噁唑类杂环芳香族化合物及其用途的制作方法

专利名称：噁唑类杂环芳香族化合物及其用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及新型噁唑类杂环芳香族化合物，更详细地说，涉及有解热.作用、镇痛作用、抗炎症作用、尤其对环状加氧酶-2(COX-2)有选择性抑制作用的噁唑类杂环芳香族化合物或其药物上可接受的盐，用于其制备的中间体化合物，以及含有这些噁唑类杂环芳族化合物、消化道障碍等副作用小、可用作抗炎剂等的药物。
背景技术：
以前，人们已经知道，作为花生四烯酸代谢产物的前列腺素E2(PGE2)、前列腺素I2(PGI2)或血栓素B2(TXB2)与炎症密切相关。这种花生四烯酸代谢过程中起主要作用的酶是环状加氧酶。环状加氧酶是从花生四烯酸经由前列腺素G2(PGG2)生成前列腺素H2(PGH2)的合成酶，已知有环状加氧酶-1(COX-1)和环状加氧酶-2(COX-2)两种。
COX-1是1988年进行cDON纯系化，并利用其一级结构或各种因子进行衍生而查明的〔Yokoyama，C.et al.Biochem.Biophys.Res.Commun.，165888-894(1989)；Smith，W.L.et al.Biochim.Biophys.Acta，10831-17(1991)；DeWitt，D.L.Biochim.Biophys.Acta，1083121-134(1991)〕。另一方面，1989年有人提出存在着COX-1的同工酶即COX-2〔Holtzmzn，M.J.et al.J.Biol.Chem.，2672143 8-21445(1992)〕，而且从1991年以来有人对鸡、小鼠和人体的COX-2的cDNA进行了纯系化〔Xie，W.et al.Proc.Natl.Acad.Sci.USA，882692-2696(1991)；Kujubu，D.A.et al.J.Biol.Chem.，26612866-12872(1991)；Hla，T.et al.Proc.Natl.Acad.Sci.USA，897384-7388(1992)〕。此外，COX-2可以用佛波醇酯或脂多糖(LPS)等迅速衍生，因而推测与炎症或支气管哮喘等有关。
COX-1恒定存在于全身的几乎所有细胞中，其生理作用与诸如胃、肾脏等的功能所需要的前列腺素(PG)的生成有关。因此，当抑制COX-1时便抑制了保护胃粘膜的血管扩张性PGE2或PGI2的PG生物合成，从而降低了胃粘膜的保护作用，其结果是引起溃疡等不良影响。而且，一般而言，当处在肾血流量下降的病态时，可通过增加体内血管扩张性PGE2的产生量来增加肾血流量，从而适当保持肾小球过滤值，反之，在因抑制COX-1而抑制这种血管扩张性PG的产生的情况下，肾流量下降，有时会产生缺血性急性肾机能不全发病等这样的副作用。
另一方面，COX-2存在于单核细胞、滑膜细胞、颗粒膜细胞、静脉内皮细胞等特定部位，只有在引起炎症时才局部地出现，因而可以认为由COX-2生成的PG与炎症或组织障碍有很大关系。
现在，临床上广泛使用非甾体类抗炎药(NSAID)，例如阿司匹林、mefenamic酸、diclofenac、抗炎吲哚酸(消炎痛)、布洛芬或萘普生(甲氧萘丙酸)等。这些NSAID大多数虽然是选择性抑制环状加氧酶(COX)的抗炎药，但同时也产生消化道障碍等副作用。这被认为是由于虽然选择性抑制COX但对COX-1和COX-2两者均予以抑制而产生副作用。
因此，如果不抑制COX-1而只抑制在炎症部位特异性衍生的COX-2，则能提供没有溃疡这样的消化道障碍等副作用的优异抗炎药。
以减少这样的消化道障碍等副作用为目的，即对COX-2有选择性抑制活性的抗炎药，已有各种各样的报告。
例如，在WO 94/15932号公报中，公开了作为COX-2抑制剂的噻吩、呋喃、吡咯等五元杂环化合物的双芳基取代物，如3-(4-甲磺酰苯基)-4-(4-氟苯基)噻吩。然而，该公报只显示了仅在3位和4位有芳基或杂芳基的噻吩等五元杂环化合物。
而且，关于有环状加氧酶抑制作用、前列腺素合成抑制作用或血栓素A2合成抑制作用的抗炎药，也有各种各样的报告。
例如，特开平3-141261号公报公开了1-(4-氟苯基)-5-〔4-(甲磺酰)苯基〕吡唑-3-羧酸乙酯等吡唑衍生物，特开昭57-183767号公报公开了2-甲硫基-5-苯基-4-(3-吡啶基)噻唑等噻唑衍生物，特开昭60-58981号公报公开了2-乙基-4-(4-甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-1，3-噻唑等噻唑衍生物。然而，这些专利公报只提到它们可用作抗炎药，而没有公开它们是否以减少副作用为目的，即是否旨在对COX-2具有选择性抑制作用，当然也没有对此提出任何建议。
此外，还有如下杂环芳香族化合物等的报告。
例如，美国专利4632930号说明书公开了5-环己基-4-(4-甲磺酰苯基)-α，α-二(三氟甲基)噁唑-2-甲醇等噁唑类化合物。然而，该专利公开的化合物是对高血压症有效的化合物，没有提到其作为抗炎药的有用性，当然也没有对该效应做任何说明。
特表昭59-500054号公报(昭和年代PCT日本专利申请)公开了2-〔4-苯基-5-(3-吡啶基)噁唑-2-基〕丙酸乙酯等在噁唑环的4位和5位上有杂芳基或碳环芳基并在2位上有经由低级亚烷基等连接的羧基、酯基或酰胺化羧基的噁唑衍生物，特表昭59-500055号公报公开了2-〔4-苯基-5-(3-吡啶基)咪唑-2-基〕乙醛二甲缩醛等在咪唑环的4位或5位上有杂芳基和/或碳环芳基并在2位上有经由低级亚烷基等连接的甲酰或缩醛化甲酰的咪唑衍生物。然而，这些文献中只提到这些化合物旨在有效地作为发炎性皮肤病的皮肤消炎剂或粘膜消炎剂，但没有提到旨在对COX-2具有选择性抑制作用，当然对此也没有提出任何建议。
特开平5-70446号公报公开了N-〔5-环己基-4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基〕三氟甲磺酰胺等N-噻唑基磺酰胺衍生物，特开平2-83372号公报公开了4-环己基-5-苯基-2-叔丁基咪唑等环己基咪唑衍生物。然而，这些文献中只举例说明了作为取代基的环己基，对于有氨基磺酰基、低级烷基氨基磺酰基或低级烷基磺酰基取代的苯基上的取代问题也没有做任何说明。
