专利名称：改进的吡啶碱齐齐巴宾胺化反应的制作方法
背景技术：
本发明总的来说涉及用碱金属氨化物进行的含氮杂环化合物的胺化反应，具体地说，涉及改进的吡啶碱齐齐巴宾(Chichibabin)胺化反应。
1914年，齐齐巴宾和西得(Seide)首先报道了2-甲基吡啶，或普通所述的α-甲基吡啶，当在甲苯中和高温下用氨基钠处理时，在该环的自由α位上会发生直接胺化反应。齐齐巴宾和西得，俄国物理化学学会志，46.1216(1914)。稍后齐齐巴宾和他的同事将这个反应扩展到很多吡啶、喹啉和异喹啉碱的胺化反应。自从人们认识到这是吡啶化学发展中比较重要和有影响的反应之一后，该反应本身已成为其发现者名字的同义词。它的商业价值也不容忽视，例如吡啶的2-氨基胺化产物本身在很多领域中已成为进一步合成反应的非常重要和有用的原料。
多年来，齐齐巴宾反应的胺化范围和机理都进行了很多研究和评论。例如，虽然最初该反应是在甲苯中进行的，但此后该反应一直在其它非质子传递溶剂中进行，这些溶剂中最常用的是二烷基苯胺、液体石蜡和其它烃类，如苯、二甲苯、枯烯、莱和石油馏份。同样，虽然最初反应是用氨基钠完成的，但此后已用其它的金属氨化物如氨基钾、氨基钡等进行反应，特别是为研究胺化过程机理要减慢反应速度，而用低温和长时间反应时。齐齐巴宾机理仍然是杂环化学中了解最少的取代反应之一，原因是处理碱金属氨化物比较困难，以及反应是在非均相条件和高温下进行，难以进行过程的动力学研究。这些条件通常包括在常压和约100-200℃加热混合物。该反应另一个特征是可由氢气和氨气的放出作为反应开始的信号以及判断反应完成程度的依据。诺威科夫、波札斯基和多朗琴，译自“杂环化合物化学”2期，244(1976)；Levitt和Levitt，“化学和工业”，1621(1963)。
对进行胺化反应的碱性化合物也进行了很多研究。报道涉及的有单嗪和二嗪类如吡啶、喹啉、异喹啉、苯并喹啉、菲啶、吖啶、苯并咪唑、喹唑啉、萘啶、嘧啶、吡嗪和其它杂环体系的胺化。也研究了与齐齐巴宾胺化反应有关的反应，这些反应的反应物不是杂环化合物，但具有N＝CH基如席夫碱。波札斯基、西蒙诺夫和多朗琴，“俄国化学评论”，47，1042(1978)，译自“化学的成就”，47，1933(1978)。这些研究的结果表明，对于给定的碱化合物而言，齐齐巴宾胺化反应所生成的碱化合物的预测性相当高，即可以预期反应的一种或几种产物。虽然这种预测性是有用的，但当希望部分或完全改变齐齐巴宾反应的结果时就会出现一些情形。例如，所预期的产物可能并不是所需要的，或是需要一些新的产物，或者希望改变异构体的比例。
最后一类情形的一个重要例子是3-取代吡啶碱，特别是3-烷基衍生物的情形，在早期报导的研究中该化合物的齐齐巴宾胺化反应产物主要是2-氨基-3-烷基吡啶(“2，3-异构体”)，而2-氨基-5-烷基吡啶(“2，5-异构体”)量很少。3-甲基吡啶(也称为β-甲基吡啶)的胺化是一个很好的例子，早期报道中该反应得到的2，3-和2，5-异构体的比例约10.5∶1·阿布拉莫维奇，“杂环化学进展”，6，294(1966)；阿布拉莫维奇、赫尔玛和沙哈，“化学和工业”，659(1964)；阿布拉莫维奇、赫尔玛和沙哈“加拿大化学学报”，43727(1965)。
美国专利4,386,209描述了一种有显著改进的齐齐巴宾反应，该反应可以得到高的2，5-∶2，3-异构体比。这个改进反应在加压和含氨的气相中进行，后者有利于改变齐齐巴宾反应得到的异构体比例，并能增加2，5-异构体的产率。然而，该反应的速率相当慢，反应混合物水解后含大量的泡沫或乳液/颗粒层，处理比较复杂。
根据上述背景，说明齐齐巴宾胺化反应仍然存在需要改进的余地，例如在不降低反应收率的情况下提高反应速率，以及简化产物的处理方法。本发明就是致力于满足这些要求。
