专利名称：治疗疼痛用的新杂环化合物及其用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有镇痛活性的新型多环类阿片受体激动剂及其药物上可接受的组合物。另一方面，本发明涉及该新型激动剂和组合物的有关方法和用途。
背景技术：
麻醉性鸦片制剂镇痛药仍然是目前用于减轻中度至严重病痛的易得药物。鸦片制剂镇痛药能在各种动物物种(包括人体)中通过中枢神经系统中特定受体的活化产生特征性的抗感受伤害响应。现已确认，这些受体中之一种或多种活化后能在有关的病痛评估动物模型中产生抗感受伤害效应。
现已表明在高级动物中有多种类型的类阿片受体共存，其中至少有三种不同类型已被表征，另外一些类型或子类型的证据是μ、κ和δ。例如，可参阅W.Martin等人J.Pharmacol.Exp.Ther.，197，p517(1975)；和J.Lord等人Nature(伦敦)，257，p.495(1977)。μ受体位于大脑中，且似乎与类吗啡药物的镇痛作用有关。大脑和脊髓中κ受体的活化似乎能产生痛觉缺失，特别在脊柱范围。δ受体除存在于大脑和脊髓中外，还发现也存在于某些周边组织中，且显示出对称为脑啡肽的内生类阿片肽的不同亲合力。最后，虽然由于σ-受体是由非类阿片化合物活化的，所以不能确定这类受体从性质上看是严格的“类阿片”，但是类阿片药物的大多数拟精神病效应如焦虑和幻觉似乎是由这类受体介导的。
发明概述本发明提供具有镇痛活性的化合物，这类化合物是具有式I所代表的一般结构的多环类阿片受体拮抗剂
其中R1是H、C1-6烷基或C6-12芳基，任选地取代有极性基团；R2和R3独立地是H、OH、C1-6烷基、-C(NH)-NH2、带正电的基团，或任选地取代有NH2、OH、C1-6烷基或卤素的C7-13芳烷基；或者R2和R3合在一起形成一个任选地包含有1个杂原子的5-6元环；R4是H、C1-6烷基、OR6、SR6或N(R6)2，其中各个R6独立地是H、C1-3烷基或卤素；X是O、S、SO、SO2、N-R5，或C-(R5)2，其中各个R5独立地是H、C1-6烷基，或任选地被1个或多个杂原子隔开的C7-13芳烷基；n是0-2的整数；m是0-3的整数；其条件是当X是CH2时R1不得为CH3，R2和R3不能同时都是HR4不得为OH，m不能是3，n不能是0。
本发明的另一个方面是提供一种激动哺乳动物中类阿片受体的方法，包括对所述哺乳动物施用类阿片受体激动量的式(I)化合物。
本发明的再一个方面是提供一种在哺乳动物中诱发痛觉缺失的方法，包括对所述哺乳动物施用药物上有效量的式(I)化合物。
精通本技术的人们定会知道，式(I)化合物依取代基而异可含有1个或多个手性中心，因而以多种不同异构体、旋光异构体(即对映体)及其混合物，包括外消旋混合物等形式存在。所有这些异构体、对映体及其混合物，包括外消旋混合物都包括在本发明的范围内。
本发明也提供含有式(I)化合物的药物上可接受的组合物，用于控制疼痛。
本发明也提供含有式(I)化合物的药物上可接受的组合物，用作诊断助剂和/或研究设备，如用于正电子放射层析X射线摄影法的放射配体、放射示踪剂或用于磁共振造影研究鸦片受体介导过程的顺磁剂。
本发明进一步提供式(I)化合物用于制造控制疼痛的治疗剂的用途。
本发明还进一步提供式(I)化合物用于制造化学合物的用途用作诊断助剂和/或研究设备，如用于正电子放射层析X射线摄影法的放射配体、放射示踪剂或用于磁共振造影研究鸦片受体介导过程的顺磁剂。
附图简要说明
图1表示对由经皮下给药到小鼠中的化合物#9所产生的辐射热的潜在反应的剂量依赖抑制。
图2表示由经口服给药到小鼠中的化合物#9所产生的扭动反应(PBQ)的剂量依赖抑制。
图3表示由经皮下给药到小鼠中的化合物#9所产生的扭动反应(PBQ)的剂量依赖抑制。
发明的详细说明在整个说明书和权利要求书中使用了下述常用缩写表1中所示的用于表示PBQ扭动试验的术语“ED50”定义为能使所观察到的扭动次数与对照试验相比减少50％时的药物剂量。
热板试验(图1)中所用的术语“ED50”定义为使反应的潜伏期与对照试验相比增加2倍所需的药物剂量，且通过对数-概率单位分析测定。
术语“Ki”是结合抑制常数。术语“Kiδ/Kiμ”是可以用来衡量选择性的一个数值。该比值表示化合物结合到μ-和δ-受体上的亲合力的关系。
本说明书中所用的术语“烷基”代表饱和或不饱和、有取代(被卤素、羟基、氨基或C6-20芳基取代)或无取代的，直链、支化链，或环状的烃基，其中所述直链、支化链，或环状的烃基可被1个或多个杂原子(如氧、氮或硫)间隔开。
下文中所用的术语“杂原子”代表N、O和S，以及SO和SO2。
术语“芳基”代表碳环部分，它可以带有取代基(如C1-6烷基、卤素、羟基、氨基)，可被至少1个杂原子(如N、O或S)间隔开，且含有至少1个苯型环(如苯基和萘基)。
术语“芳烷基”代表通过一个烷基连接到相邻原子上的芳基(如苄基)。
本发明的化合物由前面定义的式(I)表示。
优选地，R1是环己基。
优选地，R1是任选地取代有极性基团的苯基。
优选的极性基团是COOH、NH2或胍。
更优选地，R1是H。
最优选地，R1是CH3。
优选地，R2是H。
优选地，R3是OH。
最优选地，R2是H。
优选地，R4是OCH3。
优选地，R4是OH。
优选地，X是NH。
更优选地，X是O。
最优选地，X是S。
优选地，R5是C1-6烷基。
更优选地，R5是CH3。