而且，WO 94/27980号公报公开了作为COX-2抑制剂的2-苯基-4-环己基-5-(4-甲磺酰苯基)噁唑等噁唑化合物。然而，该专利公报中所述的化合物是以在噁唑环的4位和5位上的4-氟苯基、4-甲磺酰苯基为主要特征的，没有说明像本发明这样由特定取代基组合而成的化合物。
此外，不仅在COX-2抑制剂中，而且在抗炎药领域中，作为五元杂环骨架上的苯基取代基，通常较好的也是4-甲磺酰苯基或4-甲氧基苯基等一取代苯基，几乎没有人对二取代苯基进行过尝试。(例如，参阅英国专利No.1206403)发明公开本发明者等人进行了旨在提供如上所述没有消化道障碍等副作用、有解热、镇痛、抗炎作用的新型化合物的深入研究，其结果是令人惊讶地发现，在作为噁唑的取代基的4-低级烷基磺酰苯基、4-氨基磺酰苯基或4-低级烷基氨基磺酰苯基等苯基上进一步引进作为第二取代基的卤原子尤其氟原子的化合物有优异的COX-2选择性抑制作用，从而完成了本发明。
这就是说，本发明涉及以下(1)至(21)所示的噁唑类杂环芳香族化合物或其药物上可接受的盐、用于制备这些化合物的中间体化合物以及含有这些噁唑类杂环芳香族化合物的药物组合物。
(1)通式(I)所示的噁唑类杂环芳香族化合物或其药物上可接受的盐 式中Z是氧原子，R或R1之一是下式所示的基团 (式中R3是低级烷基、氨基或低级烷基氨基，R4、R5、R6或R7可以相同或各不相同，是氢原子、卤原子、低级烷基、低级烷氧基、三氟甲基、羟基或氨基，但R4、R5、R6或R7中至少有一个不是氢原子)，另一个是有任选取代的环烷基、有任选取代的杂环基或有任选取代的芳基，R2是低级烷基或卤代低级烷基。
(2)上述(1)所述的噁唑类杂环芳香族化合物或其药物上可接受的盐，其中R1为下式所示基团 式中R3’是低级烷基或氨基，R4’、R5’、R6’和R7’中至少有一个是卤原子或低级烷基，其余是氢原子或卤原子。
(3)上述(1)所述的噁唑类杂环芳香族化合物或其药物上可接受的盐，其中R1为下式所示基团 式中R3”是甲基或氨基，R5”是氟原子，R6”是氢原子或氟原子；R2为甲基。
(4)上述(1)所述的噁唑类杂环芳香族化合物或其药物上可接受的盐，其中R1为下式所示基团， 式中R3”、R5”和R6”与上述(3)中所述相同；R为有任选取代的5-7个碳原子的环烷基，有任选取代的噻吩基，有任选取代的呋喃基，有任选取代的吡咯基，有任选取代的吗啉基，有任选取代的哌嗪基，有任选取代的哌啶基，有任选取代的苯基，有任选取代的萘基或有任选取代的联苯基；R2为甲基。
(5)上述(4)所述的噁唑类杂环芳香族化合物或其药物上可接受的盐，其中R3”为氨基。
(6)上述(4)所述的噁唑类杂环芳香族化合物或其药物上可接受的盐，其中R为有任选取代的5-7个碳原子的环烷基，有任选取代的苯基或有任选取代的噻吩基。
(7)上述(4)所述的噁唑类杂环芳香族化合物或其药物上可接受的盐，其中R为环己基或4-氟苯基；R1为4-氨基磺酰-3-氟苯基，4-氨基磺酰-3，5-二氟苯基，3-氟-4-甲磺酰苯基或3，5-二氟-4-甲磺酰苯基。
(8)上述(1)所述的噁唑类杂环芳香族化合物或其药物上可接受的盐，该化合物选自由下列组成的一组4-环己基-5-(3-氟-4-甲磺酰苯基)-2-甲基噁唑；5-(4-氨基磺酰-3-氟苯基)-4-环己基-2-甲基噁唑；5-(4-氨基磺酰-3，5-二氟苯基)-4-环己基-2-甲基噁唑；4-环己基-5-(3，5-二氟-4-甲磺酰苯基)-2-甲基噁唑；5-(4-氨基磺酰-3-氟苯基)-4-(4-氟苯基)-2-甲基噁唑。
(9)以下通式(XI’)所示的肟化合物 式中R1”是 (式中R4、R5、R6和R7与上述(1)中所述相同)，R”是有任选取代的环烷基或有任选取代的芳基。
(10)上述(9)所述的肟化合物，其中R1”是3-氟苯基或3，5-二氟苯基，R”是环己基或4-氟苯基。
(11)以下通式(IV”)所示的酮化合物 式中R1”和R”分别与上述(9)中所述相同。
(12)上述(11)所述的酮化合物，其中R1”是3-氟苯基或3，5-二氟苯基，R”是环己基或4-氟苯基。
(13)以下通式(IV”’)所示的酮亚甲基化合物 式中R”’是有任选取代的5-7个碳原子的环烷基，有任选取代的苯基或有任选取代的噻吩基；R1”’是下式所示的基团， 式中R3’、R4’、R5’、R6’和R7’与上述(2)中所述相同。
(14)上述(13)所述的酮亚甲基化合物，其中R”’是环己基；R1”’是4-氨基磺酰-3-氟苯基，4-氨基磺酰-3，5-二氟苯基，3-氟-4-甲磺酰苯基或3，5-二氟-4-甲磺酰苯基。
(15)以下通式(V)所示的酯化合物， 式中R、R1、R2和Z与上述(1)中所述相同。
(16)上述(15)所述的酯化合物，其中R是环己基，R2是低级烷基。
(17)以下通式(XVIII’)所示的酰胺化合物， 式中R1”和R”分别与上述(9)中所述相同，Z和R2与上述(1)中所述相同。
(18)上述(17)所述的酰胺化合物，其中R1”是3-氟苯基或3，5-二氟苯基，R”是环己基或4-氟苯基，R2是低级烷基。
(19)含有药物上可接受的载体和上述(1)所述的噁唑类杂环芳香族化合物或其药物上可接受的盐的医药组合物。
(20)由药物上可接受的载体和以上述(1)所述的噁唑类杂环芳香族化合物或其药物上可接受的盐作为有效成分形成的环状加氧酶-2抑制剂。
(21)由药物上可接受的载体和以上述(1)所述的噁唑类杂环芳香族化合物或其药物上可接受的盐作为有效成分形成的抗炎药。
本文中，“低级烷基”系指也可以有分枝的1-4个碳原子的烷基，具体的是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基，较好的是甲基。
“低级烷基氨基”系指在氨基上有上述低级烷基取代的基团，具体的是甲胺基、二甲胺基、乙胺基、二乙胺基、丙胺基、异丙胺基、丁胺基、异丁胺基、仲丁胺基、叔丁胺基，较好的是甲胺基、二甲胺基。
“卤原子”系指氯原子、溴原子、氟原子等，较好的是氯原子、氟原子，尤其好的是氟原子。
“低级烷氧基”系指也可以有分枝的1-4个碳原子的烷氧基，具体的是甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基，较好的是甲氧基。
“环烷基”系指3-8个碳原子的环烷基，具体的是环丙基、环丁基。环戊基、环己基、环庚基、环辛基；较好的是5-7个碳原子的环烷基，具体的是环戊基、环己基、环庚基；尤其好的是环己基。