发明简述所以，本发明提供一种改进的吡啶碱齐齐巴宾胺化方法，该方法可以提高反应速率，并具有其它的优点。例如，本发明提供的吡啶碱胺化反应，在提高反应速率的同时，并不降低，而且在某些情况下还可以提高所需产品的收率和/或选择性。本发明优选的齐齐巴宾胺化反应包括使含有有机溶剂、吡啶碱、氨基钠和提高所述反应速率的有机添加剂化合物的反应混合物反应，该有机添加剂化合物可用下列通式包括
其中X是S、O、NR3或CO2，其中R1、R2和R3是H、烷基、芳基或芳烷基，n是0至约12；
其中Y是O、S或NR6，R4、R5和R6是H、烷基、芳基或芳烷基，m和o是1至约12；
其中Z是C或S，A是O或NR9，R7、R8和R9是H、烷基、芳基或芳烷基；10R-BIV其中B是OR11、NR12R13、SR14、CO2R15、NO2或CN，R10是烷基，R11，R12、R13、R14和R15是H、烷基、芳基或芳烷基；
其中G是-OR16、-ROR17或NR22R23，其中R16和R17是H或烷基，R、R22和R23是烷基；
其中B定义同上，p是1～4；
其中B定义同上，p是1～4；或是环醚或单电子转移剂，以使所述的碱胺化。优选的反应在所选添加剂的存在下于含氨的气相和超大气压力下进行，反应混合物是固体-液体非均相体系。在本发明特别优选的实施方案中，添加剂包括式(R18)(R19)N-R20所示的羟烷基氨基化合物，其中R18和R19可以彼此相同或不同，它们是-H、低级烷基或羟基取代的低级烷基，R20是羟基取代的低级烷基。
在一个优选的形式中，本发明提供了一种改进的齐齐巴宾胺化反应方法，该方法包括使含有吡啶碱、氨基钠、上述的添加剂和有机溶剂的反应混合物进行反应，使吡啶碱胺化，反应在气相和至少约50磅/平方英寸的压力下进行，气相中含有氨，其分压至少约5磅/平方英寸。
在另一个优选的形式中，本发明提供了一种制备胺化吡啶碱的方法，该方法包括形成含有吡啶碱、氨基钠和上述添加剂的反应混合物，使反应混合物反应制成胺化吡啶碱。在反应过程中，反应混合物上方保持超大气压的含氨气相。添加剂的用量以能有效地增加反应速率(即相对于没有添加剂时所能达到的反应速率有所增加)为准。然后将反应混合物水解，再回收所生成的胺化吡啶碱。
在另一个优选的形式中，本发明提供了一种增加齐齐巴宾胺化反应速率的方法。该方法包括在含有氨基钠、吡啶碱、一种或几种上述添加剂和有机溶剂的非均相反应混合物中进行齐齐巴宾反应，在胺化反应过程中，反应混合物要暴露在超大气压的含氮气相中。
本发明也提供一种在有机溶剂存在下，用氨基钠进行优选的吡啶碱齐齐巴宾胺化反应，其中胺化反应是在一种或几种上述添加剂和超大气压气相存在下进行的，气相中氨的分压基本上等于或大于反应中产生的氨的自生压力。
上述本发明实施方案的胺化反应最好在基本上惰性的气氛中进行，温度约100～250℃，如经典齐齐巴宾反应那样，通常不将混合物回流。加入的氨可以气体形式充入，或者当氨基钠是在进行胺化反应前通过使钠在过量的液氨中反应而就地制备时，可使液体氨留在反应混合物中。反应器中的温度和压力优选地保持足够长的时间，以使胺化反应基本完全(由测定反应生成的氢气可以确定胺化反应的程度)，虽然温度和压力都可以偏离起始的设定值。例如，温度优选保持在约130-200℃，同时反应压力优选至少约300磅/平方英寸，起始存在的氨的分压至少约15～100磅/平方英寸。胺化时逸出气体的自生压力可用来使反应器增压，过量的气体可以卸压，防止压力累积太高。
本发明的优选方法中也包括在反应混合物中含有氨基吡啶，更优选含有一种或几种所需要的反应产物，例如2-氨基-5-低级烷基吡啶。
通过下面的阐述，本发明其它的优选实施方案、特点和优点将更加明显。
发明详述为了有助于理解本发明的原理，可以参考本发明的几个实施方案，并将用特定的术语来描叙这些实施方案。应当理解，如与本发明相关领域的技术人员通常所想到的一些变动和进一步改进，以及发明原理的进一步应用都应当在本发明预期的范围内。