最优选地，R5是H。
优选地，n是0。
优选地，m是3。
本发明的一个优选化合物包括化合物#8b5，6，7，8，9，11，12-七氢-3-甲氧基-5-甲基-5，11-桥亚甲基苯并环癸烯-13-胺。
本发明的一个优选化合物包括化合物#95，6，7，8，9，11，12-七氢-3-羟基-5-甲基-10-硫杂-5，11-桥亚甲基苯并环癸烯-13-胺(sulphazocine)。
本发明的一个优选化合物包括化合物#105，6，7，8，9，11，12-七氢-3-羟基-5-甲基-10-硫杂-5，11-桥亚甲基苯并环癸烯-13-羟基胺。
本发明的一个优选化合物包括
化合物#9a(-)-反-5，6，7，8，9，11，12-七氢-10-硫杂-3-羟基-5-甲基-5，11-桥亚甲基苯并环癸烯-13-胺；本发明的一个优选化合物包括化合物#11反-5，6，7，8，9，11，12-七氢-10-硫杂-3-羟基-5-甲基-5，11-桥亚甲基苯并环癸烯-13-胍；本发明的一个优选化合物包括化合物#12反-5，6，7，8，9，11，12-七氢-10-硫酰-3-羟基-5-甲基-5，11-桥亚甲基苯并环癸烯-13-胺；本发明的更优选的化合物包括化合物#95，6，7，8，9，11，12-七氢-3-羟基-5-甲基-10-硫杂-5，11-桥亚甲基苯并环癸烯-13-胺(sulphazocine)；和化合物#105，6，7，8，9，11，12-七氢-3-羟基-5-甲基-10-硫杂-5，11-桥亚甲基苯并环癸烯-13-羟基胺。
本发明最优选的化合物包括化合物#95，6，7，8，9，11，12-七氢-3-羟基-5-甲基-10-硫杂-5，11-桥亚甲基苯并环癸烯-13-胺(sulphazocine)；和化合物#9a(-)-反-5，6，7，8，9，11，12-七氢-10-硫杂-3-羟基-5-甲基-5，11-桥亚甲基苯并环癸烯-13-胺。
本发明的优选化合物可用精通有机和生物有机合成技术的人们所熟知的常规制备步骤和回收方法来合成，同时提供各个化合物的总合成的新的和独特的组合。下面就要谈到包括在本合成中的中间体以及本发明的最终化合物的优选合成路线。这些化合物可以通过几种合成路线成功地制备出来，其中之一描述于下面方案1中。
方案1
方案1中标出的各步骤可简述如下步骤1化合物I，即烷基-1-四氢萘酮用适当的格利雅试剂如甲基镁化溴在干燥的非极性溶剂如THF中进行处理，以生成叔醇，即化合物II。
步骤2该醇，即化合物II在酸性条件下，如在饱和NH4Cl水溶液中脱水，生成化合物III。
步骤3用标准试剂和溶剂，如在一过氧邻苯二甲酸镁盐的异丙醇溶液中使烯烃1位上的双键环氧化，生成环氧化物，即化合物IV。
步骤4用标准方法使该环氧化物在酸性条件下，如在NaHCO3水溶液中进行重排，生成酮，即化合物V。
步骤5在碱性条件下在非极性溶剂中用二卤烷基试剂，如二溴丁烷使双-烷基-2-四氢萘酮(化合物V)完成烷基化，生成化合物VI。
步骤6用适当的酰化剂如硫代乙酸钾完成溴的亲核取代，生成化合物VII。
步骤7在非极性溶剂中，如在苯和无水THF的混合物中，用适当的试剂及非极性溶剂，如溴的THF溶液，使酰化后的四氢萘酮(化合物VII)的3位卤化，生成化合物VIII。
步骤8在碱性条件下用标准试剂和溶剂，如溴化锂和无水THF，在氩气氛围下，加碱如甲醇钠，使侧链环化生成多环化合物(化合物IX)。
步骤9用本技术中熟知的标准方法使化合物IX中的酮基转化成烷基肟，得到化合物X。
步骤10和11用硼烷-THF配合物使化合物X还原。如果在THF中进行，则得到50∶50的化合物XI和XII的混合物。如果反应在二甘醇二甲醚(2-甲氧基乙醚)中进行，则有选择性地生成胺(化合物XII)。
步骤12用硼烷-THF配合物在二甘醇二甲醚中进行反应则可使化合物XI还原，变成胺，得到化合物XII。
也应知道的是，精通本技术的人们可以以作标记的方法，放射性标记，对本发明的化合物进行改性以便能检测用作放射示踪剂的化合物。本发明的化合物可用作体外或离体(ex vivo)鸦片受体激动剂，象放射性标记试剂的情形那样，可用作正电子放射层析X射线摄影法的放射示踪剂，可用作磁共振造影的顺磁剂，以及NMDA受体连接的钙通道拮抗剂。
应当知道的是，精通本技术的人们可以以防止进入中枢神经系统的方法对本发明的化合物进行改进，以便使这类化合物在周边组织中能起到鸦片受体激动剂的作用。
本发明也提供含有药物上有效量的本发明的化合物或其药物上可接受的盐，以及优选地还含有药物上可接受的载体或辅药的药物组合物。术语“药物上有效量”是指在对哺乳动物给药时为了产生镇痛作用所需的化合物的数量。同样，术语“类阿片受体激动量”是指为了在体内结合和/或活化鸦片受体而需要对哺乳动物给药的化合物的数量。
本发明的治疗方法包括用这类化合物或组合物以医药上可接受的方式处置患者的步骤。这样的组合物的形式可为片剂、胶囊、微胶囊(Caplets)、粉剂、颗粒剂、锭剂、栓剂、可再组成的粉剂，或液体制剂如口服或消毒肠胃外的溶液或悬浮液。
本发明的治疗剂可以单独给药或与药物上可接受的载体组合给药。各载体的比例取决于化合物的溶解性和化学性质、给药途径以及标准医药实践。
