专利名称：咪唑衍生物在治疗与血管紧张肽at1及at2受体有关疾病方面的应用，某些这样的化合物 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及咪唑衍生物在治疗与血管紧张肽AT1及AT2受体有关疾病方面的新用途，某些这样的化合物，它们的制法，它们作为医药的应用以及含有它们的药物组合物。
血管紧张肽II是一种已知促循环的激素，如在欧洲专利申请EP0465368和EP0503162以及国际专利申请WO91/14367中所特别指出的，它还可作为与中枢神经系统相称的神经肽。
最近已证实，实际上存在两亚类血管紧张肽II受体受体AT1和受体AT2。
研究的兴趣首先在于，要证实受体AT1的拮抗剂是一种具有抗高血压活性的物质。
刚刚得到证实，本发明的式(I)化合物不仅有对AT1受体的亲和力，也有对AT2受体的亲和力。
因此，本发明的式(I)化合物就特别地成为治疗由于对血管紧张肽II的AT1受体及AT2受体进行异常刺激而导致的疾病方面新用途的对象。
所以本发明的目的是式(I)的化合物在制备用于治疗由血管紧张肽的AT2受体和AT2受体受到异常刺激而导致的疾病所用药物组合物方面的新应用。 式中，R1代表至多含有6个碳原子的直链或支链的烷基，烷基硫基和烷氧基，以及芳基、芳硫基或芳氧基，还有基团中烷基为最多含6个碳原子的直链或支链基团的芳烷基，R2代表a)-S-R、-OR和 等基团，这里R代表最多含有8个碳原子的直链或支链烷基或烯基、最多含有6个碳原子的环烷基或芳基，这些烷基、烯基、环烷基和芳基可任意地含有选自卤素原子、羟基、最多含有6个碳原子的直链或支链烷氧基和烷硫基和苯基的一个或多个取代基，这里的苯基自身也可任意地含有一个或多个选自卤素原子、羟基和最多含有6个碳原子的直链或支链烷氧基，b)卤素原子，c) Z基团，这里Z代表羟基、烷氧基或游离的、盐化或酯化的羧基，R3选自——游离的、盐化的或酯化的羧基，——可任意地带有苯基、噻吩基或四唑基取代基的酰基，——卤素原子，——含有最多8个碳原子的直链或支链烷基、烯基或烷硫基，它们可任意含有选自卤原子及如下基团的一个或几个取代基·羟基、烷氧基、酰基、芳基，·游离的、盐化的、酯化或酰胺化的羧基， 其中，R6和R7或R8与R9是相同或不同的，它们选自·氢原子，·最多含有6个碳原子的酰基、烷基和烯基、以及烷基磺酰基和芳基磺酰基，这些基团还可任意含有一个或多个相同或不同的，选自卤素原子、羟基、最多含有6个碳原子的烷氧基或游离的、盐化的或酰化的羧基等的取代基，
·芳基、芳基烷基和芳基烯基，这里的烷基和烯基是最多含有6个碳原子的直链或支链的基团，这些芳基、芳烷基和芳烯基可任意地含有一个或多个选自卤素原子、羟基、硝基、最多含有6个碳原子的烷基、烯基、卤代烷基、烷氧基和酰基、任意含有一个或两个相同或不同的，最多含有6个碳原子烷基取代基的氨基，以及游离的、盐化或酯化的羧基等的取代基，或者R6和R7以及R8和R9分别与和它们相连的氮原子构成杂环基，这些杂环基可选自咪唑基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、哌啶基、嘧啶基、哒嗪基、哌嗪基、苯基哌嗪基、噁唑基、吗啉基和硫代吗啉基、氮杂、二氢吲哚基，这些基团可任意地带有一个或多个选自卤原子、羟基、三氟甲基、最多含有6个碳原子的烷基和烷氧基等的相同或不同的取代基，或者相同或不同的R8和R9代表一个氨基酸，或者R8或R9中的一个代表氨基甲酰基、烷氧羰基或苄氧羰基，或者R8与R9和与它们相连的氮原子一起构成苯二亚甲酰基或琥珀亚酰基，R4代表a)-(CH2)ml-COOR14、-(CH2)ml-CONHR14、-(CH2)ml-CN，式中ml代表0～4的整数，-SO2-NH-SO2-R14，-NH-SO2-R14，-PO3R14，-NH-SO2-CF3和 ，-(CH2)ml-SO3R14，-CO-NH-OR14，-CO-NH-NH-SO2-CF3，-CO-NH-SO2-R14，-CH2SO2NHCO-R14，-CH2-SO2-NHR14，-CH2CONH-SO2R14，-NHSO2NHCO-R14，-NHCONHSO2-R14，NH-CH2-SO2-NHR14，-CONHSO2NR14R15，-SO2NHCONR14R15，-SO2N(R14)OR15，-SO2NHPO(R14)2，-CONHPO(R14)2，-SO2NHCN，-SO2NHCOR14，SO2-NHCO2R14，-SO2NHSO2NR14R15，-SO2NHSO2N(-CH2-CH2-)2D，-NHSO2NHSO2R14，-NHSO2NHPO(R14)2，-NR14COCO2H，-SO2NHCO2R14，-SO2-NH-CS-R14，-SO2-NH-CS-NH-R14，式中D代表氧原子或硫原子，
b)-SO2-W-R14基，式中W代表-NR15-、-NH-CO-、-NH-CO-O-、-N＝CH-N-R15或-NH-CO-NR15-基团，式中R14和R15可以是相同或不同的，选自氢原子、最多含有8个碳原子的直链或支链的烷基或烯基、最多含有6个碳原子的环烷基和芳基，这些烷基、烯基、环烷基和芳基可任意带有一个或几个选自卤原子、羟基、最多含有4个碳原子的烷氧基、硝基、氰基、氨基、单烷基或二烷基氨基、游离的、盐化的或酯化的羧基、卤代烷基、烷硫基、卤代烷硫基、卤代烷氧基、氨基甲酰基、酰基、酰氧基、环烷基、环烯基、芳基、苯硫基、吡啶基、四唑基、噻吩基、硝基吡啶基、嘧啶基、二唑基、哌啶基、烷基哌啶基、三唑基、烷基噻唑基、四氢呋喃基和甲基四氢呋喃基等的取代基，这些基团又任意地含有一个或多个选自卤原子和羟基，或最多含有4个碳原子的烷氧基的取代基；或者R14及R15和它们相连的氮原子一起构成一个选自吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、哌嗪基、烷基哌嗪基、苯基哌嗪基、吗啉基、二氢吲哚基的基团，而且规定，在式(I)化合物中的烷基可任意插入一个或多个选自氧、硫和氮的杂原子，而且在式(I)化合物中的硫原子可任意地与氧结合，呈砜或亚砜的形式，所述式(I)化合物呈全部可能的消旋、对映体及非对映异构体形式，以及为所述式(I)化合物与无机酸和有机酸或与无机碱和有机碱的加合盐的形式。
在欧洲专利申请EP465368和EP503162中叙述了如上面所定义的式(I)产物，因而可特别用在这两份欧洲专利申请所指出的方法制备它。
在式(I)的产物及在下文中——直链和支链烷基一词优选表示甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基，但也表示戊基或己基，特别是异戊基和异己基，——直链和支链烯基一词优选表示乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、丁烯基以及特别是1-丁烯基，或者是戊烯基，——直链和支链炔基一词优选表示乙炔基、丙炔基、丁炔基或戊炔基。
在插入一个或多个杂原子的烷基中，我们可以列举比如甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、丙硫基丙基、丙氧基丙基、丙硫基乙基、甲硫基甲基，——卤素原子一词优选表示氯原子，但也可以表示氟原子、溴原子和碘原子，——直链和支链的烷氧基一词优选表示甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基，但也可以表示直链的仲或叔丁氧基，——酰基一词优选表示具有1～6个碳原子的基团，比如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基或苯甲酰基，但也可以表示戊酰基、己酰基、丙烯酰基、丁烯酰基或氨基甲酰基，——酰氧基一词表示比如在基团中酰基有如上定义的酰氧基，优选表示甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基或苯甲酰氧基，——环烷基一词优选表示环丙基、环丁基和特别是环戊基和环己基，——芳基一词表示碳环或杂环、不饱和的单环基团或由稠环构成的基团、并规定该杂环基可含有一个或多个选自氧、氮或硫原子的相同或不同杂原子。
作为这种芳香基团的例子，我们可列举苯基、萘基，如2-噻吩基和3-噻吩基的噻吩基、如2-呋喃基的呋喃基、如2-吡啶基和3-吡啶基的吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、噻三唑基、噁唑基、噁二唑基、3-或4-异噁唑基；如3-苯并噻吩基的苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并吡咯基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、萘硫基、二氢吲哚基、吲哚基或嘌呤基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基等，这些基团上可带有一个或多个如上面所定义的取代基，比如像甲基哌嗪基、氟甲基哌嗪基、乙基哌嗪基、丙基哌嗪基、苯基哌嗪基或苯甲基哌嗪基当中。——芳烷基一词表示在式中烷基和芳基可分别具有如上的定义的一种基团，作为这种芳烷基的例子我们可以举出苄基、二苯甲基、三苯甲基、萘甲基、茚甲基、噻吩甲基(如2-噻吩甲基)、呋喃甲基(如糠基)、吡啶甲基、嘧啶甲基或吡咯甲基，并规定在如上所举例的基团的非详尽清单中，烷基也完全可表示乙基、丙基或丁基，比如像在苯乙基中；——卤代烷基一词优选表示式中烷基如前面所定义而又被一个或多个如前定义的卤素原子取代的基团，作为例子比如在溴乙基、三氟甲基、三氟乙基还有五氟乙基中，——烷硫基一词优选表示在式中烷基如前面所定义的基团，比如在甲硫基或乙硫基中，——卤代烷硫基一词优选表示式中烷基如前面所定义，而又被如前面所定义的一个或多个卤素原子所取代的基团，比如在溴代乙硫基、三氟甲硫基、三氟乙硫基或者五氟乙硫基中，——卤代烷氧基一词优选表示式中烷基如前面所定义，而又被如前面所定义的一个或多个卤素原子所取代的基团，如在溴代乙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基或五氟乙氧基中，——芳氧基一词优选表示式中芳基如前面所定义的基团，如在苯氧基中，——芳硫基一词优选表示式中芳基如前面所定义的基团，如在苯硫基中，——烷硫基取代的芳基表示比如苯硫基，——被一个烷硫基取代的芳基表示比如苯甲硫基或苯乙硫基。
在全部可以由R1、R2、R3和R4表示的如前面所定义的基团中，硫原子可以是未与氧结合的，如在烷基硫基、芳硫基、环烷硫基(如环己硫基)中，反之也可以是与氧结合的，如烷基亚磺酰基、环烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、烷基磺酰基、环烷基磺酰基或芳基磺酰基——“烷硫基”、“烷基亚磺酰基”和“烷基磺酰基”这些词表示式中的直链或支链的烷基如前面所定义的有关基团，这些基团优选表示甲硫基、羟基甲硫基、乙硫基、氨基乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲基磺酰基、乙基磺酰基，但也可以表示丙硫基、异丙硫基、丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、异戊硫基或异己硫基，或这些基团中的硫被氧化为亚磺酰基或磺酰基的基团，——“芳硫基”、“芳基亚磺酰基”和“芳基磺酰基”这些词表示式中的芳基如前面所定义的有关基团，比如在苯硫基、吡啶硫基或嘧啶硫基、咪唑硫基、N-甲基咪唑硫基或这些基团中的硫被氧化为亚磺酰基或磺酰基的基团，比如在苯基亚磺酰基或苯基磺酰基中。
在必要时含有氧的烷硫基、烷氧基、芳硫基和芳氧基的取代基中，可以列举比如羟基、烷氧基、游离的、盐化的或酯化的羧基、酰基、酰氧基、烷基、苯基、卤素原子。
作为被芳基取代的烷基的例子，可以列举比如苯甲基、二苯甲基、三苯甲基、萘甲基、茚甲基、噻吩甲基(如2-噻吩甲基)、呋喃基甲基(如糠基)、吡啶基甲基、嘧啶基甲基或吡咯基甲基、同时规定，在如上所列这些基团例子的非详尽名单中，烷基同样可代表乙基、丙基或丁基，如在苯乙基中。
作为被芳基取代的烯基的例子，可以列举如上面给出的芳烷基中烷基被烯基所代替的例子，比如在苯乙烯基或苯烯丙基中，同时规定，在这些基团中，苯基可用萘基、吡啶基或如前面所定义的芳基代替。
如前面所定义的芳烷基优选表示烷基苯基，如苯甲基、苯乙基以及苯丙基或苯丁基。
在式(I)化合物中及在后面所定义的基团的一个或多个取代基所代表或拥有的氨基甲酰基及氨基，表示那些在式中与两个相同的或不同如下基团相连，而得到后一种基团的结构如与氢相连得到氨基；与如前面定义的烷基相连得到单烷基或二烷基氨基，这时式中的直链或支链烷基含有1至6个碳原子；还可以与苯基、苯甲基、苯乙基或萘基相连，所有这些基团都可任意地带有如前面以及在下文中指出的取代基。
当如前面所定义的R6和R7，或者R8和R9，或者R14和R15与和它们相连的氮原子一起构成杂环基时，还涉及比如吡咯环基、咪唑环基、引哚环基、二氢吲哚环基、嘌呤环基、吡咯烷环基、哌啶环基、吗啉环基、哌嗪环基、咪唑啉环基、硫代吗啉环基和氮杂基；这些基团可任意地带有前面已经叙述过的取代基，特别是带有一个或多个选自氧原子和氟原子、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、苯甲基、甲氧基羰基、乙氧基羰基的取代基，比如在甲基哌嗪基、乙基哌嗪基、丙基哌嗪基、苯基哌嗪基或苯甲基哌嗪基中在最后两个基团中，如同前面在芳基、芳烷基和芳烯基中所指出的那样，苯基和苯甲基可带有取代基，比如像在氯苯基或三氟苯基中那样。
可以由R6和R7，或者R8和R9，或者R14和R15分别与和它们相连的氮原子所构成的杂环基优选代表饱和杂环基。
另外，在式(I)的化合物中，氨基甲酰基或氨基有如下的特点，即氮原子上携带的相同的或不同的基团可以表示脂肪链或带环的链，或者如同前面所定义的R6、R7、R8、R9、R14和R15那样与和它们相连的氮原子构成杂环基。
取代的氨基甲酰基和取代的氨基分别表示在式中氮原子被一个或两个选自前面所定义的基团，特别是被选自如前面所定义的烷基取代的基团，比如在甲氨基或乙氨基或异丙氨基中的一烷基氨基，或者在二甲氨基、二乙氨基或甲乙氨基中的二烷基氨基，这些烷基可任意地带有如前面所定义的取代基，比如甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基。
作为例子以及一种非详尽的方式，“氨基甲酰基”一词表示在氮原子上被一个或两个任意地带有如前所定义取代基的烷基取代，而特别形成了N-单烷基氨基甲酰基(如N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基)或N，N-二烷基氨基甲酰基(如N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基)、N-(羟基烷基)氨基甲酰基(如N-羟甲基氨基甲酰基、N-羟乙基氨基甲酰基)、苯基氨基甲酰基、吡啶基氨基甲酰基、苯甲基氨基甲酰基、N-甲基-N-苯基氨基甲酰基、吡啶基甲基氨基甲酰基等取代的氨基甲酰基。另外，在取代烷基中还可以列举被如上所定义的氨基甲酰基所取代的烷基，以形成如氨基甲酰甲基或氨基甲酰乙基的氨基甲酰烷基。
氨基可以是烷氧羰基氨基，这时此基团优选为叔丁氧羰基氨基或苯甲氧羰基氨基。
此氨基和氨基甲酰基还特别可以被一个或2个选自20种天然氨基酸的氨基酸取代，比如特别是脯氨酸，或比如甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸或苯丙氨酸或其它为本领域专业人员公知的天然氨基酸。
根据m1代表0、1、2、3或4的值，-(CH2)m-表示一根单键、亚甲基、亚乙基、亚丙基或亚丁基。
式(I)化合物中的一个或多个羧基可以被本领域技术人员公知的基团盐化或酯化，其中可以列举有——在盐化化合物中有无机碱基，如一当量的Na、K、Li、Ca、Mg、NH4，或有机碱基团，如甲胺、丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、 N，N-二甲基乙醇胺、三(羟甲基)氨基甲烷、乙醇胺、吡啶、皮考啉、二环己基胺、吗啉、苄胺、普鲁卡因、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、N-甲基谷氨酸，——在酯化的化合物中，有为形成烷氧羰基的烷基，比如甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基、或苄氧羰基，这些烷基可带有选自卤素原子、羟基、烷氧基、酰基、酰氧基、烷硫基、氨基或芳基等的取代基，比如在氯甲基、羟丙基、甲氧甲基、丙氧甲基、甲硫甲基、二甲基氨基乙基、苯甲基或苯乙基中。
式(I)化合物和无机酸或有机酸形成的加合盐可以是比如，与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、丙酸、乙酸、甲酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、苹果酸、柠檬酸、草酸、羟基乙酸、天冬氨酸、抗坏血酸、烷基单磺酸(如甲磺酸、乙磺酸、丙磺酸)、烷基二磺酸(如甲二磺酸、α、β、乙二磺酸)、芳基单磺酸(如苯磺酸)和芳基二磺酸等形成的盐。
当R2和R3表示两个都含有硫的基团时，R2和R3是相同或不同的，在本发明的优选化合物中，这些含硫的基团不一定具有相同的氧化度。
因此，R2和R3可特别表示被一个或多个卤原子如氯或氟取代的烷硫基，形成比如-S-CF3、-S-CHF2、-S-CH2F、-S-CF2-CHF2、-S-CF2-CF3基。