本发明的一个特点在于下面的发现，即在吡啶碱的齐齐巴宾胺化反应中加入一种或几种如以下各式所示的有机添加剂化合物，可以得到有意义且令人惊奇的结果
其中X是S、O、NR3或CO2，其中R1、R2和R3是H、烷基、芳基或芳烷基，n是0至约12；
其中Y是O、S或NR6，R4、R5和R6是H、烷基、芳基或芳烷基，m和o是1至约12；
其中Z是C或S，A是O或NR9，R7、R8和R9是H、烷基、芳基或芳烷基；10R-BIV其中B是OR11、NR12R13、SR14、CO2R15、NO2或CN，R10是烷基，R11，R12、R13、R14和R15是H、烷基、芳基或芳烷基；
其中G是-OR16、-ROR17或NR22R23，其中R16和R17是H或烷基，R、R22、R23是烷基；
其中B定义同上，p是1～4；
其中B定义同上，p是1～4；或是环醚或单电子转移剂，以使所述的碱胺化。
上述各式中，“烷基”是指含1至约12个碳原子的烷基，通常优选的烷基是低级烷基，即含1至约5个碳原子的烷基。术语“芳基”是指单环或多环芳族化合物，优选最多含约30个碳原子。优选的芳基包括苯基和萘基。术语“芳烷基”是指通式为-烷基-芳基的基团，例如苯甲基。
关于上述式(I)的添加剂，优选的化合物是其中n是1至约6，并且其中“R”基(即R1、R2等)或者是H或者是低级烷基的那些化合物。式II的添加剂优选也含有是-H或低级烷基的“R”基，而且优选m和n中至少有一个是至少为1。m和n的优选值是0-6。优选的式III添加剂中“R”基是低级烷基或苯基，其中Z是C及A是O。式IV的添加剂优选其中“R”基是H或低级烷基，通常可包括低级烷基胺和低级链烷醇。式V的吡啶化合物也优选其中“R”基是H或低级烷基的化合物，如下面的实施例所示，含羟基的吡啶化合物证明是很有效的。式VI和VII的添加剂优选其中p是2，并且取代基B在环上彼此相邻(即是邻位结构)的化合物，然而间位和对位结构也是适用的。很多环醚，例如包括较大的醚如18-冠醚也是本发明适用的添加剂，适用的添加剂还有所谓单电子转移剂如枯烯、二苯酮等。其它各种适用的能增加反应速率的化合物包括例如HMPA(六甲基磷酰胺)、乙酸四甲铵(TMA)和1-己炔。
在这方面，添加剂中优选的基团迄今已知的包括式(R18)(R19)N-R20所示的羟烷基胺化合物，其中R18和R19可以是彼此相同或不同的基团，它们可以是-H、低级烷基或羟基取代的低级烷基，R20是羟基取代的低级烷基。反应混合物中加入的添加剂相对于吡啶碱的摩尔比优选约0.001至约0.2，更优选约0.02至约0.08。这些加入量将有效地增加齐齐巴宾胺化反应的速率，因而可缩短完成反应的时间。在这方面，申请人已经发现，本发明优选的反应中加入添加剂后与相应的不加添加剂的反应相比，反应时间可以缩短10％或10％以上。通过实施本发明可以大大缩短反应时间，这就为工业生产提供巨大的效益，例如可提高生产能力，降低生产成本。此外，申请人还发现，在3-低级烷基吡啶的齐齐巴宾胺化反应中加入添加剂，可以显著提高2，5-异构体的收率以及2，5-∶2，3-异构体比例，用羟烷基胺如一乙醇胺时，还可改善水解后反应混合物的颜色，减少发泡或乳化的问题，这些问题在不用羟烷基胺的反应中，反应后的产物分离时经常遇到。
在一个具有发明高度的优选操作模式中，反应物和羟烷基胺于压力容器中合并后，混合物上方气相的初始压力为至少约50磅/平方英寸，加入反应器中的氨要足以在这个气相中产生至少约5磅/平方英寸的起始氨分压。将混合物加热到足以使胺化反应进行的温度，反应期间，压力要保持在或高于起始的50磅/平方英寸的水平，直至反应基本上不再放出氢气为止。虽然胺化反应时就地挥发气体的自生压力有助于保持反应期间的压力，但最好一开始就用惰性气体如氮、氩等吹扫反应器中的空气，并使反应器加压，然后在基本上是氮气氛下进行胺化反应。这里“基本上”一词意思是表示这样的条件胺化反应时由于放出的氢气和其它可能的气体进入气相，使得气相中虽然主要是氮气，但并不是所有的气体都是惰性氮气。
