专利名称：1h－4(5)－取代的咪唑衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有药理学活性的化合物、含有这些化合物的组合物、以及使用这些化合物和组合物的治疗方法。更具体地讲，本发明涉及某些1H-4(5)-取代的咪唑衍生物及其盐或溶剂化物。这些化合物具有H3组胺受体拮抗剂活性。本发明还涉及含有这些化合物的药物组合物，以及治疗需要阻断组胺H3受体之疾病的方法。
背景技术：
组胺是一种涉及多种复杂生物学作用的化学递质。当释放后，组胺与细胞表面或靶细胞内的特异性大分子受体相互作用，引起多种机体功能的变化。通过刺激细胞内信号的生成，包括磷脂酰肌醇和腺苷酸环化酶的形成，使多种细胞类型，包括平滑肌、血细胞、免疫系统细胞、内分泌和外分泌细胞以及神经元对组胺产生反应。在70年代中后期证实组胺可以起到神经递质的作用(Schwartz，1975)，生命科学，17503-518。免疫组织化学研究证实，组胺能神经细胞体存在于下丘脑后部的乳头样结节核并在dicencephalon和端脑广泛投射(Inagaki等，1988)，J.Comp.Neurol.273283-300。
据报道，有两种组胺受体(H1和H2)介导组胺对神经元的生物化学作用。近期研究证实还存在第三亚型组胺受体，即组胺H3受体(Schwartz，1986)，TIPS 824-28。各种研究证实，在许多种属(包括人)的脑内组胺能神经末梢存在组胺H3受体(Arrang等，1983)，自然，302832-837。在组胺能神经末梢发现的H3受体被定义为自身受体，能密切控制从神经元释放的组胺量。天然化合物组胺能刺激这种自身受体，但用已知的H1和H2受体激动剂和拮抗剂进行试验时，出现了一种独特的药理学作用。此外，已经在周围神经系统(PNS)和中枢神经系统(包括大脑皮质和脑血管)的胆碱能、5-羟色氨能和单胺神经末梢上发现了H3受体。这些观察结果提示H3受体被独特地定位以调控组胺以及其它神经递质的释放，H3拮抗剂可能是神经元活性的重要介质。
如上所述，在下丘脑乳突样区的大细胞核发现了CNS组胺能细胞体，这些神经元分散地投射到前脑的大部分区域。组胺能细胞体存在于下丘脑后部的乳头样结节核内(涉及维持清醒的脑部区域)以及其向大脑皮质的投射提示其调控觉醒状态或睡眠-清醒的作用。组胺能投射于许多缘结构如海马形成和扁桃样复合体提示其与自动调节、情绪控制、动机行为和记忆过程等有关。
正如组胺能通路的定位所提示的，组胺对觉醒状态很重要这一概念受到其它类型证据的支持。众所周知，下丘脑后部的损伤导致睡眠。神经化学和电生理的研究也表明组胺能神经元的活性在清醒期最大并受巴比土酸盐和其它催眠药的抑制。心室内的组胺导致兔出现清醒EEG图形，在经盐水和戊巴比妥处理的大鼠中出现增加的自发性运动的活动、整饰和探查行为。
相反，高选择性的组氨酸脱羧酶(负责组胺合成的唯一酶)抑制剂证明可削弱大鼠的清醒状态。这些资料支持组胺可能有调节行为觉醒功能的假设。最近已经证实H3受体在睡眠-清醒参数中的作用(lin等，1990)，大脑研究，529325-330。RAMHA(一种H3激动剂)口服给药可引起猫深慢波睡眠的显著增加。相反，thioperamide(一种H3拮抗剂)可以剂量依赖的方式增加清醒。还证实thioperamide可增加大鼠清醒及减少慢波和REM睡眠。这些发现与体内研究一致，即thioperamide可引起组胺合成和释放的增加。这些证据一起证实，选择性H3拮抗剂可能用于觉醒状态和睡眠紊乱的治疗。
已证实早老性痴呆(AD)患者脑内的5-羟色氨、组胺和乙酰胆碱均减少。已证实组胺H3受体调节这些神经递质的释放。因而，预期H3受体拮抗剂可增加脑内这些神经递质的释放。由于证实了组胺对觉醒和不眠症很重要，因此H3受体拮抗剂可能通过增加神经递质的释放水平而增加觉醒和不眠症并改善认知。因此，支持H3受体拮抗剂在AD、注意缺陷多动症(ADHD)、与衰老有关的记忆障碍和其它认知障碍中应用。
H3受体拮抗剂可用于治疗多种其它CNS疾病。已证实组胺可能参与控制睡眠/清醒状态、觉醒和警觉状态、脑循环、能量代谢和下丘脑的激素分泌。近期的证据提示可将H3拮抗剂用于治疗癫痫。已有研究证实阵挛性惊厥的持续时间与脑组胺水平呈负相关。H3拮抗剂thioperamide也显示出显著地、剂量依赖地减少电诱导惊厥后的惊厥期持续时间并增加电惊厥阈值。
尽管H3受体结合位点密度低，但仍可在脑外检测到。许多研究揭示了胃肠道中和呼吸道神经元上存在H3异型受体。因此，H3受体拮抗剂也可用于治疗例如哮喘、鼻炎、呼吸道充血、炎症、胃肠道的高动力和低动力以及酸分泌等疾病。阻断外周或中枢的H3受体可用于改变血压、心率和心血管输出量，从而可用于治疗心血管疾病。
US4707487公开了具有如下通式的化合物
其中R1指H、CH3或C2H5，R指H或R2，而R2指烷基、胡椒基、3-(1-苯并咪唑酮基)-丙基；下式的基团
其中n是0、1、2或3，X是单键或-O-、-S-、-NH-、-CO-、-CH＝CH-或
并且R3是H、CH3、F、CN或酰基；或是下式的基团
其中Z指O或S原子或二价基团NH、N-CH3或N-CN，R5指烷基、可带有苯基取代基的环烷基、可带有CH3或F取代基的苯基、苯烷基(C1-C3)基团或萘基、金刚烷基或对甲苯磺酰基。还公开了这些化合物可以拮抗组胺H3受体并增加脑的组胺更新速率。
WO92/15567公开了具有如下通式的化合物
其中Z是结构式为(CH2)m的基团，其中m＝1-5，或下式的基团
其中R6＝(C1-C3)烷基，R7＝(C1-C3)烷基；X表示S、NH或CH2；R1表示氢、(C1-C3)烷基、芳基(C1-C10)烷基(其中的芳基可以被选择性取代)、芳基、(C5-C7)环烷基、(C1-C10)烷基、或下式的基团
其中n＝1-4，R6是芳基、芳基(C1-C10)烷基、(C5-C7)环烷基或(C5-C7)环烷基(C1-C10)烷基，R9是氢、(C1-C10)烷基或芳基；R2和R5表示氢、(C1-C3)烷基、芳基或芳烷基(其中的芳基可以被取代)；其中R3代表氢、(C1-C3)烷基、芳基、或芳烷基(其中的芳基可以被取代)；R4表示氢、氨基、硝基、氰基、卤素、(C1-C3)烷基、芳基或芳烷基(其中的芳基可以被选择性取代)；其中芳基是苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、吡啶基或取代的吡啶基。据报道这些化合物对组胺H3受体具有激动剂或拮抗剂活性。
US5217986公开了下式化合物
据报道，这些化合物在H3受体试验中具有活性，在豚鼠回肠上是H3拮抗剂，因此据称可将其用于治疗多种疾病如哮喘、鼻炎、呼吸道充血、炎症、心律失常、高血压、胃肠道的高动力和低动力以及酸分泌、中枢神经系统的低和高活性、偏头痛和青光眼。
WO93/14070公开了具有如下通式的化合物
链A表示长度为1-6个碳原子的饱和或不饱和烃链；X表示-O-、-S-、-NH-、-NHCO-、-N(烷基)CO-、-NHCONH-、-NH-CS-NH-、-NHCS-、-O-CO-、-CO-O-、-OCONH-、-OCON(烷基)、-OCONH-CO-、-CONH-、-CON(烷基)-、-SO-、-CO-、-CHOH-、-NR-C(＝NR″)-NR′，其中R和R′可以是氢或烷基，R″是氢、氰基或COY1， Y1是烷氧基基团。链B表示烷基；-(CH2)n-，n＝0-5；或2-8个碳原子的烷基链，该烷基链被氧原子、硫原子或-(CH2)n-O-或-(CH2)n-S-基团间断，其中n＝1或2。Y表示(C1-C8)烷基、(C3-C6)环烷基、双环烷基、芳基、环烯基、杂环。
US5290790公开了与US4707487具有同样结构通式的化合物
但具体包括了如下酰胺，即其中R2是CO-NR′R″，并且R′R″彼此独立地选自(a)氢；(b)苯基或取代的苯基；(c)烷基；(d)环烷基；(e)烷基环烷基，如环己基甲基或环戊基乙基。