本发明的目的特别在于如上所定义并符合式(IA)的化合物的如前面所定义的应用 式中R1A表示最多含有6个碳原子的直链或支链烷基或烷硫基，R2A表示a)-S-RA和 基，式中RA表示最多含有8个碳原子的直链或支链烷基或烯基、环烷基或苯基，这些基团可任意地带有一个或多个选自卤素原子，更具体为氟的取代基，b)卤素原子，c) Z基，其中Z表示一个游离的、盐化的或酯化的羧基，R3A表示——一个游离的、盐化的、酯化或酰胺化的羧基，——可任意带有苯基、苯甲基、苯乙基或四唑基取代基的甲酰基和乙酰基，——卤原子，——最多含有8个碳原子的直链或支链的烷基、烯基或烷硫基，它们可任意地带有一个或多个选自羟基、烷氧基、酰基、苯基、游离的、盐化或酯化的羧基、氨基甲酰基和取代氨基等的取代基，在该取代氨基甲酰基和氨基的氮原子上可任意地带有一个或二个选自最多含有6个碳原子的烷基、酰基、烷基磺酰基、苯基磺酰基、苯基的取代基，这些基团还任意地带有一个或多个选自卤原子、羟基和最多含有4个碳原子的直链或支链的烷氧基等的取代基，R4A表示SO2-WA-R16A，式中WA表示-NH-、NH-CO-、-NH-CO-O-、 或-NH-CO-NH-基，而且R16A和R17A表示氢原子、最多含有4个碳原子的直链或支链烷基或烯基，或者芳基、这些基团可任意地带有一个或多个选自卤原子、羟基、最多含有4个碳原子的烷氧基、硝基、氰基、氨基、单烷基和二烷基氨基、游离的、盐化的或酯化的羧基、环己基、环己烯基、吡啶基、噻吩基和苯基等的取代基，这些基团可以任意地带有卤原子、羟基或含有最多4个碳原子的烷氧基等取代基，而且规定，在式(IA)化合物中的硫原子可任意地与氧结合，呈砜或亚砜的形式，所述的式(IA)化合物处于各种可能的消旋体、对映异构体和非对映异构体的形态，以及所述式(IA)化合物与无机或有机酸，或者与无机或有机碱加合盐的形态。
式R4A表示的SO2-WA-R16A基可特别表示如下基团SO2NH2、-SO2-N＝CH-N(CH3)2、SO2-NH-CO-CF3、 -SO2-NH-CO-V-CH2-CH＝CH2 这里n3表示0～3的整数，V表示-NH-、-O-或一个单键，V1和V2可相同或不同，表示氢原子、卤原子(特别是氯和氟)和烷氧基(特别是甲氧基)、V4表示一个氢原子、烷基，特别是比如甲基、乙基、丙基和丁基。
本发明特别具有的目的是下面分别命名为P1至P13的式(I)化合物的如前面所定义的应用——2-丁基-1-[(2’-(((((环己基甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-联苯基)-4-基)甲基]4-(甲硫基))1 H-咪唑-5-羧酸，——2-丁基-4-(甲硫基)-1-[(2’-(((((苯甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-联苯基)-4-基)甲基]1H-咪唑-5-羧酸，——2-丁基-4-(甲硫基)-1-[(2’-(((((1-B-苯丙基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-联苯基)-4-基)甲基]1H-咪唑-5-羧酸，——2-丁基-4-(甲硫基)-1-[(2’-(((((1-(4-苯丁基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-联苯基)-4-基)甲基]1H-咪唑-5-羧酸，——2-丁基-1-[(2’-((((((4-甲氧基)苯甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-联苯基)-4-基)甲基]4-甲硫基-1 H-咪唑-5-羧酸，——2-丁基-1-[(2’-((((((4-氟)苯甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-联苯基)4-基)甲基]4-甲硫基-1H-咪唑-5-羧酸，——2-丁基-1-[(2’-(((((1-(1-羧基-2-苯基)乙基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-联苯基)4-基)甲基]4-甲硫基-1H-咪唑-5-羧酸，——2-丁基-4-(甲硫基)-1-[(2’-((((2-噻吩基)甲氧基羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-联苯基)4-基)甲基]1H-咪唑-5-羧酸，——2-丁基-4-(甲硫基)-1-[(2’-((((3-噻吩基)甲氧基羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-联苯基)4-基)甲基]1H-咪唑-5-羧酸，——2-丁基-1-[(2’-((((环己烯-4-基)甲氧羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-联苯基)4-基)甲基]4-甲硫基-1H-咪唑-5-羧酸，——2-丁基-1-[(2’-((((环己基)甲氧羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-联苯基)4-基)甲基]-4-甲硫基]1H-咪唑-5-羧酸，——2-丁基-4-(甲硫基)-1-[(2’-(((苯甲氧羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-联苯基)4-基)甲基]1H-咪唑-5-羧酸，——((4’-((2-丁基-5-甲酰-4-甲氧基-1H-咪唑-1-基)甲基)(1，1’-联苯基)2-基)磺酰基)氨基甲酸苯甲酯。
可如在欧洲专利申请EP 0503162中所指出的方法来特别制备如上指出的各化合物。
在式(I)和(IA)的产物中，某些式(IB)的产物是新型的。
本发明还有一个具体的主题就是式(IB)的化合物 式中R1B表示最多含4个碳原子的直链或支链烷基，R2B表示可任意带有一个或多个氟取代基，最多含有4个碳原子的直链或支链的烷硫基，R3B表示——游离的、盐化的、酯化的或酰胺化的羧基，——酰基、氨基甲酰基，——最多含有6个碳原子，并任意带有1个或多个选自卤原子、羟基、烷氧基、游离的、盐化的、酯化或酰胺化的羧基、苯基及可任意带有苯基及苯甲基取代基的氨基甲酰基等的取代基的烷基和烯基，R4B代表-SO2-NH2、-SO2-N＝CH-N(CH3)2、 -SO2-NH-CO2Et，-SO2-NH-CO2Pr，-SO2-NH-CO2Bu，-SO2-NH-CO2H， 等基团，这里L代表-O-或-NH-，还规定，式(IB)化合物中的硫原子上可任意连有氧，呈砜或亚砜的形式，所述式(IB)的化合物呈各种可能的消旋异构体、对映异构体和非对映异构体的形式，以及所述式(IB)化合物和无机或有机酸，或者和无机或有机碱的加合盐的形式。
本发明特别具有的主题是对应于如下结构的如前所定义的式(IB)化合物——2-丁基-α-羟基-α-甲基-4-(甲硫基)-1-[(2’-((((苯甲氧基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-联苯基)4-基)甲基]1H-咪唑-5-乙酸，——2-丁基-α-羟基-α-甲基-4-(甲硫基)-1-[(2’-((((丙氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-联苯基)4-基)甲基]1H-咪唑-5-乙酸，——2-丁基-α-羟基-α-甲基-4-(甲硫基)-1-[(2’-((((苯甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-联苯基)4-基)甲基]1H-咪唑-5-乙酸，——2-丁基-1-[(2’-(((((环己基甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-联苯基)4-基)甲基]α-羟基-α-甲基-4-(甲硫基)1H-咪唑-5-乙酸，——1-[(2’-(((((苯甲基)氨基)磺酰基)(1，1’-联苯基)4-基)甲基]α-羟基-4-(甲硫基)2-丙基-1H-咪唑-5-乙酸，——1-[(2’-(((((环己基甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-联苯基)4-基)甲基]4-(甲硫基)2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸钠，——4-(甲硫基)-1-[(2’-(((((苯甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-联苯基)4-基)甲基]2-丙基-1H-咪唑-5-乙酸，——α-丁基-α-羟基-4-(甲硫基)-1-[(2’-(((((苯甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-联苯基)4-基)甲基]2-丙基-1H-咪唑-5-乙酸钠，——α-羟基-4-(甲硫基)α-苯基-1-((2’-(((((苯基甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-联苯基)4-基)甲基)2-丙基-1H-咪唑-5-乙酸，——1-((2’-(((((环己基甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-联苯基)4-基)甲基)4-(二氟甲基)硫)2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸，——4-((二氟甲基)硫)-1-((2’-(((((苯甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-联苯基)4-基)甲基)2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸，——4-((二氟甲基)硫)2-丙基-1-((2’-(((((2-噻吩甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-联苯基)4-基)甲基)1 H-咪唑-5-羧酸。
本发明的另一主题是如前面所定义的式(I)化合物的制备方法，其特征在于一种方法是让式(II)的化合物进行卤化反应，得到式(III)的化合物 式中R1’有如同前面给R1的定义，其中任意的活性官能基可任意地为保护基所保护，P表示氮原子保护基，
式中R1’和P有如前面的定义，Hal表示卤原子，让此化合物的卤原子中的一个进行卤素一金属交换反应，然后与式(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)或(IVe)中的一种化合物反应，得到式(V)的化合物(-S-R′)2(IVa)或MeSO2SR′(IVb)或 或 或 式中R’有如同对前面R的定义，在式中任意的活性官能基可任意地被保护基保护，alk表示最多含有4个碳原子的烷基， 式中R1’、P和Hal都有如同前面所指出的意义，R3”表示如前面所定义的S-R’或K-O-alk，而K表示 或 基团，式(V)化合物在卤素原子上可以进行卤素一金属交换反应，然后与式(IVa’)、(IVb’)、(IVc’)、(IVd’)或(IVe’)的化合物反应，得到式(VII)的化合物(-S-R″)2(IV′a)或MeSO2SR″(IV′b) 或 或 式中R”和R’相同或不同，与前面R’的意义相同，式中任意的活性官能基任意地被保护基所保护，alk’与alk相同或不同，表示最多含有4个碳原子的烷基， 式中R1’和P具有如前面所指定的意义，R2”和R3”相同或者不同，表示如前面所定义的-S-R’、-S-R”、-K-O-alk或-K-O-alk’基团，式中R’、R”、alk、alk’和K都具有如前面所指定的意义，将式(VII)化合物被如前面所定义的P封闭的胺官能团释放，然后与式(VIII)的化合物反应，得到式(I1)的化合物 式中R’4具有如前面指定给R4的意义，在式中任意的活性官能基可被保护基任意地保护，Hal表示卤原子， 式中R1’、R2”、R3”和R4’都具有如前面所指定的意义；另一种方法是让式(IX)的化合物与如前面所定义的式(VIII)化合物反应，得到式(X)的化合物 式中R1’具有如前面所指定的意义，M表示氢原子或R2’基，R2’具有如前面指定给R2的意义，其中任意的活性官能基可任意地被保护基保护 式中R1’、M和R4’都具有如前面所指定的意义；当M表示如前面所定义的R2’时，式(X)的化合物进行卤代反应，得到式(XI)的化合物 式中R1’、R2’和R4’具有如前面指定的意义，让它进行卤素-金属交换反应，然后与式(XII)的化合物反应得到式(I2)的化合物
式中R10’如前面指定给R10的意义，其中任意的活性官能基可任意地被保护基保护 式中R1’、R2’、R4’和R10’具有如前面所指定的意义；或者是让式(I2)的化合物进行皂化反应，得到式(I4)的化合物 式中R1’、R2’、R4’和R10’具有如前面所指定的意义，当化合物(X)中的M表示氢原子时，可让它进行卤化反应，得到式(XIV)化合物 式中R1’、R4’和Hal都具有如前面所指定的意义，可将其进行卤素-金属交换反应，然后与前面所定义的(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)和(IVe)化合物反应，得到式(I7)的化合物 式中R1’、R4’、Hal和R3”都具有如前面所指定的意义，产物(I7)可进行卤素-金属交换反应，然后与如前面所定义的(IV'a)、(IV'b)、(IV'c)、(IV'd)或(IV'e)化合物反应，得到式(I8)的化合物 式中R1’、R4’、R2’和R3’具有如前面所定义的意义；再一种方法是让式(XX)的化合物与如前面所定义的式(VIII)化合物反应，得到式(I’)的化合物 式中R1’和R2’具有如前面所指定的意义，R3’具有如前面指定给R3的意义，其中任意的活性官能基可任意地被保护基保护， 式中R1’、R2’、R3’和R4’具有如前面所指定的意义，式(I1)、(I2)、(I3)、(I4)、(I5)、(I6)、(I7)、(I8)和(I’)的化合物都可以是式(I)的化合物，如果有必要，可以让它们以任何顺序通过如下的一个或几个转化反应，从一个式(I)的化合物得到另一个式(I)的化合物a)酸官能团酯化，b)酯官能团皂化成为酸官能团，c)酯官能团转化为酰基官能团，d)氰基官能团转化为酸官能团，e)酸官能团转化为酰胺官能团，然后如有必要转化为硫代酰胺官能团，f)羧基官能团还原为醇官能团，g)烷氧基官能团转化为羟基官能团或者羟基官能团转化成烷氧基官能团，h)醇官能团氧化为醛、酸或酮官能团，i)甲酰官能团转化为氨基甲酰基官能团，j)氨基甲酰基转化为腈，k)腈基转化为四唑，l)烷硫基或芳硫基氧化为相应的亚砜或砜，m)硫官能团、亚砜或砜转化为相应的硫代肟官能团，n)氧代官能团转化为硫代官能团，o)羟基烷基脱水成为烯基，
p)酸官能团转化为 官能团，q)β-氧代亚砜官能团转化为α-氧代硫代酯，r)氨基甲酸酯转化为尿素，特别是由磺酰基氨基甲酸酯转化为磺酰脲，s)除去被保护基团可能带有的保护基团，t)用无机或有机酸，或碱进行盐化，得到相应的盐，u)离析对映体成为离析的产物，所述式(I)化合物这样就可以以各种可能的消旋、对映体和非对映体异构的形式得到。
在实施本发明的优选条件中，如前面所定义的式(II)和(X)化合物分别卤化为如前面所定义的式(IV)和式(X)或(XIV)化合物的反应可以在本领域技术人员所用的条件下进行，特别是用溶于二氯甲烷中的N-溴琥珀酰亚胺或溶于乙酸中的溴进行溴化。
通过如前面所定义的式(III)化合物与如正丁基铝的金属有机化合物，在如四氢呋喃(THF)的溶剂中，在大约-78℃的温度下反应，然后再与式(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)或(IVe)化合物反应就可以得到相应的式(V)化合物。
如前面所定义的式(V)化合物与如前面所定义的(IVa’)、(IVb’)、(IVc’)、(IVd’)或(IVe’)化合物反应，得到如前面所定义的式(VII)化合物的反应可以使用正丁基锂为金属化试剂，以同样方式进行。
可以在本领域技术人员已知使用的条件下，将被如前所定义的P保护的如前所定义的式(VII)化合物的胺基解保护，特别是当P表示-CH2O-(CH2)2-Si(CH3)3基团时，用三氟乙酸或在氟离子下进行。
在式(VIII)化合物中，Hal优选表示溴原子，但也可以表示氯原子或碘原子。
式(VIII)化合物与式(VII)或式(IX)或式(XX)化合物的反应，可以在诸如二甲基甲酰胺(DMF)或者二甲基乙酰胺、THF、二甲氧基乙烷或二甲基亚砜(DMSO)等溶剂中，在溶剂回流或环境温度下，最好在搅拌下进行；该反应优选在如NaOH或KOH，或者在Na2CO3或K2CO3或者甲醇、乙醇或叔丁醇的钠或钾醇淦存在下进行。
通过在比如THF或甲苯的溶剂中，使如前面所定义的式(XII)化合物与式(XI)化合物的镁衍生物反应就得到如前面所定义的式(I2)化合物。
通过式中表示比如溴原子的如前面所定义的式(XI)化合物与比如异丙基氯化镁的镁化合物在如甲苯之类的溶剂中反应，就得到了式(XI)化合物的镁衍生物。
可以按照本领域技术人员所知的常用方法可以使如前所定义式I2化合物进行皂化反应，生成如前面所定义的式(I4)化合物，反应在比如Na2CO3或K2CO3或者Cs2CO3存在下，在如甲醇或乙醇、二噁烷或二甲氧基乙烷中进行。
在与由如前面所定义的式(III)化合物得到如前所定义的式(V)和式(VII)化合物时所确定的相同条件下，可以进行由前面所定义的式(XIV)化合物转化为如前面所定义的式(I7)化合物，再转化为如前面所定义的式(I8)化合物的反应。