更优选的是，气相中起始的氨压为至少约15～100磅/平方英寸，最优选的范围是40～50磅/平方英寸。随着胺化过程的进行，一些氨会在由于放出氢和其它气体而进行的过压排放时损失，但对反应的结果没有影响。当然，这要取决于所用的压力反应器和冷凝器的大小和效率。
在实施本发明的一个模式中，氨基钠是通过使钠与过量液氨反应而在反应器中就地制备的。氨基钠生成后，除去一部分液氨，将有机溶剂加到反应器中。然后使吡啶碱和羟烷基胺在反应器中混合。反应器中应留下足够的液氨，以便当将混合物加热到能使胺化反应开始的足够高的温度时，剩留氨在气相中的分压就足以达到所要求的水平。能够离解成游离氨的复合物也可作为氨源加到反应混合物中。但是更优选的是，在气相加压时直接将气体氨充入反应器中。
反应的其它条件如下，当混合物加热到能使氢气开始放出(即胺化反应开始)的足够高的温度后，使反应混合物保持在此足够高的温度下，将胺化反应进行完全。优选的温度范围约100～250℃，最优选约130-200℃。此外，已经证明有利的是，反应的初始阶段在此范围内的较低温度下进行，而反应的后期阶段在此范围内的较高温度下进行。在3-烷基吡啶的胺化反应时采用这种阶段升温法有利于产物中保持较高的2，5-∶2，3-异构体比，同时能更快速完成反应。
至于有机溶剂，优选的是低级烷基苯类溶剂，如甲苯和二甲苯，但是也可以用其它的有机溶剂。这种溶剂很多都是齐齐巴宾胺化反应的常用溶剂。
本发明的胺化反应可以应用到很宽范围的各种吡啶碱，其中包括取代的和未取代的吡啶碱。此外，这里所用的吡啶碱也包括吡啶碱的苯并衍生物如喹啉和异喹啉。在这方面，各种适用的取代和未取代的吡啶碱都是众所周知的，它们可用于本发明，这对于相关领域的技术人员将非常清楚的。
本发明优选的胺化反应是3-低级烷基吡啶的胺化反应。这里所用的术语“低级烷基”是指含1～5个碳原子的支化或未支化的烷基。所以，优选的胺化反应物将包括3-甲基吡啶、3-乙基吡啶、3-丙基吡啶、3-异丙基吡啶、3-丁基吡啶(包括所有的丁基异构体)和3-戊基吡啶(包括所有的戊基异构体)。至今最优选的是3-甲基吡啶。
本发明优选的反应可按如下方法进行将-定量的吡啶碱和添加剂加入到耐压反应器如高压釜中，釜内预生成的氨基钠要至少比等化学比的吡啶碱略微过量。这个加料步骤可以在室温下进行。此前反应器内要先加入有机溶剂和任选的分散剂，如油酸。然后将反应器密封起来，用氮气吹扫空气，用气体氨加压至固液非均相反应混合物上方气相压力为约45磅/平方英寸，再用氮气加压至约300磅/平方英寸。在搅拌下，迅速使反应器和其内容物加热至约130-200℃，此时氢气开始放出，表明胺化反应开始。由于温度升高和气体的放出，即使不用氮气加压，反应器的压力通常也将增加。温度最好保持在130～200℃，压力保持在工业上可实现的300-1000磅/平方英寸的范围内，最优选的压力为约350磅/平方英寸，直至氢气基本上停止放出为止，表明胺化已经完成。反应过程中过量的压力可通过卸压阀或其它方式卸压。胺化反应结束时，可使反应器冷却到室温，并排空至常压。然后使反应混合物水解并放出，用一般的方法分离反应产物。
在反应器加压前，优选地也将氨基吡啶催化剂加到反应混合物中，以有助于引发反应和促进形成所需要的一种或几种产物。最好，氨基吡啶催化剂是一种或几种所需要的反应产物，例如2-氨基-3-低级烷基吡啶或2-氨基-5-低级烷基吡啶，或其混合物。催化剂或催化剂混合物可以例如是前一个胺化反应的一部分产物，该产物不从反应器中分离出来，而是留在反应器内用作下一个胺化反应的催化剂。此外，这里所述的其它添加剂可以互相组合使用，使胺化反应得到更有益的结果。