发明概述本发明主要提供具有如下通式的化合物
其中A是-NHCO-、-N(CH3)-CO-、-NHCH2-、-N(CH3)-CH2-、-CH＝CH-、-COCH2-、-CH2CH2-、-CH(OH)CH2-或-C≡C-；X是H、CH3、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、OH、OCH3或SH；R2是氢、甲基或乙基；R3是氢、甲基或乙基；n是0、1、2、3、4、5、或6；R1选自(a)C3-C8环烷基；(b)苯基或取代的苯基；(d)杂环；(e)十氢萘和(f)八氢茚；或当X是NH、O、S或SO2时，R1和X可以合在一起表示5，6或6，6，饱和双环结构，
上述结构式(1。0)化合物的可药用盐、水合物和单独的立体异构体，以及它们的混合物也包括在本发明的范围之内。
本发明还提供含有可药用载体以及有效量的式(1.0)化合物的药物组合物。本发明还提供治疗疾病的方法，在这些疾病中，组胺H3受体的拮抗对治疗很为重要，这些病症例如过敏、炎症、心血管疾病(即高或低血压)、胃肠道疾病(酸分泌、动力)以及涉及注意和认知障碍的CNS疾病(即早老性痴呆、注意缺陷多动症、与衰老有关的记忆障碍、中风等)、CNS精神性或运动性疾病(即抑郁、精神分裂症、强迫症、图雷特氏综合征等)和CNS睡眠障碍(即发作性睡眠、睡眠呼吸暂停、失眠、紊乱的生物和昼夜节律、睡眠过度和睡眠不足、以及有关的睡眠紊乱)、癫痫、下丘脑功能障碍(即摄食障碍如肥胖、食欲缺乏/食欲过盛、温度调节、激素释放)，该方法包括向所需患者给予有效量的式(1.0)化合物。
发明详述
对于式(1.0)化合物，优选A是-NHCO-、-N(CH3)-CO-、-NHCH2-、-N(CH3)-CH2-、-CH＝CH-、-COCH2-、-CH2CH2-、-CH(OH)CH2-或-C≡C-；X是H、CH3、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、OH、OCH3或SH；R2是氢、甲基或乙基；R3是氢、甲基或乙基；n是0、1、2、3、4、5、或6；R1选自(a)C3-C8环烷基；(b)苯基或取代的苯基；(d)杂环；(e)十氢萘和(f)八氢茚；或当X是NH、O或S时，R1和X可以合在一起表示5，6或6，6，饱和双环结构。
更具体地讲，本发明提供具有如下通式的化合物
其中A是-NHCH2-、-N(CH3)-CH2-、-CH＝CH-、-COCH2-、-CH2CH2-、-CH(OH)CH2-或-C≡C-；X是H、CH3、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、OH、OCH3或SH；R2是氢、甲基或乙基；R3是氢、甲基或乙基；n是0、 1、2、3、4、5、或6；R1选自(a)C3-C8环烷基；(b)苯基或取代的苯基；(d)杂环；(e)十氢萘和(f)八氢茚；或当X是NH、O或S时，R1和X可以合在一起表示5，6或6，6，饱和双环结构。
本发明更优选提供具有如下通式的化合物
其中A是-CH＝CH-或-C≡C-；X是H、CH3、NH2；R2和R3是氢；n是1、2或3；R1选自(a)C3-C8环烷基；(b)苯基或取代的苯基；(d)杂环；(e)十氢萘和(f)八氢茚；或当X是NH、O或S时，R1和X可以合在一起表示5，6或6，6，饱和双环结构。
上述结构式(1.0)化合物的可药用盐、水合物和单独的立体异构体，以及它们的混合物也包括在本发明的范围之内。
本发明代表性的化合物包括如下结构式的化合物(2.0-11.0)
特别优选的化合物包括
本发明的某些化合物可以存在不同的异构体(例如对映体和非对映异构体)形式。本发明包括所有这些异构体的纯净形式以及混合物，包括外消旋混合物。还包括烯醇形式。
式(1.0)化合物可能存在非水合物以及水合物形式，例如半水合物、一水合物、四水合物、十水合物等。通过加热或其它方法可以除去水形成无水化合物。通常，对于本发明的目的而言，与可药用溶剂如水、乙醇等形成的水合物形式和非水合物的形式是等同的。
本发明的某些化合物还可以形成可药用盐，如酸加成盐。例如，氮原子可以与酸形成盐。用于成盐的适宜酸的例子是盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、柠檬酸、草酸、丙二酸、水杨酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、抗坏血酸、马来酸、甲磺酸和本领域技术人员已知的其它无机酸和羧酸。以常规方式将游离碱的形式与足量的所需酸接触成盐来制备所述盐。将盐用适宜的稀碱水溶液如氢氧化物、碳酸钾、氨和碳酸氢钠的稀水溶液处理，可以使游离碱形式再生。游离碱的形式与它们各自的盐的形式在某些物理性质上，例如在极性溶剂中的溶解度不同，但对于本发明的目的而言，酸加成盐和它们各自的游离碱形式是等同的。参见例如S.M.Berge等“药物的盐”药物科学杂志，661-19(1977)，在此将其引入本文作为参考。
在整个说明书和权利要求书中，下列术语具有如下意义本文所用术语“烷基”，指从饱和烃上除去一个氢原子所形成的直链或支链基团。烷基的代表性例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基等。
本文所用术语“杂环”，指闭合的环结构，所述环中有一个或多个环原子是除碳以外的元素。代表性的基团优选饱和的基团，包括吡咯烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢异喹啉和八氢吲哚基团。
本文所用术语“取代的苯基”，指被一个或多个基团如烷基、卤素、氨基、甲氧基和氰基取代的苯基。
本发明化合物的单独对映体形式可以通过本领域公知的技术从其混合物中分离。例如，通过将本发明的化合物与光学纯形式的酸反应可以形成非对映异构体盐的混合物，然后通过重结晶或色谱方法将非对映异构体混合物纯化，并随后通过碱化从盐中回收拆分了的化合物。或者，可以通过色谱技术在光学活性的色谱介质上进行分离将本发明化合物的光学异构体相互分离。
本发明还提供含有一种或多种上述式(1.0)化合物以及一种或多种无毒的可药用载体的药物组合物。可以将药物组合物配制成用于口服给药的固体或液体形式、胃肠外给药的注射液、或用于直肠给药。
本发明的药物组合物可以供人和其它动物口服、直肠、胃肠外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部给药，这些均在本发明的范围内。
用于胃肠外注射的本发明药物组合物，包括可药用的无菌含水溶液或不含水溶液、分散剂、悬浮剂或乳剂，以及用于在临用前配制无菌注射液或分散剂的无菌粉末。适宜的含水和不含水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)、它们适宜的混合物、植物油(例如橄榄油)、以及可注射的有机酯，如油酸乙酯。通过使用包衣材料如卵磷脂，在分散剂的情况下维持所需的粒度，以及使用表面活性剂可以维持适宜的流动性。
这些组合物还可以含有添加剂如防腐剂、湿润剂和乳化剂。
在某些情况下，为了延长药物的效果，需要延缓皮下或肌肉内注射药物的吸收。这可以通过使用水溶性差的结晶或无定形物质的液体悬浮液来达到。因此，药物的吸收速率取决于其溶解的速率，而溶解速率又取决于晶体的大小和晶型。或者，可以通过将药物溶解或悬浮在油载体中来延缓胃肠外给药药物剂型的吸收。
用可生物降解聚合物，如聚丙交酯-聚乙交酯形成药物的微包囊基质来制备可注射的药物储库形式。依据药物和聚合物的比例以及所用具体聚合物的性质，可以对药物的释放速率进行控制。其它可生物降解聚合物例子包括聚(原酸酯)和聚(酐)。还可以通过将药物包封在与机体组织相容的脂质体或微乳状液中来制备可注射的药物储库制剂。