根据R1’、R2’、R2”、R3’、R3”和R4’所代表内容的不同，式(I1)、(I2)、(I4)、(I7)、(I8)和(I’)的化合物可构成或不构成式(I)的化合物，但能得到式(I)的化合物，或经过一步或几步如前面所定义的反应a)至u)，转变为另外一种式(I)的化合物。
如果需要，如前面所定义的某些反应化合物可能携带的各种活性官能基可以被保护起来，这涉及能够用适当的保护基保护的羟基、酰基、游离羧基或者氨基和单烷基氨基。
在下面的非详尽性清单中，列出了保护活性官能基的例子——羟基可以被比如像叔丁基、三甲硅基、叔丁基二甲基硅基、甲氧甲基、四氢吡喃基、苯甲基等烷基或乙酰基保护，——氨基可以被比如乙酰基、三苯甲基、苯甲基、叔丁氧羰基、苯二酰亚胺基或在肽化学中熟知的其它基团保护，——酰基如甲酰基被保护比如呈环状或非环状的醇缩醛或硫代醇缩醛的形式，比如二甲基或二乙基缩醛或者亚乙基二氧缩醛，或者是二乙基硫代缩醛或亚乙基二硫化缩醛，——如前所述的化合物的酸官能基如果需要可在比如氯甲烷中，在环境温度和在1-乙基-3-二甲基氨基丙基碳化二亚胺存在下，被伯胺或仲胺酰胺化，——酸官能团可以被保护成为比如和容易裂解的酸所形成的酯的形式，比如苯甲基酯或丁酯，或者在肽化学中熟知的酯。
如果希望或有必要，可以按如后面所指出的进行如前面所定义的可对式(I1)、(I2)、(I4)、(I7)、(I8)和(I’)化合物进行的反应。
a)如果希望，前面所述的化合物可以作为与任意的羧基官能团进行酯化反应的对象，这个反应是按照本领域技术人员公知所用的方法进行的。
b)如果希望，如前所述化合物的酯官能团，任意地转化为酸官能团，是在本领域技术人员熟知使用的条件下，具体通过酸或碱，比如Na2CO3或K2CO3在如甲醇的醇介质中，或者通过盐酸或硫酸进行水解来实现。
c)在酯基 E1官能团上的加成反应，可特别通过含碳阴离子 的反应来实现，在前一个酯基上，E1可表示任意有取代基，或任意被保护为酰基 的烷基或芳基，而在后边的阴离子中，E2、E3和E4可以是相同的或不同的，选自氢原子、烷基、烷硫芳基、烷基亚砜基、芳基 亚砜基、烷基砜基、芳基砜基、酰基、游离的、盐化的、酯化的或酰胺化的羧基，这里的烷基、烷硫基和芳基可任意带有如前指出的取代基或保护基。
按照在实验部分特别叙述，或本领域技术人员公知使用的方法来进行这个反应。
d)如果需要，如前所述化合物的任意氰基官能团，在本领域技术人员公知使用的条件下，通过在比如硫酸、冰醋酸和水混合物(最好是等比例的)酸介质中，或者在回流的碳酸钠、乙醇和水的混合物中进行双重水解、可转化为酸官能团。
e)酸官能团转化为酰胺官能团的反应，特别能首先按照本领域技术人员公知使用的条件，通过与比如SOCl2反应生成酰氯，然后进行如前面指出的酰胺化，或者用前述的酸直接酰胺化。
具体说，可以通过特别是在如甲苯或苯的溶剂中与SOCl2反应，可以由酸官能团转化为酰氯官能团，然后再与胺 反应得到基团 如果需要，通过在甲苯中特别和LAWESSON试剂反应，可将如此得到的酰胺转变为硫代酰胺。
f)如果希望，可通过本领域技术人员公知的方法，将前述化合物的任意游离或酯化的羧基官能团还原为醇官能团按照本领域技术人员公知的方法，特别是在如THF或者二噁烷或乙醚的溶剂中，用氢化锂铝将任意的酯化羧基官能团还原为醇官能团。
如果希望，特别可用硼化氢将前述化合物的任意游离羧酸官能团还原为醇官能团。
g)如果希望，在本领域技术人员公知使用的条件下，比如在如二氯甲烷的溶剂中，通过三溴化硼，通过吡啶的氢溴酸盐或盐酸盐，或通过在水或回流三氟醋酸中的氢溴酸或盐酸，就可将前述化合物的任意烷氧基官能团，具体如甲氧基转化为羟基官能团。
h)如果希望，在本领域技术人员公知使用的条件下，比如与氧化镁作用生成醛，或者与Jones试剂作用而成为酸，能将如前所述化合物的任意醇官能团转化为醛官能团，或氧化为酸。
i)j)按照本领域技术人员公知使用的条件，比如通过酮基腈和用胺取代(Chem.Comm.1971，p733)可以特别针对R3和R4进行将甲酰基转变为氨基甲酰基，及将氨基甲酰基转变为腈的反应。
k)如果希望，在本领域技术人员熟知使用的条件下，比如通过如在以下参考文献中叙述的方法中所指出的，通过金属叠氮化合物，如叠氮钠或叠氮三烷基锡与腈官能团进行环化加成，可以将如前所述化合物的任意腈官能团转化为四唑基J.Organometallic Chemistry，33.337(1971)KOZIMA S等。
1)如果希望，在本领域技术人员熟知使用的条件下，比如在如二氯甲烷或二噁烷中，在环境温度下用过氧酸，如过乙酸或间氯过苯甲酸，或臭氧、过硫酸氢钾、过碘酸钠作用，可将如前所述化合物的任意烷硫基或芳硫基转变为相应的亚砜基或砜基。
通过将含有烷硫基或芳硫基的化合物与特别如过氧酸的试剂等摩尔混合，可优先得到亚砜基官能团。
通过将含有烷硫基或芳硫基的化合物与过量的特别如过氧酸的试剂混合，可优先得到砜基官能团。
m)如果希望，在本领域技术人员熟知使用的条件下，可将如前所述化合物中的任意硫、亚砜及砜官能团转化为相应的硫肟；前面已叙述过含有硫肟官能团化合物制备方法的一个非限定性实例。
这样，比如为了制备如N-(芳磺酰基)硫肟，比如当芳基为甲苯基时，通过在比如如下参考文献中所指出的，在铜存在下，让甲苯磺酰叠氮化合物与相应的亚砜，优选的-S(O)CH3反应，就得到了硫肟J.A.C.S.，95，pp.4287(1973)Johnson C.R.等。
也使用的另一个方法包括，用氧化剂，比如次氯酸钠，在如下参考文献所指出的相转变条件下处理N-甲苯磺酰硫亚胺，后者本身是由硫与氯胺T反应而制得的J.Org.Chem.，49，pp.2282(1984)Akutagawa等人。
n)在如前所述的条件下，特别通过Lawesson试剂可进行将氧代官能团转变为硫代官能团的反应。
o)藉助于酸，比如在乙醇或二噁烷中的浓盐酸或硫酸可以进行羟基烷基脱水为烯基的反应。
p)按照本领域技术人员熟知使用的条件，比如通过如前所述的先将酸官能团转变为酰氯官能团，然后将如此得到的酰氯与氰化亚铜反应，得到 基，再在甲苯中通过比如化合物Sn(Bu3)N3作用，将其转变为 从而实现酸官能团转变为四唑羧基。
q)通过比如在二氯甲烷中用N-溴代琥珀酰亚胺进行作用，在酮亚砜的α位溴化，然后在三氟乙酸和二氯甲烷的混合物中或硫酸与二噁烷的混合物中进行Pummerer反应，从而实现β酮基亚砜转化为α酮基硫代酯的反应。
特别地，正如如前面c)～q)所定义的可以实现如下的反应 在如上化合物中，R1’和R4’具有如前面所指出的意义，Rz和Rz’可相同或不同，表示如前所定义的可任意取代的烷基或芳基。
后面，在制备例4的实验部分给出了对此反应式的说明。
r)在比如适当的胺存在下，在回流的溶剂如甲苯中可实现氨基甲酸酯转化为脲，特别是由磺酰基氨基甲酸酯转化为磺酰脲的反应。
s)在本领域技术人员熟知使用的条件下，具体为用酸如盐酸、苯磺酸或对甲苯磺酸、甲酸或三氟醋酸进行水解，或通过催化加氢都可实现比如如前所述指定的保护基的去除反应。
用肼可以去除苯二酰亚胺基。
在比如专利BF2,499,995中可见到各种可用的保护基的清单。
t)如果希望，如前所述的化合物可作为比如按照本领域技术人员熟知使用的方法，用无机或有机酸，或者无机或有机碱进行成盐反应的对象。
u)通过按照本领域技术人员熟知使用的方法所进行的对映体离析作用，可制备如前所述化合物的任意光学活性形式。
在后面将要叙述的各实施例的制备方法中给出了对如前面所定义的这些反应的说明。
某些式(II)、(IX)和(XX)的原料是已知的，可以按照在比如欧洲专利EP 168,950中所指出的方法制备。
另一些式(II)、(IX)和(XX)的原料则特别可按照在欧洲专利EP 0465368或在后面将叙述的制备实例I～5中指出的方法制备。
某些式(II)、(IX)和(XX)的原料是商品，比如如下的式(II)原料——2-苯基咪唑——2-甲氧甲基咪唑——2-丙基咪唑——2-异丙基咪唑——2-乙基咪唑——2-甲基咪唑如下的式(IX)原料——4-甲基-2-苯基咪唑——2，4-二甲基咪唑——2-乙基-4-甲基咪唑。
在专利EP 0465368或EP 0503162中给出了式(XX)原料商品的例子。
还可以特别由其它式(II)或(IX)的原料制备某些式(II)、(IX)和(XX)的原料，比如按如上所指出的进行一个或几个在由上面a)～u)项中所述的反应。
也可以通过对如前所定义的式(II)化合物一卤代成为如下式(P1)的化合物来得到某些式(IX)和(XX)的化合物 式中R1’和P具有前面对式(II)化合物所指定的意义，在按照本领域技术人员熟知的卤素金属反应进行交换之后，可按照如前所述的让式(III)化合物，转变为式(V)化合物方法让式(P1)化合物与适当的亲电子试剂反应。用同样的工艺，也能由如前面所定义的式(III)化合物得到式(IX)和(XX)的某些化合物。还可以注意到，在EP 0465368中所述的下式的化合物可进行热皂化反应，然后脱羧得到如前所定义的式(IX)化合物 式中R1’和M有如前面所指定的意义。
在下面要叙述的实验部分给出那种说明。
在式中R1’代表烷硫基的式(III)化合物，可以如在前面所述由在前面定义的式(II)化合物得到，也可以如前面所述由式(III)化合物得到式(V)化合物那样由商品化合物，具体为2，4，5-三溴咪唑或4，5-二溴-2-苯基咪唑得到。
式(VIII)的原料化合物可以作为商品购得，或者按照本领域技术人员熟知使用的方法制备。
式(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)、(IVe)、(XII)和(XV)的原料化合物都是商品，特别是式(IVa)的化合物可作为叔丁基二硫化物、乙基二硫化物、异丙基二硫化物、甲基二硫化物、苯甲基二硫化物、苯基二硫化物、丙基二硫化物，式(IVb)的化合物可作为甲硫基磺酸甲酯，式(IVc)的化合物可作为氯甲酸甲酯、氯甲酸苯甲酯、氯甲酸异丁酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸正丙酯，式(IVd)的化合物可作为碳酸二甲酯、碳酸二乙酯，式(IVe)的化合物可作为甲酸二叔丁酯、草酸二乙酯、草酸二甲酯，式(XII)的化合物可作为噻吩2-乙醛酸乙酯、3-甲基-2-酮基丁酸乙酯、苯基乙醛酸乙酯、丙酮酸甲酯、苯甲基甲酸甲酯，式(XV)的化合物可作为异氰酸甲酯、异氰酸2-甲氧甲酰基苯酯、异氰酸苯甲酯、异氰酸环己酯、异氰酸正丙酯、异氰酸烯丙酯、异氰酸苯酯。
在欧洲专利EP 0465368中特别叙述了某些式(VIII)化合物的制法。
在文献中也叙述了式(VIII)化合物的制备实例，在专利US 4,880,804或例如在参考文献Chemistry and Industry 1987年9月7日，Howard和Colquhoun pp612-617中特别给出过实例。
如前面所定义的式(IB)化合物及其与酸的加合盐具有有意义的药学性质。
该化合物被赋予血管紧张肽II受体的拮抗性质，因此特别是血管紧张II的效果抑制剂，特别是对肌细胞的血管收缩效果和营养效果。
这个性质证实了它们在治疗上的应用，本发明也就有了在医药方面的目的就是如前面所定义的式IB化合物，所述式(IB)化合物呈各种可能的消旋或光学活性异构体的形式，以及所述式(IB)化合物与药物可接受的无机或有机酸加合的盐。
本发明在医药方面更具体的主题就是下面在各实施例中叙述的化合物，具体为如下的式(IB)化合物及其药用盐——2-丁基-α-羟基-α-甲基-4-(甲硫基)-1-[(2’-((((苯基甲氧基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-联苯基)4-基)甲基]1H-咪唑-5-乙酸，——2-丁基-α-羟基-α-甲基-4-(甲硫基)-1-[(2’-((((丙基氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-联苯基)4-基)甲基]1H-咪唑-5-乙酸，——2-丁基-α-羟基-α-甲基-4-(甲硫基)-1-[(2’-((((苯基甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-联苯基)4-基)甲基]1H-咪唑-5-乙酸，——2-丁基-1-[(2’-(((((环己基甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-联苯基)4-基)甲基]α-羟基-α-甲基-4-(甲硫基)1H-咪唑-5-乙酸，——1-[(2’-(((苯基甲基)氨基)磺酰基)(1，1’-联苯基)4-基)甲基]α-羟基-4-(甲硫基)-2-丙基-1H-咪唑-5-乙酸，——1-[(2’-(((((环己基甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-联苯基)4-基)甲基]4-(甲硫基)2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸钠，——4-(甲硫基)-1-[(2’-(((((苯基甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-联苯基)4-基)甲基]2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸，——α-丁基-α-羟基-4-(甲硫基)-1-[(2’-((((苯甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-联苯基)4-基)甲基]2-丙基-1H-咪唑-5-乙酸钠，——α-羟基-4-(甲硫基)α-苯基-1-[(2’-(((((苯甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-联苯基)4-基)甲基]2-丙基-1H-咪唑-5-乙酸，——1-[(2’-(((((环己基甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-联苯基)4-基)甲基]4-(二氟甲基)硫基-2-丙基-1H-咪唑-5-乙酸，——4-((二氟甲基)硫)-1-[(2’-(((((苯甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-联苯基)4-基)甲基]1H-咪唑-5-羧酸，——4-((二氟甲基)硫)-2-丙基-1-[(2’-(((((2-噻吩甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-联苯基)4-基)甲基]1H-咪唑-5-羧酸。
作为本发明的药物可用来治疗与血管舒缩能力或循环血容量变化有关的心血管疾病心肌梗塞及其后遗症、心机能不全、肾机能不全、胸肺绞痛、醛甾酮过多症、动脉高血压及其后遗症。作为本发明主题的药物也能用来治疗青光眼、动脉粥样硬化和各种类型的内脏痉挛，以及用作神经元保护物质或用于预防血管成形术后的重新变窄。
作为本发明主题的药物具体应用于其在心血管方面的抗肥大和抗纤维化作用。更具体说，它们可用于治疗和预防糖尿病有关的心血管病。
它们还可以用于治疗某些胃肠病、妇科病。特别是利用其对子宫的松驰作用。
作为本发明目的的药物还可用于治疗记忆力故障和识别功能障碍，以及焦虑不安。
本发明还涉及含有至少一种如前面所定义的药物作为活性成分的药物组合物。
因此，本发明的式(IB)化合物不仅对血管紧张肽的AT1受体具有亲合力，而且对AT2受体也具有亲和力。
因此本发明的一个具体主题就是，用如前所定义的式(IB)化合物制备用来治疗由于对血管紧张肽的AT1和/或AT2受体的异常刺激所导致疾病的药物组合物。
对AT1受体和AT2受体同时具有亲和力的这类式(I)、(IA)和(IB)化合物所具有的优点是，由于同时阻断了这两种受体，增大了由于服用这类药物而对所触及的器官，如心脏、血管和肾脏的效果，即保护作用，而且还扩大了适应症，特别是对于如泌尿生殖器官之类的非心血管器官。
由于当AT1受体阻断时的反控制现象会增大血管紧张肽II的循环量，同时阻断AT2受体将使得长期治疗动脉高血压和预防并发症，特别是心血管肥大以及靶器官纤维化的进行有更好的效果。
还能强调这种同时对AT1和AT2受体有亲和力的化合物对认识性能的改善。
因此，本发明的更特定目的是利用如前面所定义的式(I)、(IA)和(IB)化合物，制备用于治疗动脉高血压、心机能不全和血管成形术后重新变窄的药物组合物。
本发明的十分具体的目的是利用如前面所定义的式(I)、(IA)和(IB)化合物，制备用于治疗肾机能不全的药物组合物。
本发明还有一个主题，就是利用如前面所定义的式(I)、(IA)和(IB)化合物，制备用于治疗和预防与糖尿病有关的心血管疾病的药物组合物。
如前面所定义的药物组合物可以通过口、肠途径、通过肠道外途径、通过局部涂敷在皮肤和粘膜的局部途径或通过静脉或肌肉注射的途径给药。
此组合物可以是固态或液态的，可以具有当前用于人类医学的各种药剂形式，比如简装或糖衣片剂、胶囊剂、小丸剂、栓剂、注射制剂、软膏、蜡状膏、凝胶或气溶剂制剂；它们都可以按照通常的方法制备。活性组分可以加到在这些药物组合物中经常使用的赋形剂当中，比如滑石 粉、阿拉伯树胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、可可脂、水性或非水性赋形剂、动物源或植物源脂肪体、石蜡衍生物、乙二醇、各种润湿剂、分散剂或乳化剂，防腐剂。
常用剂量视所用化合物治疗对象和所涉及的疾病不同而异，当口服时比如可以为1～100mg/人·日。
如下各实施例用来说明本发明，而完全不构成限制。