为了进一步领会和理解本发明，本发明提供的优点和优选的操作模式，提供了下面一些具体的实施例。应当理解的是，这些实施例是用于阐述本发明，而不是对本发明的限制。在这些实施例以及整个说明书和说明书后的权利要求书中，除非另有说明，温度以摄氏度(℃)表示，压力以磅/平方英寸表压(psig)表示。此外，所用的缩写如下mol＝摩尔；Tol＝甲苯；MEA＝一乙醇胺；Vol＝体积；Temp＝温度；T＝时间，除非另有说明，均以分钟表示；Rxn＝反应；Press＝压力；mL＝毫升；L＝升；GC＝气相色谱；2A5＝2-氨基-5-甲基吡啶；2A3＝2-氨基-3-甲基吡啶。
实施例1～23-甲基吡啶在一乙醇胺(MEA)存在下的胺化在装备有机械搅拌器的1升三颈瓶中制备2.86摩尔氨基钠，方法是将65.78g钠慢慢加到含有催化量的硝酸铁六水合物的700mL液氨中。将氨基本上蒸出，代之以300mL含0.1mL油酸的甲苯。在搅拌下，将一乙醇胺(0.1摩尔)加到NaNH2/甲苯的游浆中。将该混合物从烧瓶转移到1升的高压釜中，用100mL甲苯冲洗烧瓶。
高压釜(购自Hazard Evaluation Laboratories，有限公司)装备有温度、压力和搅拌的自动控制装置，也带有经计算机界面控制的温度、压力、搅拌和气体放出的自动调节装置(aquisition)。
首先用氮气吹扫高压釜的空气，用NH3加压到45psig，再用N2加压到100psig。然后将反应器加热到反应温度150℃，并保持足够的时间使油和反应器温度达到稳态条件。在此期间，用N2将反应器压力增至350psig。
然后以20g/分钟的速率加入3-甲基吡啶，直至190.2g(2.04摩尔)进料全部加完。使反应开始进行，同时反应器的温度保持在150℃，压力保持在350psig。该反应是放热反应。当气体放出的速率基本上为零时，就可以确定反应已经完成。然后使反应器冷却，卸压至150psig。
在25～30℃和150psig下，用320g水小心地使反应混合物水解。然后将反应器排空至常压。
反应混合物分成两层，水层用另外的25～40mL甲苯萃取，将各有机层合并。将有机层蒸馏以除去甲苯和各种低沸点有机物。然后对得到的溶剂馏分和浓缩的氨基吡啶取样，进行GC分析。除去溶剂后剩下的浓缩物可进一步进行蒸馏得到分离的2-氨基-5-低级烷基吡啶和2-氨基-3-低级烷基吡啶混合物和残留物。
反应的结果列于表1中，结果表明，使用MEA添加剂可以得到较高的2-氨基-5-甲基吡啶的收率，并且完成反应要比不含添加剂的同样反应(实施例2)快得多。已发现，与不含催化剂的反应相比，MEA可以使总反应时间缩短约55％。还发现MEA也可使2，5-∶2，3-异构体比例从2.90增至4.04。缩短反应时间，同时又增加2，5-异构体的收率和2，5-∶2，3-异构体比例，表明这种胺化反应具有很大的优越性，也说明了申请人的发明的重要性。
表1
实施例3～103-甲基吡啶在各种条件下的胺化进行-系列试验以表征在各种反应条件下MEA的影响。研究的范围包括添加2-氨基-5-甲基吡啶(2A5)、温度的影响、NH3的分压和MEA的浓度。
1.MEA和2A5作为共添加剂的影向(实施例3～4)进行一系列试验考察2A5和MEA合用的影响，并与各自单独使用的情况相比较。实施例3和4(表2)的反应按实施例1所述方法进行，但实施例3是在体系中加入0.1摩尔2-氨基-5-甲基吡啶作为共添加剂，实施例4是单独使用2-氨基-5-甲基吡啶。
表2所列的结果表明，同时使用2A5和MEA的放热反应要比单独用MEA、2A5或根本不使用催化剂的反应完成得更快。与单独使用MEA的情况相比，总反应时间缩短13％。使用2A5/MEA的反应发现可以使2A5的收率从66.8％增至71.4％，同时也使异构体比例从4.04增至4.48。
表2
另一个发现是，使用MEA可使水解后的反应混合物很少带色。还有，水解后进行分层比较快且比较容易，因为很少形成乳液/颗粒层。
