专利名称：关于防治假骨变性的方法
目前，与骨有关的各种假骨器具在现代医学领域里使用得越来越普遍。每年，有成千上万个因为外伤、骨关节炎，骨质疏松等因素损坏的髋关节、膝关节和其它关节正在由假骨器具来代替。另外，正在使用的包括假牙等牙科工艺就有很多。假如以上所说的那些假骨器具已经成功地使病人受益的话，那么，它们都有其共同之处，即这些假骨器具都固定到骨上，而且为了作业合适必须保持连接得牢固。
在过去的十多年里，使用假关节来代替已损坏的关节，如膝关节和髋关节已取得了很大的成功。今天，该方法已经成为普遍的手段使很多病人受益的恢复。由于该治疗方法减少了需监护人长期照看并能使许多这种病人重新恢复他们的生产性生活，因此，它的经济效益是显著的。由于外科方法的改进，特别是与固定的骨能够生物相适应的材料的改善，使得多数治疗取得了成功。假骨移植的首次成功率非常高。在新的假骨与其周围存在的骨之间得到一个牢固的骨连接。人们认为，上述假骨将足以满足每个移植病人的生活需要。然而，显而易见，由于该治疗方法的使用，在许多情况下这种骨与假骨的连接有限定的使用寿命，那就是使用一段时间后这种骨强度减弱，最终导致断裂。多数病人中，骨和假骨连接的预计寿命大约是10-20年，由于所述事实，因此该问题目前日益变得重要。医务人员在以后的岁月中将会看到越来越多的假骨损坏的病人，也就是假骨从所支撑的骨上脱落下来的病人日益增多，这似乎是不足为奇的。无疑也将会加重该问题的一种趋势是在较青年病人中应用假骨。在较年青病人中假骨更换增多的倾向大多是由于良好的恢复正常的技术和改变的生活方式，如增加的运动损伤。预计年龄为三十五岁的病人在他的一生中也许需要更换假膝二到四次似乎是合理。
随着假骨断裂病人的增多，矫正外科医生面临着艰难的任务。当假骨断裂时，并不是简单地意指假骨完全脱离其支撑骨。最可能的情况是它的一个相当小的部分失去其结构的完整性，这将引起疼痛，最终造成破裂。这种破裂常常破坏骨周围的部分，而不涉及到骨和移植假骨的完全分离。矫正医生必须移走旧的假骨，而取代它的必须是牢牢固定到支撑骨上的新假骨。在此出现了最大的问题。在移动旧假骨过程中，处于假骨周围的支撑骨的一部分必然地要么损坏，要么连同旧假骨一起除去，无论那种方式都不好，所留下的未受损的支撑骨用来连接新假骨。可以预料，如果一个已有的移植假骨需要不只一次地更换，那么，用来连接假骨的支撑骨很可能所剩无几。
骨和移植假骨超过所规定期限断裂的原因还没完全搞清楚。文献中已报道了造成此现象的一些学说。其中，一种学说指出，支撑骨与假骨的微小移动产生了病灶炎症，从而导致了骨的吸收和断裂。另一学说提出，在支撑骨的临近部位，假骨诱导了骨的迅速代谢，这种代谢既增加了骨组织的形式，又促进了骨的吸收，而吸收作用轻微地增强则引起超时限的净吸收。到目前为止，还没有抑制假骨最终断裂的方法，并且上述情况会变得逐渐严重。
如前所述，牙科是利用假骨固定到支撑骨上的另一领域。今天，已经有成千上万的人将移植假牙固定到颌骨上，使单个牙齿固定到整个一组牙齿上。如酮关节的代用品一样，有同样的遗患。上述移植的长期结果经常是相同的。
显然，如果有一种能够延长移植假骨使用寿命的药物，那么，将会日益极大地增加其重要价值。
本发明提供了治疗移植假骨变性的方法，它包括给需要治疗的患者服用一有效剂量的式I
化合物及其药学上适用的盐和其溶剂合物，式I中，R1和R3可分别为H、-CH3、
，其中Ar为任意选取代的苯基；R2系选自四氢吡咯子基、六亚甲基亚氨基和哌啶子基。
本发明涉及发现选自2-苯基-3-芳酰基苯并噻吩类(苯并噻吩类)(式I)的一组化合物可用于防治移植假骨变性。
本发明提供的治疗和预防方法是给需要治疗的受试者服用防治假骨变性的有效剂量的式I化合物。
术语“防治”具有通常认可的意义，它包含阻止、预防、抑制、减慢、停滞或逆转病情的发展以及病情的严重性或产生的症状。因此，如果合适，本发明方法既包括医学治疗，也包括预防服用。
术语“假骨变性”规定为包括骨与假骨的连接变性，抑制骨的变性还包括延长假骨的使用寿命。
雷洛昔芬是本发明优选的化合物，它是式I化合物的盐酸盐，其中R1和R3为氢，R2为1-哌啶基。
通常将至少一个式I化合物与常用的赋型剂、稀释剂或载体混合，压片或配成酏剂或制成方便的口服给药，或经肌内及静脉途径给药的溶液剂。本发明化合物可以通过皮下给药，也可制成控释剂型等。