为了得到给药的一致性，优选的是，本发明的组合物采取单元剂量形式。用于口服给药的单元剂量外观形式可为片剂和胶囊，且可含有常用的赋形剂，例如，粘结剂如阿拉伯胶、明胶、山梨糖醇、或聚乙烯基吡咯烷酮；填料如乳糖、蔗糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨糖醇或甘氨酸；制片润滑剂如硬脂酸镁；崩解剂如淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮、淀粉乙醇酸钠或微晶纤维素；或药物上可接受的润湿剂，如十二烷基硫酸钠。
本发明的化合物可以非经肠注射，即肌肉、静脉或皮下注射。对于非经肠给药而言，本化合物的使用形式可为含有其它溶质的无菌溶液，例如足量的盐水或葡萄糖以使该溶液等渗。
本化合物可以以含有适当赋形剂如淀粉、乳糖、白糖等的片剂、胶囊或颗粒的形式经口服给药。本化合物可以以溶液的形式经口服给药，所述溶液可含有着色剂和/或香味剂。本化合物也可以以气管剂或锭剂形式经舌下给药，其中各活性成分与蔗糖或玉米浆、香味剂及染料混合，然后充分脱水使该混合物适于压片制成固体形式。
固体口服组合物可以通过掺混、填充、压片等传统方法制备。可采用反复掺混操作来使活性药剂分布在加有大量填料的整个组合物中。当然，这种操作在本技术中是常规操作。片剂可按正常的药物实践中熟知的方法进行包衣，特别是包肠溶衣。
口服液体制剂可呈乳液、浆液或酏剂形式，或者呈干品形式，用于在使用前与水或其他适当的载剂一起重新组成剂形。这类液体制剂可含或不含传统的添加剂，例如，悬浮剂如山梨糖醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝胶体，或氢化可食用脂肪；乳化剂如脱水山梨糖醇单油酸酯或阿拉伯胶；非水载剂(可包括食用油类)如杏仁油、分馏椰子油、选自下述的油状酯甘油、丙二醇、乙二醇和乙醇；防腐剂如山梨酸的对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸正丙酯或对羟基苯甲酸正丁酯；以及，如果希望的话，传统的香味剂或着色剂。
对于非经肠给药而言，液体单元剂量形式可通过利用本化合物和一种灭菌载剂来制备，而且，取决于所采用的浓度，可以是悬浮的，也可以溶解于该载剂中。一旦呈溶液形式，该化合物就可注射，过滤消毒，然后再注入到适当的管瓶或安瓿中，随后将容器密封或贮存包装。辅药，如局部麻醉剂、防腐剂或缓冲剂可以在使用之前溶解在载剂中。在注入到管瓶之后将该药物组合物冷冻，然后在真空下脱水(例如将组合物进行冷冻干燥)可以提高该药物组合物的稳定性。非经肠悬浮剂可按大体上相同的方法制备，所不同的是该化合物必须是悬浮在而不是溶解在载剂中，而且，通过过滤无法达到消毒目的。但可以在化合物悬浮于灭菌的载剂中之前将其暴露于环氧乙烷中，将化合物消毒。在该组合物中加入表面活性剂或润湿溶液有利于促进该化合物的均匀分布。
本发明的药物组合物含有药物上有效量的本发明化合物和药物上可接受的载体。典型地，该组合物中含有约0.1％-约99％(重量)、优选约10％-约60％(重量)的本发明化合物，取决于所采用的给药方法。
本发明也提供一种控制患者，如哺乳动物，包括人类中产生的疼痛的方法，该方法包括对患者施用一种药物上有效量的上述化合物、其药物上可接受的盐，或上述的药物组合物。
医师们能够确定本发明治疗剂的最适合的剂量。剂量可以根据给药方式和所选择的具体化合物而改变。此外，剂量还可根据受治疗的具体患者而改变。治疗中所用化合物的剂量将根据疾病的严重程度、患者体重、化合物的效能以及负责治疗的医师的判断而改变。这样的治疗可以以间断或连续方式延续若干周，直至患者的症状消失为止。
现已制备出许多通式I的杂环化合物，并经测定可作为类阿片受体激动剂。表1列出了这些化合物及其在PBQ试验中的抑制活性和结合抑制常数。这些结果表明本发明的化合物作为镇痛剂是有效的。
本发明的化合物在体外或离体(ex vivo)均可用作鸦片制剂受体激动剂，例如，象在放射性标记试剂、放射性示踪剂及顺磁剂的情形中。本发明的化合物可用作研究设备和/或诊断助剂。
有各种方法可用来制备本发明的化合物，具体取决于所涉及的具体原料和/或中间体。可用若干合成路线来成功地制备这类化合物，下面介绍其中几种路线。
为进一步帮助理解本发明，下面提供这类鸦片制剂受体激动剂化合物的一些非限制实例。当然，下述实例不应构成对本发明的具体限制，目前已知的或将来开发的各种改变都在精通本技术的人们的视界内，因而应视为落在这里所描述的本发明的范围内。
实例11，2-二氢-7-甲氧基-4-甲基萘的制备
通过与甲苯一起进行共沸蒸馏将7-甲氧基-1-四氢萘酮(25g)干燥，然后将其溶解在干燥的THF(200ml)中。该溶液在-70℃冷却(在氩气中)，然后加入甲基镁化氯(在甲苯/THF中的1.4M溶液，187.5ml)。将合并的反应混合物在环境温度下搅拌过夜。用饱和NH4Cl水溶液小心处理，然后用乙酸乙酯萃取。后一种溶液用盐水洗涤、用MgSO4干燥及蒸发。将残留物溶于苯(150ml)中，加入p-TSOH(0.1g)，用迪安-斯达克冷凝器将混合物加热至回流，直至脱水反应完全为止。得到的苯溶液用乙酸乙酯稀释、用NaHCO3洗涤、用MgSO4干燥及蒸发。残留物用己烷萃取，通过硅胶柱，用己烷和乙酸乙酯的混合物(1∶0，400∶1，200∶1)洗脱，得到20.87g产品(84.42％)。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ2.05(s，3H)；2.23(m，2H)；2.69(t，2H)；3.81(s，3H)5.88(m，1H)；6.68-7.06(m，3H).