2.温度/氨压力的研究(实施例5～7)进行一系列实验，考察温度和NH3的分压对反应的影响。所有的反应按实施例1所述方法进行，加入0.1摩尔2A5作共添加剂。结果列于表3。结果表明，无论增加氨压或降低温度，反应时间都增加。虽然如此观察的反应时间与未加任何添加剂的反应相当或缩短，但是2，5-∶2，3-比例随氨浓度的增加或反应温度的降低而增加。在所研究的各种条件下的收率彼此相差不大。这些实施例表明，改变温度和氨压仍然可以保持本发明所述的优点。
表3
3.MEA浓度(实施例8～10)进行一系列实验考察MEA浓度对反应的影响。反应按实施例1所述方法进行，但是在体系中分别加入和不加2A5，结果示于表4中。考察实施例8(不用2A5作共添加剂)的结果表明，将MEA浓度增加一倍并不能缩短反应时间。同时也观察到2，5-∶2，3-异构体比例提高，2A5收率减少。考察实施例3、9和10(均用2A5作共添加剂)的结果表明，当增加或减少MEA的浓度时，仍然可以缩短反应时间。当MEA浓度增加一倍时，可以观察到2，5-∶2，3-异构体比例提高。在所研究的浓度范围内，2A5的收率相差不大。所以，改变MEA的用量仍然可以保持本发明所述的优点。
表4
实施例11烟酸的胺化将120cc含0.06cc油酸的甲苯、18.45g(大约0.15摩尔)USP级烟酸和15.2g(0.350摩尔)90％NaNH2(Aldrich化学公司)加到300mL帕尔(PARR)高压釜反应器中。对于用MEA催化的反应，在往高压釜加料前，将0.46g MEA(为烟酸的5％(摩尔))加到甲苯/油酸混合物中。然后用氮气吹扫高压釜三(3)次。使高压釜减压，加入NH3使高压釜内保持约32psig的压力。加入N2使总压增至200PSIG。在搅拌下将高压釜加热到反应温度，此时再充入氮气使总压达到350psig。当胺化反应开始进行时，氢气通过调节阀释放出来，并进行计量。当释放的反应气体减少时，使温度升至165℃，二个在高温下的试验都观察到很少或没有另外的气体逸出。使反应混合物冷却至25℃，放空气压，用45g水小心水解，水解时温度保持在50℃以下。然后将两液层分离。用滴定法分析水层后，水层的pH值调节到8.2、6.0和3.85，过滤沉淀的固体，用极少量水淋洗并干燥。固体进行熔点、IR和NMR分析。用同样的方法分别制备用MEA催化和不用MEA催化的胺化产物。对于无MEA催化的胺化反应，6-氨基烟酸(6.4g)和2，6-二氨基烟酸(2.6g)的收率分别为13.3％和4.8％。对于MEA催化的胺化反应，6-氨基烟酸(7.5g)和2，6-二氨基烟酸(1.7g)的收率分别为15.6％和3.1％。MEA可以提高6-氨基烟酸的收率，并大大地提高反应速率。MEA催化的反应基本上在30分钟内结束，而无MEA催化的反应则需要95分钟才能完成。
实施例124-(5-壬基)吡啶的胺化在装备有机械搅拌器的1升三颈瓶内制备0.41摩尔NaNH2，方法是将钠(0.41摩尔)加到硝酸铁催化的液NH3中。将250cc含0.25cc油酸的混合二甲苯加到该混合物中代替NH3。使得到氨基钠游浆在氮气保护下加热回流。然后在10分钟内加入壬基吡啶。使反应混合物维持在回流状态下直至基本上不放出气体为止。气体的逸出由通过矿物油封的气泡监测。对于用MEA催化的胺化反应，在加入壬基吡啶前将MEA(1.49g，占壬基吡啶的5％(摩尔))加到回流的NaNH2/甲苯游浆中。该反应混合物用在回流时加入的45ccH2O水解。使水解的反应混合物冷却，并使两液层分离。有机层通过vigeroux柱蒸馏，在1.5mmHg压力下最高蒸馏温度至295℃。蒸馏液馏份和残液通过GC进行分析。对无MEA催化的胺化反应，2-氨基-4-(5-壬基)吡啶的收率(以消耗的4-(5-壬基)吡啶为基准)为14.3％。对于MEA催化的胺化反应，2-氨基-4-(5-壬基)吡啶的收率(以消耗的4-(5-壬基)吡啶为基准)为28.5％。此外，MEA催化的胺化反应还能缩短反应时间，它完成反应的时间是无MEA催化反应时间的1/2，约1.5小时，而无MEA催化反应则需要3小时。