“杂环基”系指作为构成环的原子除碳原子外还含有选自氮原子、氧原子、硫原子的1-3个杂原子的5-6元芳香族杂环、饱和杂环或这些杂环与苯环稠合的稠合杂环、具体的是噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、硫代吡喃基、吡啶基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、引哚基、4，5，6，7-四氢吲哚基、4，5，6，7-四氢苯并噻吩基、4，5，6，7-四氢苯并呋喃基等，较好的是噻吩基、呋喃基、吡咯基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基，尤其好的是噻吩基。
“芳基”系指，例如，苯基、萘基、联苯基等，较好的是苯基。
“卤代低级烷基”系指低级烷基上有上述卤原子取代的基团，具体的是氟甲基、氯甲基、溴甲基、碘甲基、二氟甲基、二氯甲基、三氟甲基、三氯甲基、氟乙基、氯乙基、二氟乙基、二氯乙基、三氟乙基、三氯乙基、四氯乙基、五氟乙基、氟丙基等，较好的是氟甲基、氯甲基、二氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基。
“有任选取代的”系指可以有1-3个取代基取代，这些取代基可以相同也可以不同。而且，取代基的位置是任意的，没有特别限制。具体的是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基等低级烷基；羟基；甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等低级烷氧基；氟、氯、溴等卤原子；硝基；氰基；甲酰基、乙酰基、丙酰基等酰基；甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基等酰氧基；巯基；甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、异丁硫基等烷硫基；氨基；甲胺基、乙胺基、丙胺基、丁胺基等烷基氨基；二甲胺基、二乙胺基、二丙胺基、二丁胺基等二烷基氨基；碳酰基；甲氧碳酰基、乙氧碳酰基、丙氧碳酰基等烷氧碳酰基；酰胺基；三氟甲基；甲磺酰基、乙磺酰基等烷基磺酰基；氨基磺酰基；环戊基、环己基等环烷基；苯基；乙酰胺基、丙酰胺基等酰基酰胺基等，较好的是羟基、低级烷基、低级烷氧基、巯基、低级烷硫基、卤原子、三氟甲基、烷基碳酰基、烷氧碳酰基、酰基酰胺基。
更具体地说，“有任选取代的芳基”系指也可以有卤原子、羟基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷基磺酰基、氨基磺酰基等取代的芳基、尤其苯基，例如，可以列举苯基、氟苯基、甲苯基、甲氧苯基、甲磺酰苯基、氨基磺酰苯基等，较好的是苯基、4-氟苯基。
“有任选取代的杂环基”系指同样也可以有卤原子、羟基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷基磺酰基、氨基磺酰基等取代的杂环基、尤其噻吩基、呋喃基、5-甲基噻吩基、5-氯噻吩基，而“有任选取代的环烷基”系指也可以有与这些同样的取代基取代的环烷基，较好的是环烷基。
本发明的噁唑类杂环芳香族化合物中，作为R，较好的是环己基、4-氟苯基、5-氯噻吩基，尤其好的是环己基；而且，作为R1，较好的是下式所示的基团 (式中R3、R4、R5、R6和R7均如前述)尤其在R3是氨基或甲基、R4和R7是氢原子、R5和R6中至少有一个是氟原子的情况下，更具体的是4-氨基磺酰-3-氟苯基、3-氟-4-甲磺酰苯基、4-氨基磺酰-3，5-二氟苯基或3，5-二氟-4-甲磺酰苯基，特别好的是4-氨基磺酰-3-氟苯基；进而，作为R2，较好的是甲基。
“药物上可接受的盐”可以是任何一种盐，只要是与上述通式(I)所示的噁唑衍生物生成的无毒盐即可，例如，可以列举钠盐、钾盐等碱金属盐；镁盐、钙盐等碱土金属盐；铵盐；三甲胺盐、三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐，二环己胺盐、N，N’-二苄基乙二胺盐等有机碱盐；赖氨酸盐、精氨酸盐等氨基酸盐。此外，因情况而异，也可以是水合物。
本发明化合物有特别优异的COX-2选择性抑制作用，可望作为无消化道障碍等副作用、可用于解热、镇痛、抗炎等的优异治疗药物。
在使用通式(I)所示的本发明化合物或其药物上可接受的盐作为医药制剂的情况下，通常可与各自本身已知的、药理学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、增量剂、崩解剂、稳定剂、防腐剂、缓冲剂、乳化剂、芳香剂、着色剂、增甜剂、增稠剂、矫味剂、溶解助剂及其它添加剂，例如水、植物油、乙醇或苄醇这样的醇、聚乙二醇，甘油三乙酸酯明胶、乳糖、淀粉等这样的碳水化合物、硬脂酸镁、滑石粉、羊毛脂、凡士林等混合，按常法配制成锭剂、丸剂、散剂、颗粒剂、栓剂、注射剂、点眼剂、溶液剂、胶囊剂、糖锭剂、气雾剂、酏剂、悬浮液剂、乳液剂、糖浆剂等形态，经口或非经口给药。
给药量可因疾病的种类和程度、给药的化合物和给药路线、患者的年龄、性别、体重等而异，在经口给药的情况下，通常是成人每日给药化合物(I)0.1-1000mg、尤其较好的是给药1-300mg。
本发明的化合物可以用诸如下述方法制备，但本发明化合物的制备方法当然不限于这些方法。 式中R2’是低级烷基或卤代低级烷基(其中R2’和R2可以相同也可以不同)、X和X’可以相同或不同，系指溴原子、氯原子等卤原子，X1系指卤原子或羟基，而X1’系指卤原子或者羟基或其碱金属衍生物，R、R1、R2和Z均如上述。
(步骤1)化合物(IV)可以通过化合物(II)在锌或镁等金属的存在下与化合物(III)在1，2-二甲氧基乙烷、二噁烷、乙醚、四氢呋喃、二氯甲烷、苯或甲苯等惰性溶剂中在室温反应来合成。而且，此时也可以添加钯(O)配合物或铜(I)配合物等催化剂。
(步骤2)化合物(V)可以通过化合物(IV)在四乙酸铅的存在下在乙酸溶剂中反应，或在乙酸锰等配合物存在下，在对应于R2COOH(式中R2与上述相同)的乙酸、丙酸、苯甲酸等低级烷羧酸中，或必要时与苯等溶剂一起加热回流来合成。
(步骤3)化合物(I)可以通过化合物(V)在乙酸铵、甲酸铵等低级烷羧酸铵或碳酸铵等无机酸铵的铵盐存在下，在甲酸、乙酸、丙酸等低级烷羧酸等酸性溶剂中加热回流来合成。另外，在这个反应中，在R或R1是芳香族杂环的情况下，也可能生成4位R与5位R1相互逆转的异构体。
