专利名称：7-/D(-)-α-氨基-α-(对羟苯基)乙酰氨基/-3-甲基-3-头孢烯-4-羧酸-水合物的制备方法
技术领域：
本发明涉及的是7-/D(-)-α-氨基-α-(对羟苯基)乙酰氨基/-3-甲基-3-头孢烯-4-羧酸-水合物的制备工艺。
7-/D(-)-α-氨基-α-(对羟苯基)乙酰氨基/-3-甲基-3-头孢烯-4-羧酸是半合成头孢菌素，口服呈活性，已知其国际通用名称(DCI)为“头孢羟氨苄”，在本说明书和权利要求书中用这个名称来表示。比利时专利853,974公开了一水合7-/D(-)-α-氨基(对羟苯基)乙酰氨基/-3-甲基-3-头孢烯-4-羧酸，在下文中称之为“头孢羟氨苄一水合物”，用下式表示
该头孢羟氨苄-水合物的优点是其是稳定型头孢羟氨苄，这类型特别适用于药物。
根据上面已编号的比利时专利，该头孢羟氨苄一水合物的制备方法包括a)在合理的无水非质子传递溶剂中硅化7-氨基-3-去乙酸基头孢菌素酸；
b)在合理的无水非质子传递溶剂中，在有酸性接受体存在下，用D(-)-α-氨基-α-(对羟苯基)乙酰氯氢氯化物酰化这样得到的硅化的7-氨基-3-去乙酸基头孢菌素酸；c)通过水解或醇解步骤(b)的酰化产物而除去甲硅烷基；d)形成所要的一水合物或使溶液的pH值增到较高的值并用二甲基甲酰胺形成溶剂化物，此后从其中离析出头孢羟氨苄一水合物；或增加溶液的pH值并用水处理来离析产物。
现已发现可以在无任何中间溶剂化物的情况下或在降低溶液的pH值而不是升高溶液的pH值来直接得到头孢羟氨苄一水合物，即通过氢解预先在适当溶剂中溶液化的7-/D(-)-α-苄氧基羰基氨基-α-(对羟苯基)乙酰氨基/3-甲基-3-头孢烯-4-羧酸(在美国专利3489752中已公开)，并在除去催化剂后，通过用适当的酸化水沉淀离析出所述产物。
更进一步发现用这个方法得到的头孢羟氨苄一水合物在无需特殊提纯操作下具有极好的产率。
因此本发明涉及的是制备式I的头孢羟氨苄一水合物的方法，其特征在于(a)通过硅化或与有机碱的成盐作用，将式II的7/D(-)-α-苄氧基羰基氨基-α-(对羟苯基)乙酰氨基/-3-甲基-3-头孢烯-4-羧酸在不与头孢羟氨苄基形成溶剂化物的有机溶剂中溶液化，
(b)将这样得到的溶液进行催化氢解，在除去催化剂后，(c)通过用pH值约为4的水沉淀而离析出头孢羟氨苄一水合物并过滤。
在步骤(a)中，化合物(II)的溶液化可以通过硅化来完成，其温度为10～50℃，最好在30～35℃，时间从10分钟到4小时，最好为约1小时。
特别适当的硅化剂是单三甲基甲硅烷基乙酰胺(MSA)、双三甲基甲硅烷基乙酰胺(BSA)、双三甲基甲硅烷基脲(BSU)和六甲基二硅氮烷(HMDS)。
硅化剂的用量最多可以超过计算值的15％。
步骤(a)中化合物II的溶液化也可以通过与有机碱，例如三甲胺或三乙胺的成盐作用来完成。
所用的溶剂可以是极性的，也可以是非极性的，并且最好应是水可溶混的。
适宜的溶剂是二甲氧基乙烷、异丁基甲基酮和丙酮，并且最好是二噁烷。
一般任何有机溶剂都可以使用，只要不与头孢羟氨苄形成溶剂化物即可，当用甲醇和二甲基甲酰胺时则产生溶剂化物。
步骤(b)的氢解最好在常压下进行，即通过在步骤(a)中得到的透明溶液在有加氢催化剂存在下与氢进行氢解，该加氢催化剂较好的是在适当基质上的钯，最好是在碳酸钙上的钯，其浓度为5～10％，最好为10％。
根据较佳实施方案，所说的氢解可以在用环己烯或环己二烯作为氢给与体，在催化剂存在下进行。较好的催化剂是在适当基质，最好在碳上的钯，其浓度为5～10％，最好是5％。一般，在2-4小时后氢解完成。
在通过简单过滤除去催化剂后，头孢羟氨苄一水合物根据步骤(c)通过将水加到反应混合物中，并过滤这样得到的沉淀物而离析出来。
当化合物II的溶液化在步骤(a)中通过硅化被完成后，步骤(c)通过如上所述的加入水后便发生了，因为在氢解的终点，溶液的pH值实际上在头孢羟氨苄一水合物的等电点处，即pH值为4。
反之，当化合物II的溶液化在步骤(a)中通过成盐作用被完成后，在氢解的终点降低得到的溶液的pH值，从7降到4是适宜的。
在后一种情况下，将从步骤(b)氢解得到的透明溶液加到适当的液剂中，最好是丙酮，并将用盐酸酸化的水一同加入，例如以10∶1的比值，从而保持溶液的pH值在4左右。
这样的方法特别适合于在工业上使用。
所说的操作最好在10～15℃温度下进行。
下面的实施例用来说明本发明而不是限制本发明。制备例
向含有0.075摩尔7-氨基-3-去乙酸基头孢菌素酸的80毫升二氯甲烷悬浮液中加入0.225摩尔的六甲基二硅氮烷。
在将该反应混合物加热回流5小时后，将其冷却到-20℃，然后加入0.15摩尔的N，N-二甲苯胺，接着加入0.1摩尔的D(-)-α-苄氧基羰基氨基-α-(对羟苯基)乙酸氯化物。
