专利名称：咪唑并吡啶衍生物的新颖制备方法
技术领域：
本发明涉及一种以下述通式(Ⅰ)
所示的咪唑并吡啶衍生物的新颖制备方法，该化合物具有H+，K+-腺苷三磷酸酯酶阻碍活性，可用作胃疾患预防治疗剂。上式(Ⅰ)中，R系指可被环烷基取代或未取代的烷基或碳原子数4至6的链烯基，R系指低级烷基(下同)。
根据本发明之方法所得到的通式(Ⅰ)所示的咪唑并吡啶衍生物是一种具有在本申请人的先前申请(特愿昭62-25382号)中所记载那样的优异的胃酸分泌抑制作用和抗溃疡作用的新颖化合物。在该申请中记载了诸如以下所示的这类化合物的制备方法。
方法1
以上各式中，R1a系指被环烷基取代或未被取代的烷基，R1b系指碳原子数4至6的链烯基，R2a和R3a为低级烷基;而X为卤素原子(下同)。
本发明人以就能在工业上高收率地制得通式[Ⅰ]所示化合物的方法专心致志地进行了研究，终于完成了本发明。
本发明是一种制备以下述通式
所示的咪唑并吡啶衍生物的新颖方法，其特征在于它包括下述步骤先使通式(Ⅱ)
所示的氨基吡啶醚与通式(Ⅲ)
所示的丙烯酸衍生物进行反应，以得到通式(Ⅳ)
式中R3系指低级烷基，(下同)所示的3-低级烷氧基羰基甲基咪唑并吡啶衍生物，然后再使之与氨反应，得到通式(Ⅴ)
所示的3-氨基甲酰基甲基咪唑并吡啶衍生物，接着再使其与脱水剂反应。由此即可得到通式(Ⅰ)所示的本发明之化合物。
有关本说明书的定义，“低级”一词若事先未特别指明，则系指碳原子数为1至5的碳链。因此，所谓“低级烷基”诸如是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基和叔戊基等具有直链或支链的碳链，而且，所谓“烷基”宜是碳原子数为1至10的直链或支链的烷基，具体地说，除上述列举的低级烷基的具体例子外，特别还可列举出庚烷基、5-甲基乙基、1-甲基乙基、3-乙基戊基、2-丙基丁基、辛基、6-甲基庚基、壬基、7-甲基辛基、癸基和8-甲基壬基等。
另外，所谓“碳原子数为4至6的链烯基”可列举出下列较佳的基团，如1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、3-甲基-1-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、2，2-二甲基-2-丙烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、4-甲基-1-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基和3-甲基-2-戊烯基等。
此外，所谓“环烷基”可列举出的较佳基团是碳原子数为3至6的环烷基，具体的例子有环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
本发明的制备方法系以以下所示的步骤进行
步骤1本发明之制备方法的第一步是通过使通式(Ⅱ)所示的氨基吡啶醚类与通式(Ⅲ)所示的丙烯酸衍生物进行反应而实现的。
反应系在甲醇、乙醇、异丙醇等的醇类，以及苯、甲苯和二甲苯之类对反应无活性的有机溶剂中，有时在碱的存在下，在室温或加热的条件下进行，其中化合物(Ⅱ)和(Ⅲ)的用量大致为等摩尔或其中之一略为过剩。
在反应中所添加的碱可列举如下三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶、二甲基苯胺、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠等。