而且，化合物(I)也可以按以下途径合成。
(步骤4)(X1是羟基的情况)本步骤和步骤6、步骤7在使R2(如甲基)转化成其它R2(R2’，如乙基)的情况下是有益的。
在X1是羟基的情况下，化合物(VI)可以通过化合物(V)在碳酸钾、氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾等碱的存在下，在甲醇、乙醇、二噁烷等有机溶剂、水或这些的混合溶剂中，在冷却下至加温下反应来合成。
可是，化合物(VI)也可以用以下步骤5合成。
(步骤5)(X1是卤原子或羟基的情况)化合物(VI)可以通过化合物(IV)在溴、氯或N-溴琥珀酰亚胺等卤化剂存在下，在乙酸、1，2-二甲氧基乙醇、二噁烷、乙醚、四氢呋喃、二氯甲烷、苯或甲苯等惰性溶剂中反应，合成其X1为卤原子的化合物(VI)。而其X1为羟基的化合物(VI)可以通过用乙酸碘苯等氧化剂使化合物(IV)氧化，或者也可以通过使上述那样得到的卤素化合物(VI)在丙酮、1，2-二甲氧基乙烷、二噁烷、乙醚、四氢呋喃、苯或甲苯等惰性溶剂中用水处理来合成。
(步骤6)化合物(V’)可通过用众所周知的方法使化合物(VI)与化合物(VII’)反应得到。具体地说，可通过让X1为羟基的化合物(VI)与X1’为卤原子的化合物(VII’)，或让X1为卤原子的化合物(VI)与X1’为羟基的化合物(VII’)，在吡啶中或在三乙胺、氢氧化钠等碱的存在下在二氯甲烷、氯仿、乙醇等有机溶剂中，在冷却下乃至加温下反应来合成。而且，在X1为卤原子的情况下，羧酸化合物(VII’)也可以用其碱金属盐如乙酸钠代替。在这种情况下，可以加碱也可以不加碱。
(步骤7)化合物(I’)可以通过对化合物(V’)进行与步骤3同样的处理得到。
此外，当希望得到R或R1中有一个是4-氨基磺酰-3-氟苯基这样的化合物时，也可以从有对应的3-氟-4-甲磺酰苯基的化合物按照众所周知的方法制备。
然而，除如上所述，作为R或R1，用有 (式中R3、R4、R5、R6和R7均如前述)的化合物(II)或(III)得到化合物(IV)外，还可以用有 (式中R4、R5、R6和R7均如前述)的化合物(II’)或(III’)作为起始原料按照步骤10得到化合物(IV)后再进一步按照步骤15对此进行氨基磺酰化或甲磺酰化而得到化合物(IV)，或者也可以用这样的起始原料(II’)和(III’)按照步骤1乃至步骤7得到对应于最终化合物(I)或(I’)的非磺酰化噁唑化合物(XIII)后与步骤15一样进行磺酰化从而得到目标化合物(I)或(I’)。
此外，当希望得到R、R1之一为有烷基氨基磺酰基或氨基磺酰基取代的苯基的化合物时，则即使从R8或R9之一为甲氧磺酰苯基的化合物(X)按照如下所述步骤8和步骤9，也可合成化合物(IV)。 式中R8和R9之一为下式所示的甲氧磺酰苯基 (式中R4、R5、R6和R7均如前述)，另一个为有任选取代的环烷基、有任选取代的杂环基或有任选取代的芳基，R、R1、X和X’均如前述。
(步骤8)化合物(X)可用化合物(VIII)和化合物(IX)，与步骤1一样进行合成。
(步骤9)在R、R1中至少有一个是在4位上有氨基磺酰基或烷基磺酰基的苯基的情况下，化合物(IV)可通过让化合物(X)在吡啶中加热，或在碘化钠、碘化钾、碘化锂等存在下在丙酮、四氢呋喃等有机溶剂中加热回流后，与亚硫酰二氯或草酰氯等在加温下反应，然后，将其生成物按照众所周知的方法进行氨基化或烷基氨基化或烷基化来合成。更具体地说，可以这样来合成，即氨基化或烷基氨基化的反应可在氨水或烷胺存在下，或在乙酸钠等碱和烷胺盐酸盐等胺盐存在下，在四氢呋喃、乙醚、甲苯、苯、二氯甲烷、二噁烷等有机溶剂中，在冷却下乃至加温下进行。而在烷基化的情况下，可按照J.Org.Chsm 564974-4976(1991)所述方法合成。
此外，化合物(I)也可以用以下步骤10至步骤15所示方法合成。
这种方法是在最终阶段的步骤15中最终引进磺酰基的方法。 式中R’和R1’之一是下式所示的苯基 (式中R4、R5、R6和R7均如前述)，另一个是对应于R、R1之一的取代基，即有低级烷基等取代基任选取代的环烷基，有低级烷基或卤原子等取代基任选取代的噻吩基或呋喃基等杂环基，或有卤原子、低级烷基、低级烷氧基等取代基任选取代的芳基，R、R1、R2、X、X’和Z均如前述。
(步骤10)化合物(IV’)可通过与步骤1一样，让化合物(II’)与化合物(III’)在锌或镁等金属的存在下，在1，2-二甲氧基乙烷、二噁烷、乙醚、四氢呋喃、二氯甲烷、苯或甲苯等惰性溶剂中，在室温反应来合成。而且，此时也可以添加钯(O)配合物或碘化亚铜等催化剂。
(步骤11)化合物(XI)可通过让化合物(IV’)与羟胺盐酸盐在乙酸钠、氢氧化钠或碳酸钾等碱存在下，在甲醇、乙醇或四氢呋喃等有机溶剂、水或这些的混合溶剂中加热回流来合成。
(步骤12)化合物(XII)可通过让化合物(XI)在乙酸酐、乙酰氯等酰化剂的存在下，在吡啶中，或在三乙胺等碱存在下在二氯甲烷、氯仿等有机溶剂中，在冷却下乃至加温下反应来合成。
(步骤13)化合物(XIII)可通过让化合物(XII)在甲酸、乙酸等酸性溶剂中加热回流来合成。此时也可以添加硫酸镁、硫酸钠等脱水剂。
(步骤14)本步骤是从化合物(XI)一步合成化合物(XIII)的步骤，化合物(XIII)可以用Indian J.Chem.，20B322-323(1981)所述的方法从化合物(XI)和乙酰氯等羧酰氯合成。而且，在R2为甲基的情况下，可通过在乙酸中使化合物(XI)与乙酸酐加热反应来合成化合物(XIII)。
(步骤15)化合物(I)可通过让化合物(XIII)在氯磺酸等氯磺酰化剂存在下在氯仿、二氯甲烷等有机溶剂中或无溶剂下反应，然后将其生成物按照众所周知的方法进行氨基化或烷基氨基化或烷基化来合成。步骤15中的氨基化或烷基氨基化反应，更具体地说，可在氨水或烷基胺存在下，或在乙酸钠等碱和烷基胺盐酸盐等铵盐存在下，在四氢呋喃、乙醚、甲苯、苯、二氯甲烷、二噁烷等有机溶剂中，在冷却下乃至加温下反应而实现。而且，在进行烷基磺酰化的情况下，可以用J.Org.Chem.，564974-4976(1991)所述的方法合成。