制备实例12-丁基-α-羟基-α-甲基-1-(2’-((((二甲基氨基)亚甲基)氨基)磺酰基)(1，1’-联苯基)4-基)甲基]4-(甲硫基)1H-咪唑-5-乙酸乙酯步骤A4’-[(2-丁基4-(甲硫基)1H-咪唑-1-基)甲基]N-[(二甲基氨基)亚甲基](1，1’-联苯基)2-磺酰胺a)2-丁基-4-(甲硫基)1H-咪唑在15cm3的2N NaOH中加入760mg按照在欧洲专利申请EP 0465368中所述方法制备的2-正丁基-4-甲硫基咪唑-5-羧酸乙酯。回流并搅拌24小时。冷却后，用50cm3水稀释，用3×20cm3的二氯甲烷萃取，用20cm3H2O洗涤并干燥，得到535mg目标产物。
M.p.＝64℃，红外光谱(CHCl3)C＝O 无＝C-NH 3452cm-1共轭体系 1596～1502cm-1b)4’-[(2-丁基-4-(甲硫基)1H-咪唑-1-基)甲基]N-[(二甲基氨基)亚甲基](1，1’-联苯基)2-磺酰胺在120cm3THF中溶解5g 2-丁基-4-(甲硫基)1H-咪唑。然后在得到的橙色溶液中慢慢加入1.55g NaH在油中分散的50％悬浮液。将温度升至25℃。在此温度下搅拌30分钟，然后加入14g4’-溴甲基-N-[(二甲基氨基)亚甲基](1，1’-联苯基)2-磺酰胺。在环境温度下搅拌至反应终了，大约需3小时。产物放于水中，用醋酸乙酯萃取，在硅胶上用醋酸乙酯洗脱进行色谱分离，然后在异丙醚中形成浆状物，过滤并干燥。如此得到9.35g无色结晶的目标产物。
M.p.＝148℃，红外光谱 CHCl3＝C-NH-无-SO2-N＝C-N＜ 1627cm-1芳环、芳杂环 1593-1564-1516-1500cm-1步骤B4’-[(5-溴-2-丁基-4-(甲硫基)1H-咪唑-1-基)甲基]N-[(二甲基氨基)亚甲基](1，1’-联苯基)2-磺酰胺在450cm3CH2Cl2中溶解10.4g在前面步骤A得到的产物，并加入3.9g N-溴琥珀酰亚胺。
在环境温度下搅拌约15分钟，用水和盐水洗涤，倾析、干燥、过滤并在真空下在50℃除去溶剂。
在异丙醚(iso ether)中制成糊状，过滤并干燥，得到11.8g无色晶体目标产物，M.p.＝158℃。
红外光谱 CHCl3
-N＝CH-N＜ 1628cm-1芳环及芳杂环 1592-1568cm-1微量分析 溴合金计算量 14.54％实测量 14.4～14.7％步骤C2-丁基-α-羟基-α-甲基-1-[(2’-((((二甲基氨基)亚甲基)氨基)磺酰基)(1，1’-联苯基)4-基)甲基]4-(甲硫基)1H-咪唑-5-乙酸乙酯将11.8g在前面步骤B中得到的产物溶于160cm3THF中。然后在不高于25℃的温度下加入17.5cm3异丙基氯化镁溶于乙醚的1M溶液。在环境温度下搅拌大约30分钟后，慢慢加入4cm3的丙酮酸乙酯。在环境温度下搅拌大约1小时，加入1cm3丙酮酸乙酯，继续搅拌约1小时。
用200cm310％的NH4Cl溶液溶解，并用醋酸乙酯萃取，干燥并浓缩至200cm3，过滤并干燥得到的晶体。
得到6g无色晶体目标产物。M.p.＝208-210℃红外光谱 CHCl3配合OH ～3530cm-1C＝O1722cm-1C＝N1626cm-1杂环和芳环 1565，1518cm-1紫外光谱1)在乙醇中infl.274nmε＝3100infl.231nmε＝230002)在乙醇-盐酸N/10中infl.228nmε＝30000infl.273nmε＝3400制备实例22-甲基-4-(甲硫基)-1-[(2’-((((二甲基氨基)亚甲基)氨基)磺酰基)(1，1’-联苯基)4-基)甲基]-α-氧代-1H-咪唑-5-乙酸乙酯步骤A4，5-二溴-2-甲基-1-[(2-(三甲硅基)乙氧基)甲基]-1H-咪唑通过相继2个反应得到此产物。
1)保护2-甲基咪唑的步骤将6.8g 2-甲基咪唑溶于250cm3THF，分成数小份地加入4gNaH在油中形成的50％悬浮液。保持介质温度在环境温度进行放热反应约30分钟。
这时在反应介质中滴加17.5cm3SEM氯化物。在20℃搅拌约20分钟后，加入20℃的THF水溶液水解过量NaH。
将得到的溶液蒸干，用醋酸乙酯溶解，并用水洗涤。干燥如此回收的有机相。得到黄色油状物，在硅胶上用CH2-Cl2-甲醇(90/10)洗脱色谱提纯此油状物。
如此得到14g被保护的产物。
2)溴化将前面得到的被保护产物溶于250cm3CH2Cl2。然后向此溶液中以一小份一小份地加入25g N-溴琥珀酰亚胺。
在环境温度下维持搅拌约30分钟。用NaHCO3水溶液洗涤此有机相，然后用大量水洗。在干燥和蒸发后，回收13.4g均匀黄色油状目标产物。
红外光谱 CHCl3＝C-NH- 无共轭体系1520cm-1 1253cm-1，862cm-1，840cm-1步骤B2-甲基-1-[(2-(三甲硅基)乙氧基)甲基]5-(甲硫基)α-氧代1H-咪唑-4-乙酸乙酯在无水气氛下，将3g在前面步骤A得到的产物溶于20cm3无水THF中。这时将此溶液冷却至-78℃，一边保持-78℃的温度，一边向其中加入5.6cm3正丁基锂在己烷中的1.5M溶液。在-78℃维持搅拌约10分钟。
然后加入0.76cm3二甲基二硫化物，然后慢慢让温度升至20℃，并搅拌约30分钟。
重新将反应介质冷却至-78℃，像前面一样向其中加入5.6cm3正丁基锂在己烷中的1.5M溶液。在-78℃搅拌大约10分钟后，一次加入5.5cm3草酸二乙酯。在环境温度下维持搅拌约30分钟。用醋酸乙酯萃取，并用碳酸氢钠溶液和水先后洗涤有机相并干燥，回收棕色油状物，在硅胶上用醋酸乙酯-环己烷(50/50)洗脱将油状物色谱提纯，得到1.63g油状目标产物。
红外光谱 CHCl3C＝O1738-1673cm3共轭体系1538cm-1 1502cm-1，步骤C2-甲基-5-(甲硫基)α-氧代1H-咪唑-4-乙酸乙酯将1.6g前面步骤B中得到的产物溶于30cm3CH2Cl2并加入10cm2三氟乙酸。这时将反应介质加热到回流约10小时。然后将溶液蒸干，用水吸收残渣。加入NaHCO3碱化水相，用醋酸乙酯萃取，先用水洗涤，然后干燥，回收920mg黄色油状目标产物，将其原样用于后面的合成中。
红外光谱 CHCl3＝C-NH 3415cm-1C＝O1716-1633cm-1共轭体系1530-1502cm-1步骤D2-甲基-4-(甲硫基)-1-[(2’-((((二甲基氨基)亚甲基)氨基)磺酰基)(1，1’-联苯基)-4-基)甲基]α-氧代1H咪唑-5-乙酸乙酯将880mg在前面步骤C中得到的产物溶于10cm3无水DMF中，相继加入800mg K2CO3，然后加入2.2g4-溴甲基N-[(二甲基氨基)亚甲基](1，1’-联苯基)2-磺酰胺。在环境温度维持搅拌约3小时。将如此得到的黄色悬浮液倒入水中。用醋酸乙酯萃取并用水洗涤然后干燥，回收黄色树脂状物，在硅胶上用醋酸乙酯洗脱将其提纯。
如此得到1.17g目标产物。
红外光谱 CHCl3＝C-NH 无酯C＝O 1735cm-1其它C＝O1629cm-1C＝N芳香1570cm-1杂原子 1516cm-1制备实例31-[(2’-(氨基磺酰基)(1，1’-联苯基)4-基)甲基]4-(甲硫基)α-氧代-2-丙基1H-咪唑-5-乙酸乙酯步骤A4，5-二溴-2-正丙基-1-[(2-(三甲硅基)乙氧基)甲基]1H-咪唑如制备实例步骤A的操作，只是用2-丙基1H-咪唑代替2-甲基1H咪唑通过相继2个反应得到如此化合物1)保护2-丙基咪唑阶段将30g2-丙基咪唑溶于500cm3THF中，分小份加入12.5g NaH在油中形成的50％悬浮液。
这时向反应介质中加入53cm3SEM氯化物，用20％的THF水溶液水解。
如此得到57.3g被保护的产物。
2)溴化将前面得到的被保护产物溶于500cm3CH2Cl2。加入93.5g N-溴琥珀酰亚胺，得到93.7g目标产物。
红外光谱 CHCl3＝C-NH- 无共轭体系 1520cm-1 1253cm-1，862cm-1，840cm-1
步骤B2-正丙基-1-[(2-(三甲硅基)乙氧基)甲基]5-(甲硫基)α-氧代-1H-咪唑-4-乙酸乙酯在无水气氛下，将36.7g在前面步骤A中得到的产物加到200cm3THF中，在-78℃加入63.7cm3的1.5M正丁基锂己烷溶液，然后加入8.62cm3二甲基二硫化物，让其升温到环境温度。然后像前面一样在-78℃加入63.7cm31.5M的正丁基锂己烷溶液，然后加入55cm3草酸乙酯。得到11.75g目标产物。
红外光谱 CHCl3C＝O1737-1672cm3其轭体系1527cm-1 1501cm-1，步骤C2-正丙基-5-(甲硫基)α-氧代-1H-咪唑-4-乙酸乙酯如制备实例2的步骤C中由11g在前面步骤B中得到的产物在200cm3的CH2Cl2中的溶液和40cm3三氟乙酸进行处理，得到7.15g目标产物。
红外光谱CHCl3＝C-NH 3413cm-1C＝O 1714-1633cm-1共轭体系 1524-1492cm-1步骤D2-正丙基-4-(甲硫基)-1-[(2’-((((二甲基氨基)亚甲基)氨基)磺酰基)(1，1’-联苯基)4-基)甲基〕α-氧代-1H-咪唑-5-乙酸乙酯如制备实例2的步骤D中由7g在前面步骤C中得到的产物在100cm3的DMF中的溶液以及7.5g碳酸钾和15.6g 4’-(溴甲基)N-[(二甲基氨基)亚甲基](1，1’-联苯基)2-磺酰胺进行处理。得到7.83g目标产物。
红外光谱CHCl3＝C-NH无酯C＝O1735cm-1其它C＝O 1630cm-1(F)C＝N步骤E1-[(2’-(氨基磺酰基)(1，1’-联苯基)4-基)甲基]2-正丙基-4-(甲硫基)α-氧代-1H-咪唑-5-乙酸乙酯如在制备实例2的步骤A那样由7.8g在前面步骤D所得到的产物溶解在100cm3乙醇和30cm3浓盐酸中，这样得到3.6g目标产物。
红外光谱 CHCl3-NH23443-3343cm-1C＝O 1734-1627cm-1芳烃 1393cm-1杂原子 1565cm-1NH2def. 1542cm-1制备实例41-[(2’-(氨基磺酰)(1，1’-联苯基)4-基)甲基]2-丁基4-(甲硫基)α-氧代-1H-咪唑-5-硫代乙酸S-甲酯步骤A4’-[(2-丁基-5((甲基亚磺酰)乙酰基)4-(甲基硫基)1H-咪唑-1-基)甲基〕(1，1’-联苯基)-2-磺酰胺首先通过加入3.36g NaH在油中的50％悬浮液来制备DMSO阴离子。连续用戊烷洗涤3次清除其油。然后干燥，并加入70cm3无水二甲基亚砜，将混合物加热到75℃约1小时。这时降温到0℃，在如此形成的DMSO阴离子中加入70cm3无水THF和9.5g溶于70cm3无水THF中的2-丁基-1-[(2’-((((二甲基氨基)亚甲基)氨基)磺酰基)(1，1’-联苯基)-4-基)甲基]4-(甲硫基)1H-咪唑-5-羧酸乙酯，该化合物是按欧洲专利申请EP 0503162所述制备的。然后升至环境温度，并搅拌约1/2小时。将反应混合物倒到400cm3水中。
用2N盐酸将此溶液酸化至pH2。用4×200cm3二氯甲烷萃取，并用4×100cm3蒸馏水洗涤有机相。干燥此有机相，过滤及蒸发。
在硅胶上用CH2Cl2-甲醇(9/1)洗脱提纯，回收7.5g目标产物。
红外光谱 CHCl3SO2N＝-N＜ 无NH23440-3340cm-1C＝O 1628cm-1芳环、杂环 1545-1525-1495cm-1SO21345-1165cm-1SO 1050cm-1步骤B4’-[[5-[溴(甲基亚磺酰基)乙酰基]2-丁基4-(甲硫基)1H-咪唑-1-基]甲基](1，1’-联苯基)2-磺酰胺加入1g在前边步骤A中得到的产物和530mg K2CO3，然后加入10cm3无水CH2Cl2，将介质温度升到0℃，滴加溶于尽可能少的无水CH2Cl2中的342mg N-溴琥珀酰亚胺。这时加入100cm3CH2Cl2，并用3×200cm3蒸馏水和1×100cm3饱和NaCl溶液洗涤有机相。干燥、过滤并浓缩至干燥。
得到1.09g目标产物。
红外光谱 CHCl3NH23440-3344cm-1＞＝O 1634cm-1共轭体系1542-1520cm-1+芳烃+NH2步骤C1-[(2’-(氨基磺酰基)(1，1’-联苯基)4-基)甲基]2-丁基-4-(甲硫基)α-氧代-2-丙基-1H-咪唑-5-硫代乙酸S-甲酯在60cm3的25cm3TFA-75cm3CH2Cl2混合物中加入6.8g在前面步骤B中得到的产物，加热到CH2Cl2回流温度约5小时。用饱和NaHCO3溶液中和来处理反应物，直至pH5～6，用2×200cm3醋酸乙酯萃取，用1×100cm3饱和NaCl洗涤，干燥，过滤并浓缩至干。在硅胶上用醋酸乙酯-环己烷(5-5)洗脱提纯、如此回收2.7g目标产物。
红外光谱 CHCl3NH23445-3350cm-1
＞＝O 1670-1614cm-1芳环+杂环 1542cm-1-1518cm-1+NH2(dif)制备实例51-[(2’-(氨基磺酰基)(1，1’-联苯基)4-基)甲基]4-(甲硫基)2-丙基1H-咪唑-5-羧酸乙酯步骤A氰基-[(1-氧代丁基)氨基]乙酸乙酯混合5g乙基(羟基亚胺基)氰基乙酸酯、40cm3THF、11.5cm3丁酸酐和2.5g铂，在氢气氛下搅拌直至饱和。用5×15cm3乙醚过滤、漂洗，蒸出乙醚，一点一点加入200cm3石脑油G，分离，用3×10cm3石脑油G洗涤，在大约75℃干燥。浓缩至约10cm3，加入50cm3石脑油G，在环境温度下结晶30分钟，分离出晶体，用3×3cm3石脑油G洗涤并在约75℃干燥。得到5.73g产物。M.p.＝110℃重结晶进行分析在回流下将540mg得到的产物溶于50cm3异丙醚中，过滤、浓缩、在环境温度下静止放置约1小时，分离、用异丙醚洗涤，干燥。得到440mg目标产物。
M.p.＝110℃。
对C9H14N2O3＝198.22进行微量分析CH N O％计算54.53 7.12 14.1324，22％实测54.57.214.0红外光谱CHCl3＝C-NH～3430cm-1-C≡N ～2245cm-1酯C＝O1758cm-1酰胺C＝O 1692cm-1酰胺II1492cm-1步骤B3-氨基2-[(1-氧代丁基)氨基]3-(甲硫基)2-丙烯酸乙酯在前面步聚A中得到的20g腈于400ml乙醇中的溶液里加入1.4ml三乙胺，冷却至于-10℃，通过鼓泡加入约22g甲硫醇。在0℃下搅拌约72小时。用乙醇冲洗除去过量甲硫醇，在石脑油G中调成糊状，过滤并干燥。得到24.3g无色结晶目标产物。M.p.K115＝120-124℃。
对于C10H18N2O3S＝246.33进行微量分析C HN SO％计算48.76 7.37 11.37 13.02 19.49％实测48.67.511.412.6-红外光谱CHCl3＝C-NH23500，3412cm-1＝C-NH3365，3275cm-1配合C＝O 1665cm-1C＝C知NH2def. 1592cm-1酰胺II1488cm-1紫外光谱 在乙醇中Max.220nm ε＝5500Max.291-292 ε＝19400步骤C4-(甲硫基)2-丙基1H-咪唑-5-羧酸乙酯在20.1g五氯化磷在300cm3二氯甲烷中的溶液冷却至约-70℃，加入12.9g4-二甲氨基吡啶在90cm3二氯甲烷中的溶液。
在大约-70℃再维持大约15分钟，然后加入12g在前面步骤B中得到的产物在120cm3二氯甲烷中的溶液。恢复到环境温度，并在搅拌下保持大约22小时。
将反应混合物倒入2.5L水＋冰中，加入大约60g NaHCO3进行中和。搅拌大约30分钟，沉降并用500cm3CH2Cl2萃取。用盐水洗涤，干燥并在大约50℃除去溶剂。在硅胶上用CH2Cl2-醋酸乙酯(90/10)洗脱，然后用CH2Cl2-醋酸乙酯(80/20)洗脱进行色谱提纯。在大约50℃除去溶剂，用石脑油G调成糊状，过滤并干燥。得到7.4g无色结晶目标产物。M.p.K95＝85℃。
微量分析符合C10H16N2O2S＝228.32
C H N SO％计算52.617.06 12.2714.04 14.02％实测52.7 7.31 2.214.0红外光谱CHCl3＝C-NH 3440-3260cm-1最大配合C＝O ～1672cm-1杂环 1542-1498cm-1紫外光谱在乙酯中Max.213-214nm ε＝14500lnfl.229nm ε＝7200Max.286nm ε＝12200紫外光谱在乙醇/HCl N/10中Max.23 8nm ε＝6800Max.277nm ε＝9600通过基本反射→max.296nm。
步骤D1-[(2’-((((二甲基氨基)亚甲基)氨基)磺酰基)(1，1’-联苯基)4-基)甲基]4-(甲硫基)2-丙基1H-咪唑-5-羧酸乙酯将8.1g在前面步骤C中得到的产物溶解于80cm3二甲基甲酰胺(DMF)中，加入16.1g4-(溴甲基)N-[(二甲基氨基)亚甲基](1，1’-联苯基)2-磺酰胺和4.9g K2CO3。在环境温度下搅拌约24小时。在50℃除去DMF，在水中调成糊状，过滤、用水洗涤并在大约60℃干燥。
在240cm3醋酸乙酯中调成糊状，并在大约50℃下搅拌大约30分钟，加入160cm3己烷，过滤并干燥，得到14g无色结晶状目标产物。
M.p.K163 182℃红外光谱 CHCl3＝C-NH 无C＝O1690cm-1C＝N1628cm-1杂环1504-1565cm-1
紫外光谱在乙醇中lnfl.230nm ε＝32000Max.287nmε＝15500步骤E1-[(2’-(氨基磺酰基)(1，1’-联苯基)4-基)甲基]4-(甲硫基)2-丙基1H-咪唑-5-羧酸乙酯将11.2g在前面步骤D中得到的产物与200cm3乙醇及100cm3浓盐酸混合。回流加热大约2小时。蒸发掉乙醇，加入400cm3水稀释，在搅拌下加入碳酸钠碱液碱化及用醋酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤，干燥、过滤，并在大约50℃下除去溶剂。
在硅胶上用醋酸乙酯60己烷40洗脱进行色谱提纯。得到9.3g无色结晶目标产物。
M.p.K135＝130～132℃红外光谱CHCl3原料化合物 无C＝O1689cm-1NH23444-3340cm-1共轭体系＋芳烃 1618-1590-1560-1540-1508cm-1NH2def.