可以通过例如用可滤除细菌的滤纸过滤、或以无菌固体组合物形式掺入灭菌剂将注射制剂灭菌，所述灭菌固体组合物可在临用前溶解或分散于无菌水或其它无菌可注射介质中。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种惰性的可药用赋性剂或载体，如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或下列物质混合a)填料或增量剂如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸，b)粘合剂如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，c)保湿剂如甘油，d)崩解剂如琼脂、碳酸钙、土豆或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐、碳酸钠，e)溶解延迟剂如石蜡，f)吸收促进剂如季铵化合物，g)湿润剂如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯，h)吸附剂如高岭土和膨润土，和i)润滑剂如硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，以及它们的混合物。若是胶囊、片剂和丸剂，剂型中还可以含有缓冲剂。
用乳糖或者说乳汁的糖以及高分子量的聚乙二醇之类的赋形剂，相似类型的固体组合物还可在软和硬明胶胶囊中作为填充剂。
片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒剂形式的固体剂型，可以用肠溶包衣和药物制剂领域公知的其它包衣剂制备。它们还可以选择性地含有不透明剂，也可以是选择性的以延迟释放的方式仅在或主要在肠道的某些部位释放活性成分的组合物。可以使用的包埋组分的例子包括聚合物和蜡。
如需要，还可以将活性化合物用一种或多种上述赋性剂制成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括可药用的乳液、溶剂、溶液剂、悬浮剂、糖浆和酏剂。除活性成分外，液体剂型还可以含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(具体地讲，棉籽油、花生油、玉米油、胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯，以及它们的混合物。
除惰性稀释剂外，口服组合物还可以含有添加剂如湿润剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除活性成份外，悬浮液还可以含有悬浮剂，例如乙氧基化的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、aluminummethydroxide、膨润土、琼脂和黄蓍胶，以及它们的混合物。
用于直肠或阴道给药的组合物优选栓剂，所述栓剂是通过将本发明的化合物与适宜的无刺激性赋性剂或载体如可可脂、聚乙二醇或栓剂用蜡混合来制备的，这些物质在室温下是固体而在体温下是液体，从而可以在直肠或阴道腔内熔化并释放出活性化合物。
本发明的化合物还可以以脂质体的形式给药。正如本领域已知的，脂质体通常是来自磷脂或其它脂类物质。脂质体是通过分散在含水介质中的单或多层水合液晶来形成的。可以使用任何无毒的、生理可接受并能够形成脂质体的可代谢脂类。本发明脂质体形式的组合物，除含有本发明化合物外还可含有稳定剂、防腐剂、赋形剂等。优选的脂类是磷脂、磷脂酰胆碱(卵磷脂)，天然的和合成的均可。
形成脂质体的方法是本领域已知的。参见，例如Prescott编，细胞生物学方法，XIV卷，Academic Press，New York，N.Y.(1976)，33页以及下面要列举的等等。
本发明化合物的局部给药的剂型包括散剂、喷雾剂、软膏和吸入剂。将活性化合物与可药用载体以及任何所需的防腐剂、缓冲剂或喷雾剂基质在无菌条件下混合。眼用制剂，眼用软膏、粉末和溶液也包括在本发明的范围内。
可以用以下方法和技术生产式(1.0)化合物。反应在适于所用反应试剂和材料及适宜进行转化的溶剂中进行。有机合成领域的技术人员可以理解，分子中存在的官能团必需与要进行的化学转化一致。这就需要经常判断合成步骤的顺序、所需的保护基以及脱保护的条件。
A.其中A是-CONH-或CONCH3-的化合物的制备反应方案I
反应方案I根据上述反应方案I，将BOC保护的氨基酸(天然构型)1与组胺或N-甲基组胺2在标准的肽偶联条件下采用DCC和HOBT反应。反应结束后(进行TLC或HPLC分析)，将酰胺3用三氟乙酸或HCl在二氧六环中处理，以除去BOC基团得到组胺或N-甲基组胺的酰胺4。
B.其中A是-NHCH2-或-N(CH3)CH2-的化合物的制备反应方案II
反应方案II根据上述反应方案II，将按照反应方案I所述制备的组胺或N-甲基组胺酰胺(4)用过量的硼烷-甲硫醚复合物处理得到组胺或N-甲基组胺二胺(5)。
C.其中A是CH(OH)CH2-的化合物的制备反应方案III
反应方案III根据上述反应方案III，将3-(1-三苯甲基-5-咪唑基)-丙醛(6)用砜的二价阴离子(7)〔将砜与强碱(正丁基锂)在-78℃反应制得〕处理。将制得的β羟基-砜(8)的非对映异构体混合物用过量的阮内镍(W-2)在室温下处理得到醇(9)的混合物。如前所述除去三苯甲基保护基得到1H-4(5)-咪唑-氨基醇(10)。
D.其中A是-CH＝CH-(反式链烯)的化合物的制备反应方案IV
反应方案IV根据上述反应方案IV，将按照反应方案III合成的β羟基-砜(8)的非对映异构体混合物用过量2-3％的Na(Hg)，在4当量磷酸氢钠缓冲液的存在下，于甲醇中处理得到3-(1-三苯甲基-5-咪唑基)反式链烯(11)。随后用HCl脱除BOC和三苯甲基保护基得到3-(1H-4(5)咪唑基)反式链烯(12)。
E.其中A是-CH≡CH-的化合物的制备反应方案V
反应方案V根据上述反应方案V，将3-(1-三苯甲基-5-咪唑基)-3-酮砜(13)用NaH在THF中处理，随后与氯磷酸二乙酯反应得到磷酸烯醇酯(14)。将磷酸烯醇酯用过量的SmI2在无水THF和4mole％HMPA中还原，得到3-(1-三苯甲基-5-咪唑基)-乙炔(15)。最后，用HCl脱除三苯甲基保护基得到3-(1H-5-咪唑基)-乙炔(16)。
F.其中A是-CH＝CH-(顺式链烯)的化合物的制备反应方案VI
反应方案VI根据上述反应方案VI，将按照反应方案V制备的3-(1-三苯甲基-5-咪唑基)乙炔(15)用Lindlar催化剂氢化得到3-(1-三苯甲基-5-咪唑基)顺式链烯(17)。用HCl脱除三苯甲基保护基得到3-(1H-5-咪唑基)顺式链烯(18)。
G.其中A是-COCH2-的化合物的制备反应方案VII
反应方案VII根据上述反应方案VII，将由(20)制备的砜的阴离子(用正丁基锂在-78℃处理，2.5当量砜1当量甲酯)与甲酯(19)缩合，得到3-(1-三苯甲基-5-咪唑基)-3-酮基砜(13)。将酮基砜(13)用Al(Hg)处理得到3-(1-三苯甲基-5-咪唑基)-酮(21)。用HCl脱除三苯甲基保护基得到3-(1H-5-咪唑基)酮(22)。
H.其中A是-CH2CH2-的化合物的制备反应方案VIII
反应方案VIII根据上述反应方案VIII，将3-(1-三苯甲基-5-咪唑基)-反式链烯(15)在Zervas等〔美国化学会志，78，1359(1956)〕所述的条件下进行催化氢化以还原碳-碳双键并脱除三苯甲基，得到5-(1H-5-咪唑基)胺(23)。
通过以下代表性实施例对本发明进行进一步说明。