此外，虽然上述举了在作为最终阶段的步骤15中进行烷基磺酰化或氨基磺酰化的例子，但也可以在用化合物(II)和(III)代替起始原料(II’)和(III’)得到化合物(IV)之后按照步骤11至步骤14得到噁唑化合物(I)。在这种情况下不需要步骤15。
而且，步骤15中所用的化合物(XIII)也可以用以下路线合成 式中R’、R1’、R2和Z均如前述。
(步骤16)化合物(V”)可通过与步骤2一样让化合物(IV’)在四乙酸铅的存在下在乙酸溶剂中反应，或在乙酸锰等配合物存在下在对应于R2COOH(式中R2如前所述)的乙酸、丙酸、苯甲酸等低级烷羧酸中，或必要时与苯等溶剂一起加热来合成。
(步骤17)化合物(XIII)可通过与步骤3一样让化合物(V”)在乙酸铵、甲酸铵等低级烷羧酸铵或碳酸铵等无机酸铵等铵盐存在下，在甲酸、乙酸、丙酸等低级烷羧酸等酸性溶剂中加热回流来合成。在这个反应中，在R’或R1’为芳香族杂环的情况，有可能产生4位的R’与5位的R1’逆转的异构体。
此外，化合物(I)还可以用以下步骤18至步骤21所示的方法合成 式中X2是卤原子，R、R1、R’、R1’、R2和Z均如前述。
(步骤18)化合物(XV)可通过让化合物(XIV)在四氢呋喃、甲苯、乙酸乙酯等惰性溶剂中，在三乙胺等碱存在下，与氯碳酸乙酯等氯碳酸酯反应，或在乙酸酐中加热来合成。
(步骤19)化合物(XVII)可通过让化合物(XV)在四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯、甲苯等惰性溶剂中，在氯化镁等镁盐和三乙胺、吡啶、碳酸钾等碱的存在下，与化合物(XVI)或对应于化合物(XVI)的酐反应来合成。而且，化合物(XVII)也可以用Chem.Ber.，102883-898(1969)所述的方法合成。
(步骤20)化合物(XVIII)可通过让化合物(XVII)在四氢呋喃、二噁烷、二氯甲烷、甲苯等惰性溶剂中，用1N至4N盐酸、草酸、稀硫酸等酸处理，或在吡啶和乙酸的存在下加热来合成。
(步骤21)化合物(I)可通过让化合物(XVIII)在氯仿、二氯甲烷等有机溶剂中，或在无溶剂情况下与氯磺酸等氯磺酰化剂反应，然后，让其生成物在四氢呋喃、乙醚、甲苯、二氯甲烷、二噁烷等有机溶剂中与氨水或烷胺反应，或在乙酸钠、吡啶、氢氧化钠等碱的存在下与烷胺盐酸盐等铵盐反应来合成。
此外，化合物(I)也可以从化合物(XVIII)用以下的步骤22至步骤23的路线合成。
(步骤22)化合物(XIII)可通过让化合物(XVIII)在乙酸酐中或在无溶剂情况下，与浓硫酸或多聚磷酸等无机酸在室温乃至加温下反应来合成。
(步骤23)化合物(I)可通过让化合物(XIII)按照与上述步骤15一样的方法反应来合成。
此外，虽然上述步骤22至步骤23举了在作为最终阶段的步骤23中进行烷基磺酰化或氨基磺酰化的例子，但也可以用有R和R1的化合物代替有R’和R1’的化合物按照步骤18至步骤20进行反应后按照步骤22得到噁唑化合物(I)。在这种情况下不需要步骤23。
这样得到的化合物(I)可以用众所周知的分离精制手段，例如浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、重结晶或色谱法等，进行分离精制。
以下列举实施例和试验例具体地说明本发明，但本发明不限于这些例子。
实施例15-(2-氯-4-甲磺酰苯基)-4-环己基-2-甲基噁唑(式(I’)；R＝环己基，R1＝2-氯-4-甲磺酰苯基，R2’＝甲基，Z＝氧原子)的合成。
步骤1)2-氯-4-甲磺酰苄基·环己基酮(式(IV)；R＝环己基，R1＝2-氯-4-甲磺酰苯基) 在氮气氛下，在室温，向四(三苯膦)钯(1.29g)和锌粉(2.19g)的1，2-二甲氧基乙烷(10ml)溶液中添加环己烷碳酰氯(3.60g)的1，2-二甲氧基乙烷(10ml)溶液。在室温下，边搅拌边向其中缓缓滴加2-氯-4-甲磺酰苄基溴(9.40g)的1，2-二甲氧基乙烷(20ml)溶液后，再在室温搅拌3小时。过滤除去不溶物后，滤液减压浓缩。然后，向残留物中添加乙酸乙酯(200ml)，用1N盐酸、然后用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂后，添加乙酸乙酯和二异丙醚，滤取所析出的固体，得到白色固体状标题化合物(3.47g)。
步骤5)2-溴-2-(2-氯-4-甲磺酰苯基)-1-环己基-1-乙酮(式(VI)；R＝环己基，R1＝2-氯-4-甲磺酰苯基，X1＝溴原子) 在冰冷却搅拌下，向上述步骤1)得到的化合物(3.40g)的苯(20ml)溶液中滴加溴(1.73g)的苯(20ml)溶液后，搅拌1小时。将此溶液倾入水中后，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂，得到标题化合物(4.20g)。
步骤6)乙酸1-(2-氯-4-甲磺酰苯基)-2-环己基-2-氧代乙酯(式(V’)；R＝环己基，R1＝2-氯-4-甲磺酰苯基，R2’＝甲基，Z＝氧原子) 向上述步骤5)得到的化合物(4.20g)中添加乙酸钠(1.06g)和乙醇(40ml)，加热回流4小时后，减压蒸出溶剂。向残留物中加入乙酸乙酯，用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，得到标题化合物的粗产物(3.85g)。
步骤7)5-(2-氯-4-甲磺酰苯基)-4-环己基-2-甲基噁唑(式(I’)；R＝环己基，R1＝2-氯-4-甲磺酰苯基，R2’＝甲基，Z＝氧原子) 上述步骤6)得到的化合物(3.85g)和乙酸铵(2.08g)的乙酸(40ml)溶液加热回流5小时后，减压蒸出溶剂。向残留物中添加乙酸乙酯后，用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水对其洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂，得到标题化合物(1.95g，收率53％)。
实施例25-(4-氨基磺酰-3-氟苯基)-4-环己基-2-甲基噁唑(式(I)；R＝环己基，R1＝4-氨基磺酰-3-氟苯基，R2＝甲基，Z＝氧原子)的合成步骤10)环己基·3-氟苄基酮(式(IV’)；R’＝环己基，R1’＝3-氟苯基) 在氮气氛下，在室温，向四(三苯膦)钯(2.00g)和锌粉(17.98g)的1，2-二甲氧基乙烷(50ml)溶液中添加环己烷碳酰氯(20.00g)的1，2-二甲氧基乙烷(50ml)溶液。在冰冷却下，边搅拌边向其中缓缓滴加3-氟苄基溴(26.00g)的1，2-二甲氧基乙烷(100ml)溶液后，再在冰冷却下搅拌30分钟、在室温搅拌2小时。过滤除去不溶物后，滤液减压浓缩。然后，向残留物中添加乙酸乙酯(200ml)，用1N盐酸、然后用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂后，得到油状粗产物(29.20g)。