本发明方法中的化合物，可以根据已有的方法制备，如美国专利US4,133,814，US 4,418,068，和US 4,380,635等中的详细方法，将所有这些方法收编在本申请中作为参考。一般来讲，本发明方法用含有6-羟基和2-(4-羟基苯基的苯并[b]噻吩作为起始原料。起始化合物被保护，酰化，并脱去保护，生成式I化合物。在上述美国专利中提供了合成所述化合物的实例。术语“任意取代的苯基”包括苯基、由C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、羟基、硝基、氯、氟或三(氯或氟)甲基一次或二次取代的苯基。
本发明方法中应用的化合物与范围较广的有机和无机的酸与碱生成药学上适用的酸和碱加成盐，并且包括通常用于药物化学中的生理上适用的盐。所述盐也属本发明的内容。生成所述盐的典型无机酸有盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸和连二磷酸等。也可用有机酸如脂肪单羧酸及二羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸和羟基链烷二酸，芳香酸、脂肪及芳香磺酸生成的盐。因此药学上适应的包括醋酸盐、苯基酯酸盐、三氟醋酸盐、丙烯酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、邻-乙酰苯甲酸盐、萘-2-苯甲酸盐、溴化物、异丁酸盐、苯基丁酸盐、β-羟基丁酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，4-二酸盐癸酸盐、辛酸盐、氯化物、肉桂酸盐、柠檬酸盐、甲酸盐、富马酸盐、乙醇酸盐、庚酸盐、马尿酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、异烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、邻苯二甲酸盐、teraphthalate、磷酸盐、一氢磷酸盐、二氢磷酸盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、丙炔酸盐、丙酸盐、苯丙酸盐、水杨酸盐、癸二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、焦硫酸盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磺酸盐、苯磺酸盐、对溴苯磺酸盐、氯苯磺酸盐、乙磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、甲磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、对甲苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、酒石酸盐等，优选的盐为盐酸盐。
药学上适用的酸加成盐通常可由式I化合物与等摩尔量或稍过量的酸反应制得。一般地将反应物置于互溶剂如乙醚或苯中反应。盐通常在约1小时到10天时间内从溶液中析出，经过滤或其它方便手段可将形成的盐从溶剂中分离出来。
用于成盐常用的碱包括氢氧化铵、碱金属和碱土金属氢氧化物、碳酸盐，以及脂肪族伯胺、仲胺、叔胺和脂肪族二胺。特别适用成盐的碱有氢氧化铵、碳酸钾、甲胺、二乙胺、乙二胺和环己胺。
一般讲，药学上适用的盐与其原化合物比可增加其溶解性，因此，通常更适合配制液体制剂或乳剂。
药物制剂可通过本技术领域已知的工艺来制备，例如，将化合物与常用的赋形剂、稀释剂或载体一起制备成片剂、胶囊剂、混悬液剂、粉剂等。适用于所述制剂的赋形剂，稀释剂和载体的实例如下填充剂和增量剂如淀粉、糖、甘露糖醇和硅衍生物；粘合剂如羧甲基纤维素和其它纤维素衍生物、藻酸盐、明胶和聚乙烯吡咯烷酮；吸湿剂如甘油；崩解剂如碳酸钙和碳酸钠；阻止溶出剂如石蜡；增加吸收剂如季铵类化合物；表面活性剂如十六烷醇、单硬脂酸甘油酯；吸附性载体如高岭土和膨润土；润滑剂如滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙和固态聚乙二醇。