实例27-甲氧基-1-甲基-2-四氢萘酮的制备
将二氢-7-甲氧基-4-甲基萘(20.87g)溶于异丙醇(100ml)中，并使之在冰浴中冷却。加入单过氧邻苯二甲酸镁盐(mmpp)(17g)，再加入水(50ml)，然后将该混合物在室温下搅拌2小时。当氧化完毕后，用NaHCO3水溶液使产物混合物水解，部分蒸发，以及用乙酸乙酯萃取。后者萃取物用盐水洗涤及蒸发。将残留物溶于乙醇(156ml)、水(121ml)和浓硫酸(24.3ml)的混合物中，然后在N2气氛中加热回流3小时，冷却后用NaHCO3中和。蒸发后，残留物用乙酸乙酯萃取、用盐水洗涤、用MgSO4干燥及蒸发。产物在硅胶柱上提纯，用己烷和乙酸乙酯的混合物(100∶1，50∶1，50∶1.5)洗脱，得到16.2g产品(71％)。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ1.47(d，3H)；2.55(m，2H)；3.02(m，2H)；3.5(m，1H)；3.81(s，3H)；6.75-6.77(m，3H)ppm.IR(薄膜)1714cm-1实例31-(4′-溴丁基)-1-甲基-7-甲氧基-2-四氢萘酮的制备
通过与甲苯一起进行共沸蒸馏将7-甲氧基-1-甲基-2-四氢萘酮(4g)干燥、溶解在干燥THF(150ml)中，在氩气氛围中，在冰浴中冷却，然后加入双(三甲基甲硅烷基氨基钠溶液(NaHMDS)(1M THF溶液，23.13ml)，并搅拌0.5小时。加入二溴丁烷(9.78mml)后让反应混合物升温至室温过夜，然后用盐水水解、用乙酸乙酯萃取、用MgSO4干燥及蒸发。产物混合物在硅胶柱上提纯，用己烷和乙酸乙酯的混合物(200∶1，150∶1，100∶1，75∶1及50∶1)洗脱，得到5.19g产品(76％)。1H NMR(300 MHz，DCDl3)δ1.09(m，2H)；1.37(s，3H)；1.71(m，3H)；2.1(m，3H)；2.68(m，2H)；2.97(m，2H)；3.26(t，2H)；3.8(s，3H)，6.72-7.09(m，3H)ppm.
实例41-(4′-乙酰硫代丁基)-1-甲基-7-甲氧基-2-四氢萘酮的制备
通过与甲苯一起进行共沸蒸馏将1-(4′-溴丁基)-1-甲基-7-甲氧基-2-四氢萘酮(4.48g)干燥，然后溶解在干燥的DMF(25ml)中。加入硫代乙酸钾，在氩气氛围中将混合物搅拌过夜，然后用乙酸乙酯萃取、用盐水洗涤、用MgSO4干燥及蒸发。残留物在硅胶柱上提纯，用己烷和乙酸乙酯的混合物(75∶1，50∶1，20∶1)洗脱，得到3.9g产品(88.3％)。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ0.99(m，2H)；1.5(m，6H)；2.07(m，1H)； 2.25(s，3H)；2.65(m，4H)；2.95(m，2H)；3.79(s，3H)；6.71-7.08(m，3H)ppm.
实例53-溴-1-(4′-乙酰硫代丁基)-1-甲基-7-甲氧基-2-四氢萘酮差向异构混合物的制备
通过与甲苯一起进行共沸蒸馏将1-(4′-乙酰硫代丁基)-1-甲基-7-甲氧基-2-四氢萘酮(4g)干燥。将其溶解在苯(244ml)和干燥THF(64ml)的混合物中，然后在室温下在氩气氛围中搅拌。将溴(0.8ml)溶解干燥的THF(26ml)中，然后在氩气流下逐渐加入到反应混合物中。搅拌1小时后，产物混合物用NaHCO3水溶液进行水解、用乙酸乙酯萃取、用盐水洗涤、用MgSO4干燥及蒸发、残留物通过与甲苯一起共沸蒸馏而干燥，然后进一步在高真空下干燥。
实例65，6，7，8，9，11，12-七氢-3-甲氧基-5-甲基-10-硫杂-5，11-桥亚乙基苯并环癸烯-13-酮的制备
3-溴-1-(4′-乙酰硫代丁基)-1-甲基-7-甲氧基-2-四氢萘酮差向异构混合物(约6.25mmol)通过与甲苯与甲苯一起共沸蒸馏而干燥，然后将其溶解在干燥的THF(200ml)中，加入溴化锂(干燥的，0.54g)，在室温下用氩气脱气1小时，然后在冰浴中冷却，充分搅拌，同时让氩气流在其中慢慢通过。将甲醇钠(0.5M的甲醇溶液，13.75ml)溶解于干燥的THF(75ml)中，在室温下用氩气脱气1小时，然后用4小时的时间通过注射泵将其加入到后者溶液中。将合并的反应混合物再搅拌0.5小时、用乙酸乙酯(100ml)稀释、用盐水洗涤、用MgSO4干燥及蒸发。残留物在硅胶柱上提纯，用己烷和乙酸乙酯的混合物(75∶1，50∶1)洗脱。产物的产率约50-55％。产物在静置后固化。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ1.4-1.95(m，4H)；2.85(m，2H)；2.7-3(m，2H)；3.4(m，1H)；3.82(m，4H)；6.7-7.1(m，3H)ppm.IR(薄膜)1693，1609cm-1实例7差向异构5，6，7，8，9，11，12-七氢-3-甲氧基-5-甲基-10-硫杂-5，11-桥亚甲基苯并环癸烯-13-肟的制备
7，8，9，11，12-七氢-3-甲氧基-5-甲基-10-硫杂-5，11-桥亚甲基苯并环癸烯-13-酮(1.32g)通过与甲苯一起共沸蒸馏而干燥，然后与盐酸羟胺(2.64g)混合，再加入干燥吡啶(5.2ml)。合并后的混合物在80℃加热2天。冷却后用CH2Cl2稀释，再用盐水洗涤。用MgSO4干燥后，将溶剂蒸发掉，残留物在硅胶柱上提纯，用己烷和乙酸乙酯的混合物(50∶1，2501，10∶1，5∶1 8 2∶1)洗脱，得到1.22g产物(92％)。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ；1.2-1.9(m，9H)；2.4(m，2H)；2.85(m，2H)；3.2(dd，1H)；3.8(s，3H)；5.11(t，1H)；6.6-7.1(m，3H)ppm.IR(薄膜)1609，2200，3250cm-1质谱m/z 292。
实例85，6，7，8，9，11，12-七氢-3-甲氧基-5-甲基-10-硫杂-5，11-桥亚甲基苯并环癸烯-13-羟基胺-化合物#8a和5，6，7，8，9，11，12-七氢-3-甲氧基-5-甲基-10-硫杂-5，11-桥亚甲基苯并环癸烯-13-胺-化合物#8b的制备
7，8，11，12-七氢-3-甲氧基-5-甲基-10-硫杂-5，11-桥亚甲基苯并环癸烯-13-肟(异构体混合物，0.3g)用甲苯干燥，然后溶于干燥的THF(30ml)中。在氩气氛围下将其置于冰浴中冷却。加入硼烷-THF配合物(1M THF溶液，7.87ml)，将合并的混合物加热回流3小时。然后置于冰浴中冷却。小心地依次加入水(0.4ml)和浓HCl(0.6ml)。将该混合物加热回流15分钟、冷却及蒸发。残留物用浓NH4OH碱化至pH12，然后用CH2Cl2萃取、用盐水洗涤、用MgSO4干燥及蒸发。残留物在硅胶柱上提纯，用己烷和乙酸乙酯的混合物(50∶1，20∶1，10∶1，5∶1，5∶1.5，2∶1，1∶1及2∶1)洗脱，得到5，6，7，8，9，11，12-七氢-3-甲氧基-5-甲基-10-硫杂-5，11-桥亚甲基苯并环癸烯-13-羟基胺0.073g(23.1％)。该化合物用乙酸乙酯和己烷的混合物重结晶。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ1.1-1.91(m，9H)；2.3(m，2H)；3.30(d，1H)；3.37(m，2H)；3.7(m，1H)，3.78(s，3H)，6.6.-7.1(m，3H)ppm.IR(薄膜)1612，3300cm-1质谱293.8，275.8，260.8。
#8a的结构已被单晶X-射线结晶分析所确认。
5，6，7，8，9，11，12-七氢-3-甲氧基-5-甲基-10-硫杂-5，11-桥亚甲基苯并环癸烯-13-胺的产量为0.0968g(32％)。该游离碱溶于己烷中。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ0.8-2.5(m，11H)，3.18(m，3H)，3.6(q，1H)，3.8(s，3H)6.6-7.1(m，3H)ppm.