实施例13喹啉的胺化往300mL Parr高压釜中加入19.5g 90％的固体NaNH2(0.45摩尔)。再往其中加入100mL甲苯和6滴油酸。然后将该反应器密封，用氮气吹扫。然后使反应器加压到150psig，同时加热到140℃。然后将喹啉(0.25摩尔)加到该反应器中，起初的加入速率为3mL/分，在加入几分钟后，加入速率改为2mL/分。使反应器在140℃(150psig)下保持3.5小时。将反应器冷却至室温以进行水解。用甲苯、甲醇和水清洗加料管线后，管线内注入水，以5.0ml/分的速率往反应器内泵入50g水，以使反应混合物水解。后处理时，从水解混合物中分出水层后，再从有机层中过滤出固体。用加到母液中的甲苯洗涤固体。然后将固体在真空烘箱中干燥过夜。水层用甲苯萃取。合并的有机层和固体用GC和GC/MS进行分析。用向样方法分别得到用MEA催化和无MEA催化的胺化反应产物。对于无MEA催化的反应，2-氨基喹啉(10.7g)和2-氨基-3，4-二氢喹啉(14.7g)的收率分别为29.8％和40.4％。对于MEA催化的胺化反应，2-氨基喹啉(12.7g)和2-氨基-3，4-二氢喹啉(16.6g)的收率分别为35.3％和45.4％。可见对于MEA催化的反应，这两种化合物的收率都高。
实施例14吡啶的胺化在1.0升的三颈瓶中制备氨基钠(1.10摩尔)，方法是用25.30g(1.10摩尔)固体Na和1.25g硝酸铁催化剂在液氨中反应，生成1.10摩尔氨基钠。用300mL含1.0mL油酸的甲苯溶剂交换液氨，然后将其加热回流1小时。冷却后，用外加的100mL甲苯冲洗NaNH3游浆使之转移到实施例1的高压釜中。然后将高压釜密封，用氮气吹扫后再用氮气加压。对于用MEA催化的反应，用移液管将3.06g(0.05摩尔)MEA加入到NaNH2中，以冷却NaNH2，然后再转移到高压釜中。然后将反应器，减压，用N2加压至150psig，保持在150psig压力下加热到125℃。以10g/分的速率加入79.1g(1.0摩尔)吡啶，使反应在125℃和约150psig下绝热进行。当气体停止放出时表明反应结束。然后使反应器冷却以进行水解。用123gH2O水解冷却的反应混合物。在这些操作中，水解温度从不超过80℃(150psig)。水解后的反应混合物冷却后从反应器中移出。分层后水相用30-40mL等分的甲苯萃取两次。每次萃取后都使各液层分离，并将有机层合并。然后在常压条件下蒸馏有机相，使2-氨基吡啶浓缩，并进行GC分析。按同样的方法在125℃和150psig压力下进行常规(无MEA)的反应。结果表明，应用MEA作添加剂大大地缩短了反应时间，约从500分钟缩短至220分钟。
实施例16～79在这些实施例中，评估了各种添加剂对促进齐齐巴宾胺化反应的能力。在方法上，重复上面实施例1所述的方法，但不同的是各实施例采用下面表5所示的添加剂。这些结果表明，申请人已发现一大批添加剂，可改进吡啶碱的胺化反应，特别是例如这些添加剂可大大地缩短完成反应所需要的时间。
表5
本文所引的所有参考文献说明了本领域的技术水平，在此引入作为参考，如同它们各自被单独引入参考和全部列出一样。
尽管在前文中已对本发明进行了详述，但是这些详述本质上认为是阐述而不是限制，应当理解，本文仅仅描述的是优选实施方案，并且在本发明精神内的所有改变和改进都要求被保护。
权利要求
1.一种改进的齐齐巴宾胺化反应，包括使含有有机溶剂、吡啶碱、氨基钠和提高所述反应速率的有机添加剂化合物的反应混合物反应，该有机添加剂化合物可用下列通式包括
其中X是S、O、NR3或CO2，其中R1、R2和R3是H、烷基、芳基或芳烷基，n是0至约12；