步骤16)乙酸2-环己基-1-(3-氟苯基)-2-氧代乙酯(式(V”)；R’＝环己基，R1’＝3-氟苯基，R2’＝甲基，Z＝氧原子) 向上述步骤10)合成的化合物(29.20g)的乙酸(300ml)溶液中添加四乙酸铅(75.00g)，加热回流1.5小时后，减压蒸出溶剂。向残留物中添加乙酸乙酯后，用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂后，用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂为己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)精制，得到油状标题化合物(18.3g，收率50％)。
步骤17)4-环己基-5-(3-氟苯基)-2-甲基噁唑(式(XIII)；R’＝环己基，R1’＝3-氟苯基，R2＝甲基，Z＝氧原子) 上述步骤16)得到的化合物(18.00g)和乙酸铵(15.00g)的乙酸(100ml)溶液加热回流5小时后，减压蒸出溶剂。向残留物中加入乙酸乙酯后，用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水将其洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂，得到油状粗产物(17.20g)。
步骤15)5-(4-氨基磺酰-3-氟苯基)-4-环己基-2-甲基噁唑(式(I)；R＝环己基，R1＝4-氨基磺酰-3-氟苯基，R2＝甲基，Z＝氧原子) 在冰冷却搅拌下，向上述步骤17)得到的化合物(17.00g)的氯仿(80ml)溶液中滴加氯磺酸(27ml)后，在100℃加热3小时。冷却至室温后，边搅拌边将反应溶液滴加到冰水(300ml)中。有机层分离后，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂，得到粗产物(20.31g)。
然后，在室温搅拌下，向所得到化合物(10.00g)的四氢呋喃(40ml)溶液中添加28％氨水，在室温搅拌1小时。减压蒸出溶剂。向残留物中添加乙酸乙酯，用水和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂后，用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂为二氯甲烷∶乙酸乙酯＝6∶1)分离精制。得到标题化合物(5.74g，收率61％)。
实施例2’用另一种合成方法合成实施例2的化合物(式(I)；R＝环己基，R1＝4-氨基磺酰-3-氟苯基，R2＝甲基，Z＝氧原子)。
步骤11)环己基·3-氟苄基酮肟(式(XI)；R’＝环己基，R1’＝3-氟苯基) 向按照上述实施例2步骤10)得到的化合物(353g)的乙醇(1300ml)溶液中添加羟胺盐酸盐(123g)和乙酸钠(158g)，加热回流2小时后，减压蒸出溶剂。向残留物中加入乙酸乙酯，用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水将其洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂后，粗产物用正庚烷重结晶，得到标题化合物(160g，收率42％)。
步骤14)4-环己基-5-(3-氟苯基)-2-甲基噁唑(式(XIII)；R’＝环己基，R1’＝3-氟苯基，R2＝甲基，Z＝氧原子) 在室温搅拌下，向上述步骤11)得到的化合物(158g)的乙酸(900ml)溶液中滴加乙酸酐(95ml)后，加热回流7小时。减压蒸出溶剂后，向残留物中添加正庚烷，用水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水和乙腈将其洗涤。减压蒸出溶剂后，得到油状标题化合物(119g)。
然后，将所得到的化合物(119g)像上述实施例2步骤15)一样进行反应，得到实施例2的化合物(式(I)；R＝环己基，R1＝4-氨基磺酰-3-氟苯基，R2＝甲基，Z＝氧原子)。
实施例34-环己基-5-(3-氟-4-甲磺酰苯基)-2-甲基噁唑(式(I)；R＝环己基，R1＝3-氟-4-甲磺酰苯基，R2＝甲基，Z＝氧原子)的合成步骤15)4-环己基-5-(3-氟-4-甲磺酰苯基)-2-甲基噁唑(式(I)；R＝环己基，R1＝3-氟-4-甲磺酰苯基，R2＝甲基，Z＝氧原子) 在冰冷却搅拌下，向上述实施例2步骤17)得到的化合物(17.00g)的氯仿(80ml)溶液中滴加氯磺酸(27ml)后，在100℃加热3小时。冷却至室温后，边搅拌边将反应溶液滴加到冰水(300ml)中。有机层分离后用饱和食盐水洗涤、用无水硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂，得到粗产物(20.31g)。
然后，向所得到的化合物(3.66g)中加水(25ml)，在室温搅拌下加亚硫酸钠(1.42g)、然后加碳酸氢钠(1.89g)，在70℃加热2小时。向其中添加乙醇(25ml)、甲基碘(2.20g)，在100℃加热2小时。冷却至室温后，用乙酸乙酯萃取，萃取液用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂后，用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂为己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)分离精制，得到标题化合物(0.82g，收率24％)。
实施例4-6与实施例1至实施例3一样进行，或按照后述实施例7的方法，得到实施例4-6的化合物。
实施例1-6的结构式和物性值列于下表中。式中Me表示甲基。
表1
表2