实施例1L-苯丙氨酸-组胺酰胺的制备将BOC-苯丙氨酸(1.32g，5mm)在氮气下溶于30毫升无水THF并冷却至0℃。加入N-甲基吗啉(0.66ml，6mm)，随后滴加氯甲酸异丁酯(0.65ml，5mm)。0℃下10分钟后，加入组胺二盐酸盐(1.11g，6mm)和三乙胺(1.68ml，12mm)的2mlTHF/H2O溶液，并将反应混合物搅拌2小时。加入5％NaHCO3溶液，将混合物在乙酸乙酯和水50ml/50ml之间进行分配。分出乙酸乙酯层，用5％NaHCO3溶液洗涤，分液，用硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发得到氨基BOC-保护的L-苯丙氨酸-组胺酰胺粗品。用三氟乙酸(10ml)处理30分钟直接除去BOC基团。蒸除TFA并将残余物与乙醚一起研制，过滤收集L-苯丙氨酸-组胺酰胺的二三氟乙酸盐(1.20g)。将用于H3受体结合试验的样品通过反相HPLC进一步纯化。
二三氟乙酸盐NMR(D2O，300MHz)d 8.44(s，1H)，7.2(m，3H)，7.10(m，2H)， 6.90(s，1H)4.02(AB q，1H)，3.43(m，1H)，3.22(m，1H)，3.04(dd，1H)，2.94(dd，1H)，2.64(m，2H)。质谱(+FAB)[259(M+1)+，100％] MW＝258.3249，C14H18N4O分析HPLCCH3CN/H2O/0.1％TFA；梯度20ms，20％；rt.13.210min。
实施例2L-脯氨酸-组胺酰胺的制备按照实施例1制备L-脯氨酸-组胺酰胺，所不同的是用L-脯氨酸代替L-苯丙氨酸。
二三氟乙酸盐NMR(D2O，300MHz)d 8.44(s，1H)，7.16(s，1H)，4.20(AB q，1H)，3.52(m，1H)，3.42(m，1H)，3.28(m，2H)，2.87(m，2H)，2.28(m，1H)，1.9(m，3H)。质谱(+FAB)[209(M+1)+，100％]MW＝208.2649，C10H16N4O分析HPLCCH3CN/H2O/0.1％TFA；梯度20ms，20％；rt.7.0min。
实施例3L-TIC-组胺酰胺的制备按照实施例1的方法用L-TIC制得L-TIC-组胺酰胺。
二三氟乙酸盐NMR(D2O，300MHz)d 8.46(s，1H)，7.24(m，2H)，7.15(m，2H)，7.09(s，1H)，4.33(AB q，2H)，4.22(m，1H)，3.60(m，1H)；3.40(m，1H)，3.20(dd，1H)，3.02(dd，1H)，2.86(m，2H)。质谱(+FAB)[271(M+1)+，100％] MW＝270.3359，C15H18N4O实施例4D-苯丙氨酸-组胺酰胺的制备按照与实施例1相同的方法用D-苯丙氨酸制得苯丙氨酸-组胺酰胺。
二三氟乙酸盐(D-异构体)NMR(D2O，300MHz)d 8.44(s，1H)，7.20(m，3H)，7.10(m，2H)，6.90(s，1H)，4.02(AB q，1H)，3.43(m，1H)，3.22(m，1H)，3.04(dd，1H)，2.94(dd，1H)，2.64(m，2H)。质谱(+FAB)[259(M+1)+，100％] MW＝258.3249，C14H18N4O分析HPLCCH3CN/H2O/0.1％TFA；梯度20ms，20％；rt.13.21min。
实施例5L-对氟苯丙氨酸-组胺酰胺的制备按照与实施例1相同的方法，用L-对氟苯丙氨酸制得L-对氟苯丙氨酸-组胺酰胺。
二三氟乙酸盐NMR(D2O，300mHz)d 8.46(s，1H)，7.09(m，2H)，6.95(m，3H)，4.00(dd，1H)，3.46(m，1H)，3.26(m，1H)，3.06(dd，1H)，2.94(dd，1H)，2.68质谱(+FAB)[277(M+1)+，100％] MW＝276.3153，C14H17N4O1F1分析HPLCCH3CN/H2O/0.1％TFA；梯度20ms，20％；rt.14.25min。
实施例6L-环己基丙氨酸-组胺酰胺的制备按照与实施例1相同的方法，用L-环己基丙氨酸制得L-环己基丙氨酸-组胺酰胺。
二三氟乙酸盐NMR(D2O，300MHz)d 8.56(s，1H)，7.20(s，1H)，3.82(m，1H)，3.65(m，1H)，3.45(m，1H)，3.34(m，1H)，2.88(m，2H)，1.5(m，6H)，1.0(m，4H)，0.80(m，1H).质谱(+FAB)[265(M+1)+，100％] MW＝264.3729，C14H24N4O1分析HPLCCH3CN/H2O/0.1％TFA；梯度20ms，20％；rt.17.326min。
实施例7L-N-甲基苯丙氨酸-组胺酰胺的制备按照与实施例1相同的方法，用L-N-甲基苯丙氨酸制得L-N-甲基苯丙氨酸-组胺酰胺。
二三氟乙酸盐NMR(D2O，300MHz)d 8.44(s，1H)，7.20(m，3H)，7.10(m，2H)，6.86(s，1H)，3.92(m，1H)，3.42(m，1H)，3.20(m，2H)，2.94(dd，1H)，2.62(m，2H)，2.57(s，3H).质谱(+FAB)[273(M+1)+，100％] MW＝272.3519，C15H20N4O1分析HPLCCH3CN/H2O/0.1％TFA；梯度20ms，20％；rt.(prep only)实施例8L-3-(2′-萘基)-丙氨酸-组胺酰胺的制备按照与实施例1相同的方法，用L-3-(2′-萘基)-丙氨酸制得L-3-(2′-萘基)-丙氨酸-组胺酰胺。
二三氟乙酸盐NMR(D2O，300MHz)d 8.4(s，1H)，7.91(d，1H)，7.82(d，1H)，7.72(d，1H)，7.5(m，2H)，7.33(m，2H)，6.5(s，1H)，4.16(m，1H)，3.5(m，2H)，3.22(m，1H)，2.96(m，1H)，2.24(m，2H).质谱(+FAB)[309(M+1)+，100％] MW＝308.3849，C18H20N4O1分析HPLCCH3CN/H2O/0.1％TFA；梯度20ms，20％；25ms，90％；rt.20.99min.
实施例9L-2-苯基甘氨酸-组胺酰胺的制备按照与实施例1相同的方法，用L-2-苯基甘氨酸制得L-2-苯基甘氨酸-组胺酰胺。
二三氟乙酸盐NMR(D2O，300MHz)d 8.38(s，1H).7.41(m，3H)，7.24(m，2H)，6.6(s，1H)，3.7(m，1H)，3.25(m，1H)，3.19(m，1H)，2.8(m，1H)，2.7(m，1H).质谱(+FAB)[245(M+1)+，100％] MW＝244.2979，C13H16N4O1分析HPLCCH3CN/H2O/0.1％TFA；梯度20ms，20％；rt.10.08min。
实施例10L-N-乙酰苯丙氨酸-组胺酰胺的制备按照与实施例1相同的方法制备L-N-乙酰苯丙氨酸-组胺酰胺，所不同的是使用L-N-乙酰苯丙氨酸并且无需BOC脱保护步骤。
三氟乙酸盐NMR(D2O，300MHz)d 8.49(s，1H)，7.17(s，1H)，4.06(dd，1H)，3.40(m，2H)，2.83(t，2H)，1.90(s，3H)，1.52(m，6H)，1.36(m，1H)，1.04(m，4H)，0.78(m，2H).质谱(+FAB)[307(M+1)+，100％] MW＝306.4109，C16H26N4O2分析HPLCCH3CN/H2O/0.1％TFA；梯度20ms，20％；rt.(preponly)。
实施例11L-高苯丙氨酸-组胺酰胺的制备按照与实施例1相同的方法用L-高苯丙氨酸制得L-高苯丙氨酸-组胺酰胺。
二三氟乙酸盐NMR(D2O，300MHz)d 8.42(s，1H)，7.19(m，6H)，3.85(m，1H)，3.52(m，1H)，3.35(m，1H)，2.82(m，2H)； 2.46(m，2H)，2.00(m，2H).质谱(+FAB)[273(M+1)+，100％] MW＝272.3518，C15H20N4O1分析HPLCCH3CN/H2O/0.1％TFA；梯度20ms，20％；rt.(preponly)。