紫外光谱在乙醇中lnfl.210nmε＝45000lnfl.234nmε＝17000Max.286nm ε＝15000实施例11-[(2’-(氨基磺酰基)(1，1’-联苯基)4-基)甲基]2-丁基α-羟基α-甲基-4-(甲硫基)1H-咪唑-5-乙酸乙酯加入1.24g在制备实例1中得到的产物、30cm3乙醇(95％)和10cm3浓盐酸。
回流加热得到的溶液直至完全转化，大约需2小时。
冷却后，用水稀释，加入醋酸钠碱化，再用K2CO3使水溶液饱和，用醋酸乙酯萃取，然后在硅胶上以溶剂醋酸乙酯进行色谱提纯。得到930mg淡黄色树脂状目的产物。
红外光谱CHCl3-SO2-N＝CH-N＜无OH ～3520cm-1复合NH2～3442cm-1，～3355cm-1C＝O 1721cm-1芳烃 1614cm-1芳杂环 1592cm-1NH21565-1543-1517cm-1实施例22-丁基1-[(2’-(((乙氧基羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-联苯基)4-基)甲基]α-亚甲基4-(甲硫基)1H咪唑-5-乙酸乙酯步骤A1-[(2’-(氨基磺酰基)(1，1’-联苯基)4-基)甲基]2-丁基α-亚甲基4-(甲硫基)1H-咪唑-5-乙酸乙酯在300cm3二噁烷中加入5.7g在制备实例1中得到的产物，并加入30cm3浓硫酸。回流加热大约5小时。用水和用醋酸乙酯溶解，再用浓碳酸钠碱化，加入K2CO3使之饱和并接着用醋酸乙酯萃取。在硅胶上用AcOEt-CH2Cl2(60/40)洗脱提纯，得到1.33g目标产物。
步骤B2-丁基-1-[(2’-(((乙氧基羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-联苯基)4-基)甲基]α-亚甲基4-(甲硫基)1H咪唑-5-乙酸乙酯将溶于15cm3二甲氧基乙烷的1g在前面步骤A中得到的产物和550mg K2CO3及0.4cm3氯甲酸乙酯混和。回流加热大约1小时，用水稀释并用AcOEt萃取。在硅胶上用AcOEt-己烷(60/40)洗脱提纯，然后用含2％甲醇的CHCl3洗脱，回收720mg目标产物。
实施例32-丁基-α-亚甲基4-(甲硫基)1-[(2’-(((乙氧基羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-联苯基)4-基)甲基]1H-咪唑-5-羧酸将650mg实施例2的产物在10cm3二噁烷中的溶液在环境温度下与5cm32N NaOH一起搅拌6小时。用水稀释，用AcOEt萃取中性馏分，加入浓盐酸酸化再用AcOEt萃取。先在硅胶上用CHCl3-甲醇(80/20)洗脱提纯，除去溶剂，在异丙醚中调成糊，过滤并在环境温度下干燥。将200mg得到的酸溶于10cm32N NaOH中，用10cm3水稀释。
过滤，用乙醚洗涤水相，然后加入浓盐酸酸化，用AcOEt萃取，用水和盐水洗涤，干燥，过滤并除去溶剂。在石脑油G中调成糊状，过滤并在环境温度下干燥。得到118mg目标产物。
微量分析符合C27H31N3O6S2＝557.69C H N S％计算58.15 5.6 7.53 11.50％实测57.85.7 7.711.9实施例41-[(2’-(氨基磺酰基)(1，1’-联苯基)4-基)甲基]2-丁基4-(甲硫基)α-亚甲基-1 H咪唑-5-乙酸步骤A1-[(2’-(氨基磺酰基)(1，1’-联苯基)4-基)甲基]2-丁基α-羟基-α-甲基-4-(甲硫基)1H-咪唑-5-羧酸在300cm3二噁烷中加入5g制备实例1中得到的产物，加入30cm350％的稀硫酸。加热到大约100℃，搅拌大约3小时。蒸发二噁烷，用水稀释，并用含有20％甲醇的CHCl3萃取。在硅胶上用CHCl3-MeOH(80/20)洗脱提纯，回收4.5g固标产物。
步骤B1-[(2’-(氨基磺酰基)(1，1’-联苯基)4-基)甲基]2-丁基4-(甲硫基)α-亚甲基-1H-咪唑-5-乙酸在50cm3二噁烷中加入1g在前面步骤A中得到的产物，加入5cm3浓硫酸。加热大约5小时，用水稀释，再用NaCl饱和及用含20％MeOH的CHCl3萃取。
在硅胶上用CHCl3-MeOH(80/20)洗脱提纯，得到595mg目标产物。
实施例52-丁基-α-亚甲基-4-(甲硫基)1-[(2’-((((丙基氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1-联苯基)4-基)甲基]-1H-咪唑-5-乙酸(钠盐)
545mg实施例4的产物、310mg K2CO3在20cm3丙酮中的混合物回流加热，加入0.12cm3异氰酸丙酯。然后再回流3小时。
除去部分丙酮，用水稀释，加入浓盐酸酸化后再加入NaCl饱和，用含有20％MeOH的CHCl3萃取。在硅胶上用CHCl3-MeOH(80/20)洗脱提纯，然后溶于20cm32N NaOH中，在搅拌下加入浓盐酸酸化使pH为1。在环境温度下搅拌大约3小时，过滤、用水洗至中性并干燥。得到190mg目标产物。
微量分析符合C23H33N4NaO5S2＝592.72CH N S％计算56.74 5.619.4510.82％实测56.6 5.7 9.7 11.1实施例62-丁基-α-羟基-α-甲基-4-(甲硫基)-1-[(2’-((((苯基甲氧基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-联苯基)4-基)甲基]1H-咪唑-5-乙酸乙酯在265mg实施例1的产物在4cm3二甲氧基乙烷的溶液中，加入138mg K2CO3和0.08cm3氯甲酸苄酯。回流加热30分钟，用水稀释，用AcOEt萃取，在硅胶上用CHCl3-MeOH(95/5)洗脱提纯。回收180mg目标产物。
实施例72-丁基α-羟基α-甲基4-(甲硫基)-1-[(2’-((((苯基甲氧基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-联苯基)4-基)甲基]1H-咪唑-5-乙酸在10cm3MeOH中加入311mg实施例6的产物，再加入10cm32NNaOH，在环境温度下搅拌大约2小时。用乙醚萃取，然后加入浓盐酸将水相酸化至pH1，用含MeOH 20％的CHCl3萃取，然后蒸发。再将其溶于10cm32N的碳酸钠溶液及15cm3水中，过滤，加入浓盐酸酸化，过滤，用水洗涤，用石脑油G洗涤并干燥。得到216mg目标产物。
M.p.＝140-150℃红外光谱凡士林油复合吸收区 OH/NH
C＝O1744cm-1复合芳烃1620cm-1杂环1591cm-1酰胺1500cm-1微量分析符合C32H15N3O7S2＝637.78C H N SO％计算60.26 5.53 6.59 10.05 17.56％实测59.95 5.3 6.610.4实施例82-丁基-α-羟基-α-甲基-4-(甲硫基)-1-[(2’-((((丙基氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-联苯基)4-基)甲基]1H-咪唑-5-乙酸乙酯在40cm3丙酮中加入1.3g实施例1的产物，加入680mg K2CO3。回流加热，加入0.25cm3异氰酸丙酯，然后继续回流约2小时。在硅胶上用CHCl3-MeOH(98/2)洗脱提纯，在异丙醚中调成糊状，过滤并在环境温度下干燥。得到170mg目标产物。
红外光谱 CHCl3OH 3510cm-1复合＝C-NH 3403cm-1+组合＞＝O 1707cm-1酰胺II 1615cm-1芳烃1603cm-1杂环1539cm-1(F)实施例92-丁基-α-羟基-α-甲基-4-(甲硫基)-1-[(2’-((((丙基氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-联苯基)4-基)甲基]1H-咪唑-5-乙酸向582mg实施例8的产物在10cm3MeOH的溶液中加入5cm32NNaOH。在环境温度下搅拌大约5小时。在真空下除去甲醇，用水稀释剂并用AcOEt萃取中性馏分。过滤水相，加入浓盐酸进行酸化，用含有20％ MeOH的CHCl3萃取，然后蒸发。在搅拌下在异丙醚中调成糊状、过滤并在环境温度下干燥。为了提纯，将420mg得到的产物在搅拌下，溶于N苏打中，用乙酸萃取中性馏分，过滤水相，并在搅拌下慢慢加入浓盐酸进行酸化。再搅拌约30分钟，过滤，用水洗涤及用石脑油G洗涤并干燥。得到170mg目标产物。
红外光谱OH区很复杂＝C-NH 3400cm-1C＝O 1753-1705-1632cm-1芳烃 1592cm-1杂环 1551cm-1(F)酰胺II 1504cm-1紫外光谱在乙醇中，对于M＝588.75Max.268nm ε＝3100Max.276nm ε＝2800lnfl.215，236nm实施例102-丁基-α-羟基-α-甲基-4-(甲硫基)-1-[(2’-((((苯甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-联苯基)4-基)甲基]1H-咪唑-5-乙酸乙酯在15cm3丙酮中加入550mg实施例1的产物，并加入260mgK2CO3。回流加热，再加入0.13cm3异氰酸苄酯。然后继续回流大约1小时。过滤，除去溶剂，并在硅胶上用CHCl3-MeOH(98/2)洗脱提纯，回收590mg目标产物。
实施例112-丁基-α-羟基-α-甲基-4-(甲硫基)-1-[(2’-((((苯甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-联苯基)4-基)甲基]1H-咪唑-5-乙酸向590mg实施例10的产物在10cm3甲醇的溶液中加入2N碳酸钠，并在环境温度下搅拌约1小时。用冰将其冷却，用水稀释，用浓盐酸酸化，并用含有20％MeOH的CHCl3萃取。为了进行提纯，将得到的产物溶于20cm32N NaOH，和30cm3水中，用乙醚萃取，过滤水溶液，在搅拌下加入浓HCl酸化。过滤并用水洗涤，然后干燥。得到444mg目标产物。M.p.K＝158-160℃微量分析符合C32H36N4O6S2＝636.79CHNS％计算60.36 5.70 8.80 10.07％实测60.2 5.58.6 10.2实施例122-丁基-1-[(2’-(((((环己基甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-联苯基)4-基)甲基]α-羟基-α-甲基-4-(甲硫基)-1H-咪唑-5-乙酸乙酯在10cm3丙酮中加入178mg实施例1的产物，加入46mg K2CO3。回流加热，然后加入47mg环己基甲基异氰酸酯。回流加热大约1小时。滤去不溶物并除去溶剂。在硅胶上用AcOEt-己烷(60/40)洗脱，然后用CHCl3-MeOH(95/5)洗脱提纯。
回收200mg目标产物。
实施例132-丁基-1-[(2’-(((((环己基甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-联苯基)4-基)甲基]α-羟基-α-甲基-4-(甲硫基)-1H-咪唑-5-乙酸在2cm3乙醇中加入200mg实施例12的产物，加入0.2cm36NKOH，并在环境温度下搅拌约48小时。用水稀释并加入浓盐酸酸化。过滤，用水洗涤并干燥。用乙醚萃取，过滤水相，用浓盐酸酸化，过滤，用水洗涤并在环境温度下干燥。得到129mg目标产物。
微量分析对于C32H42N4O6S2＝642.84CH N S％计算59.79 6.598.729.98％实测59.3 6.5 8.7 9.9实施例141-[(2’-(氨基磺酰基)(1，1’-联苯基)4-基)甲基〕α-羟基-α-2-二甲基-4-(甲硫基)-1H-咪唑-5-乙酸乙酯步骤Aα-羟基-α-2-二甲基-4-(甲硫基)1-[(2’-((((二甲基氨基)亚甲基)氨基)磺酰基)(1，1 ’-联苯基)4-基)甲基]-1H-咪唑-5-乙酸乙酯在20cm3THF中加入1.1g在制备实例2中得到的产物，在其中慢慢加入2.4cm3甲基氯化镁。在环境温度下维持搅拌大约1小时。向介质中慢慢加入NH4Cl饱和溶液，在用醋酸乙酯萃取后，先用水洗涤，然后干燥，在硅胶上用醋酸乙酯＋5％乙醇洗脱进行提纯，得到770mg目标产物。
红外光谱 CHCl3OH 3520cm-1C＝O1725cm-1C＝N1624cm-1芳烃1592-1564cm-1芳杂环 1531-1517cm-1步骤B1-[(2’-(氨基磺酰基)(1，1’-联苯基)4-基)甲基〕α-羟基-α-2-二甲基-4-(甲硫基)1H-咪唑-5-乙酸乙酯在甲醇(20cm3)盐酸(5cm3)混合物中加入750mg在步骤A中得到的产物，回流加热大约5小时。然后浓缩，再用冰水溶解加入NH4OH碱化、分离、用水洗涤然后在环境温度下干燥。用醋酸乙酯萃取水相，再用水洗涤，干燥，全部回收540mg目标产物。
红外光谱 CHCl3-N＝CH- 无NH23445-3440cm-1OH 3515cm-1C＝O1722cm-1芳烃1591-1563cm-1芳杂环 1530-1517cm-1NH2-def实施例15N-(苯甲基)1-[(2’-(((((苯甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-联苯基)4-基)甲基]α-2-二甲基-α-羟基-4-(甲硫基)-1H-咪唑-5-乙酰胺在20cm3丙酮中加入500mg实施例14的产物，在其中加入282mgK2CO3并回流加热。在搅拌下回流大约3小时。进行分离，用醋酸乙酯洗涤，然后将有机溶液蒸干，先在硅胶上用CH2Cl2-甲醇(95/5)洗脱提纯，然后在20cm3乙醇中调成糊状，分离，再用2×5cm3乙醇洗涤，然后干燥。将其溶于10cm3乙醇和10cm32N NaOH的混合物中，然后在环境温度下过夜。加入磷酸氢钠来酸化反应介质，用醋酸乙酯萃取，用水洗涤再干燥。在硅胶上用CH2Cl2-甲醇(90/10)洗脱先进行提纯，然后在5cm3热乙醇中调成糊状，分离并用5cm3乙醇洗涤。得到144mg白色固体状目标产物。M.p.＝220℃。
红外光谱 凡士林油OH/NH 复合吸收区C＝O 1711-1645cm-1芳烃 1592-1547cm-1芳杂环 1518-1493cm-1酰胺II实施例16α-羟基-α-2-二甲基-4-(甲硫基)-1-[(2’-(((((苯甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-联苯基)4-基)甲基]-1H-咪唑-5-乙酸乙酯步骤A1-[(2’-(氨基磺酰基)(1，1’-联苯基)4-基)甲基〕2-甲基-4-(甲硫基)α-氧代1H-咪唑-5-乙酸乙酯在50cm3乙醇与30cm3浓盐酸的混合物中加入4.8g在制备实例2中得到的产物。将反应介质加热回流约5小时。此时，在真空下浓缩此溶液，然后溶于冰水。加入NH4OH碱化直至pH到8，再用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，干燥，再在硅胶上用醋酸乙酯洗脱进行色谱提纯。
如此得到2.4g目标产物。
红外光谱 CHCl3-NH23443-3343cm-1C＝O1734-1627cm-1
芳烃1593cm-1芳杂环 1565cm-1NH2-def1542cm-1步骤B2-甲基-4-(甲硫基)-1-[(2’-(((((苯甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’联苯基)4-基)甲基]α-氧代-1H-咪唑-5-乙酸乙酯在25cm3丙酮中加入0.8g在前面步骤A中得到的产物，再加入465mgK2CO3。这时将介质加热至回流，再滴加0.2cm3异氰酸苄酯，在此条件下维持搅拌约1小时。蒸发至于，用水溶解残渣，然后加入磷酸氢钠酸化，分离沉淀，用大量水洗涤，然后干燥。在10cm3异丙醇和20cm3异丙醚的混合物中调成糊状提纯，分离，用2×25cm3异丙醚洗涤，得到480mg黄色固体状目标产物。M.p.＝130℃。
红外光谱CHCl3SO2NH2无复合-NH-C＝3395-3375cm-1C＝O 1732-1714-1624cm-1宽芳烃 1539cm-1杂原子 1497cm-1酰胺II步骤Cα-羟基-α-2-二甲基-4-(甲硫基)-1-[(2’-(((((苯甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-联苯基)4-基)甲基]-1H-咪唑-5-乙酸乙酯在10cm3THF中加入455mg在前面步骤B中得到的产物，在其中慢慢加入1.25cm3甲基氯化镁，在环境温度下维持搅拌约30分钟，将如此得到的溶液倒入水中，用醋酸乙酯萃取，用水洗涤有机相并干燥。在硅胶上用CH2Cl2-甲醇(95/5)洗脱提纯，得到270mg目标化合物。M.p＝110℃。
红外光谱 CHCl3-OH 3515cm-1＋组合＝C-NH 3395cm-1
C＝O1713cm-1复合芳烃1605-1592cm-1杂原子 1562-1535cm-1酰胺II 1498cm-1实施例17α-2-二甲基-α-羟基-4-(甲硫基)-1-[(2’-(((((苯甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-联苯基)4-基)甲基]-1H-咪唑-5-乙酸在NaOH-乙醇(5cm3-5cm3)混合物中加入250mg实施例16的产物，在环境温度下维持搅拌约3小时。将反应介质倒入水中，然后加入2N HCl酸化，再加入20cm3醋酸乙酯。在大约0℃搅拌大约30分钟后，用大量水洗涤，在2×10cm3沸乙醇中，然后用10cm3异丙醚调成糊状，然后干燥。得到165mg白色固体目标产物。M.p.＝245℃。
红外光谱CHCl3OH/NH 3350cm-1＋一般吸收C＝O 1666cm-1COO-区 1625cm-1芳烃 1607-1580cm-1杂原子 1560-1535cm-1酰胺II 1497cm-1实施例18α-羟基-α-2-二甲基-4-(甲硫基)-1-[(2’-((((丙基氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-联苯基)4-基)甲基]-1H-咪唑-5-乙酸乙酯步骤A2-甲基-4-(甲硫基)α-氧代-1-[(2’-((((丙基氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-联苯基)4-基)甲基]-1H-咪唑-5-乙酸乙酯按照实施例16的步骤B操作。在15cm3丙酮中加入0.85g在实施例16步骤A中所得到的产物，在其中加入500mg K2CO3。加热至回流，再加入0.17cm3异氰酸正丙酯，然后维持回流约1小时。接着浓缩此悬浮液，用水溶解得到的残渣，然后加入2N HCl酸化至pH为2，然后分离，用水洗涤并在环境温度下干燥。在硅胶上用CH2Cl2＋3％甲醇洗脱提纯，得到380mg目标产物。
红外光谱CHCl3＝C-NH 3402-3378cm-1C＝O 1732-1716-1625cm-1COO-区 1625cm-1芳烃 1561cm-1酰胺II 1540cm-1步骤Bα-羟基-α-2-二甲基-4-(甲硫基)-1-[(2’-((((丙基氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-1联苯基)4-基)甲基]-1H-咪唑-5-乙酸乙酯如在实施例16中的步骤C那样操作，使用在10cm3THF中350mg在前面步骤A中得到的产物为原料，在大约10℃的温度下加入1cm3甲基氯化镁。然后在环境温度下维持搅拌约1小时。然后加入NH4Cl饱和溶液，用醋酸乙酯萃取，用水洗涤然后干燥。在硅胶上用CH2Cl2-甲醇(95-5)洗脱提纯，得到130mg目标产物。
实施例19α-2-二甲基-α-羟基-4-(甲硫基)-1-[(2’-((((丙氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-联苯基)4-基)甲基]-1H-咪唑-5-乙酸如实施例17的操作，使用在5cm3N NaOH中的130mg实施例18的产物，并在环境温度下搅拌16小时。
然后加入磷酸氢钠酸化，再分离，用大量水洗涤并干燥。在5cm3醋酸乙酯中调成糊状提纯，得到70mg目标产物。M.p.＝205℃。