可将本发明化合物配制成便于口服给药的酏剂和溶液剂，也可配制成适于非肠道给药的剂型，如经肌内、皮下或静脉途径给药。另外，还可将本发明化合物配制成缓释剂型等。还可将本发明化合物配制成使有效成分只在或优先在肠道的某一特定部位于特定时间释放的剂型。包衣、包封和保护材料可由某些聚合物或石蜡制成。
按照本发明，用来治疗假骨变性的式I化合物所需的具体剂量取决于病情的严重程度、给药途径及由主治医生决定的有关因素。一般来讲，每日接受的有效剂量约为0.1-1000mg/日，较典型的约为50-200mg/日。给需要的受试者服用上述剂量可为每日一次到三次，也可根据需要适当增加给药的次数，以便在一段时间内有效的治疗和预防子宫内膜癌。
通常最好给予式I化合物的酸加成盐的形式，为此习惯上药物分子中常带来碱基，如哌啶子基环。因此可使用下列口服给药剂型。
制剂在下述制剂中“活性成分”意指式I化合物。制剂1明胶胶囊剂按下列处方制备硬明胶胶囊剂成分 量(mg/粒)活性成分 0.1-1000淀粉(NF) 0-650流动性淀粉 0-650流动性为350厘司硅氧烷0-15以上成分混合，通过美国45号筛后装填到硬明胶胶囊里。
下面是关于雷洛昔芬胶囊剂的一些具体实例制剂2雷洛昔芬胶囊剂成分 量(mg/粒)雷洛昔芬1淀粉(NF)112流动性淀粉 225.3流动性为350厘司的硅氧烷 1.7制剂3雷洛昔芬胶囊剂成分量(mg/粒)雷洛昔芬5淀粉(NF)108流动性淀粉 225.3流动性为350厘司的硅氧烷 1.7制剂4雷洛昔芬胶囊剂成分 量(mg/粒)雷洛昔芬10淀粉(NF)103流动性淀粉 225.3流动性为350厘司的硅氧烷 1.7制剂5雷洛昔芬胶囊剂成分 量(mg/粒)雷洛昔芬50淀粉(NF)150流动性淀粉 397流动性为350厘司的硅氧烷 3.0上述具体配方可以根据提出的理由进行改变。按下列成分制备片剂制剂6片剂成分 量(mg/片)活性成分 0.1-1000微晶纤维素 0-650烟雾状二氧化硅 0-650硬脂酸 0-15将上述成分混合后压制成片。
另外，活性成分分别为0.1-1000mg的片剂可按下法制备。制剂7片剂成分 量(mg/片)活性成分 0.1-1000淀粉45微晶纤维素 35聚乙烯吡咯烷酮(为10％水溶液) 4羧甲基纤维素钠 4.5硬脂酸镁 0.5滑石粉 1活性成分、淀粉和纤维素过美国45号筛，然后充分混匀。混匀后的药粉与聚乙烯吡咯烷酮水溶液混合、过美国14号筛。制粒，并在50°-60℃干燥，然后过美国18号筛。再将已过美国60号筛的羧甲基纤维素钠、淀粉、硬脂酸镁和滑石粉加入颗粒中，混合后在压片机上压片，得到片剂。
5ml剂量中，活性成分分别为0.1-1000mg的悬浮液制备如下制剂8悬浮液成分 量(mg/5ml)活性成分 0.1-1000mg羧甲基纤维素钠 50mg糖浆 1.25mg苯甲酸溶液 0.10ml矫味剂 适量色素 适量纯化水加到5ml活性成分过美国45号筛后与羧甲基纤维素钠，糖浆混合调成均匀的糊状物。然后将苯甲酸溶液、香料和色素用水稀释，在搅拌下加入糊状物中。加足量的纯化水至所需体积。
试验选择5-50名妇女进行临床试验。这些妇女受试前都是绝经后的，即每位受试者开始本研究之前最后一次月经时间在6个月以上但小于12个月，且都进行过假膝关节或假髋关节的植入手术。本试验设有安慰剂对照组，即将这批受试妇女分成两组，一组接受式I化合物作为有效成分，另一组接受安慰剂。试验组妇女每天服50～200mg药物。连续治疗3～15年。准确记录每组骨-假骨连接的有关症状，并在试验结束后比较试验结果。每组成员之间也进行试验结果比较。
由以上所述至少一种试验的阳性结果说明了式I化合物的效用。
权利要求
1.防治假骨变性的方法，它包括给需要的人服用有效剂量的式I化合物或其药学上适用的盐的溶剂合物，
其中R1和R3分别为氢、-CH3、
这里Ar是任意选取代的苯基；R2系选自四氢化吡咯、六亚甲基亚氨基及哌啶子基。
2.权利要求1所述方法，其中所述的化合物为其盐酸盐。
3.权利要求1所述方法，其中给药是预防性的。
4.权利要求1所述方法，其中所述化合物是下式化合物或其盐酸盐。
全文摘要
一种治疗假骨变性的方法，该方法包括给需要治疗的病人服用有效剂量的式(I)化合物或其药学上适用的盐的溶剂合物，式(I)中R
文档编号C07D333/56GK1156406SQ95194736
公开日1997年8月6日 申请日期1995年8月21日 优先权日1994年8月22日
发明者G·J·科林南 申请人:伊莱利利公司