实施例12L-OIC-组胺酰胺的制备按照与实施例1相同的方法用L-OIC制得L-OIC-组胺酰胺。
二三氟乙酸盐NMR(D2O，300MHz)d 8.54(s，1H)，7.18(s，1H)，4.26(m，1H)，3.65(m，2H)，3.4(m，1H)，2.87(m，2H)，2.32(m，2H)，1.92(m，1H)，1.75(m，2H)，1.58-1.20(m，6H).质谱(+FAB)[263(M+1)+，100％] MW＝262.3569，C14H22N4O1分析HPLCCH3CN/H2O/0.1％TFA；梯度20ms，20％，30ms，100％，35ms 100％；rt.13.160。
实施例13O-苄基-L-酪氨酸-组胺酰胺的制备按照与实施例1相同的方法，用N-BOC-O-苄基-L-酪氨酸制得O-苄基-L-酪氨酸-组胺酰胺。
二三氟乙酸盐NMR(D2O，300MHz)d 8.42(s，1H)， 7.3(m，5H)，7.02(d，2H)，6.86(m，3H)，5.1(s，2H)，3.97(dd，1H)，3.44(m，2H)，3.18(m，1H)，3.02(dd，1H)，2.90(m，1H)，2.55(m，1H).质谱(+FAB)[365(M+1)+，100％] MW＝364.4499，C21H24N4O2分析HPLCCH3CN/H2O/0.1％TFA；梯度20ms，20％；rt.30.08min。
实施例14O-苄基-L-丝氨酸-组胺酰胺的制备按照与实施例1相同的方法，用N-BOC-O-苄基-L-丝氨酸制得O-苄基-L-丝氨酸-组胺酰胺。
二三氟乙酸盐NMR(D2O，300MHz)d 8.38(s，1H)，7.32(m，3H)，7.25(m，2H)，7.05(s，1H)，4.45(AB q，2H)，4.07(m，1H)，3.7(m，2H)，3.48(m，1H)，3.37(m，1H)，2.8(m，2H).质谱(+FAB)[289(M+1)+，100％] MW＝288.3518，C15H20N4O2分析HPLCCH3CN/H2O/0.1％TFA；梯度20ms，20％，25ms，100％；rt.12.14min。
实施例15L-天冬氨酸B-苄基酯-组胺酰胺的制备按照与实施例1相同的方法，用N-BOC-L-天冬氨酸B-苄基酯制得L-天冬氨酸B-苄基酯-组胺酰胺。
二三氟乙酸盐NMR(D2O，300MHz)d 8.40(s，1H)，7.35(m，5H)，7.05(s，1H)，5.10(s，2H)，4.19(m，1H)，3.4(m，1H)，3.3(m，1H)，2.94(m，2H)，2.7(m，2H).质谱(+FAB)[317(M+1)+，100％] MW＝316.3629，C16H20N4O3分析HPLCCH3CN/H2O/0.1％TFA；梯度20 ms，20％，25ms，100％；rt.13.80min。
实施例16L-组氨酸-组胺酰胺的制备按照与实施例1相同的方法，用N-BOC-L-组氨酸制得L-组氨酸-组胺酰胺。
三三氟乙酸盐NMR(D2O，300MHz)d 8.54(s，1H)，8.50(s，1H)，7.28(s，1H)，7.14(s，1H)，4.11(m，1H)，3.43(m，4H)，3.22(d，2H)，2.80(m，4H).质谱(+FAB)[249(M+1)+，100％] MW＝248.2894，C11H16N6O1分析HPLCCH3CN/H2O/0.1％TFA；梯度1nn，0％，5ms，opc，15ms，10％，20 ms，100％；rt.6.65min。
实施例17N-PMC-L-精氨酸-组胺酰胺的制备将N-α-FMOC-N-PMC-L-精氨酸(0.66g，1mM)在氮气下溶于20ml无水THF，并冷却至0℃。加入N-甲基吗啉(0.11ml，1mM)，随后加入氯甲酸异丁酯(0.13ml，1mM)。 10分钟后，加入组胺二盐酸盐(0.37g，2mM)和三乙胺(0.56ml，4mM)的2ml水溶液。1小时后，将反应混合物在乙酸乙酯和水(50ml/50ml)之间进行分配，并用5％NaHCO3溶液洗涤。分出乙酸乙酯层，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发得到N-α-FMOC-N-PMC-L-精氨酸-组胺酰胺粗品。用DEA的THF(10ml)溶液处理4小时脱除FMOC基团。将反应混合物蒸发至干，滤除固体，用乙醚洗涤(3×50ml)得到N-PMC-L-精氨酸-组胺酰胺(500mg)。将用于体外试验的样品通过反相HPLC进一步纯化。
二三氟乙酸盐NMR(D2O，300MHz)d 8.5(s，1H)，7.04(s，1H)，3.81(m，1H)，3.5(m，1H)，3.35(m，1H)，3.09(m，2H)，2.8(m，2H)，2.57(m，2H)，2.42(s，3H)，2.39(s，3H)，2.00(s，3H)，1.73(m，2H)，1.67(m，2H)，1.37(m，2H).质谱(+FAB)[534(M+1)+，100％] MW＝533.7001，C25H39N7O4S1分析HPLCCH3CN/H2O/0.1％TFA；梯度1nn，20％，20ms，40％，25ms，100％，30ms，20％；rt.15.07min。
实施例18L-OIC-N-甲基组胺酰胺的制备将N-甲基组胺二盐酸盐(100mg，0.5mM)溶于THF/DMSO(4∶1)和数滴水中，并用三乙胺(0.14ml，1mM)中和。向N-BOC-L-OIC(0.27g，1mM)的5mlTHF溶液中依次加入HOBT(0.30g，2mM)和DIC(0.126g，1mM)。10分钟后，将该混合物在搅拌下加入上述N-甲基组胺溶液中并将该反应液搅拌过夜。将混合物用乙酸乙酯/水(50ml)稀释。分出有机层，用5％NaHCO3、饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发至干。将N-BOC-L-OIC-N-甲基组胺酰胺粗品用三氟乙酸(10ml)处理45分钟脱保护基。蒸除TFA，将残余物用甲醇反复洗涤。将残余物粗品通过反相HPLC纯化，冷冻干燥后得到100mg L-OIC-N-甲基组胺酰胺的二三氟乙酸盐。
二三氟乙酸盐NMR(D2O，300MHz)d 8.58(s，1H)，7.22(s，1H)，4.58(m，1H)，3.98(m，1H)，3.70(m，1H)，3.26(m，1H)，2.95(s，3H)，2.94(m，2H)，2.5(m，1H)，2.30(m，1H)，1.86-1.00(m，9H).质谱(+FAB)[277(M+1)+，100％] MW＝276.3839，C15H24N4O1分析HPLCCH3CN/H2O/0.1％TFA；梯度(Prep col)1nn，0％，20ms，40％，25ms，100％；rt.11.891min。
实施例19L-精氨酸-组胺酰胺的制备将按照实施例17制备的N-PMC-L-精氨酸-组胺酰胺(150mg)用三氟乙酸-苯酚(9∶1)溶液(5ml)处理2小时。蒸除三氟乙酸并将残余物与乙醚(3×50ml)一起研制。倾析出乙醚，将残余物溶于水并通过HPLC纯化得到90mg L-精氨酸-组胺酰胺。
二三氟乙酸盐NMR(D2O，300MHz)d 8.50(s，1H)，7.19(s，1H)，3.48(m，2H)，3.09(m，2H)，2.87(m，2H)，1.75(m，2H)，1.45(m，2H).质谱(+FAB)[268(M+1)+，100％] MW＝267.3361，C11H21N7O1分析HPLCCH3CN/H2O/0.1％TFA；梯度1nn，0％，20ms，20％，25ms，100％；rt.4.63min。