红外光谱凡士林油OH/NH 复合吸收区C＝O 1709-1667-1629cm-1芳烃 1575-1559cm-1酰胺II1550-1513cm-1实施例20α-羟基-4-(甲硫基)-1-[(2’-(((((苯甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-联苯基)4-基)甲基]2-丙基-1H-咪唑-5-乙酸乙酯步骤A1-[(2’-(((乙氧基羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-联苯基)4-基)甲基]4-(甲硫基)α-氧代-2-丙基-1H-咪唑-5-乙酸乙酯在60cm3二甲氧基乙醇中加入3.3g在制备实施例3中得到的产物，在里面相继加入1.81g K2CO3和1.25cm3氯甲酸乙酯。此时将溶液升温至回流约5小时，然后过滤，用醋酸乙酯洗涤并将有机溶液蒸干。用CH2Cl2溶解，用大量水洗涤然后干燥。在硅胶上用CH2Cl2-甲醇(96/4)洗脱进行色谱提纯，得到1.5g目标产物。
红外光谱 CHCl3＝C-NH 3384cm-1C＝O 1739-1626cm-1芳烃 1564cm-1杂原子 1516cm-1酰胺II 1480cm-1步骤B1-[(2’-(((乙氧基羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-联苯基)4-基)甲基]α-羟基-4-(甲硫基)2-丙基1 H-咪唑-5-乙酸乙酯在50cm3乙醇中加入1.3g在前面步骤A中得到的产物，冷却至-20～-25℃，加入90mg硼氢化钠。在-20℃维持搅拌约15分钟。蒸发乙醇，然后溶于100cm3冰水中，加入50cm3醋酸乙酯，然后蒸发有机相，分离，用大量(水)洗涤，然后干燥。得到1.05g目标化合物。M.p.＝147℃红外光谱 CHCl3共轭酮键 无OH 3590-3508cm-1-NH＋一般吸收3385cm-1C＝O 1746cm-1杂环 1560-1540cm-1酰胺II 1538-1500cm-1步骤Cα-羟基-4-(甲硫基)-1-[(2’-(((((苯甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-联苯基)4-基)甲基]2-丙基-1H-咪唑-5-乙酸乙酯在30cm3甲苯中加入1g在前面步骤B中得到的产物，在里面加入1cm3苄胺，升温至回流约30分钟、干燥，然后溶于水，加入磷酸氢钠酸化。用醋酸乙酯萃取，用水洗涤有机相然后干燥，在硅胶上用CH2Cl2-乙醇(96/4)洗脱提纯，得到730mg目标产物。
红外光谱 CHCl3吸收OH 3500cm-1NH 3370cm-1复合C＝O 1714cm-1共轭体系 1664-1592cm-1芳烃 1538-1502cm-1酰胺II实施例211-[(2’-(((((苯甲基)氨基)磺酰基)(1，1’-联苯基)4-基)甲基]α-羟基-4-(甲硫基)2-丙基-1H-咪唑-5-乙酸在乙醇-NaOH(5cm3-5cm3)混合物中加入400mg，实施例20的产物并在环境温度下维持搅拌约3小时。然后浓缩，用水溶解并加入N HCl酸化，分离，用大量水洗涤，然后干燥。为进行提纯，在加热下将其溶于25cm3醋酸乙酯和25cm3乙醇的混合物中，过滤，浓缩至50％，然后在环境温度下放置过夜。分离后，相继用20cm3醋酸乙酯和20cm3乙醇洗涤沉淀，并干燥，回收136mg目标产物。M.p.＝225℃。
红外光谱 CHCl3吸收OH/NHC＝O 1672-1640cm-1实施例221-[(2’-(((((环己基甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-联苯基)4-基)甲基]4-(甲硫基)2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯在5ml无水丙酮中加入400mg在制备实施例5中得到的产物和236mg K2CO3。加热至回流，加入200μl异氰酸环己基甲酯。在大约1小时的加热搅拌之后，将溶液冷却至环境温度，用饱和NH4Cl水溶液水解，再用CH2Cl2萃取。在干燥及蒸发后，在乙醚中重结晶，在溶于尽可能少的CH2Cl2后，然后过滤、干燥，得到420mg白色固体状目标产物。
NMR光谱CDCl3实施例231-[(2’-(((((环己基甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-联苯基)4-基)甲基]4-(甲硫基)2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸钠在8ml乙醇中加入380mg实施例22中的产物和5ml 2N NaOH，在环境温度下搅拌放置约48小时。然后蒸发乙醇，加入10ml水后，用醋酸乙酯萃取水相，然后过滤并放在0℃，慢慢酸化至pH2。在搅拌大约30分钟后过滤出沉淀，并干燥，得到240mg目标产物。
红外光谱 CHCl3根据OH区的酸＝C-NH3390cm-1＞＝O 1705-1680cm-1芳烃 1606cm-1杂原子1545cm-1酰胺II1517cm-1实施例244-(甲硫基)-1-[(2’-(((((苯甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-联苯基)4-基)甲基]2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯将2g制备实例5中得到的产物溶于25ml无水丙酮中，加入1.2gK2CO3。加热至回流，再加入740μl异氰酸苄酯。搅拌约2小时后，冷却至环境温度，用饱和NH4Cl水溶液水解，然后用CH2Cl2萃取。干燥并在乙醚中重结晶，过滤，得到1.9g目标产物。
实施例254-(甲硫基)-1-[(2’-(((((苯甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-联苯基)4-基)甲基]2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸在10ml乙醇和10ml 2N碳酸钠中加入1.8g在实施例24中得到的产物，然后在环境温度下搅拌放置大约36小时。蒸去乙醇，在加入25ml水以后用乙醚萃取水相，然后过滤，放在0℃处，并用1N HCl慢慢酸化至pH1.5。过滤，干燥，得到1.4g目标产物。
红外光谱 CHCl3根据OH区的酸＝C-NH3480cm-1＞＝O 1706-1690cm-1复合芳烃 1539cm-1芳杂环1521cm-1酰胺II1500cm-1实施例264’-((5-乙酰基-2-丁基-4-(甲硫基)1H咪唑-1-基)甲基)N-((丙氨基)羰基)(1，1’-联苯基)-2-磺酰胺步骤A4’-((2-丁基-5-((甲基亚磺酰基)乙酰基)4-(甲硫基)1H-咪唑-1-基)甲基)N((丙氨基)羰基)(1，1’-联苯基)2-磺酰胺加入3.52g NaH在油中的50％悬浮液，相继用戊烷洗涤3次洗去NaH上的油。然后干燥，加入42cm3无水DMSO，将混合物升温至75℃，大约1小时然后将混合物冷却至0℃，加入在40cm3无水THF中形成的DMSO阴离子，滴加溶解在80cm3无水THF中的12g 2-丁基-H-(甲硫基)1-〔〔2’-((((丙氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-联苯基)4基〕甲基〕1H-咪唑-5-羧酸乙酯。让其回升至环境温度，并在搅拌下放置约1小时。然后将反应混合物倒入到400cm3蒸馏水中，用2N盐酸酸化至pH2。用3×200cm3CH2Cl2萃取，并用1×200cm3的饱和NH4Cl溶液及2×200cm3蒸馏水洗涤有机相。
干燥、过滤有机相并浓缩至干。用异丙醚调成糊状，再在硅胶上用CH2Cl2-甲醇(95/5)洗脱提纯，再在乙醚中调成糊状，得到8.95g白色粉未状目标产物。
微量分析C HNS O％计算55.61 5.99 9.27 15.913.23％实测55.55.99.2 16.0-红外光谱CHCl3NH ～3370cm-1结合＞＝O 1710～1635cm-1
步骤B4’-((5-乙酰基-2-丁基-4-(甲硫基)-1 H-咪唑-1-基)甲基)N-((丙氨基)羰基)(1，1’-联苯基)-2-磺酰胺在1g在前面步骤A中得到的产物在35cm3乙醇的溶液中加入20cm3的10％NH4Cl水溶液和650mg电环化锌。搅拌24小时，然后过滤、蒸发，再溶于醋酸乙酯中，用水洗涤、干燥及蒸发。通过硅胶，用含2％甲醇的CH2Cl2洗脱来提纯残渣。得到711mg目标产物，熔点176-177℃。
微量分析C HNS％计算59.75 6.31 10.32 11.82％实测59.66.3 10.1 11.7红外光谱CHCl3NH3402和3368cm-1＞＝O 1716和1632cm-1芳环＋芳杂环＋酰胺II 1541-1493cm-1实施例272-丁基4-(甲硫基)1-〔(2’-(((((二苯基甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-联苯基)4-基)甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸乙酯将1.8g 2-丁基-1-〔(2’-(((乙氧基羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-联苯基)4-基)甲基〕4-(甲硫基)-1H-咪唑-5-羧酸乙酯(如EP0503162中指出的方法制备)及1，16g二苯基氨基甲烷溶于70cm3甲苯中。在85℃加热大约14小时，冷却，加入AcOEt，用NHCl洗涤有机相，然后用水洗涤。干燥、蒸发、在乙醚中重结晶，分离，得到0.8g目标产物。M.p.＝125℃。
红外光谱 CHCl3＝C-NH 3366cm-1＞＝O 1715-1689-1665cm-1实施例282-丁基-1-〔(2’-(((((二苯基甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-联苯基)4-基)甲基〕4-(甲硫基)-1H-咪唑-5-羧酸钾(钾的二盐)在350mg实施例27的产物中加入7ml(99％)的乙醇，然后滴加0.33ml 6N的KOH。在环境温度下搅拌大约48小时，，分离，用2×2ml99％的乙醇洗涤。在3.5cm396％的乙醇中调成糊，搅拌大约45分钟，分离，先用2×1cm396％乙醇，再用乙醚洗涤。经加热和冷却在5cm396％乙醇中重结晶，得到170mg目标产物，M.p.＞260℃。
红外光谱 凡士林油复合吸收区OH/NH＞＝O1600cm-1芳烃 1539cm-1杂原子 1517cm-11494cm-1微量分析对C36H34K2N4O5S2H2C H NS％计算 56.6 4.7 7.38.4％实测 56.0 4.7 7.28.5实施例292-丁基-4-(甲硫基)-1-〔(2’-(((二苯基乙酰基)氨基)磺酰基)(1，1’-联苯基)4-基)甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸乙酯在10ml甲苯中悬浮按照EP0503162中所指出方法制备的365mg1-〔(2’-(氨基磺酰基)(1，1’-联苯基)4-基)甲基〕2-丁基4-(甲硫基)-1H-咪唑-5-羧酸乙酯，，加入225mg二苯基乙酰氯和119mg DMAP。在70℃加热大约30分钟，冷却，溶于水，用醋酸乙酯萃取，干燥并蒸发。在5cm3乙腈中结晶，然后在7cm3乙腈中加热及冷却，得到200mg目标产物。Mp＞210℃。
红外光谱 CHCl3NH2无NH 3360cm-1＋结合C＝O1725-1680cm-1(酯)芳烃1613-1600cm-1杂环1560-1508cm-1酰胺II 1496-1483cm-1SO21346cm-1实施例302-丁基-1-〔(2’-(((二苯基乙酰基)氨基)磺酰基)(1，1’-联苯基)4-基)甲基〕4-(甲硫基)-1H-咪唑-5-羧酸在10ml甲醇中溶解500mg实施例29的产物，加入5ml 2NNaOH。在环境温度下搅拌大约18小时，蒸发甲醇，溶于水，用AcOEt萃取再用2N HCl酸化至pH1，用CH2Cl2萃取，然后干燥及蒸发。在50cm3乙醇中加热及冷却进行重结晶，得到340mg目标产物。M.p.＝205℃。
红外光谱 凡士林油OH/NH区max 3249cm-1＋一般吸收＞＝O 1728-1645cm-1芳烃+ 1584-1565cm-1杂芳环 1545-1510-1495cm-1紫外光谱在乙醇中Max.284nmε＝14400Infl.213，241实施例31α-丁基-α-羟基-4-(甲硫基)-1-[(2’-(((((苯甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-联苯基)4-基)甲基]2-丙基-1H-咪唑-5-乙酸乙酯步骤A4-(甲硫基)α-氧代-1-[(2’-(((((苯甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-联苯基)4-基)甲基]2-丙基-1H-咪唑-5-乙酸乙酯在50cm3丙酮中加入3.6g在制备实例3中得到的产物，然后一次加入2g K2CO3。这时将介质升温至回流，再滴加1cm3异氰酸苄酯。维持回流2小时。然后倒入500cm3冰水中，加入N HCl酸化介质，分离，用大量水洗涤，在50℃干燥。在50cm3二异丙醚中调成糊来提纯，得到4.2g产物，其中500mg在25cm3乙醇中经重结晶提纯，在分离与干燥后，得到300mg目标产物。M.p.＝188℃。
红外光谱CHCl3＝C-NH 3375cm-1C＝O 1714-1621m-1共轭体系+ 1537cm-1芳烃+ 1495cm-1酰胺II+
步骤Bα-丁基-α-羟基-4-(甲硫基)-1-[(2’-(((((苯甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-联苯基)4-基)甲基]2-丙基-1H-咪唑-5-乙酸乙酯在50cm3无水THF中加入750mg在前面步骤A中得到的产物，冷却至0℃滴加2.8cm3正丁基氯化镁，在0℃下维持搅拌30分钟，然后在环境温度下搅拌1小时。加入0.1N HCl酸化反应介质，然后用醋酸乙酯萃取，用大量水洗涤有机相，然后干燥。回收黄色树脂状物。在硅胶上用CH2Cl2＋2.5％甲醇洗脱相继进行2次色谱提纯，得到300mg目标产物。
红外光谱 CHCl3OH 3520cm-1NH 3408cm-1C＝O1714cm-1共轭体系1604cm-1芳烃1532cm-1(复合F)酰胺II 1500cm-1实施例32α-丁基-α-羟基-4-(甲硫基)-1-[(2’-(((((苯甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-联苯基)4-基)甲基]2-丙基-1H-吡唑-5-乙酸钠在5cm3碳酸钠，20cm3乙醇中加入260mg在实施例31中得到的产物，在环境温度下维持搅拌4小时。加入2N HCl酸化反应介质，在用醋酸乙酯萃取后，用水洗涤有机相，然后干燥，在硅胶上用CH2Cl2-甲醇洗脱，进行色谱提纯，在硅胶上用H2O-甲醇(60/40)洗脱重新进行HPL色谱提纯，得到90mg目标产物。M.p.＝210℃。
红外光谱凡士林油复合吸收区OH/NHC＝O 1610cm-1(F)芳烃 1520cm-1杂原子1500cm-1酰胺II
实施例334’-〔(5-(1，2-二羟乙基)4-(甲硫基)2-丙基-1H-咪唑-1-基)甲基)-N-(((苯甲基)氨基)羰基)(1，1’-联苯基)〕-2-磺酰胺将500mg在实施例31步骤A中得到的产物溶于10cm3THF中。冷却至0℃再加入2ml 2M的LiBH4的THF溶液。在环境温度下3小时以后加入2cm3乙酸、20cm3水并用AcOEt萃取。干燥并蒸发至干。在硅胶上用CH2Cl2/MeOH(94/6)洗脱色谱提纯后，在异丙基醚中调成糊，回收75mg目标产物。M.p.＝140℃。
实施例34α-羟基-4-(甲硫基)α-苯基-1-((2’-(((((苯基甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-联苯基)4-基)甲基)2-丙基-1H-咪唑-5-乙酸将250mg在实施例31的步骤A中得到的产物溶于5cm3无水THF中。滴加430μl ph Mg Br在乙醚中的3M溶液。在环境温度下1小时后，用2N HCl水解，用AcOEt萃取，干燥并蒸发至干。
将得到的粗产物溶于5cm3乙醇和5cm32N的NaOH中。在环境温度下过夜后，用1N HCl酸化，过滤，先用水，再用5cm3AcOEt和5cm3异丙醚洗涤得到的沉淀。得到67mg白色固体。M.p.＝170℃。
实施例352-丁基-4-(甲硫基)-1-((2’-((((丙氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-联苯基)4-基)甲基)-1H-咪唑-5-羧酸酰胺在15ml甲苯中加入600mg 2-丁基-H-(甲硫基)1-〔〔2’-((((丙氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-联苯基)4-基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸，加入600μ1；亚磺酰氯SOCl2。在环境温度下搅拌大约1小时，然后在大约55℃过夜。然后蒸发溶剂，溶于甲苯中并重新蒸发，干燥，溶于15ml二噁烷中并加入10滴20％的NH4OH。搅拌大约1小时后，用1N Hcl酸化主pH4，然后用CH2Cl2萃取并干燥。在硅胶上先用CH2Cl2-AcOEt(50/50)然后用AcOEt-CH2Cl2-MeOH(50-50-5％)洗脱提纯，在蒸发后得到350mg白色固体目标产物。
红外光谱 CHCl3＝C-NH23383-3375cm-1＝C-NH 3315cm-1＞＝O 1710-1651cm-1芳烃1616cm-1杂环1584cm-1
酰胺II 1545cm-1NH21506cm-1微量分析 C26H33N5O4S2M＝543CH N S％计算57.46.12 12.87 11.79％实测57.66.012.411.6按照在实施例23或25中所述的方法，使用适当的原料，制备如下产物。
实施例364-溴-1-((2’-(((((苯甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-联苯基)4-基)甲基)2-丙基-1H咪唑-5-羧酸M.p≈128℃，Rf＝0.34(MeOH-CH2Cl220/80)实施例374-溴-α-羟基-α-甲基-1-((2’-(((((苯甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-联苯基)4-基)甲基)2-丙基-1H咪唑-5-乙酸M.p≈153℃，Rf＝0.46(MeOH-CH2Cl220/80)实施例384-(丁硫基)α-氧代1-((2’-(((((苯甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-联苯基)4-基)甲基)2-丙基-1H咪唑-5-乙酸M.p≈192℃，Rf＝0.36(MeOH-CH2Cl220/80)实施例394-(丁硫基)1-((2’-(((((苯甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1-联苯基)4-基)甲基)2-丙基-1H咪唑-5-羧酸M.p＝197℃实施例401-((2’-(((3-环戊基-1-氧化丙基)氨基)磺酰基(1，1’-联苯基)4-基)4-(甲硫基)2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸M.p≈190℃ Rf＝0.4(CH2Cl2-MeOH 95/5)实施例41α-羟基-α-甲基-4-(甲硫基)-1’-((2’-(((((-苯甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基(1，1’-联苯基)4-基)甲基)2-丙基-1H-咪唑-5-乙酰胺酸