实施例75-(4-氨基磺酰-3-氟苯基)-4-(4-氟苯基)-2-甲基噁唑(式(I)；R＝4-氟苯基，R1＝4-氨基磺酰-3-氟苯基，R2＝甲基，Z＝氧原子)的合成 按照如上所述方法得到的5-(3-氟苯基)-4-(4-氟苯基)-2-甲基恶唑(1.10g)与氯磺酸(1.6ml)的氯仿(2ml)溶液在90℃加热搅拌2小时。将反应液倾入冰水中，用氯仿萃取。有机层用水、饱和食盐水洗涤、用无水硫酸镁干燥后浓缩，得到5-(4-氯磺酰-3-氟苯基)-4-(4-氟苯基)-2-甲基噁唑的粗产物(1.06g)。
然后，向这种粗产物(1.06g)的四氢呋喃(6ml)溶液中添加28％氨水(0.6ml)，在室温搅拌2小时。将此反应液浓缩，添加乙酸乙酯，用水、饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥后浓缩，得到粗产物(981mg)。此粗产物用乙醇重结晶，得到标题化合物(629mg，收率44％)。此化合物的结构式与物性值列于下表。
表3
实施例2”按照另一种合成方法合成实施例2的化合物(式(I)；R＝环己基，R1＝4-氨基磺酰-3-氟苯基，R2＝甲基，Z＝氧原子)。
步骤18)4-环己基-2-甲基-5-噁唑酮(式(XV)；R’＝环己基，R2＝甲基) 向从α-氨基苯乙酸按照众所周知的方法(Collect.Czeck.Chem.Commun.，314563(1966))合成的DL-N-乙酰-2-环己基甘氨酸(10.00g)的乙酸乙酯(50ml)悬浮液中添加三乙胺(8.39ml)，在冰冷却下滴加氯碳酸乙酯(5.28ml)。在冰冷却下搅拌1小时后，添加乙酸乙酯(150ml)，用水和饱和食盐水依次洗涤。乙酸乙酯溶液减压浓缩，得到油状标题化合物(9.86g)。
步骤19)4-环己基-4-(3-氟苯甲酰)-2-甲基-5-噁唑酮(式(XVII)；R’＝环己基，R1’＝3-氟苯基，R2＝甲基，Z＝氧原子) 向氯化镁(3.56g)的四氢呋喃(20ml)悬浮液中添加上述步骤18)得到的化合物(9.86g)的四氢呋喃(15ml)溶液，然后在冰冷却搅拌下添加三乙胺(9.49ml)，搅拌15分钟。向其中滴加3-氟苯甲酰氯(4.55ml)，在冰冷却下搅拌1小时。反应液用乙酸乙酯稀释后用水洗涤、用无水硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂，得到油状标题化合物(11.69g)。
步骤20)2-N-乙酰氨基-2-环己基-3’-氟苯乙酮(式(XVIII)；R’＝环己基，R1’＝3-氟苯基，R2＝甲基，Z＝氧原子) 向上述步骤19)得到的化合物(527mg)的四氢呋喃(3.5ml)溶液中添加1N盐酸(0.35ml)，在室温下搅拌1小时后，添加乙酸乙酯，用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水依次洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥后，减压蒸出溶剂，得到固体状标题化合物(404mg，收率84％)。用正庚烷重结晶，得到熔点116-117℃的白色结晶。
步骤21)5-(4-氨基磺酰-3-氟苯基)-4-环己基-2-甲基噁唑(式(I)；R＝环己基，R1＝4-氨基磺酰-3-氟苯基，R2＝甲基，Z＝氧原子) 在冰冷却搅拌下，向上述步骤20)得到的化合物(200mg)的氯仿(2ml)溶液中添加氯磺酸(0.34ml)，然后加热回流5小时。反应液用氯仿稀释，加入冰水中之后分离有机层。用水和饱和食盐水依次将其洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂，得到粗产物(181mg)。
然后，在室温搅拌下，向所得到的化合物(169mg)的四氢呋喃(2ml)溶液中添加28％氨水(0.1ml)，搅拌30分钟。减压蒸出溶剂，向残留物中添加乙酸乙酯，用水和饱和食盐水依次洗涤后，用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂后，用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂为二氯甲烷∶乙酸乙酯＝6∶1)分离精制，得到标题化合物(126mg，收率＝55％)。
实施例2”’按照另一种合成方法合成实施例2的化合物(式(I)；R＝环己基，R1＝4-氨基磺酰-3-氟苯基，R2＝甲基，Z＝氧原子)。
步骤22)4-环己基-5-(3-氟苯基)-2-甲基噁唑(式(XIII)；R’＝环己基，R1’＝3-氟苯基，R2＝甲基) 向上述实施例步骤20)得到的化合物(141mg)的乙酸酐(2ml)悬浮液中添加浓硫酸(30μl)，在100℃搅拌30分钟。反应液减压浓缩后添加碳酸钾水溶液，用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤、用无水硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂，得到油状标题化合物(135mg)。
步骤23)5-(4-氨基磺酰-3-氟苯基)-4-环己基-2-甲基噁唑(式(I)；R＝环己基，R1＝4-氨基磺酰-3-氟苯基，R2＝甲基，Z＝氧原子) 上述步骤22)得到的化合物与上述实施例2步骤15)一样进行反应，得到实施例2的化合物(式(I)；R＝环己基，R1＝4-氨基磺酰-3-氟苯基，R2＝甲基，Z＝氧原子)。
试验例1(对环状加氧酶的抑制活性试验)酶活性是从14C花生四烯酸转化成前列腺素H2(PGH2)及其降解产物的转化率确定的。即，向含有高铁血红素(2μM)和色氨酸(5mM)的140μl 100mM Tris-盐酸缓冲液(pH8)中添加试样(20μl)、酶液(20μl)和蒸馏水(10μl)，充分搅拌后在24℃进行5分钟预培养。然后再添加14C花生四烯酸溶液(10μl)，在24℃反应后，添加用冰冷却至-20℃的乙醚/甲醇/1M柠檬酸(30/4/1)溶液(40μl)使反应终止。然后，把以3000rpm离心5分钟得到的醚层载在薄层板上，用乙醚/甲醇/乙酸(90/2/0.1)展开，测定从花生四烯酸转化成PGH2及其降解产物的转化率(A)。也测定在没有添加试样的情况下的转化率(B)，用如下所述公式计算抑制率，求出试样抑制50％所需要的浓度(IC50)。