实施例20L-亮氨酸-组胺酰胺的制备按照与实施例1相同的方法用N-BOC-L-亮氨酸制得L-亮氨酸-组胺酰胺。
二三氟乙酸盐NMR(D2O，300MHz)d 8.5(s，1H)，7.2(s，1H)，3.78(m，1H)，3.65(m，1H)，3.35(m，1H)，2.88(m，2H)，1.50(m，2H)，1.26(m，1H)，0.79(d，6H).质谱(+FAB)[225(M+1)+，100％] MW＝224.3079，C11H20N4O1分析HPLCCH3CN/H2O/0.1％TFA；梯度1nn，0％，15ms，15％，20ms，100％；rt.10.21min。
实施例21L-OIC-α-甲基-组胺酰胺的制备将N-BOC-L-OIC(0.269g，1mM)、HOBT(0.150g，1mM)和DIC(0.126g，1mM)溶于5ml THF。
10分钟后，N-BOC-L-OIC HOBT酯加入α-甲基-组胺二盐酸盐(0.100g，0.5mM)和三乙胺(0.14ml，1mM)的5ml异丙醇溶液中。将反应混合物在室温下搅拌18小时，然后在乙酸乙酯和水(50ml)之间进行分配。分出乙酸乙酯层，用5％NaHCO3和水洗涤，硫酸镁干燥。真空蒸发后，用三氟乙酸(5ml)处理30分钟除去BOC基团，将产物粗品通过HPLC纯化得到70mg L-OIC-α-甲基-组胺酰胺。
二三氟乙酸盐NMR(D2O，300MHz)d 8.51(s，1H)，7.2(s，1H)，4.24(m，1H)，4.11(m，1H)，3.72(m，1H)，2.86(m，2H)，2.36(m，2H)，2.1 8-1.22(m，9H)，1.14(d，3H).质谱(+FAB)[277(M+1)+，100％] MW＝276.3839，C15H24N4O1分析HPLCCH3CN/H2O/0.1％TFA；梯度1nn，0％，20ms，20％，25ms，100％；rt.17.32min。
实施例22还原的L-OIC-组胺酰胺的制备将按照实施例12制备的N-BOC-L-OIC-组胺酰胺(0.140g，0.396mM)在氮气下溶于10ml无水THF并加热至60℃。向溶液中滴加BH3(SMe2)(0.237ml，6当量)并将反应液搅拌30分钟。将反应液冷却，加入TMEDA(0.068g)，将反应混合物继续搅拌1小时，然后在旋转蒸发器上除去有机挥发性物质。向残余物粗品中加入三氟乙酸(5ml)，然后将反应液搅拌30分钟。蒸除TFA并将粗品通过反相HPLC纯化，得到40mg还原的L-OIC-组胺酰胺。
三三氟乙酸盐NMR(D2O，300MHz)d 8.54(s，1H)，7.18(s，1H)，4.06(m，1H)，3.45(m，2H)，3.4(m，1H)，3.35(m，2H)，2.87(m，2H)，2.32(m，2H)，1.92(m，1H)，1.75(m，2H)，1.58-1.20(m，6H).质谱(+FAB)[249(M+1)+，100％] MW＝248.3729，C14H24N4实施例23
1-[(1H)-5-咪唑基]-6-环己基-3-己炔的制备步骤1将3-环己基丙基-对甲苯砜(32.2g，0.155mol)在氮气下溶于500毫升无水THF并冷却至-78℃。用注射器滴加正丁基锂(2.5M的己烷溶液，50.6ml，0.126mol)，将反应混合物在-78℃搅拌30分钟。将丙酸3-[1-三苯甲基-5-咪唑]-甲酯(20g，50mmol)在氮气下溶于150毫升无水THF，并冷却至-78℃。将砜的阴离子溶液通过套管加入甲酯的THF溶液中(约20分钟)，加料结束后将反应混合物搅拌1小时。加入500毫升饱和氯化铵溶液终止反应，并用乙酸乙酯(2×300ml)提取。分出乙酸乙酯层，用硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发得到粘稠的黄色油。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷洗脱，得到32克白色固体状1-[1-三苯甲基-5-咪唑基]-4-对甲苯磺酰基-6-环己基己-3-酮的外消旋混合物。NMR(CDCl3，300Mhz)d 7.60(d，2H，J＝8Hz)，7.30(m，9H)，7.26(d，2H，J＝8 Hz)，7.10(m，7H)，6.56(s，1H)，4.04(dd，1H，J＝4.6 Hz)，3.14(m，1H)，2.97(m，1H)，2.78(m，2H)，2.40(s，3H)，1.82(m，2H)，1.56(m，6H)，1.07(m，5H)，0.72(m，2H).质谱(DCl/NH3)645(M+1)，MW＝644.8824，C41H44N2S1O3步骤2将NaH(60％的矿物油分散体，4.65g，0.116mol)在0℃及氮气下悬浮于无水THF(300ml)和54ml HMPA中。通过套管向NaH悬浮液中加入1-[1-三苯甲基-5-咪唑基]-4-对甲苯磺酰基-6-环己基己-3-酮(60g，0.093mol)的150ml无水THF溶液。加料结束后将反应混合物搅拌30分钟。通过注射器加入氯磷酸二乙酯(16.15ml，0.112mol)，将反应混合物在室温下搅拌24小时。加入500毫升饱和氯化铵溶液终止反应，并用2×500ml乙酸乙酯提取。分出乙酸乙酯层，用2×500ml水洗涤，随后用2×500ml盐水洗涤。将乙酸乙酯层用硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发得到粘稠的黄色油。将油状粗品滤过硅胶垫(200g)进行纯化，用大约1.5升乙酸乙酯/己烷(8∶2)洗脱。将乙酸乙酯/己烷滤液真空蒸发，将固体残余物与干燥乙醚一起研制(150ml)，过滤并用乙醚洗涤得到33g结晶状白色固体(第一批)。将滤液再次真空蒸发得到另一批固体，将其再与乙醚一起研制，过滤后得到11.27g白色固体(第二批)。再次重复该过程得到另外3.88g产物，得到总量为48.15g(67％)白色固体状1-[1-三苯甲基-5-咪唑基]-3-(二乙氧基氧膦基)氧-4-对甲苯磺酰基-6-环己基-3-己烯。NMR(CDCl3，300Mhz)d 7.72(d，2H，J＝7Hz)，7.30(m，9H)，7.14(d，2H，J＝7 Hz)，7.08(m，7H)，6.47(s，1H)，4.14(重叠的四重峰，4H)，2.74(m，4H)，2.34(s，3H)，2.26(m，2H)，1.64(m，5H)，1.40-1.02(m，6H)，1.26(t，6H)，0.86(m，2H).
步骤3将1-[1-三苯甲基-5-咪唑基]-3-(二乙氧基氧膦基)氧-4-对甲苯磺酰基-6-环己基-3-己烯(14.5g，0.018mol)，在室温及氮气下溶于150ml无水THF和10ml HMPA中。通过注射器向反应液中加入SmI2(0.1M的THF溶液)，每次50ml。加入总量为400ml的0.1M SmI2。加入最后50ml后，将蓝色的反应混合物搅拌1小时。将反应混合物加入500ml饱和氯化铵溶液中，并用乙酸乙酯(2×500ml)提取。将乙酸乙酯用盐水(250ml)、水(2×400ml)和盐水(250ml)洗涤。分出乙酸乙酯层，用硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发得到黄色油。将炔的粗品加入25ml CHCl3中，并用硅胶垫(200g)过滤，用1升乙酸乙酯/己烷(2∶8)洗脱。将滤液真空蒸发得到粘稠的黄色油，在放置中固化。将该固体与己烷一起研制，过滤，用己烷洗涤得到5.5g 1-[1-三苯甲基-5-咪唑基]-6-环己基-3-己炔。NMR(CDCl3，300Mhz)d 7.30(m，9H)，7.12(m，7H)，6.60(m，1H)，2.70(m，2H)，2.42(m，2H)，2.06(m，2H)，1.64(m，5H)， 1.34-1.04(m，6H)，0.82(m，2H).