M.p＝213-215℃ Rf＝0.25(CH2Cl2-MeOH 9/1)实施例422-丁基-4-(甲硫基)1-(2’-(((苯基乙酰基)氨基)磺酰基)(1，1’-联苯基)4-基)甲基)1H-咪唑-5-羧酸M.p≈175℃实施例432-丁基-α-羟基-α-甲基-4-(甲硫基)1-((2’-(((苯基乙酰基)氨基)磺酰基)(1，1’-联苯基)4-基)甲基)-5-咪唑乙酸Rf＝0.4(AcOEt-EtOH-H2O 70/20/10)实施例442-乙基-4-(甲硫基)1-((2’(((((苯基甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-联苯基)4-基)甲基)1H-咪唑-5-羧酸M.p＝164℃，Rf＝0.6(AcOEt-EtOH-H2O 70/20/10)实施例451-((2’(((((环己基甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-联苯基)4-基)甲基)4-(二氟甲基)硫)2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸M.p＝125℃，Rf＝0.1(CH2Cl2-MeOH 95/5)实施例464-((二氟甲基)硫)1-((2’-(((((苯甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-联苯基)4-基)甲基)2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸M.p＝150℃，Rf＝0.1(CH2Cl2-MeOH 95/5)实施例474-((二氟甲基)硫)2-丙基1-((2’-(((((2-噻吩-2-基乙基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-联苯基)4-基)甲基)1H-咪唑-5-羧酸M.p＝130℃，Rf＝0.1(CH2Cl2-MeOH 95/5)实施例484-((二氟甲基)硫)1-(2’-(((((2-苯基乙基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-联苯基)4-基)甲基)2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸M.p＝118℃，Rf＝0.1(CH2Cl2-MeOH 95/5)实施例491-((2’-(((((2-氯苯基甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-联苯基)4-基)甲基)4-((二氟甲基)硫)2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸
M.p＝134℃，Rf＝0.1(CH2Cl2-MeOH 95/5)实施例504-((二氟甲基)硫)2-丙基-1-((2’-(((((2-噻吩基甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-联苯基)4-基)甲基)-1H-咪唑-5-羧酸M.p＝142℃，Rf＝0.1(CH2Cl2-MeOH 95/5)实施例511-((2’-((((((1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-联苯基)4-基)甲基)4-((二氟甲基)硫)2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸M.p＝124℃，Rf＝0.1(CH2Cl2-MeOH 95/5)实施例524-((二氟甲基)硫)1-((2’-((((((1-荼基甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-联苯基)4-基)甲基)2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸M.p＝144℃，Rf＝0.1(CH2Cl2-MeOH 95/5)实施例534-((二氟甲基)硫)1-((2’-(((((3-苯基丙基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-联苯基)4-基)甲基)2-丙基-1 H-咪唑-5-羧酸M.p＝108℃，Rf＝0.1(CH2Cl2-MeOH 95/5)实施例541-((2’-((((2-环戊基乙基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-联苯基)4-基)甲基)4-((二氟甲基)硫)2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸M.p＝118℃，Rf＝0.2(CH2Cl2-MeOH 95/5)实施例554-((二氟甲基)硫)1-((2’-(((((4-氟苯甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-联苯基)4-基)甲基)2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸M.p＝122℃，Rf＝0.1(CH2Cl2-MeOH，95/5)实施例561-((2’-(((((2-环已烯-1-基乙基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-联苯基)4-基)甲基)4-((二氟甲基)硫)2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸M.p＝114℃，Rf＝0.1(CH2Cl2-MeOH，95/5)实施例574-(甲硫基)1-((2’-(((((1-苯基乙基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-联苯基)4-基)甲基)2-丙基1H-咪唑-5-羧酸M.p＝139℃，Rf＝0.15(CH2Cl2-MeOH，95/5)实施例581-((2’-((((环已基氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-联苯基)4-基)甲基)4-(甲硫基)2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸M-p＝150℃，Rf＝0.1(CH2Cl2-MeOH，95/5)实施例592-丁基-4-氯-1-((2’-(((((苯基甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-联苯基)4-基)甲基)-IH-咪唑-5-羧酸M.p≈135℃实施例602-丁基-4-((二氟甲基)硫)1-((2’-(((((苯甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1-联苯基)4-基)甲基)1H-咪唑-5-羧酸Rf＝0.4(CH2Cl2-MeOH 90/10)实施例612-丁基-1-((2’-(((((环已基甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’联苯基)4-基)甲基)4-((二氟甲基)硫)1H-咪唑-5-羧酸M.p＝130℃实施例624-(甲硫基)1-((2’-((((苯基氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-联苯基)4-基)甲基)2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸Rf＝0.55(AcOEt-EtOH-H2O 70/20/10)实施例631-((2’-(((((4-甲基苯基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-联苯基)-4基)甲基)4-(甲硫基)2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸Rf＝0.70(AcOEt-EtOH-H2O 70/20/10)实施例642-乙基-α-羟基-4-(甲硫基)α-苯基1-((2’-(((((苯基甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-联苯基)-4基)甲基)1H-咪唑-5-乙酸M.p≈200℃(分解)Rf＝0.25(CH2Cl2-MeOH 90/10)实施例652-丁基-β-羟基-4-(甲硫基)1-((2’-(((((苯甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-联苯基)-4基)甲基)1H-咪唑-5-丙酸M.p≈190℃，Rf＝0.1(CH2Cl2-MeOH 90/10)实施例661-((2’-(((丁氧羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-联苯基)-4基)甲基)4-(甲硫基)2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸M.p≈202～204℃，Rf＝0.30(CHCl3-MeOH 90/10)实施例674-(甲硫基)2-丙基-1-((2’-(((((2-噻吩基甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-联苯基)4-基)甲基)1H-咪唑-5-羧酸M.p≈140℃，Rf＝0.10(CH2Cl2-MeOH 95/5)实施例681-((2’-(((((环戊基甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-联苯基)4-基)甲基)4-(甲硫基)2-丙基-1 H-咪唑-5-羧酸M.p≈190℃，Rf＝0.4(CH2Cl2-MeOH 90/10)按与实施例28相同的方式操作，制备实施例691-((2’-(((((环己基甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-联苯基)4-基)甲基)2-乙基4-(甲硫基)1H-咪唑-5-羧酸钾(钾盐)M.p＞260℃，Rf＝0.33(CH2Cl2-MeOH 90/10)按照实施例5操作，用适当的酸或酯和异氰酸酯为原料，制备实施例704’-((5-甲酰基-4-(甲硫基)2-丙基-1H-咪唑-1-基)甲基)N-(((苯基甲基)氨基)羰基)(1，1’-联苯基)2-磺酰胺M.p＝180℃，Rf＝0.3(CH2Cl2-AcOEt 70/30)实施例712-丁基-1-((2’-(((((环己基甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-联苯基)4-基)甲基)α-羟基-4-(甲硫基)α-(三氟甲基)1H-咪唑-5-乙酸Rf＝0.45(AcOEt-EtOH-H2O 70/20/10)实施例722-丁基-α-羟基-4-(甲硫基)1-((2’-(((((苯甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-联苯基)4-基)甲基)α-(三氟甲基)1H-咪唑-5-乙酸Rf＝0.60(AcOEt-EtOH-H2O 70/20/10)实施例732-丁基-4-(甲硫基)1-((2’-((((苯基氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-联苯基)4-基)甲基)1H-咪唑-5-羧酸M.p≈165℃，Rf＝0.65(AcOEt-EtOH-H2O 70/20/10)实施例742-丁基-α-羟基-5-(甲硫基)1-((2’-(((((苯甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-联苯基)4-基)甲基)α-(三氟甲基)1H-咪唑-4-乙酸Rf＝0.25(AcOEt-EtOH-H2O 70/20/10)实施例752-丁基1-((2’-(((((环己基甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-联苯基)4-基)甲基)4-(甲硫基)1H-咪唑-5-羧酸M.p≈175℃，Rf＝0.6(CH2Cl2-MeOH 80/20)实施例761-((2’-(((((环己基甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-联苯基)4-基)甲基)4-(甲硫基)2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯M.p≈104℃，Rf＝0.30(CHCl3-MeOH 80/20)按照实施例26操作，使用适当的酯和氯甲酸酯为原料，制备实施例771-((2’-((丁氧羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-联苯基)4-基)4-(甲硫基)2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯Rf＝0.40(AcOEt-己烷60/40)按照实施例20步骤B操作，以适当衍生物为原料制备实施例784’-((2-丁基-5-(α-羟基(1 H-四唑基)甲基)4-(甲硫基)1H-咪唑-1-基)甲基)N-(((苯甲基)氨基)羰基)(1，1’-联苯基)2-磺酰胺，含钠衍生物M.p≈180℃，Rf＝0.2(CH2Cl2-MeOH 80/20)实施例793-(2-丁基((2’-((((丙基氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-联苯基)4-基)甲基〕4-(甲硫基)1H-咪唑-5-基)3-羟基丙酸乙酯M.p≈135～136℃按照实施例31的步骤B或实施例34操作，使用适当的含镁化合物和酯制备实施例80α-乙基-α-羟基-4-(甲硫基)1-((2’-(((((苯甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-联苯基)4-基)甲基)2-丙基-1H-咪唑-5-乙酸钠(钠盐)M.p≈215℃，Rf＝0.35(CH2Cl2-MeOH 90/10)实施例81α-羧基-α己基-4-(甲硫基)1-((2’-(((((苯甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-联苯基)4-基)甲基)1H-咪唑-5-乙酸钠(钠盐)M.p≈190℃，Rf＝0.35(CH2Cl2-MeOH 90/10)实施例82α-羧基-4-(甲硫基)α(苯甲基)1-((2’-(((((苯甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-联苯基)4-基)甲基)2-丙基1H-咪唑-5-乙酸钠(钠盐)M.p≈220℃，Rf＝0.3(CH2Cl2-MeOH 90/10)实施例83α-羧基α-(1-甲基乙基)4-(甲硫基)1-((2’-(((((苯甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-联苯基)4-基)甲基)2-丙基1H-咪唑-5-乙酸M.p≈180℃，Rf＝0.36(CH2Cl2-MeOH 90/10)实施例84α-乙烯基-α-羟基-4-(甲硫基)1-((2’-(((((苯基甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-联苯基)4-基)甲基)2-丙基1H-咪唑-5-乙酸M.p≈225℃，Rf＝0.15(CH2Cl2-MeOH 90/10)在100℃将适当的氨基甲酸酯与环戊基甲胺一起在甲苯中加热，制备实施例851-((2’-(((((环戊基甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-联苯基)4-基)甲基)4-(甲硫基)2-丙基1H-咪唑-5-羧酸乙酯M.p≈163℃，Rf＝0.5(CH2Cl2-AcOEt 80/20)在催化剂存在下，在2巴压力下，在50℃将适当的衍生物在甲醇中加氢2小时，制备实施例862-丁基-α-甲基-4-(甲硫基)-1-((2’-(((((苯甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-联苯基)4-基)甲基)1H-咪唑-5-乙酸Rf＝0.30(CHCl3-MeOH 90/10)实施例87药物组合物。
制备相当于如下配方的片剂实施例15的产物 50mg压成片剂使用的赋形剂200mg(赋形剂具体包括乳糖、滑石粉、淀粉、硬脂酸镁等)药物效果1-对血管紧张肽II的AT1受体的测试使用由鼠肝得到的新鲜膜标本。组织在50mM，pH7.4的Tris缓冲液中，在Polytron中研碎，在研磨后，在30,000G下离心分离3次，每次15分钟，将残渣的中间部分溶于pH7.4的Tris缓冲液中。
将残渣的最后部分在培养缓冲液(Tris 20mM，NaCl 135mM，KCl10mM，葡萄糖5mM，MgCl2135mM，PMSF 0.3mM，杆菌肽0.1mM，溶菌酶0.1％)中制成悬浮液。
将分成各1ml的各份分配在玻璃试管中，加入I125的血管紧张肽(25,000 DPM/管)和待研究的化合物。化合物先以3×10-5M的浓度测试3次，当被测试的化合物将与受体特异性结合的放射性的移动值超过50％时，则在7个浓度下再次进行测定，以确定能抑制特异性结合在受体上的50％放射性的浓度。这样就测定了50％的抑制浓度。
以10-5M加入欧洲专利0253310实施例94的产物来测定非特异性结合(测三次)。在25℃下培养150分钟，再放到0℃的水浴中5分钟，在真空下过滤，用Tris pH7.4缓冲液冲洗，在闪烁固体存在下进行放射性计数。
结果直接用50％抑制浓度(CI50)表示，这是所研究化合物的一种浓度，用nM表示，这表示为了移动50％特异性固定所研究的受体之上的放射性所必需的浓度。
结果
2)对血管紧张肽II的AT2受体进行测试使用由兔的子宫得到的新鲜膜标本，该兔事先先经皮下给药50μg雌二醇4天。组织在pH7.4 50mM三羟甲基氨基甲烷缓冲液里用Polytron研碎，研磨后经30,000g三次离心分离每次15分钟，将中间一次的残渣溶于pH7.4三羟甲基氨基甲烷缓冲液中。
将最后一次残渣在培养缓冲液(三羟甲基氨基甲烷20mM NaCl135mM，KCl 10mM，葡萄糖5mM，MgCl210mM，PMSF 0.3mM，杆菌肽0.1mM，溶菌酶0.1％pH7.4)中制成悬浮液。
在25℃和二硫苏糖醇10mM存在下预培养20分钟，得到组织匀浆，然后恢复到0～4℃。
将分成各1ml的等分试样分配到玻璃试管中，加入I125血管紧张肽(25,000 DMM/管)和待研究的物质。该化合物先在3×10-5M下测试3次，当被测试的化合物将与受体特异性结合的放射性的移动值超过50％时，则在7个浓度下再次进行测定，以确定能抑制特异性结合在受体上的50％放射性的浓度。这样就测定了50％的抑制浓度。
以10-5M加入EXP655(＝PD123-177，Warner-Lamber)来测定非特异性结合，共测3次。在25℃下培养150分钟，再放到0℃的水浴中5分钟，在真空下过滤，用Tris pH7.4缓冲液冲洗，在闪烁固体存在下进行放射性计数。
结果直接用50％抑制浓度(CI50)表示，这是所研究化合物一种表示为了移动50％的特异性固定在所研究的受体之上的放射性所必需的浓度，表示为nM。
结果
对于前面所举例的P1-P13的化合物，具体还得到如下的结果
3.用去骨髓鼠进行血管紧张肽II拮抗活性试验往腹膜内注射戊巴比妥钠麻醉Sprague-Dawley雄鼠(250～350g)，剂量60mg/kg。由在动物的左颈动脉插入涂有肝素的插管(PE50)来记录动脉舒张压，通过Gould压力传感器，将此压力与一个压力计算机(Gould，压力处理器)相联。
一根插管插在动物的右颈静脉，以便注入所研究的分子。
动物置于辅助呼吸之下。迷走神经实施双向切开，然后为鼠去骨髓。
在经过足够的稳定时期后，按照如下方法进行各化合物对血管紧张肽(增压素，CIBA公司生产)的拮抗作用的研究1.间隔15分钟连续3次注射血管紧张肽(0.75μg/kg)，使得得到可重交的和稳定的血压响应。
2.维持15分钟的血管紧张肽II的给药周期，在血管紧张肽II之前5分钟注入研究的化合物(0.01～10mg/kg)。
在拮抗剂存在下血管紧张肽II的升压效果表示为只给入血管紧张肽II升压效果的百分数。这样就确定了被研究效果的50％抑制剂量(ID 50)将每个动物看作是自身的对照组。
结果
权利要求