其中Y是O、S或NR6，R4、R5和R6是H、烷基、芳基或芳烷基，m和o是1至约12；
其中Z是C或S，A是O或NR9，R7、R8和R9是H、烷基、芳基或芳烷基；10R-BIV其中B是OR11、CR11、NR12R13、SR14、CO2R15、NO2或CN，R10是烷基，R11，R12、R13、R14和R15是H、烷基、芳基或芳烷基；
其中G是-OR16、-ROR17或NR22R23，其中R16和R17是H或烷基，R、R22、R23是烷基；
其中B定义同上，p是1～4；
其中B定义同上，p是1～4；或是环醚或单电子转移剂，以使所述的碱胺化。
2.一种改进的齐齐巴宾胺化反应，包括使含有有机溶剂、吡啶碱、氨基钠和下面通式所示的有机添加剂化合物反应，该添加剂化合物能提高所述反应的速率，并可用下列通式包括
其中X是S、O、NR3或CO2，其中R1、R2和R3是H、烷基、芳基或芳烷基，n是0至约12；
其中Y是O、S或NR6，R4、R5和R6是H、烷基、芳基或芳烷基，m和o是1至约12；
其中Z是C或S，A是O或NR9，R7、R8和R9是H、烷基、芳基或芳烷基；10R-BIV其中B是OR11、NR12R13、SR14、CO2R15、NO2或CN，R10是烷基，R11，R12、R13、R14和R15是H、烷基、芳基或芳烷基；
其中G是-OR16、-ROR17或NR22R23，其中R16和R17是H或烷基，R、R22、R23是烷基；
其中B定义同上，p是1～4；
其中B定义同上，p是1～4；或是环醚或单电子转移剂，以使所述的碱胺化。
3.一种制备2-氨基-5-低级烷基吡啶的方法，包括配制一种固液非均相反应混合物，该混合物含有3-低级烷基吡啶、氨基钠、式(R18)(R19)N-R20所示的羟烷基胺，以及一种有机溶剂，其中R18和R19是-H、低级烷基或低级羟烷基，R20是低级羟烷基；使反应混合物反应，在所述反应期间，在反应混合物上方提供一种超大气压力的含氨气相；使反应的反应混合物水解，生成2-氨基-5-低级烷基吡啶。
4.权利要求3的方法，其中所述配制过程中也包括在反应混合物中加入氨基-低级烷基吡啶。
5.权利要求4的方法，其中3-低级烷基吡啶是3-甲基吡啶，且所述配制过程包括在反应混合物中加入2-氨基-5-甲基吡啶。
6.权利要求5的方法，其中所述反应是在约100℃至约250℃的温度下进行，所述羟烷基胺是一乙醇胺。
7.权利要求6的方法，其中在所述反应开始时含氨气相的压力至少为50psig。
8.一种在3-低级烷基吡啶生成2-氨基-3-低级烷基吡啶和2-氨基-5-低级烷基吡啶的混合物的齐齐巴宾胺化反应中提高反应速率的方法，包括在非均相反应混合物中进行齐齐巴宾胺化反应，所述混合物含有氨基钠、3-低级烷基吡啶、式(R18)(R19)N-R20所示的羟烷基胺，以及一种有机溶剂，其中R18和R19是-H、低级烷基或低级羟烷基，R20是低级羟烷基；其中在进行所述反应时，反应混合物暴露于超大气压的含氨气相中。
9.权利要求8的方法，其中齐齐巴宾胺化反应开始时，该非均相反应混合物还含有2-氨基-5-低级烷基吡啶，气相中氨的分压至少约为5psig。
10.权利要求9的方法，其中R18和R19是H。
11.权利要求10的方法，其中所述羟烷基胺是一乙醇胺。
12.权利要求11的方法，其中所述有机溶剂是甲苯或二甲苯。
全文摘要
公开了改进的吡啶碱齐齐巴宾反应，该反应是在加压的含氨气相中及在所选的能增加反应速率的添加剂存在下进行的，在优选的实施方案中，该胺化反应也有利于变更异构体比例并提高产物收率，同时便于产物的后处理及回收。
文档编号C07D215/38GK1156990SQ95194733
公开日1997年8月13日 申请日期1995年6月26日 优先权日1994年6月24日
发明者P·B·拉文, A·R·舍曼, M·P·格伦德泽 申请人:莱利工业公司