将该产物溶于乙醚(40ml)中，并用甲醇-HCl酸化。让该悬浮液沉降，然后过滤。沉淀物用乙醚洗涤，干燥后得到0.090g产品。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ0.8-1.7(m，6H)；1.8(m，2H)；2.0-2.5(m，3H)；3.45(m，2H)；3.5(m，2H)；3.8(S，3H)6.7-7.1(m，3H)ppm.质谱m/z 278。
实例95，6，7，8，9，11，12-七氢-3-羟基-5-甲基-10-硫杂-5，11-桥亚甲基苯并环癸烯-13-胺(sulphazocine)化合物#9的制备
7，8，9，11，12-七氢-3-甲氧基-5-甲基-10-硫杂-5，11-桥亚甲基苯并环癸烯-13-胺(0.260g)通过与甲苯一起共沸蒸馏而干燥，然后溶解在干燥的CH2Cl2(40ml)中。在氩气氛围下冷却到-70℃，加入三溴化硼溶液(1M CH2Cl2溶液，187ml)，然后将该合并的混合物在环境温度下搅拌过夜。用NaHCO3使反应混合物水解，用NH4OH使pH降至12，然后用CH2Cl2萃取。后者溶液用MgSO4干燥及蒸发。残留物在硅胶柱上提纯，用甲苯和乙酸乙酯的混合物(10∶1，5∶1，2∶1，1∶2)洗脱。
5，6，7，8，9，11，12-七氢-3-羟基-5-甲基-10-硫杂-5，11-桥亚甲基苯并环癸烯-13-胺的产量是0.162g(65％)。1H NMR(350 Mhz，DMSO-D6)δ1.02(m，1H)；1.25(m，5H)；1.55(m 2H)；2.01(m，2H)；2.55(m，1H)；2.97(d，1H)3.08(m，1H)，3.14(m，2H)；6.4-6.9(m，3H)ppm.
将上述产物转化成盐酸盐形式，并通过HPLC提纯。
实例105，6，7，8，9，11，12-七氢-3-羟基-5-甲基-10-硫杂-5，11-桥亚甲基苯并环癸烯-13-羟基胺化合物#10的制备
8，9，11，12-七氢-3-甲氧基-5-甲基-10-硫杂-5，11-桥亚甲基苯并环癸烯-13-羟基胺(0.166g)溶解在乙酸(4.5ml)和48％HBr(4.5ml)的混合物中。将其冷却、小心地用NaHCO3中和，然后用CH2Cl2萃取。后者溶液用盐水洗涤、用MgSO4干燥及蒸发。残留物在硅胶柱上提纯，用己烷和乙酸乙酯的混合物(10∶1，10∶1.5，5∶1)洗脱。5，6，7，8，9，11，12-七氢-3-羟基-5-甲基-10-硫杂-5，11-桥亚甲基苯并环癸烯-13-羟基胺的产量是0.035g(22％)。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ1.1-1.91(m，9H)；2.30(m，2H)；3.28(m，1H)，3.34(m，2H)；3.7(m，1H)，6.6-7.0(m，3H)ppm.