1.式(I)的化合物在制备用于治疗由于血管紧张肽II的AT1和AT2受体的异常刺激而导致的疾病的药物组合物中的应用 式中R1代表最多含有6个碳原子的直链或支链的烷基，烷基硫基和烷氧基，以及芳基、芳硫基或芳氧基，还有基团中烷基为最多含6个碳原子的直链或支链烷基的芳烷基，R2代表a)-S-R、-O-R和 等基团，其中R代表最多含有8个碳原子的直链或支链烷基或烯基、最多含有6个碳原子的环烷基，或者芳基，这些烷基、烯基、环烷基和芳基可任意地带有一个或多个选自卤素原子、羟基、最多含有6个碳原子的直链或支链烷氧基和烷硫基以及苯基等取代基，和此苯基取代基自身又可任意地带有一个或多个选自卤素原子、羟基和最多含有6个碳原子的直链或支链烷氧基取代基的苯基取代基，b)卤素原子，c)基团 ，其中Z代表羟基、烷氧基或游离的、盐化或酯化的羧基，R3选自——游离的、盐化的或酯化的羧基，——可任意地带有苯基、噻吩基或四唑基取代基的酰基，——卤原子，——最多含有8个碳原子的直链或支链烷基、烯基或烷硫基，它们可任意地含有一个或多个选自卤原子和下列基团的取代基·羟基、烷氧基、酰基、芳基，·游离的、盐化的、酯化或酰胺化的羧基， 其中或者是R6和R7或者R8和R9是相同或不同，选自·氢原子，·最多含有6个碳原子的酰基、烷基和烯基、以及烷基磺酰基和芳基磺酰基，这些基团可任意具有一个或多个相同或不同的取代基，它们选自卤原子、羟基、最多含有6个碳原子的烷氧基或者游离的、盐化的或酰化的羧基，·芳基、芳烷基和芳烯基，其中直链或支链的烷基和烯基最多含有6个碳原子，这些芳基、芳烷基和芳烯基可任意带有一个或多个取代基，它们选自卤原子、羟基、硝基、最多含有6个碳原子的烷基、烯基、卤代烷基、烷氧基和酰基、任意含有最多含有6个碳原子的相同或不同烷基的氨基，以及游离的、盐化的或酯化的羧基，或者是R6和R7，或者是R8和R9和与它们相连的氮原子分别形成杂环基，它们选自咪唑基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、哌啶基、嘧啶基、哒嗪基、哌嗪基、苯基哌嗪基、噁唑基、吗啉基和硫代吗啉基、氮杂基、吲哚基，这些基团可任意含有一个或多个相同或不同的取代基，它们选自卤原子、羟基、三氟甲基、烷基和烷氧基，这两种基团最多含有6个碳原子，或者是R8和R9相同或不同，代表一个氨基酸，或者R8或R9中有一个代表氨基甲酰基、烷氧基羰基或苄氧基羰基，或者R8与R9和与它们相连的氮原子一起构成苯二酰亚胺基或琥珀酰亚胺基，R4代表a)基团-(CH2)ml-COOR14、-(CH2)ml-CONHR14、-(CH2)ml-CN，其中ml代表0～4的整数，-SO2-NH-SO2-R14，-NH-SO2-R14，-PO3R14，-NH-SO2-CF3和 -(CH2)ml-SO3R14，-CO-NH-OR14，-CO-NH-NH-SO2-CF3，-CO-NH-SO2-R14，-CH2SO2NHCO-R14，-CH2-SO2-NHR14，-CH2CONH-SO2R14，-NHSO2NHCO-R14，-NHCONHSO2-R14，NH-CH2-SO2-NHR14，-CONHSO2NR14R15，-SO2NHCONR14R15，-SO2N(R14)OR15，-SO2NHPO(R14)2，-CONHPO(R14)2，-SO2NHCN，-SO2NHCOR14，SO2-NHCO2R14，-SO2NHSO2NR14R15，-SO2NHSO2N(-CH2-CH2-)2D，-NHSO2NHSO2R14，-NHSO2NHPO(R14)2，-NR14COCO2H，-SO2NHCO2R14，-SO2-NH-CS-R14，-SO2-NH-CS-NH-R14，其中D代表一个氧原子或硫原子，b)基团-SO2-W-R14，式中W表示基团-NR15-、-NHCO-、-NH-CO-O-、-N＝CH-N-R15或-NH-CO-NR15-基团中，或者R14和R15相同或不同，选自氢原子、最多含有8个碳原子的直链或支链的烷基或烯基、最多含有6个碳原子的环烷基，以及芳基，这些烷基、烯基、环烷基和芳基可任意带有一个或多个取代基，它们选自卤原子、羟基、最多含有4个碳原子的烷氧基、硝基、氰基、氨基、单烷基烷基或二烷基氨基、游离的、盐化的或酯化的羧基、卤代烷基、烷硫基、卤代烷硫基、卤代烷氧基、氨基甲酰基、酰基、酰氧基、环烷基、环烯基、芳基、苯硫基、吡啶基、四唑基、噻吩基、硝基吡啶基、嘧啶基、二唑基、哌啶基、烷基哌啶基、噻唑基、烷基噻唑基、四氢呋喃基和甲基四氢呋喃基，它们都可任意地带有一个或多个选自卤原子和羟基或最多含有4个碳原子的烷氧基的取代基；或者R14和R15和它们相连的氮原子形成选自吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、哌嗪基、烷基哌嗪基、苯基哌嗪基、吗啉基和二氢吲哚基的基团，而且规定在式(I)化合物中的烷基中可任意插入一个或多个选自氧、硫和氮的杂原子，而且式(I)化合物中的硫原子可任意地与氧结合而呈砜或亚砜的形式，所述式(I)化合物呈各种可能的外消旋、对映体和非对映体异构体的形式，以及所述式(I)化合物与无机和有机酸或者与无机或有机碱的加合盐的形式。
2.如权利要求1中所定义的、对应于式(IA)的式(I)化合物的如权利要求1中所定义的应用 式中R1A代表最多含有6个碳原子的直链或支链烷基或烷硫基，R2A代表a)基团-S-RA和 基，其中RA代表最多含有8个碳原子的直链或支链烷基或烯基，以及环烷基或苯基，这些基团可任意带有一个或多个选自卤原子，具体地说为氟的取代基，b)卤原子，c)基团 ，其中Z代表游离的、盐化的或酯化的羧基，R3A代表——游离的、盐化的、酯化的或酰胺化的羧基，——可任意含有苯基、苯甲基、苯乙基或四唑基取代基的甲酰基和乙酰基，——卤原子，——最多含有8个碳原子的直链或支链的烷基、烯基或烷硫基，它们可任意带有一个或多个取代基，它们选自羟基、烷氧基、酰基、苯基、游离的、盐化的、酯化的或酰胺化的羧基、以及在氮原子上任意带有一个或二个选自最多含6个碳原子的烷基、以及酰基、烷基磺酰基、苯基磺酰基、苯基、苯基烷基取代基的氨基甲酰基和氨基，这些基团上任意带有一个或多个选自卤原子、羟基和最多含有4个碳原子的直链或支链的烷氧基的取代基，R4A代表SO2-WA-R16A，其中WA代表基团-NH-、-NH-CO-、-NH-CO-O-、N＝CH-N-R17A或-NH-CO-NH-，R16A和R17A代表氢原子、最多含有4个碳原子的直链或支链烷基或烯基，或者是芳基、这些基团可任意带有一个或多个取代基，它们选自卤原子、羟基、最多含有4个碳原子的烷氧基、硝基、氰基、氨基、一烷基和二烷基氨基、游离的、盐化的或酯化的羧基、环己基、环己烯基、吡啶基、噻吩基和苯基，这些取代基又可任意带有卤原子或羟基或最多含有4个碳原子的烷氧基等取代基，还规定，式(IA)化合物中的硫原子可任意地与氧结合，呈砜及亚砜的形式，所述式(IA)化合物呈各种可能的外消旋、对映体或非对映体异构物，以及所述式(IA)化合物与无机和有机酸，或者与无机或有机碱的加和盐的形式。
3.如下式(I)化合物的如权利要求1中所定义的应用——2-丁基-1-[(2’-(((((环己基甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-联苯基)-4-基)甲基]4-(甲硫基))1H-咪唑-5-羧酸，——2-丁基-4-(甲硫基)-1-[(2’-(((((苯基甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-联苯基)-4-基)甲基]1H-咪唑-5-羧酸，——2-丁基-4-(甲硫基)-1-[(2’-(((((1-β-苯基丙基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-联苯基)-4-基)甲基]1H-咪唑-5-羧酸，——2-丁基-4-(甲硫基)-1-[(2’-(((((1-(4-苯基丁基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-联苯基)-4-基)甲基]1H-咪唑-5-羧酸，——2-丁基-1-[(2’-((((((4-甲氧基)苯基甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-联苯基)-4-基)甲基]4-甲硫基-1H-咪唑-5-羧酸，——2-丁基-1-[(2’-((((((4-氟)苯基甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-联苯基)4-基)甲基]4-甲硫基-1H-咪唑-5-羧酸，——2-丁基-1-[(2’-(((((1-(1-羧基-2-苯基)乙基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-联苯基)4-基)甲基]4-甲硫基-1H-咪唑-5-羧酸，——2-丁基-4-(甲硫基)-1-[(2’-((((2-噻吩基)甲氧基羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-联苯基)4-基)甲基]1H-咪唑-5-羧酸，——2-丁基-4-(甲硫基)-1-[(2’-((((3-噻吩基)甲氧基羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-联苯基)4-基)甲基]1H-咪唑-5-羧酸，——2-丁基-1-[(2’-((((环己烯-4-基)甲氧羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-联苯基)4-基)甲基]4-甲硫基-1H-咪唑-5-羧酸，——2-丁基-1-[(2’-((((环己基)甲氧羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-联苯基)4-基)甲基]-4-甲硫基]1H-咪唑-5-羧酸，——2-丁基-4-(甲硫基)-1-[(2’-(((苯甲氧羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-联苯基)4-基)甲基]1H-咪唑-5-羧酸，——((4’-((2-丁基-5-甲酰基-4-甲氧基-1 H-咪唑-1-基)甲基)(1，1’-联苯基)2-基)磺酰基)氨基甲酸苯甲酯。
4.式(IB)的化合物 式中R1B代表最多含有4个碳原子的直链或支链烷基，R2B代表可任意被一个或多个氟原子取代的，最多含有4个碳原子的直链或支链的烷硫基，R3B表示——游离的、盐化的、酯化或酰胺化的羧基，——酰基、氨基甲酰基，——烷基和烯基，其中含有最多6个碳原子，并带有一个或多个选自卤原子、羟基、烷氧基、游离的、盐化的、酯化的或酰胺化的羧基、苯基和任意含有苯基或苄基取代基的氨基甲酰基等取代基，R4B代表其中一个下列基团-SO2-NH2、-SO2-N＝CH-N(CH3)2、 -SO2-NH-CO2Et，-SO2-NH-CO2Pr，-SO2-NH-CO2Bu，-SO2-NH-CO2H， 这里L代表-O-或-NH-，而且规定在式(IB)化合物中的硫原子可任意与氧结合，呈砜或亚砜的形式，所述式(IB)化合物呈所有可能的外消旋、对映体、非对映体异构物，以及所述式(IB)化合物与无机及有机酸，或者与无机或有机碱的加和盐的形式。
5.对应于下式的如权利要求1中所定义的式(IB)化合物——2-丁基-α-羟基-α-甲基-4-(甲硫基)-1-[(2’-((((苯基甲氧基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-联苯基)4-基)甲基]1H-咪唑-5-乙酸，——2-丁基-α-羟基-α-甲基-4-(甲硫基)-1-[(2’-((((丙基氨基)羰基)氧基)磺酰基)(1，1’-联苯基)4-基)甲基]1H-咪唑-5-乙酸，——2-丁基-α-羟基-α-甲基-4-(甲硫基)-1-[(2’-((((苯甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-联苯基)4-基)甲基]1H-咪唑-5-乙酸，——2-丁基-1-[(2’-(((((环己基甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-联苯基)4-基)甲基]α-羟基-α-甲基-4-(甲硫基)1H-咪唑-5-乙酸，——1-[(2’-(((((苯甲基)氨基)磺酰基)(1，1’-联苯基)4-基)甲基]α-羟基-4-(甲硫基)2-丙基-1H-咪唑-5-乙酸，——1-[(2’-(((((环己基甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-联苯基)4-基)甲基]4-(甲硫基)2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸钠，——4-(甲硫基)-1-[(2’-(((((苯甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-联苯基)4-基)甲基]2-丙基-1H-咪唑-5-乙酸，——α(-丁基-α-羟基-4-(甲硫基)-1-[(2’-(((((苯甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-联苯基)4-基)甲基]2-丙基-1H-咪唑-5-乙酸钠，——α-羟基-4-(甲硫基)α-苯基-1-((2’-(((((苯基甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-联苯基)4-基)甲基)2-丙基-1H-咪唑-5-乙酸，——1-((2’-(((((环己基甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1'-联苯基)4-基)甲基)4-(二氟甲基)硫)2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸，——4-((二氟甲基)硫)-1-((2’-((((苯甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-联苯基)4-基)甲基)2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸，——4-((二氟甲基)硫)2-丙基-1-((2’-(((((2-噻吩甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-联苯基)4-基)甲基)1H-咪唑-5-羧酸。
6.制备如权利要求1和4所定义的式(I)化合物的方法，其特征在于一种方法是让式(II)的化合物 式中的R1’具有如前面指定给R1的定义，其中的活性官能团可任意地被保护基团所保护，而P表示氮原子的保护基团，进行卤代反应，得到式(III)的化合物 式中的R1’和P具有如前面所指定的意义，Hal表示卤原子，让式(III)化合物的其中一个卤原子上进行卤素-金属交换反应，然后与式(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)或(IVe)化合物反应，得到式(V)的化合物(-S-R′)2(IVa)或MeSO2SR′(IVb)或 或 或 式中R’具有如前面指定给R的意义，其中任选的反应性官能团可任意地被保护性基团保护，alk代表最多含有4个碳原子的烷基， 式中R1’、P和Hal具有如前面所指定的意义，R3”代表如前面所定义的S-R’或K-O-alk，这里K代表基团 或 式(V)的化合物可以在该卤原子上进行卤素-金属交换反应，然后与式(IVa’)、(IVb’)、(IVc’)、(IVd’)或(IVe’)反应，(-S-R″)2(IV′a)或MeSO2SR″(IV′b) 或 或 式中R”可以与R’相同或不同，具有如前面指定给R’的意义，其中反应性官能团可任意地被保护性基团保护，alk’可以与alk相同或不同，表示最多含有4个碳原子的烷基，得到式(VII)的化合物 式中R1’和P具有如前面所指定的意义，R2”和R3”可相同或不同，代表如前面所定义的-S-R’、-S-R”、-K-O-alk或-K-O-alk’，其中R’、R”、alk、alk’和K具有如前面所定义的意义，被如前所定义的P封闭的胺官能基从式(VII)的化合物中释放，然后与式(VIII)的化合物反应， 式中R’4具有如前面指定给R4的意义，其中的任选反应性基团可任意地被保护性基团保护，Hal表示卤原子，得到式(I1)的化合物 式中的R1’、R2”、R3”和R4’具有如前面所指定的意义，另一种方法是让式(IX)的化合物与如前面所定义的式(VIII)化合物反应， 式中R1’具有如前面所指定的意义，M代表一个氢原子或者R2’基，其意义与前面指定给R2的相同，其中任选反应性官能基可任意地被保护性基团保护，得到式(X)的化合物 式中的R1’、M和R4’具有如前面所指定的意义，当M代表如前面所定义的R2’时，式(X)的化合物进行卤代反应，得到式(XI)的化合物 式中R1’、R2’、R4’和Hal具有如前面指定的意义；让它进行卤素-金属交换反应，然后与式(XII)的化合物反应， 式中R10’具有如前面指定给R10的意义，其中活性官能基可任意地被保护基团保护得到式(I2)的化合物 式中R1’、R2’、R4’和R10’具有如前面所指定的意义；也可以让式(I2)的化合物进行皂化反应，得到式(I4)的化合物 式中R1’、R2’、R4’和R10’都具有如前面所指定的意义，当式(X)化合物中的M代表一个氢原子时，可以对它进行卤代反应，得到如式(XIV)的化合物 式中R1’、R4’和Hal都具有如前面所指定的意义，可对其进行卤素-金属交换反应，然后再与前面所定义的式(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)或式(IVe)化合物反应，得到式(I7)的化合物 式中R1’、R4’、Hal和R3”都具有如前面所指定的意义，化合物(I7)可进行卤素-金属交换反应，然后再与式(IV'a)、(IV'b)、(IV’c)、(IV’d)或(IV’e)的化合物反应，得到式(I8)的化合物 式中R1’、R4’、R2”和R3”都具有如前所定义的意义；再一种方法是让式(XX)的化合物与如前面所定义的式(VIII)化合物反应， 式中R1’和R2’具有如前面所指定的意义，R3’具有前面指定给R3的意义，其中的任选反应性官能基可任意地被保护性基团保护，得到式(I’)的产物 其中R1’、R2’、R3’和R4’都具有如前面所指定的意义，式(I1)、(I2)、(I3)、(I4)、(I5)、(I6)、(I7)、(I8)和(I’)的产物都可以是式(I)的产物中之一种，而且如果希望以及有必要的话，可以由下面以任何的顺序进行的一种或几种转化反应，得到这些式(I)的产物或其它产物a)酸官能基的酯化，b)酯官能基皂化为酸官能基，c)酯官能基转化为酰官能基，d)氰官能基转化为酸官能基，e)酸官能基转化为酰胺官能基，再任意地转化为硫代酰胺官能基，f)羧官能基还原为醇官能基，g)烷氧官能基转化为羟官能基，或羟官能基转化为烷氧官能基，h)醇官能基氧化为醛、酸或酮官能基，i)甲酰基转化为氨基甲酰基，j)氨基甲酰基转化为腈基，k)腈基转化为四唑基，l)烷硫基或芳硫基氧化为相应的亚砜或砜，m)硫官能基、亚砜或砜官能基转化为相应的硫肟官能基，n)氧代官能基转化为硫代官能基，o)羟烷基脱水成为烯基，p)酸官能基转化为 官能基，q)β-酮基亚砜官能基转化为α-酮基硫代酯官能基，r)氨基甲酸酯转化为脲，特别是磺酰氨基甲酸酯转化为磺酰脲，s)消去能被被保护的反应性官能基的携带的保护性基团，t)用无机或有机酸或者用碱进行盐化，得到相应的盐，u)外消旋形式离析为各种离析的产物，这样得到的所述式(I)化合物的所有可能的消旋的、对映体的和非对映体的异构体形式。
7.如权利要求4中由式(IB)所定义的化合物作为药物，所述式(IB)化合物呈所有可能的外消旋、对映体和非对映体异构体的形式，以及所述式(IB)化合物与药用无机或有机酸，或者无机或有机碱的加和盐的形式。
8.作为药物的如在权利要求5中所定义的式(IB)化合物，以及所述式(IB)化合物与药用无机或有机酸，或者无机或有机碱的加和盐。
9.含有如权利要求4和5中所定义的至少一种药物作为活性成分的药物组合物。
10.如权利要求4中所定义的式(IB)化合物在制备用于治疗由于血管紧张肽II的AT1和/或AT2受体的异常刺激所导致疾病的药物方面的应用。
11.如权利要求1至5中所定义的式(I)、(IA)和(IB)化合物在制备用于治疗动脉高血压、心功能不全和血管成形术后重新变窄的药物组合物方面的应用。
12.如权利要求1至5中所定义的式(I)、(IA)和(IB)化合物在制备用于治疗肾机能不足的药物组合物方面的应用。
13.如权利要求1至5中所定义的式(I)、(IA)和(IB)化合物在制备用于治疗和预防与糖尿病有关的心血管疾病的药物方面的应用。
全文摘要
本发明的目的是式(I)的化合物在制备用于治疗由血管紧张肽(II)的AT
文档编号C07D233/84GK1146765SQ9519274
公开日1997年4月2日 申请日期1995年2月27日 优先权日1994年3月4日
发明者A·科比埃, P·迪普雷茨, M·福泰恩, J·居拉米, B·赫克曼 申请人:鲁索-艾克勒夫公司