用NAALADase抑制物治疗癌症的方法

专利名称：用NAALADase抑制物治疗癌症的方法
相关申请本申请是1996年6月17日提交的题目为“用NAALADase抑制物治疗癌症的方法”的美国专利申请第08/665,775号的部分继续申请。发明背景1．发明领域本发明涉及使用有效剂量的NAALADase抑制物来治疗癌症、防止肿瘤细胞生长、抑制前列腺肿瘤细胞生长、和抑制NAALADase酶活性的方法。
2．本发明的现有技术前列腺癌症是美国男性的主要癌症，其引起的死亡是第二位的。美国癌症学会的估计是，仅在1996年，有317,100例前列腺癌症被诊断出来，并且有41,400例死亡是由于前列腺癌症造成的。从1980年到1990年，前列腺癌症的发病率提高了65％，这一数字会随着诊断水平的提高和寿命的延长而继续上升。虽然，大多数男人会在发生前列腺癌之前而死于其它的病因，但是，随着男人的寿命的延长以及这种病会有更多的时间发展，可以预见会出现更高的前列腺癌症的死亡率。
在1993年，报道了作为潜在的前列腺恶性瘤的标记物的前列腺特异性膜抗原(PSMA)的分子克隆化，以及作为前列腺癌的细胞毒性治疗模型的靶标的假说。PSMA抗体，特别是111In-标记的和3H-标记的PSMA抗体，已经在对前列腺癌的临床诊断和治疗方面进行了检验。PSMA是在前列腺管的表皮中表达的，并且存在于精子浆体、前列腺液体和尿液中。在1996年，发现了对PSMA的cDNA的表达与NAALADase的活性有关。NAALADase抑制物NAAG和NAALADase已经涉及与谷胺酸异常和神经毒性有关的一些人和动物的疾病。例如，已经证实了在海马内注射NAAG可以引发长时间的癫痫。最近，有报道说，遗传性易于发生癫痫的大鼠都具有NAALADase基本水平的持续增高。这些现象提供了对突触间谷胺酸的提高可以增加癫痫发生率这种假说的支持，并且建议NAALADase抑制物可以提供抗癫痫的活性。
NAAG和NAALADase还涉及ALS的病因以及在病理上相似的称为遗传性犬牙脊柱肌肉萎缩症(Hereditary Canine SpinalMuscular Atrophy,HCSMA)的病因。已经证实的是，NAAG和其代谢物如NAA、谷胺酸、天冬氨酸等的浓度在ALS患者和患有HCSMA的狗的脑脊髓液中升高了2-3倍。此外，NAALADase活性在死亡的ALS患者和患有HCSMA的狗的脊柱组织中被明显地提高了(2-3倍)。因此，如果NAAG是对于这些酸性氨基酸和肽的CSF水平的改变负有责任的话，则NAALADase抑制物就可以用于临床限制ALS的发展。
在死亡的精神分裂症患者的脑子中的NAAG水平和NAALADase活性的异常已经被报道了，特别是在额叶前部和缘脑区域更是如此。
上述的发现都建议NAALADase抑制物可以用于治疗谷胺酸异常。然而，本发明涉及的是突然地和未曾预料地发现了本发明的化合物不仅是有效的NAALADase抑制物，而且还对治疗前列腺疾病，特别是前列腺癌非常有效。虽然有关癌症的数据是关于前列腺癌细胞的，但是，NAALADase抑制物在治疗NAALADase酶所存在的其它组织的癌症，如脑组织、肾脏、睾丸等的癌症，也应该是同等有效的。
虽然已经发现和鉴定了一些NAALADase抑制物，但是，它们都仅仅用在非临床的研究中。这些抑制物的例子包括，常规金属肽酶抑制物如O-菲咯啉、金属螯合物如EGTA和EDTA、肽的类似物如使君子酸和β-NAAG等。因此，就存在着鉴定更多的NAALADase抑制物的需要，特别是那些用于治疗前列腺疾病如前列腺癌的NAALADase抑制物。
本发明的概述本发明涉及在动物中治疗癌症、防止肿瘤细胞生长、抑制前列腺肿瘤细胞生长、和抑制NAALADase酶活性的方法，该方法包括使用有效剂量的NAALADase抑制物。
优选的NAALADase抑制物包括具有如下通式Ⅰ结构的化合物
其中R1是氢、C1-C9直链或分支的烷基、C2-C9的直链或分支的链烯基、C3-C8的环烷基、C5-C7环链烯基、或Ar1；X是CH2、O、或N；R2是C1-C9直链或分支的烷基、C2-C9的直链或分支的链烯基、C3-C8的环烷基、C5-C7环链烯基、或Ar1，其中所述的烷基、链烯基、环烷基、环链烯基或芳基都可以被羧酸取代或不取代。