将上述产物转化成盐酸盐形式，并通过HPLC提纯。
实例11化合物#9a(-)-反-5，6，7，8，9，11，12-七氢-10-硫杂-3-羟基-5-甲基-5，11-桥亚甲基苯并环癸烯-13-胺的制备化合物#9(2.96g)与D-酒石酸(2.01g)混合，溶解在沸腾的乙醇(95％，50ml)中，然后过滤。不溶物用热乙醇(25ml)洗涤。合并的滤液蒸发至干，残留物再溶解在热乙醇(20ml)中。收集松散的固体物质，并将其重新溶解在热乙醇(15ml)中。在室温下令其静置结晶2天。再让半结晶状物质进一步进行类似的分步结晶过程两次以上。用Marfey试剂通过手性衍生法发现此阶段样品的非对映纯度为98％。(0.267g)。
标题化合物(0.1g)的酒石酸盐溶解在热甲醇(20ml)中，然后转移到装有Amberlite IRA-400(Cl-型)离子交换树脂(5g，依次用甲醇、水、0.1M HCl、水和甲醇洗涤)的色谱柱中。色谱柱依次用甲醇(100ml)和水(100ml)洗脱，将合并的洗出液进行蒸发、冻干。残留物(0.076g)。
实例12化合物#9b(+)-反-5，6，7，8，9，11，12-七氢-10-硫杂-3-羟基-5-甲基-5，11-桥亚甲基苯并环癸烯-13-胺化合物#9-D-酒石酸盐(高富含右旋非对映体1.5g)与饱和了氯化钠的NH4OH混合，然后用二氯甲烷萃取。后者用盐水洗涤、用MgSO4干燥及蒸发。残留物(1.27g)与L-酒石酸(0.87g)混合，然后用乙醇(95％，100ml)煮沸、过滤，滤液在室温下结晶2天。让沉淀物缓慢地从热异丙醇中结晶。用Marfey试剂通过手性衍生法发现样品的非对映纯度为97％，产量为0.1515g。
标题化合物(0.076g)的酒石酸盐溶解在热甲醇(25ml)中，然后转移到装有活化Amberlite IRA-400(Cl-型，5g)的色谱柱中，该柱然后依次用甲醇(100ml)和水(100ml)洗脱。合并的洗出液蒸发冻干。残留物(0.058g)。
实例13化合物#11反-5，6，7，8，9，11，12-七氢-10-硫杂-3-羟基-5-甲基-5，11-桥亚甲基苯并环癸烯-13-胍的制备
化合物#9(0.35g)通过与甲苯一起共沸蒸馏而干燥，然后溶解在干燥的吡啶(5ml)中。加入1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐(1.29g)和二异丙基乙基胺(1.74ml)。合并的混合物在氮气氛围下于80℃加热4天。将溶剂蒸发掉，残留物在硅胶柱上提纯，用二氯甲烷和甲醇的混合物洗脱。产物(0.41g)溶解在用氯化氢饱和的甲醇(5ml)中，将溶剂蒸发掉。残留物用HPLC提纯得到0.045g最终产物。
实例14化合物#12反-5，6，7，8，9，11，12-七氢-10-硫酰-3-羟基-5-甲基-5，11-桥亚甲基苯并环癸烯-13-胺的制备
化合物#12化合物#9(0.1g)通过与甲苯一起共沸蒸馏而干燥，然后溶解在干燥的二氯甲烷(20ml)中，再在氩气氛围下置于冰浴中冷却。加入三氟乙酸酐(0.54ml)和吡啶(0.5ml)。在室温下搅拌过夜后，用碳酸氢钠水溶液使反应混合物水解、用二氯甲烷萃取、用盐水洗涤、用MgSO4干燥及蒸发。残留物在硅胶柱上提纯，用己烷和二氯甲烷的混合物洗脱，得到0.068g反-5，6，7，8，9，11，12-七氢-10-硫杂-3-羟基-5-甲基-5，11-桥亚甲基苯并环癸烯-13-三氟乙酰胺。
反-5，6，7，8，9，11，12-七氢-10-硫杂-3-羟基-5-甲基-5，11-桥亚甲基苯并环癸烯-13-三氟乙酰胺溶解在乙醇(2ml)和水(1ml)的混合物中，然后在冰浴中冷却。加入单过氧邻苯二甲酸镁盐六水合物(0.21g)。1小时后加入饱和碳酸氢钠水溶液(5ml)。合并的混合物在室温下搅拌过夜、蒸发，残留物用二氯甲烷萃取。后者溶液用盐水洗涤，经蒸发后得到0.123g反-5，6，7，8，9，11，12-七氢-10-亚硫酰-3-羟基-5-甲基-5，11-桥亚甲基苯并环癸烯-13-三氟乙酰胺。
反-5，6，7，8，9，11，12-七氢-10-亚硫酰-3-羟基-5-甲基-5，11-桥亚甲基苯并环癸烯-13-三氟乙酰胺(0.123g)通过与甲苯一起共沸蒸馏而干燥，然后加入无水肼(2ml)。混合物在室温搅拌2天，然后蒸发及真空干燥。产物混合物溶解在甲醇(2ml)中，令其在室温下静置。滤出结晶状物质(0.0372g)，将其溶解在饱和氯化氢的甲醇(2ml)溶液中，然后蒸发。残留物经冻干后得到0.03lg标题化合物。
活性研究本发明化合物的抗感受伤害活性用PBQ扭动模型和热板试验在啮齿动物活体中测定。PBQ(苯基-对-苯醌)诱发的小鼠扭动的抑制作用是对中枢和周边介导的镇痛作用的一种评估。实验方案可参见Sigmund等人实验生物学与医学学会记事.，95，第729页(1957)，该文献收入本文作为参考。中枢介导的镇痛作用是通过小鼠中热板反应的抑制作用测定的。实验方案见G.Woolfe和A.Macdonald药理学与实验治疗学杂志，80，第300页(1994)，该文献收入本文作为参考。测定类阿片受体对μ、δ和κ受体的结合亲合力的试验及GPI和MVD试验是通过下列文献中提出的实验方案测定的Schiller等人Biophys.Res.Commun.，85，第1322页(1975)；Rothman等人肽(Peptides)，11卷，第3 11-331页，1990；Kaffa等人肽，15(3)，40l-404，1994；Fowler等人Neurochem.Int 24(5)，40l-426，1994；和Leslie F.，药理学评论39(3)，197-249，1987，所有这些文献都收入本文作为参考。
实例15.放射性受体结合试验A.膜的制备体重为350-450g的雄性Sprague-Dawley大鼠通过吸入CO2致死。切下大鼠的头，取出没有小脑的大脑，将其放入冰冷的盐水溶液中，然使其在冰冷的50MM pH7.4的Tris缓冲液(10ml/大脑)中进行匀化。将膜在4℃以1400转/分钟的速度离心30分钟。小颗粒重新悬浮在大约6ml/每个大脑的冰冷的50mM pH7.4的Tris缓冲液中，并在-78℃贮存备用。大脑组织匀浆的蛋白质定量测定用购自Bio-Rad公司的蛋白质测试仪进行。