反应时间可根据化合物(Ⅱ)和(Ⅲ)的种类及反应温度等适当地调节，但一般为数小时至几天。
此外，由本步骤所得的化合物(Ⅳ)在反应完毕后可予以分离提纯，或者也可直接参与步骤2的反应。
步骤2本发明制备方法的第二步系将上述第一步所得的化合物(Ⅳ)与氨进行反应，以使咪唑并吡啶环上3号位的低烷基酯酰胺化。
酰胺化反应通常是在冰冷却或室温的条件下，在甲醇或乙醇之类的醇溶剂中通入氨气而进行的，或者也可用浓氨水代替氨气而进行反应。
此外，氯化胺的存在可促进上述由氨所进行的氨解反应。
步骤3
然后，将上一步所得的3-氨基甲酰甲基咪唑并吡啶衍生物用脱水剂处理，由此得到通式(Ⅰ)所示的咪唑并吡啶衍生物。
在此反应中所用的脱水剂可列举如下五氧化磷、五氯化磷、三氯化磷、磷酰氯、三氟乙酸酐、三苯基磷、三(三苯基膦)氯化铑、磷氨基氯(
ス
ニトリルクロリド)、亚硫酰氯、光气、氯化铝、二环己基碳化二亚胺、三烷基甲硅烷基氯、乙酰氯、苯甲酰氯、氯化锍、多磷酸、氧化锡、四氯化钛、三氯三嗪等。其中尤以五氯化磷为佳另外，作为反应溶剂来说，只要是对反应无活性的溶剂即可，其他并无特别限制，例如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、苯、甲苯、乙醚等均可作为溶剂，在这些有机溶剂中，所用的上述脱水剂的量较之理论量略为过量。反应温度通常为室温或需进行冷却。
以通式(Ⅰ)所示的化合物可以其盐的形式进行分离，生成盐的反应可应用该领域中通常所进行的反应。以通式(Ⅰ)所示的化合物的盐可列举如下例如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸之类无机酸的盐，或甲酸、乙酸、草酸、柠檬酸、琥珀酸、富马酸和马来酸之类有机酸的盐。
由此所得的化合物(Ⅰ)或其盐的分离、提纯可按通常所用的方法进行，宜采用诸如结晶、柱色层分离等方法。
本发明提供了一种通式(Ⅰ)所示的咪唑并吡啶衍生物的新颖制备方法。而且，由于借助于本发明的制备方法可以得到高产率的通式(Ⅰ)所示的化合物，因此该化合物(Ⅰ)的工业制造方法可以说是极其有利的方法。例如，就[3-(氰甲基)-2-甲基-8-[3-甲基-2-丁烯基氧)]咪唑[1，2-a]吡啶而言，与前述本申请人的先前专利申请，其收率约32%相比，本发明的制备方法可谋求达到75%左右的收率，较之前者提高至2倍以上。
以下将通过对实施例的揭示，以对本发明作更为详细的说明。
实施例1(1)步骤1
将20毫升甲苯加到10克3-(3-甲基-2-丁烯氧基)-2-氨基吡啶和10.8克的3-乙酰基丙烯酸甲酯中，加热使之溶解后，在25℃下搅拌7天。然后加入100毫升甲苯和50毫升水，甲苯层用50毫升水洗净。在减压下蒸出甲苯后，即得到[3-(甲氧基羰基甲基)-2-甲基-8-(3-甲基-2-丁烯氧基)]咪唑[1，2-a]吡啶。所得产物可不必提纯，直接参与下一步的反应。
(2)步骤2
将第一步所得的粗制[3-(甲氧基羰基甲基)-2-甲基-8-(3-甲基-2-丁烯氧基)]咪唑[1，2-a]吡啶全部溶解在50毫升甲醇中，在冰水浴中边冷却，边通入氨气，直至饱和。在室温下搅拌过夜后，再通入氨气，直至饱和为止，在室温下搅拌过夜。在减压下除去大部分氨气后，加入75毫升异丙醚，在冰冷却下进行搅拌。滤取所析出的晶体，由此得到12克[3-(氨基甲酰甲基)-2-甲基-8-(3-甲基-2-丁烯氧基)]咪唑[1，2-a]吡啶，收率为78.2%。
(3)步骤3