优选地，通式Ⅰ的化合物是以抑制NAALADase的酶活性或治疗动物的前列腺疾病的有效剂量存在的。
本发明还涉及抑制动物的NAALADase酶活性的方法，该方法包括将有效剂量的通式Ⅰ的化合物提供给所述的动物。
附图的简要说明

图1是条块图，以前列腺癌细胞系LNCAP的生长对各种浓度的NAALADase抑制物使君子酸作图。图1显示了被使君子酸盐处理的LNCAP细胞在7天内的效果。浓度为10nM至1μM的使君子酸盐表现了对LNCAP细胞增殖的剂量依赖型抑制，正如3H胸苷的显著下降所证实。
图2是条块图，以前列腺癌细胞系LNCAP的生长对各种浓度的NAALADase抑制物2-(膦酰基甲基)戊二酸作图。图2显示了被2-(膦酰基甲基)戊二酸处理的LNCAP细胞在7天内的效果。浓度为100pM至10nM的2-(膦酰基甲基)戊二酸表现了对LNCAP细胞增殖的剂量依赖型降低，正如3H胸苷的显著下降所证实。
图3是曲线图，显示人前列腺肿瘤细胞对每日用2-(膦酰基甲基)戊二酸处理后的反应。开始进行处理之后，个体肿瘤的体积的平均值作为时间的函数作图。误差条代表SEM。用2-(膦酰基甲基)戊二酸处理6周后，在对照组和每日给以药物注射(p=0.04)的动物之间，以及对照组和植入聚合物(p=0.02)的动物之间的统计学偏差都变为显著性。
图4是曲线图，显示被注射的动物依据天数的存活百分率。图4表明用2-(膦酰基甲基)戊二酸和聚合物的混合体处理的动物具有比仅仅接受肿瘤内注射2-(膦酰基甲基)戊二酸处理的动物和载体对照组的动物都高的平均存活率。该曲线表明，用聚合物处理的动物有88％在第72天依然存活，而且它们身上的肿瘤很小。
图5是曲线图，显示在大鼠灰褐细胞注射后的肿瘤生长。细胞在84天的期间内被注射，采用了不同剂量的2-(膦酰基甲基)戊二酸和载体对照。图5表明肿瘤细胞生长的减慢是2-(膦酰基甲基)戊二酸剂量的函数。
图6是曲线图，显示每日接受2-{[(苯基甲基)羟基膦酰基]甲基}戊二酸处理的R3327大鼠前列腺肿瘤的反应。以相对于处理开始时的肿瘤体积所表示的单个肿瘤体积的平均值(V/V0)作为时间的函数来制图。用2-{[(苯基甲基)羟基膦酰基]甲基}戊二酸处理2.5周使对照组和接受每日注射1μg药物(p=0.02)的动物之间的统计学偏差成为显著性。
本发明的详细叙述定义“化合物3”指的是2-(膦酰基甲基)戊二酸，一种NAALADase抑制物。
“抑制”一词，在涉及酶的时候指的是可逆转酶抑制，例如竞争性、不竞争性和非竞争性抑制。竞争性、不竞争性和非竞争性可以是通过抑制物对酶的动力学反应的效果来区分。竞争性抑制是在抑制物以与正常的底物竞争结合位点的方式与酶相结合时发生。抑制物和酶之间的亲和性可以通过抑制物常数Ki来测量，其定义是Ki=[E][I][EI]]]>其中[E]是酶的浓度，[I]是抑制物的浓度，[EI]是由酶与抑制物形成的复合体的浓度。除非另有说明，Ki在本文中指的是本发明的化合物与NAALADase之间的亲和性。“IC50”是用于定义引起对靶标酶的50％抑制所需的化合物的浓度或数量的术语。
“抑制”一词在涉及肿瘤生长或肿瘤细胞生长时指的是原发性肿瘤或继发性肿瘤的延迟出现、原发性肿瘤或继发性肿瘤发展的缓慢、原发性肿瘤或继发性肿瘤的发生率的降低、疾病的次级效果的严重程度的降低或延缓、停止肿瘤生长或肿瘤的消退等。在极端情况下，完全抑制指的是彻底的防止。
“NAAG”指的是N-乙酰基-天冬氨酰基-谷胺酸，它是大脑中的一种重要的肽，其水平相当于主要的抑制物神经递质γ-氨基丁酸(GABA)。NAAG是神经元特异性的，存在于突触小泡内并且在假定为谷胺酸型的神经系统中受到神经刺激时释放出来。众多的研究表明NAAG可以作为神经递质和/或神经调控物质存在于中枢神经系统，或者作为神经递质谷胺酸的前体。
“NAALADase”指的是N-乙酰化的α-连接的酸性二肽酶，这是一种膜结合的金属肽酶，它将NAAG代谢为N-乙酰基天冬氨酸(NAA)和谷胺酸NAALADase对NAAG的代谢