B.放射性配体的测定(3H)-DAMGO和(3H)DADLE分别用作μ的δ受体的放射性配体。放射性配体50μl、膜100μl和连续稀释的试验化合物一起在22℃培养l小时。非特定结合用500倍过量的无标记配体在示踪剂和膜存在下进行测定。游离配体通过Whatman GF/B纸(预先浸泡在1％聚乙烯亚胺水溶液中)过滤并用冰冷的50mM pH7.4的Tris溶液淋洗，用Brandel细胞采集器从结合中分离出来。将滤纸干燥，在一个24孔的微孔板中在每孔500ml闪烁的存在下进行放射性计数。放射性是用Wallac 1450 Microbeta计数器测定的。
用Excel软件程序绘制位移曲线图。各种化合物的Ki值按陈氏和普拉索夫方程由IC50算出。
表IPBQ试验(小鼠)中试验化合物的受体结合及活体抑制活性ED50mg/kg化合物KiμnM KiδnM KiκnM(DAMGO) (DADLE)皮下注射口服#93.7±0.45711nM143 0.2 7.6#10 61.5 ＞10μM0.2BCH-4204#9a 0.68 410.093BCH-4205#9b 200 3257 16.37BCH-4206#11 35.81苯基苯醌是用来诱发小鼠扭动反应的化学刺激剂。ED50是在给药后20分钟测定的。
实例16苯醌扭动试验A.对象用体重为19-25g的CD#1雄性小鼠(Charles River)进行试验。使动物保持在恒定的光、温度及湿度条件下。在进行实验之前，使动物适应试验环境3天。
B.药物制备和剂量程序苯醌溶液(0.02％)按下述方式制备。20mg苯醌溶解在5ml 90％乙醇中。该苯醌溶液慢慢地加入到95ml蒸馏水中，同时连续进行搅拌并温和加热。苯醌溶液自始至终都要避光，每天都要制备新溶液供试验用。推荐在使苯醌溶液之前等待2小时。
所有试验化合物均溶解在蒸馏水中，并通过皮下注射或管饲法口服给药。
通过腹膜内给小鼠注射0.02％苯醌(2-苯基-1，4-苯醌，西格玛公司)溶液。在化合物(或赋形剂，或标准液)给药后于20、60、120和180分钟的不同时间间隔注射苯醌。
实验17小鼠的热板试验A.对象用体重为20-25g的CD#1雄性小鼠(Charles River)进行本试验。将小鼠称重、做上标记，并分成10个组。
B.药物制备及注射方法通常采用皮下注射化合物(或标准液，或赋形剂)或通过口服管饲法处理小鼠。
C.镇痛活性的测定逐一地评估小鼠的热板潜在反应时间。热板(Sorel公司，型号DS37)温度设定在55℃。观察小鼠出现不适的征兆，如舔脚爪或脚爪抖动、试图逃走(跳离热板)或发抖。当观察到这些征兆之一时就记录反应时间。潜在反应的截止时间是15秒钟，以避免损伤脚爪组织。为测定镇痛时间历程，可在化合物(或赋形剂，或标准液)投药后的不同时间间隔对小鼠进行观察。时间间隔一般为30、60或120分钟(或其它)。
每次读取数据时，对照组的平均反应时间要乘以1.5。各处理动物的反应时间与“对照平均×1.5”相比。如果反应时间比“对照平均×1.5”短，则认为该小鼠没有获得镇痛效果。如果反应时间比“对照平均×1.5”长，则可认为该小鼠已获得镇痛效果。如果获得镇痛作用的小鼠的百分数小于30％，则可认为该化合物没有活性。
附图1-3通过评估小鼠在热板试验中的反应及在PBQ试验中扭动反应的抑制说明化合物#9的抗感受伤害作用。
如图1所示，15分钟后，用2.5mg/kg化合物#9处理过的小鼠的潜在反应时间几乎是最大值。用5mg/kg化合物#9处理过的小鼠的反应时间为约19秒，而对照值则为约7秒。这些结果表明化合物#9对辐射热的确有剂量依赖的潜在反应。
图2说明在PBQ投药前1小时通过口服给药化合物#9在小鼠中引起的扭动反应的抑制。
图3说明在PBQ投药前20分钟通过皮下注射给药化合物#9在小鼠中引起的扭动反应的抑制。
在这两幅附图中，无论是通过口服还是通过皮下途径，都能观察到化合物#9对扭动反应具有剂量依赖的抑制作用。
权利要求
1.式(I)所示的化合物
其中R1是H、C1-6烷基或C6-12芳基，任选地取代有极性基团；R2和R3独立地是H、OH、C1-6烷基、-C(NH)-NH2、带正电的基团，或任选地取代有NH2、OH、C1-6烷基或卤素的C7-13芳烷基；或者R2和R3合在一起形成一个任选地包含有1个杂原子的5-6元环；R4是H、C1-6烷基、OR6、SR6或N(R6)2，其中各个R6独立地是H、C1-3烷基或卤素；X是O、S、SO、SO2、N-R5，或C-(R5)2，其中各个R5独立地是H、C1-6烷基，或任选地被1个或多个杂原子隔开的C7-13芳烷基；n是0-2的整数；m是0-3的整数；其条件是当X是CH2时R1不得为CH3，R2和R3不能同时都是H，R4不得为OH，m不能是3，n不能是0。
2.按照权利要求1的化合物，其中X选自S和SO2，m是3，n是0。
3.按照权利要求2的化合物，其中X是S。
4.按照权利要求3的化合物，其中R2是H，R3选自H、OH和-C(NH)-NH2。
5.按照权利要求3的化合物，其中R1是甲基。
6.按照权利要求3的化合物，其中R4选自OH和甲氧基。
7.按照权利要求6的化合物，其中R4是OH。
8.按照权利要求1的化合物，该化合物选自#8b 5，6，7，8，9，11，12-七氢-3-甲氧基-5-甲基-5，11-桥亚甲基苯并环癸烯-13-胺；#9 5，6，7，8，9，11，12-七氢-3-羟基-5-甲基-10-硫杂-5，11-桥亚甲基苯并环癸烯-13-胺(sulphazocine)；#10 5，6，7，8，9，11，12-七氢-3-羟基-5-甲基-10-硫杂-5，11-桥亚甲基苯并环癸烯-13-羟基胺；#8a 5，6，7，8，9，11，12-七氢-3-甲氧基-5-甲基-10-硫杂-5，11-桥亚甲基苯并环癸烯-13-羟基胺；#12反-5，6，7，8，9，11，12-七氢-10-硫酰-3-羟基-5-甲基-5，11-桥亚甲基苯并环癸烯-13-胺；#9a (-)-反-5，6，7，8，9，11，12-七氢-10-硫杂-3-羟基-5-甲基-5，11-桥亚甲基苯并环癸烯-13-胺；#9b (+)-反-5，6，7，8，9，11，12-七氢-10-硫杂-3-羟基-5-甲基-5，11-桥亚甲基苯并环癸烯-13-胺；和#11 反-5，6，7，8，9，11，12-七氢-10-硫杂-3-羟基-5-甲基-5，11-桥亚甲基苯并环癸烯-13-胍。