质谱(DCl/NH3)473(M+1)+，MW＝472.6754，C34H36N2CHN计算值C86.39，H7.67，N5.92；实测值C85.82，H7.73，N5.79。
步骤4将1-[1-三苯甲基-5-咪唑基]-6-环己基-3-己炔(0.30g，0.64mM)溶于10ml乙醇。加入20ml2N HCl，将该混合物在90℃加热1小时。将反应混合物冷却，过滤，将滤液用10％NaOH中和，然后在氯仿和水之间进行分配。分出氯仿层，用硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发得到的油状粗品。将粗产物通过柱色谱纯化，用MeOH/CHCl3(10∶90)洗脱得到155mg1-[1(1H)-5-咪唑基]-6-环己基-3-己炔。NMR(CDCl3，300Mhz)d 7.05(s，1H)，6.83(s，1H)，2.80(m，2H)，2.45(m，2H)，2，15(m，2H)，1.68(m，5H)，1.4-1.1(m，6H)，0.86(m，2H).质谱(DCl/NH3)231(M+1)+，MW＝230.3434，C15H22N2CHN分析计算值C78.26，H9.56，N12.17；实测值C77.79，H9.51，N11.86。
实施例24
1-[(1H)-5-咪唑基]-6-环己基-顺-3-己烯的制备步骤1将1-[1-三苯甲基-5-咪唑基]-6-环己基-3-己炔(6.8g，0.014mol)溶于100ml无水乙酸乙酯。加入1.8g 5％Lindlar催化剂(Pd载于铅中毒的CaCO3上)和15mg喹啉。通过气袋装置向反应烧瓶中加入H2。将反应烧瓶抽真空，然后再用气袋充满H2，重复3次。将反应液在H2(latm)存在下于室温搅拌48小时。除去H2，将反应混合物用硅藻土垫过滤，用乙酸乙酯洗脱，真空蒸除乙酸乙酯得到6.75g1-[1-三苯甲基-5-咪唑基]-6-环己基-顺-3-己烯。NMR(CDCl3，300MHz)d 7.30(m，9H)，7.12(m，7H)，6.50(s，1H)，5.31(m，2H)，2.57(m，2H)，2.34(m，2H)，1.96(m，2H)，1.64(m，5H)，1.50(m，6H)，0.82(m，2H).质谱(DCl/NH3)475(M+1)+，MW＝474.6914，C34H38N2步骤2将1-[1-三苯甲基-5-咪唑基]-6-环己基-顺-3-己烯(1g，2.12mmol)溶于20ml乙醇。加入60ml2N HCl并将该混合物在90℃加热1小时。将反应混合物冷却，过滤，将滤液用10％NaOH溶液中和，然后在氯仿和水之间进行分配。分出氯仿层，用硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发得到油状粗品。将粗产物通过柱色谱纯化，用MeOH/CHCl3(10∶90)洗脱，得到475mg1-[1(1H)-5-咪唑基]-6-环己基-顺-3-己烯。NMR(CDCl3，300Mhz)d 7.52(s，1H)，6.76(s，1H)，5.38(m，2H)，2.65(m，2H)，2.36(m，2H)，1.98(m，2H)，1.64(m，5H)，1.22-1.08(m，6H)，0.84(m，2H).质谱(DCl/NH3)233(M+1)+，MW＝232.3704，C15H24N2CHN分析计算值C77.58，H10.34，N12.06；实测值C76.14，H10.04，N11.95。
实施例25
1-[(1H)-5-咪唑基]-6-环己基-反-3-己烯的制备步骤1将3-环己基丙基-对甲苯砜(0.42g，1.57mmol)在氮气下溶于15ml无水THF并冷却至-78℃。通过注射器加入二(三甲基硅烷基)氨基钠(1.0M的THF溶液，1.70ml，1.70mmol)，将反应液在-78℃搅拌1小时。迅速将3-[1-三苯甲基-5-咪唑基]-丙醛(0.577g，1.57mmol)的25ml无水THF溶液滴加到黄绿色的砜阴离子溶液中，将反应液继续搅拌30分钟。加入200ml饱和氯化铵溶液终止反应，用250ml乙酸乙酯提取。分出乙酸乙酯层，用硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发得到黄色油状物。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷洗脱得到226mg 1-[1-三苯甲基-5-咪唑基]-3-羟基-4-苯磺酰基-6-环己基-己烷。NMR(CDCl3，300Mhz)d 7.88(m，2H)，7.58(m，1H)，7.50(m，2H)，7.30(m，9H)，7.27(m，1H)，7.10(m，6H)，6.55(two s，1H，1H)，4.26(m，1H)，4.16(m，1H)，3.18(m，1H)，2.88(m，1H)，2.66(m，1H)，2.10(m，1H)，1.80(m，5H)，1.10(m，6H)，0.76(m，2H).
步骤2将1-[1-三苯甲基-5-咪唑基]-3-羟基-4-苯磺酰基-6-环己基-己烷(0.226g，0.375mmol)溶于20ml无水甲醇。加入NaH2PO4(0.30g)，将反应混合物置于氮气下。向反应混合物加入Na(Hg)(2％重，总量为7g)并将该混合物搅拌1.5小时。将反应混合物用硅藻土垫过滤，用甲醇(20ml)和乙酸乙酯(100ml)洗涤硅藻土。将滤液真空蒸发，将残余物在氯仿和水(50ml/50ml)之间进行分配。分出氯仿层，用硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发。将浅黄色油状物用薄层色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷(3∶7)展开得到57mg 1-[1-三苯甲基-5-咪唑基]-6-环己基-反-3-己烯，和30mg1-〔1-三苯甲基-5-咪唑基〕-6-环己基-顺-3-己烯。NMR(CDCl3，300Mhz)trans isomer d 7.30(m，9H)，7.12(m，7H)，6.48(s，1H)，5.36(m，2H)，2.57(m，2H)，2.26(m，2H)，1.92(m，2H)，1.64(m，5H)，1.16(m，6H)，0.82(m，2H).NMR(CDCl3，300Mhz)cis isomer d 7.30(m，9H)，7.1 2(m，7H)，6.49(s，1H)，5.32(m，2H).2.56(m，2H)，2.32(m，2H)，1.95(m，2H)，1.64(m，5H)，1.16(m，6H)，0.82(m，2H).
质谱(DCl/NH3)反式异构体和顺式异构体475(M+1)+，MW＝474.6914，C34H38N2。
步骤3将1-[1-三苯甲基-5-咪唑基]-6-环己基-反-3-己烯(0.057g，0.12mmol)溶于2ml乙醇。加入15ml 2N HCl并将反应混合物在90℃加热1小时。将反应混合物冷却，过滤，真空蒸除有机挥发性物质。将残余物在氯仿和10％NaOH溶液之间进行分配。分出氯仿层，用硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发得到黄色油状粗品。将粗产物通过柱色谱纯化，用CHCl3/MeOH(90∶10)洗脱得到19mg 黃色油状1-[1(1H)-5-咪唑基]-6-环己基-反-3-己烯。NMR(CDCl3，300Mhz)d 7.56(s，1H)，6.76(s，1H)，5.43(m，2H)，2.64(m，2H)，2.30(m，2H)，1.96(m，2H)，1.65(m，5H)，1.18(m，6H)，0.83(m，2H).质谱(DCl/NH3)233(M+1)+，MW＝232.3704，C15H24N2实施例26
1-[(1H)-5-咪唑基]-5-氨基-6-环己基-3-己烯的制备步骤1将3-环己基-1-N-BOC-氨基-丙基-苯基砜(3.5g，9.17mmol)在氮气下溶于80ml无水THF并冷却至-78℃。通过注射器滴加正丁基锂(2.5M的己烷液，8.07ml，20.17mmol)，将反应液搅拌1小时。将3-[1-三苯甲基-5-咪唑基]-丙醛(3.35g，9.17mmol)溶于80ml无水THF，用注射器将其缓慢加入砜的THF溶液中。加料结束后将反应混合物搅拌1小时。加入300ml饱和氯化铵溶液终止反应，用乙酸乙酯(2×100ml)提取。分出乙酸乙酯层，用硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发得到粘稠的黄色油。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷(4∶6)洗脱得到3.7g白色固体状1-[1-三苯甲基-5-咪唑基]-3-羟基-4-苯磺酰基-5-N-BOC-氨基-6-环己基-己烷的外消旋混合物。NMR(CDCl3，300Mhz)d 7.90(m，2H)，7.52(m，3H)，7.31(m，9H)，7.10(m，7H)，6.51(m，1H)，5.8(d，1H)，4.35(m，2H)，3.2(m，1H)，2.65(m，2H)，2.2-1.0(m，14H)，0.82(m，2H).
步骤2将1-[1-三苯甲基-5-咪唑基]-3-羟基-4-苯磺酰基-5-N-BOC-氨基-6-环己基-己烷(3.7g，4.95mmol)溶于无水甲醇。加入NaH2PO4(4.92g，34.6mmol)，然后将反应混合物在氮气下冷却至0℃。加入2％Na(Hg)(2×12g)并将反应液搅拌1.5小时。然后加入第2批Na(Hg)(24g)，将反应混合物继续搅拌1小时，升至室温。将反应混合物用硅藻土垫过滤，用乙酸乙酯(300ml)洗涤硅藻土垫。将滤液真空蒸发，将残余物在氯仿和水之间进行分配。分出氯仿层，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到黄色油状物。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷(3∶7)洗脱得到1.5mg油状1-[1-三苯甲基-5-咪唑基]-5-N-BOC-氨基-6-环己基-3-己烯。NMR(CDCl3，300Mhz)d 7.31(m，9H)，7.12(m，7H)，6.50(s，1H)，5.56(m，1H)，5.30(m，1H)，2.58(m，2H)，2.32(m，2H)，1.78-1.52(m，12H)，1.4(m，6H)，1.18(m，4H)，0.86(m，2H).