抑制率＝(1-A/B)×100作为环状加氧酶-1的酶液，使用的是从人体血小板制备的酶；而作为环状加氧酶-2的酶液，使用的是利用Invitrogen公司的成套制剂(Kit)把人体环状加氧酶-2的cDNA重组到酵母中予以表达的酶。这里使用的对照化合物1是我们以前提出专利申请的5-(4-氨基磺酰苯基)-4-环己基-2-甲基噁唑，对照化合物2是众所周知的类似化合物5-(4-氨基磺酰苯基)-4-(4-氟苯基)-2-甲基噁唑。
结果列于表4中。
从对照化合物1与实施例2的化合物比较，或对照化合物2与实施例7的化合物比较可以看出，尤其是通过引进氟原子，使得对COX-2的活性保持原样不变的同时对COX-1的作用显著降低成为可能。
表4试验例1(对环状加氧酶的抑制活性)
试验2(对角叉菜胶诱发足浮肿的效果试验)对Donryu品系雄性大鼠左后肢足部皮下注射用生理食盐水配制的1％角叉菜胶(0.05ml)，以诱发足浮肿。足浮肿的程度是通过测定角叉菜胶给药3小时后的足部体积来评价的。试验化合物(1、3、10、30mg/kg)在角叉菜胶给药1小时前经口给药，考察其抑制程度。抑制活性是用与对照组相比试验化合物抑制30％所需的用量(ED30)表示的。结果列于表5。
表5试验例2(对角叉菜胶诱发大鼠足浮肿的效果)

产业上应用的可能性本发明化合物，尤其R3为甲基或氨基、R5为氟原子、R6为氢原子或氟原子、进而R4、R7为氢原子这样的化合物或其药物上可接受的盐，只对COX-2有令人惊讶的选择性抑制作用，而对COX-1则几乎没有抑制活性。因此，本发明化合物可以说是一方面具有先有药品中从未见到的优异解热作用、镇痛作用、抗炎作用，另一方面对消化道等几乎没有副作用的优异化合物。
因此，有可能开发迄今为止还没有的抗炎剂，而且对于作为因COX-2产物而引起的疾病如哮喘、风湿病等的治疗剂的实用化可寄与厚望。
权利要求
1.通式(I)所示的噁唑类杂环芳香族化合物或其药物上可接受的盐 式中Z是氧原子，R或R1之一是下式所示的基团 (式中R3是低级烷基、氨基或低级烷基氨基，R4、R5、R6或R7可以相同或各不相同，是氢原子、卤原子、低级烷基、低级烷氧基、三氟甲基、羟基或氨基，但R4、R5、R6或R7中至少有一个不是氢原子)，另一个是有任选取代的环烷基、有任选取代的杂环基或有任选取代的芳基，R2是低级烷基或卤代低级烷基。
2.权利要求1所述的噁唑类杂环芳香族化合物或其药物上可接受的盐，其中R1为下式所示基团 式中R3’是低级烷基或氨基，R4’、R5’、R6’和R7’中至少有一个是卤原子或低级烷基，其余是氢原子或卤原子。
3.权利要求1所述的噁唑类杂环芳香族化合物或其药物上可接受的盐，其中R1为下式所示基团 式中R3”是甲基或氨基，R5”是氟原子，R6”是氢原子或氟原子；R2为甲基。
4.权利要求1所述的噁唑类杂环芳香族化合物或其药物上可接受的盐，其中R1为下式所示基团 式中R3”、R5”和R6”与权利要求3中所述相同；R为有任选取代的5-7个碳原子的环烷基，有任选取代的噻吩基，有任选取代的呋喃基，有任选取代的吡咯基，有任选取代的吗啉基，有任选取代的哌嗪基，有任选取代的哌啶基，有任选取代的苯基，有任选取代的萘基或有任选取代的联苯基；R2为甲基。
5.权利要求4所述的噁唑类杂环芳香族化合物或其药物上可接受的盐，其中R3”为氨基。
6.权利要求4所述的噁唑类杂环芳香族化合物或其药物上可接受的盐，其中R为有任选取代的5-7个碳原子的环烷基，有任选取代的苯基或有任选取代的噻吩基。
7.权利要求4所述的噁唑类杂环芳香族化合物或其药物上可接受的盐，其中R为环己基或4-氟苯基；R1为4-氨基磺酰-3-氟苯基，4-氨基磺酰-3，5-二氟苯基，3-氟-4-甲磺酰苯基或3，5-二氟-4-甲磺酰苯基。
8.权利要求1所述的噁唑类杂环芳香族化合物或其药物上可接受的盐，该化合物选自由下列组成的一组4-环己基-5-(3-氟-4-甲磺酰苯基)-2-甲基噁唑；5-(4-氨基磺酰-3-氟苯基)-4-环己基-2-甲基噁唑；5-(4-氨基磺酰-3，5-二氟苯基)-4-环己基-2-甲基噁唑；4-环己基-5-(3，5-二氟-4-甲磺酰苯基)-2-甲基噁唑；5-(4-氨基磺酰-3-氟苯基)-4-(4-氟苯基)-2-甲基噁唑。
9.以下通式(XI’)所示的肟化合物 式中R1”是 (式中R4、R5、R6和R7与权利要求1中所述相同)，R”是有任选取代的环烷基或有任选取代的芳基。
10.权利要求9所述的肟化合物，其中R1”是3-氟苯基或3，5-二氟苯基，R”是环己基或4-氟苯基。
11.以下通式(IV”)所示的酮化合物 式中R1”和R”分别与权利要求9中所述相同。
12.权利要求11所述的酮化合物，其中R1”是3-氟苯基或3，5-二氟苯基，R”是环己基或4-氟苯基。
13.以下通式(IV”’)所示的酮亚甲基化合物 式中R”’是有任选取代的5-7个碳原子的环烷基，有任选取代的苯基或有任选取代的噻吩基；R1”’是下式所示的基团 式中R3’、R4’、R5’、R6’和R7’与权利要求2中所述相同。
14.权利要求13所述的酮亚甲基化合物，其中R”’是环己基；R1”’是4-氨基磺酰-3-氟苯基，4-氨基磺酰-3，5-二氟苯基，3-氟-4-甲磺酰苯基或3，5-二氟-4-甲磺酰苯基。
15.以下通式(V)所示的酯化合物， 式中R、R1、R2和Z与权利要求1中所述相同。
16.权利要求15所述的酯化合物，其中R是环己基，R2是低级烷基。
17.以下通式(XVIII’)所示的酰胺化合物， 式中R1”和R”分别与权利要求9中所述相同，Z和R2与权利要求1中所述相同。
18.权利要求17所述的酰胺化合物，其中R1”是3-氟苯基或3，5-二氟苯基，R”是环己基或4-氟苯基，R2是低级烷基。
19.医药组合物，其中含有药物上可接受的载体和权利要求1所述噁唑类杂环芳香族化合物或其药物上可接受的盐。
20.环状加氧酶-2抑制剂，其中含有药物上可接受的载体，并以权利要求1所述噁唑类杂环芳香族化合物或其药物上可接受的盐作为有效成分。
21.抗炎药，其中含有药物上可接受的载体，并以权利要求1所述噁唑类杂环芳香族化合物或其药物上可接受的盐作为有效成分。
全文摘要
通式(I)所示的噁唑类杂环芳香族化合物或其药物上可接受的盐，式中Z是氧原子，R或R
文档编号C07D295/00GK1146204SQ95192620
公开日1997年3月26日 申请日期1995年12月18日 优先权日1994年12月20日
发明者春田纯一, 桥本宏正, 松下睦佳 申请人:日本烟草产业株式会社