将该混合物在-20℃到-25℃下搅拌2小时，然后，使混合物的温度在约2小时内升到+20℃，并再保持该温度2小时。
反应混合物用40毫升水处理，分离有机相，并用8％碳酸氢钠水溶液(W/V)萃取。
含水相通过盐酸酸化并稀释使pH值为3，从中得到结晶产物，将该产物过滤，用水洗涤并在35℃和碱压下干燥。从而得到7-/D(-)-α-苄氧基羰基氨基-α-(羟苯基)乙酰氨基，-3-甲基-3-头孢烯-4-羧酸，其产率为理论产率的86％，熔点为118-121℃(分解)。
红外光谱(在KBr中)和1H-NMR谱(在DMSO-d6中)与规定结构一致。实施例1(a)向含有0.028摩尔在制备例中得到的化合物的55毫升二噁烷悬浮液中加入0.070摩尔的双三甲基甲硅烷基乙酰胺，在50℃下搅拌15分钟后，得到透明的溶液。
(b)向得到的溶液中加入0.8克10％念 碳酸钙，将该混合物在35～40℃，3.5巴下加氢3小时；然后在氢的吸收终止后，过滤掉催化剂。
(c)向透明溶液中加入24毫升水，并将其在5℃下放置15小时，将结晶产物过滤，用35毫升的冷水洗涤，最后用丙酮洗涤。
在30℃和碱压下干燥后，得到产率为89％的与真实样品相同的头孢羟氨苄一水合物。实施例2(a)向含0.03摩尔在制备例中得到的化合物的80毫升甲基异丁基酮的溶液中加入0.033摩尔的三乙基胺，同时搅拌。
(b)向这样得到的透明溶液中加入0.2克10％的钯-碳酸钙，然后在室温和常压下加氢该混合物。
在2小时后，氢的吸收终止，过滤掉催化剂。
(c)用1个来小时，在10～15℃温度下将该透明的溶液滴加到235毫升丙酮中，同时将含10％氯化氢的水加入到丙酮溶液中以保持水-丙酮溶液的pH为4。
将该混合物搅拌2小时，如果需要的话，通过加入氯化氢(1∶10)来调节溶液pH值到4。
收集结晶产物，并用丙酮洗涤，在30℃、减压下干燥。
从而得到头孢羟氨苄一水合物，其产率为理论值的90％。实施例3(a)向含0.028摩尔在制备例中得到的产物的55毫升二甲氧基乙烷的悬浮液中加入0.070摩尔的六甲基二硅氮烷，在搅拌15分钟后，得到透明的溶液。
(b)在氮气流下通过搅拌向得到的溶液中加入80毫升环己烯，然后加入0.9克的5％钯-碳。在搅拌3小时后，过滤除去催化剂。
(c)向得到的透明溶液中加入30毫升水。用与实施例1(c)相同的操作，得到头孢羟氨苄一水合物，其产率为理论值的92％。
权利要求
1.一种制备有如下化学式的头孢羟氨苄一水合物的方法
其步骤特征为(a)将有化学式(II)的7-D(-)-α-苄氧基羰基氨基-α-(对羟苯基)乙酰氨基-3-甲基-3-头孢烯-4-羧酸在不与头孢羟氨苄形成溶剂化物的有机溶剂中溶液化，该溶液化通过硅化或与有机碱的成盐作用来完成，
(b)将得到的溶液进行催化加氢，在除去催化剂后，(c)通过用pH值为4的水形成沉淀，并通过过滤，离析出头孢羟氨苄一水合物。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于步骤(a)的溶液化是通过用硅化剂进行硅化来完成的，该硅化剂选自单三甲基甲硅烷基乙酰胺、双三甲基甲硅烷基乙酰胺、双三甲基甲硅烷基脲和六甲基二硅氮烷。
3.根据权利要求1的方法，其特征在于步骤(a)的溶液化通过与三甲基胺或三乙基胺或盐来完成。
4.根据权利要求1到3的方法，其特征在于7-/D(-)-α-苄氧基羰基氨基/-α-(对羟苯基)乙酰氨基-3-甲基-3-头孢烯-4-羧酸的溶液化在选自二噁烷、二甲氧基乙烷、丙酮和甲基异丁基酮的溶剂中进行。
5.根据权利要求1到4的任意一项的方法，其特征在于步骤(b)的催化氢解是直接在由步骤(a)得到的反应溶液中通过催化加氢完成的。
6.根据权利要求5的方法，其特征在于钯-碳酸钙用作催化剂。
7.根据权利要求5的方法，其特征在于钯在碳酸钙上的浓度是10％。
8.根据权利要求1到3的方法，其特征在于催化加氢是通过使用环己烯或环己二烯作为氢气给体来进行的。
9.根据权利要求8的方法，其特征在于钯-碳用作催化剂。
10.根据权利要求9的方法，其特征在于钯在碳上的浓度为5％。
全文摘要
7-/D(-)α-氨基-α-(对羟苯基)乙酰氨基/-3-甲基-3-头孢烯-4-羧酸-水合物的制备是通过使7-/D(-)-α-苄氧基羰基氨基-α-(对羟苯基)乙酰氨基/-3-甲基-3-头孢烯羧酸溶液化，然后使得到的溶液在适当溶剂中氢解并通过用水沉淀离析出期望的产物。
文档编号C07D501/22GK1036768SQ8910202
公开日1989年11月1日 申请日期1989年2月24日 优先权日1988年2月24日
发明者拉蒂·卢金, 莱昂·多尔·阿斯泰 申请人:欧帕斯生物化学公司