在5℃以下的温度和搅拌下，将19.7克五氧化磷加到由上述第二步所得的24.7克[3-(氨基甲酰甲基)-2-甲基-8-(3-甲基-2-丁烯氧基)]咪唑[1，2-a]吡啶和15克吡啶、370毫升二氯甲烷所形成的悬浮液中。在该温度下搅拌30分钟后，加入180毫升冷水。接着在低于15℃的温度下，加入由35.2克碳酸钠溶于530毫升水中所形成的溶液，在10-20℃下搅拌2小时。合并水层和二氯甲烷层，用水洗涤2次。在减压下蒸出溶剂后，在残留物中加入123毫升乙醇，并加热使之溶解。将此溶液冷却至30℃后，加入370毫升水在冰冷却下搅拌过夜，滤取所析出的晶体，最终得到22.1克[3-(氰甲基)-2-甲基-8-(3-甲基-2-丁烯氧基)]咪唑[1，2-a]吡啶，收率为95.8%，熔点118-121℃。
实施例2
(1)步骤1将10克3-戊氧基-2-氨基吡啶、8.52克3-乙酰基丙烯酸甲酯和50毫升异丙醇所组成的混合物加热回流8小时。在减压下蒸出异丙醇后，即得到粗制的[3-(甲氧基羰基甲基)-2-甲基-8-戊氧基]咪唑[1，2-a]吡啶。所得产物可以不必提纯，直接使之参与下一步的反应。
(2)步骤2
将第一步所得的粗制[3-(甲氧基羰基甲基)-2-甲基-8-戊氧基]咪唑[1，2-a]吡啶全部溶于80毫升甲醇中，然后在冰冷却下通入氨气，直至达到饱和，并在室温下搅拌3天。在减压下除去大部分氨后，在冰冷却下进行搅拌，滤取所析出的晶体，得到11.85克产物，收率为77.6%。
(3)步骤3
在5℃和搅拌下，将7.94克五氯化磷加到由9.26克[3-氨基甲酰基甲基)-2-甲基-8-戊氧基]咪唑[1，2-a]吡啶、6.03克吡啶、90毫升二氯甲烷所组成的混合物中。在该温度下搅拌40分钟后，加入50毫升冷水，然后在低于15℃的温度下加入由17.4克碳酸钾溶于50毫升水中所组成的溶液，并在10°-20℃的温度下搅拌2小时。用50毫升二氯甲烷萃取水层后，合并二氯甲烷层，用水洗涤2次。在减压下蒸出溶剂后，将残留物在加热下溶于40毫升乙醇中。俟此溶液冷却至30℃后，加入120毫升水，在冰冷却下搅拌过夜后，滤取所析出的晶体，最终得到7.71克[3-(氰甲基)-2-甲基-8-戊氧基]咪唑[1，2-a]吡啶，收率为8.91%，熔点124-125℃。
权利要求
1.一种以通式(Ⅰ)
所示的咪唑并吡啶衍生物的制备方法，其特征在于它包括下述步骤(1)使通式(Ⅱ)
(式中R1系指未取代或被环烷基取代的烷基，或者是碳原子数为4至6的链烯基，下同)所示的氨基吡啶醚类与通式(Ⅲ)(式中R2和R3系指相同或不同的低级烷基，下同)所示的丙烯酸衍生物进行反应，得到以通式(Ⅳ)
所示的3-低级烷氧基羰基甲基咪唑并吡啶衍生物；(2)使上一步所得的产物与氨反应，得到以通式(Ⅴ)
所示的3-氨基甲酰甲基咪唑并吡啶衍生物；(3)使上述第二步的产物与脱水剂进行反应。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所说的脱水剂是五氯化磷。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所说的R1是3-甲基-2-丁烯基，而所说的R2是甲基。
全文摘要
本发明提供了一种以通式(I)所示的咪唑并吡啶衍生物的新颖制备方法，它包括(1)使氨基吡啶醚与丙烯酸衍生物进行反应；(2)使所得产物与氨反应；(3)再使上一步反应产物与脱水剂反应。本发明之方法的产率高达75％，较之先前方法提高2倍以上。本发明之产物具有H
文档编号C07D235/00GK1036573SQ8910194
公开日1989年10月25日 申请日期1989年3月29日 优先权日1988年4月1日
发明者山崎敦城, 石井吉雄, 阿部昌之 申请人:山之内制药株式会社