过控制雷贝拉唑硫醚反应生成右旋雷贝拉唑中间产物中的关 键物料水的添加量，控制右旋雷贝拉唑成盐结晶过程中的一次成盐中的酸调PH值过程中 的PH值，以及控制重结晶过程中的极性溶剂例如乙醇和非极性溶剂例如正庚烷或正己烷 的用量，可以大幅提高右旋雷贝拉唑钠单水合物晶体的纯度和收率，由此完成了本发明。
[0008] 根据本发明，提供一种制备右旋雷贝拉唑钠单水合物晶体的方法，其包括以下步 骤：
[0009]㈧让雷贝拉唑硫醚（即2-[4-(3-甲氧基丙氧基-3-甲基-2-吡啶基）甲基硫 基]-IH-苯并咪唑（分子量266. 1642))与L-(+)_酒石酸二乙酯和钛酸四异丙酯在有机 碱类催化剂、氧化剂、任选的水的存在下在有机溶剂（例如甲苯或甲基异丁基酮，更优选甲 苯）中反应，获得右旋雷贝拉唑中间产物（所述有机溶剂例如甲苯或甲基异丁基酮的量优 选为雷贝拉唑硫醚重量的15?30倍，优选18?22倍）；
[0010] (B)在所得右旋雷贝拉唑产物中加入氢氧化钠水溶液，然后分液，除去有机相，水 相用与水不互溶的有机溶剂（例如甲苯或甲基异丁基酮，更优选甲苯）洗涤，分液，分液后 所得水相中再加入有机溶剂（例如甲苯或甲基异丁基酮，更优选甲苯），降温至KTC以下 (例如O-KTC，优选5-10°C)，用酸调节pH至8. 5?9. 5,继续搅拌后分层，保留有机层，有机 层用水洗（优选2次），加入氢氧化钠成盐，过滤出所得白色固体，滤饼干燥后加入极性溶剂 乙醇（优选90%以上高纯度乙醇（最优选无水乙醇））、丙酮或乙腈和活性炭（活性炭的量 优选为足以吸附杂质的量），搅拌后过滤，再加入非极性溶剂（例如正已烷、正庚烷或乙醚， 更优选正庚烷）搅拌至少20小时以上（例如24小时，例如24?36小时），过滤出所形成 的白色固体，再干燥，获得右旋雷贝拉唑钠单水合物晶体，其中，在右旋雷贝拉唑钠重结晶 中，极性溶剂例如乙醇的添加量优选为右旋雷贝拉唑钠干重的0. 5?1. 8倍，更优选0. 8? 1. 5倍，更优选0. 8?1. 2倍，非极性溶剂（例如正已烷、正庚烷或乙醚，优选正庚烷）的添 加量为右旋雷贝拉唑钠干重的5?12倍，更优选8-10倍，更优选8. 5?9. 5倍。所述与水 不互溶的有机溶剂优选是甲苯或甲基异丁基酮，更优选甲苯，因为产物在甲苯中分散性好， 容易过滤。
[0011] 其中步骤A的反应路线如下所示：
【权利要求】
1. 一种制备右旋雷贝拉唑钠单水合物晶体的方法，其包括以下步骤： (A) 让雷贝拉唑硫醚（即2-[4-(3_甲氧基丙氧基-3-甲基-2-吡啶基）甲基硫 基]-1H-苯并咪唑）与L-(+)_酒石酸二乙酯和钛酸四异丙酯在有机碱类催化剂、氧化剂、 任选的水的存在下在有机溶剂（例如甲苯或甲基异丁基酮）中反应，获得右旋雷贝拉唑中 间产物； (B) 在所得右旋雷贝拉唑产物中加入氢氧化钠水溶液，然后分液，除去有机相，水相用 与水不互溶的有机溶剂（例如甲苯、甲基异丁基酮等的一种或多种）洗涤，分液，分液后 水相中再加入有机溶剂（例如甲苯或甲基异丁基酮），降温至l〇°C以下（例如0-KTC，优 选5-KTC )，用酸调节pH至8. 5?9. 5,继续搅拌后分层，保留有机层，有机层用水洗（优 选2次），加入氢氧化钠成盐，过滤出所得白色固体，滤饼干燥后加入极性溶剂乙醇（优选 90%以上高纯度乙醇（最优选无水乙醇））、丙酮或乙腈和活性炭，搅拌后过滤，再加入非极 性溶剂（例如正已烷、正庚烷或乙醚）搅拌至少20小时以上（例如24小时，例如24?36 小时），过滤出所形成的白色固体，再干燥，获得右旋雷贝拉唑钠单水合物晶体，其中，在右 旋雷贝拉唑钠重结晶中，极性溶剂例如乙醇的添加量优选为右旋雷贝拉唑钠干重的0. 5? 1. 8倍，更优选0. 8?1. 5倍，更优选0. 8?1. 2倍，非极性溶剂例如正已烷、正庚烷或乙醚 的添加量为右旋雷贝拉唑钠干重的5?12倍，更优选8-10倍，更优选8. 5?9. 5倍。
2. 根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤（A)的反应中，雷贝拉唑硫醚 (2-[4-(3_甲氧基丙氧基-3-甲基-2-吡啶基）甲基硫基]-1H-苯并咪唑）：L-(+)_酒石酸 二乙酯：钛酸四异丙酯：有机碱类催化剂（例如N，N-二异丙基乙胺）：氧化剂（例如过氧化 氢异丙苯）：水的摩尔比=1: 〇? 6?2: 0? 3?2: 0? 3?1: 0? 95?1. 2:0?2,更优选，1:1. 0? 1. 5:0. 6 ?1. 5:0. 5 ?8:0. 95 ?1. 2:0. 35 ?1，更优选 1:1. 4:0. 7:0. 7:1. 05:0. 35 ?1。
3. 根据权利要求1或2所述的方法，其中，在步骤（B)中，在所得右旋雷贝拉唑产物 中加入氢氧化钠水溶液，然后分液，除去有机相的工序中，所述氢氧化钠水溶液使用5%? 35%的氢氧化钠水溶液,更优选8?15 %氢氧化钠水溶液，更优选约10 %氢氧化钠水溶液， 右旋雷贝拉唑与氢氧化钠的摩尔比优选为1:7?12,更优选1:9。
4. 根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中，在用冰醋酸调节pH值时，调节pH值 至9。
5. 根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中，在二次添加氢氧化钠成盐的过程中， 所使用的氢氧化钠浓度优选为30?50 %，优选35?50 %，更优选40?50 %，和/或，在 二次添加氢氧化钠成盐的过程中，氢氧化钠的用量为氢氧化钠：雷贝拉唑硫醚=〇. 8? 1. 2:0. 8 ?1. 2,更优选 1. 2 ?1:1。
6. 根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中，在极性溶剂例如乙醇和非极性溶剂 例如正庚烷或正己烷中的重结晶中，搅拌持续至少24小时。
【文档编号】C07D401/12GK104327049SQ201410502924
【公开日】2015年2月4日 申请日期:2014年9月27日 优先权日:2014年9月27日
【发明者】谭淑珍, 李浦江, 刘小艳 申请人:湖南五洲通药业有限责任公司