步骤3将1-[1-三苯甲基-5-咪唑基]-5-N-BOC-氨基-6-环己基-3-己烯(1.5g，2.54mmol)溶于15ml乙醇。加入50ml2N HCl并将反应混合物在90℃加热1小时。将反应混合物冷却，过滤，将滤液用10％NaOH中和至pH＝7-8，然后用氯仿提取。分出氯仿层，用硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发得到的黄色油状粗品。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用CHCl3/MeOH/NH4OH(90∶10∶1)洗脱得到512mg 1-[1(H)-5-咪唑基]-5-氨基-6-环己基-3-己烯。NMR(CDCl3，300Mhz)d 7.52(s，1H)，6.75(s，1H)，5.54(m，1H)，5.36(m，1H)，3.12(m，1H)，2.68(m，2H)，2.34(m，2H)，1.64(m，4H)，1.32-1.06(m，6H)-0.87(m，2H).质谱(DCl/NH3)248(M+1)+，MW＝247.3852，C15H25N3本发明的化合物是组胺H3受体的拮抗剂。本发明化合物对H3受体的结合亲和力可通过下述方法证实体外组胺H3受体结合分析按照改进的West等(1990)的方法，在大鼠皮质膜中，用H3选择性激动剂配体[3H]-Nα-甲基组胺(78.9Ci/mmol，DuPont NEN ResearchProducts，Boston，MA)来测定组胺H3受体的亲和力。简言之，断头处死动物并迅速取出大脑皮质。用Omni 1000动力驱动匀浆仪，将大鼠皮质在10体积(重量/体积)Krebs-Ringers Hepes缓冲液(pH7.4)中机械匀浆处理，所述缓冲液含有下列蛋白酶抑制剂；EDTA(10mM)，PMSF(0.1mM)，抑凝乳蛋白酶素(0.2mg/50mL)和亮肽素(0.2mg/50mL)。用Sorvall以约40000xg将匀浆物离心30分钟。通过机械匀浆法将沉淀重悬在25mL水中，然后在冰上溶解30分钟。将匀浆物再离心，然后重复膜溶解过程。将膜再离心，然后将最终的沉淀重悬在14体积的水中以使终浓度为约200mg蛋白质/100ml。在使用前，将悬浮液于-80℃贮存。用考马斯加蛋白质检测(Pierce，Rockford，IL)测定蛋白质浓度。
在聚丙烯试管中，用总体积为0.4ml的50mM磷酸钠缓冲液(pH7.4)完成结合试验，所述缓冲液含有150-200mg组织蛋白、0.8-1.2nM[3H]-Nα-甲基组胺和0.3-10000 nM GT-2016。要考虑包含thioperamide(10mM)的非特异性结合(NSB)。将样品在25℃保温40分钟。通过玻璃纤维条过滤样品，用0.3％聚乙烯亚胺预洗涤，该操作使用Brandell细胞收集器。用含有145mM NaCl(pH7.4，4℃)的4ml25mM Tris缓冲液将纤维迅速洗涤三次。将纤维转移到聚乙烯微型管中，然后在3.5ml闪烁液(Ecolume，ICN Biomedicals，Inc.)中计数。用该方法，非特异性结合不到总结合的10％，可忽略与玻璃纤维滤器的结合。用ReceptorFit饱和和竞争曲线拟合程序(Lundon软件公司，Cleveland，OH)分析饱和与竞争试验。用公式Ki＝IC50/(1+([配体]/[Kd]))确定各Ki。结果列于表1中。
表1组胺H3受体结合亲和力实施例号 结构 H3受体(Ki nM)1
104±142
202±23
82.7±7.74
＞10.0005
84.5±12.86
30.8±2.17
1650±3108
299±829
630±5110
5485±25511
10.9±1.712
11.1±0.413
199±2414
122±1115
81.6±13.616
3256±45717
14±318
45±1119
63±120
122±3721
231±1522
66±423
2.9±0.224
4.2±0.625
16±226
1.0±0.权利要求
1.下式化合物
或其可药用盐或水合物，其中A是-NHCO-、-N(CH3)-CO-、-NHCH2-、-N(CH3)-CH2-、-CH＝CH-、-COCH2-、-CH2CH2-、-CH(OH)CH2-或-C≡C-；X是H、CH3、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、OH、OCH3或SH；R2是氢、甲基或乙基；R3是氢、甲基或乙基；n是0、1、2、3、4、5、或6；R1选自(a)C3-C8环烷基；(b)苯基或取代的苯基；(d)杂环；(e)十氢萘和(f)八氢茚；或当X是NH、O或S时，R1和X可以合在-起表示5，6或6，6，饱和双环结构。
2.根据权利要求1的化合物或其可药用盐或水合物，所述化合物选自
和
3.根据权利要求2的化合物，具有如下结构
其中R1、R2、R3、n和X如权利要求1所定义。
4.下式化合物
或其可药用盐或水合物，其中A是-NHCH2-、-N(CH3)-CH2-、-CH＝CH-、-COCH2-、-CH2CH2-、-CH(OH)CH2-或-C≡C-；X是H、CH3、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、OH、OCH3或SH；R2是氢、甲基或乙基；R3是氢、甲基或乙基；n是0、1、2、3、4、5、或6；R1选自(a)C3-C8环烷基；(b)苯基或取代的苯基；(d)杂环；(e)十氢萘和(f)八氢茚；或当X是NH、O或S时，R1和X可以合在一起表示5，6或6，6，饱和双环结构。
5.根据权利要求4的化合物，具有如下结构
其中R1、R2、R3、n和X如权利要求4所定义。
6.根据权利要求4的化合物，具有如下结构
其中R1、R2、R3、n和X如权利要求4所定义。
7.根据权利要求4的化合物，具有如下结构
其中R1、R2、R3、n和X如权利要求4所定义。
8.根据权利要求4的化合物，具有如下结构
或
其中R1、R2、R3、n和X如权利要求4所定义。
9.下式化合物
或其可药用盐或水合物，其中A是-CH＝CH-或-C≡C-；X是H、CH3或NH2；R2和R3是氢；n是1、2或3；R1选自(a)C3-C8环烷基；(b)苯基或取代的苯基；(d)杂环；(e)十氢萘和(f)八氢茚；或当X是NH、O或S时，R1和X可以合在一起表示5，6或6，6，饱和双环结构。
10.根据权利要求9的化合物，具有如下结构
或
其中R1、R2、R3、n和X如权利要求9所定义。
11.根据权利要求9的化合物，具有如下结构
其中R1、R2、R3、n和X如权利要求9所定义。
12.根据权利要求9的化合物，具有如下结构
或其可药用盐。
13.根据权利要求9的化合物，具有如下结构
或其可药用盐。
14.根据权利要求9的化合物，具有如下结构
或其可药用盐。
15.根据权利要求9的化合物，具有如下结构
或其可药用盐。
16.含有至少一种权利要求1的化合物以及可药用载体的药物组合物。
17.制备药物组合物的方法，包括将权利要求1的化合物与可药用载体混合。
18.治疗过敏、炎症、心血管疾病(即高血压或低血压)、胃肠道疾病(酸分泌、动力)以及涉及注意或认知障碍的CNS疾病(即早老性痴呆、注意缺陷障碍、与衰老有关的记忆障碍、中风等)、CNS精神性或运动性疾病(即抑郁、精神分裂症、强迫症、图雷特氏综合征等)和睡眠紊乱(即发作性睡眠病、睡眠呼吸暂停、失眠、紊乱的生物和昼夜节律、睡眠过度和睡眠不足、以及有关的睡眠障碍)、癫痫、下丘脑功能障碍(即摄食紊乱如肥胖、食欲缺乏/食欲过盛、温度调节、激素释放)的方法，该方法包括向所需此种治疗的患者给予有效量的权利要求1的化合物。
19.拮抗组胺H3受体的方法，包括给予所述H3受体有效量的至少一种权利要求1的化合物。
20.制备药物组合物的方法，包括将至少一种权利要求1的化合物与可药用载体混合。
全文摘要
本发明主要提供通式(1.0)化合物或其可药用盐或水合物,其中A是－NHCO－、－N(CH
文档编号C07D233/58GK1192144SQ96195926
公开日1998年9月2日 申请日期1996年5月29日 优先权日1995年5月30日
发明者J·G·菲利浦, C·E·特霍尔德, N·C·查吐尔维迪 申请人:格里亚特克公司