9.按照权利要求1的化合物，该化合物选自#9 5，6，7，8，9，11，12-七氢-3-羟基-5-甲基-10-硫杂-5，11-桥亚甲基苯并环癸烯-13-胺(sulphazocine)；和#9a (-)-反-5，6，7，8，9，11，12-七氢-10-硫杂-3-羟基-5-甲基-5，11-桥亚甲基苯并环癸烯-13-胺。
10.一种在哺乳动物中诱发镇痛作用的方法，包括对所述哺乳动物给药一种药物上有效量的式(I)化合物
其中R1是H、C1-6烷基或C6-12芳基，任选地取代有极性基团；R2和R3独立地是H、OH、C1-6烷基、-C(NH)-NH2、带正电的基团，或任选地取代有NH2、OH、C1-6烷基或卤素的C7-13芳烷基；或者R2和R3合在一起形成一个任选地包含有1个杂原子的5-6元环；R4是H、C1-6烷基。OR6、SR6或N(R6)2，其中各个R6独立地是H、C1-3烷基或卤素；X是O、S、SO、SO2、N-R5，或C-(R5)2，其中各个R5独立地是H、C1-6烷基，或任选地被1个或多个杂原子隔开的C7-13芳烷基；n是0-2的整数；m是0-3的整数；其条件是当X是CH2时R1不得为CH3，R2和R3不能同时都是H，R4不得为OH，m不能是3，n不能是0。
11.按照权利要求10的方法，其中X选自S和SO2，m是3，n是0。
12.按照权利要求11的方法，其中X是S。
13.按照权利要求10的方法，其中R2是H，R3选自H、OH和-C(NH)-NH2。
14.按照权利要求10的方法，其中R1是甲基，R4是OH。
15.按照权利要求10的方法，其中所述的化合物选自#8b 5，6，7，8，9，11，12-七氢-3-甲氧基-5-甲基-5，11-桥亚甲基苯并环癸烯-13-胺；#9 5，6，7，8，9，11，12-七氢-3-羟基-5-甲基-10-硫杂-5，11-桥亚甲基苯并环癸烯-13-胺(sulphazocine)；#10 5，6，7，8，9，11，12-七氢-3-羟基-5-甲基-10-硫杂-5，11-桥亚甲基苯并环癸烯-13-羟基胺；#8a 5，6，7，8，9，11，12-七氢-3-甲氧基-5-甲基-10-硫杂-5，11-桥亚甲基苯并环癸烯-13-羟基胺；#12 反-5，6，7，8，9，11，12-七氢-10-硫酰-3-羟基-5-甲基-5，11-桥亚甲基苯并环癸烯-13-胺；#9a (-)-反-5，6，7，8，9，11，12-七氢-1-硫杂-3-羟基-5-甲基-5，11-桥亚甲基苯并环癸烯-13-胺；#9b (+)-反-5，6，7，8，9，11，12-七氢-10-硫杂-3-羟基-5-甲基-5，11-桥亚甲基苯并环癸烯-13-胺；和#11 反-5，6，7，8，9，11，12-七氢-10-硫杂-3-羟基-5-甲基-5，11-桥亚甲基苯并环癸烯-13-胍。
16.一种活化哺乳动物中类阿片受体的方法，包括对所述哺乳动物给药类阿片受体活化量的一种式(I)化合物
其中R1是H、C1-6烷基或C6-12芳基，任选地取代有极性基团；R2和R3独立地是H、OH、C1-6烷基、-C(NH)-NH2、带正电的基团，或任选地取代有NH2、OH、C1-6烷基或卤素的C7-13芳烷基；或者R2和R3合在一起形成一个任选地包含有1个杂原子的5-6元环；R4是H、C1-6烷基。OR6、SR6或N(R6)2，其中各个R6独立地是H、C1-3烷基或卤素；X是O、S、SO、SO2、N-R5，或C-(R5)2，其中各个R5独立地是H、C1-6烷基，或任选地被1个或多个杂原子隔开的C7-13芳烷基；n是0-2的整数；m是0-3的整数；其条件是当X是CH2时R1不得为CH3，R2和R3不能同时都是H，R4不得为OH，m不能是3，n不能是0。
17.按照权利要求16的方法，其中X选自S和SO2，m是3，n是0。
18.按照权利要求16的方法，其中R2是H，R3选自H、OH和-C(NH)-NH2。
19.按照权利要求16的方法，其中R1是甲基，R4是OH。
20.按照权利要求16的方法，其中所述的化合物选自#8b 5，6，7，8，9，11，12-七氢-3-甲氧基-5-甲基-5，11-桥亚甲基苯并环癸烯-13-胺；#9 5，6，7，8，9，11，12-七氢-3-羟基-5-甲基-10-硫杂-5，11-桥亚甲基苯并环癸烯-13-胺(sulphazocine)；#10 5，6，7，8，9，11，12-七氢-3-羟基-5-甲基-10-硫杂-5，11-桥亚甲基苯并环癸烯-13-羟基胺；#8a 5，6，7，8，9，11，12-七氢-3-甲氧基-5-甲基-10-硫杂-5，11-桥亚甲基苯并环癸烯-13-羟基胺；#12 反-5，6，7，8，9，11，12-七氢-10-硫酰-3-羟基-5-甲基-5，11-桥亚甲基苯并环癸烯-13-胺；#9a (-)-反-5，6，7，8，9，11，12-七氢-10-硫杂-3-羟基-5-甲基-5，11-桥亚甲基苯并环癸烯-13-胺；#9b (+)-反-5，6，7，8，9，11，12-七氢-10-硫杂-3-羟基-5-甲基-5，11-桥亚甲基苯并环癸烯-13-胺；和#11 反-5，6，7，8，9，11，12-七氢-10-硫杂-3-羟基-5-甲基-5，11-桥亚甲基苯并环癸烯-13-胍。
全文摘要
式(Ⅰ)的多环生物碱,其中:R
文档编号C07D337/16GK1196053SQ96196893
公开日1998年10月14日 申请日期1996年7月12日 优先权日1995年7月14日
发明者J·迪迈奥, D·M·迪克斯特 申请人:生化制药有限公司