NAALADase表现了对NAAG的高度亲和性，其Km为540nM。如果NAAG是生物活性的肽，那么NAALADase就是可以引发非活性的NAAG的突触的作用。另外，如果NAAG是起谷胺酸的前体的作用，那么NAALADase的主要功能就可以是调节突触性谷胺酸。
“药理学可接受的盐”指的是本发明的化合物的盐，它们具有所期望的药理学活性并且不是生物学上或根据其它原因所排斥的。这些盐可以由无机酸来形成，例如乙酸、己二酸、藻酸、天冬氨酸、苯甲酸、苯磺酸、二硫丁酸、柠檬酸、樟脑酸、樟脑磺酸、环戊丙酸、二葡糖酸、十二烷基硫酸、乙烷磺酸、富马酸、葡庚糖酸、甘油磷酸、半硫酸庚酸、己酸、盐酸氢溴酸、碘酸、2-羟基乙烷磺酸、乳酸、马来酸、甲烷磺酸、2-萘磺酸、烟酸、草酸、硫代氰酸、甲苯磺酸、和十一烷酸。与碱形成的盐包括铵盐、碱金属盐如钠盐和钾盐、碱土金属盐如钙盐和镁盐、与有机碱形成的盐如二环己胺盐和N-甲基-D-葡糖胺、以及与氨基酸如精氨酸或赖氨酸形成的盐类。碱性含氮基团可以是与各种试剂季铵化的，这些试剂包括低级烷基卤化物，例如甲基、乙基、丙基、或丁基的氯化物、溴化物或碘化物；二烷基硫酸盐例如二甲基、二乙基、二丙基、二丁基或二戊基的硫酸盐；长链的卤化物如癸基、月桂基、肉豆蔻基、或硬脂基的氯化物、溴化物或碘化物；以及芳香基卤化物如苄基或苯乙基溴化物。
术语“防止”在用于肿瘤生长或肿瘤细胞生长时，如果还没有肿瘤出现的话则指的是不发生肿瘤和肿瘤细胞的生长，如果已经有了肿瘤，就是指不发生肿瘤或肿瘤细胞的继续生长。
术语“前列腺疾病”指的是前列腺癌症，例如腺癌，或转移性癌，它们的特征是前列腺表皮细胞生长不正常，例如，良性的前列腺增生，或者是需要本发明化合物治疗的其它的病症。
术语“PSA”指的是前列腺特异性抗原，这是一种熟知的前列腺癌症的标志。它是由前列腺细胞产生的蛋白质，并且在患有前列腺癌的男子的血液中通常为高水平的。PSA与肿瘤的情况相关，作为增生的一种指标，并且是前列腺癌患者在手术后、放疗后或雄激素替换治疗后的参数。
“PSMA”指的是前列腺特异性膜抗原，它是潜在的前列腺癌的标志，并被假设为靶标用于反映前列腺癌或作为进行细胞毒性治疗的模型。PSMA是在前列腺管的表皮细胞中表达的，并且存在于精液浆、前列腺液体和尿液中。已经发现的是，对PSMAcDNA的表达与NAALADase的活性相关。
术语“治疗”指的是过程、作用、应用、处理等，即动物、包括人受到以改善其条件为目标的、直接的或间接的医疗帮助。
本发明优选的NAALADase抑制物本发明涉及具有通式Ⅰ的化合物
以及这些化合物的药理学可接受的盐、水合物、或它们的混合物，其中R1是氢、C1-C9直链或分支的烷基、C2-C9的直链或分支的链烯基、C3-C8的环烷基、C5-C7环链烯基、或Ar1；X是CH2、O、或NR1，其中R1的定义如上；并且R2是C1-C9直链或分支的烷基、C2-C9的直链或分支的链烯基、C3-C8的环烷基、C5-C7环链烯基、或Ar1，其中所述的烷基、链烯基、环烷基、环链烯基或芳基都可以被羧酸取代或不取代。
本发明还包括的是，所述的烷基、链烯基、环烷基、环链烯基或芳基可以被或不被取代，取代基可以是C3-C8的环烷基、C3或C5环烷基、C5-C7环链烯基、C1-C4的烷基、C1-C4的链烯基、卤代、羟基、羧基、硝基、三氟甲基、C1-C6的直链的或分支的烷基或链烯基、C1-C4的烷氧基、C1-C4的链烯氧基、苯氧基、苄氧基、氨基或Ar1，而且，其中的Ar1选自1-萘基、2-萘基、2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、2-呋喃基、3-呋喃基、四羟呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、4-噻吩基、2-、3-、或4-吡啶基、或苯基，而且它们可以带有1-5个取代物，这些取代物可以选自氢、卤、羟基、羧基、硝基、三氟甲基、C1-C6的直链的或分支的烷基或链烯基、C1-C4的烷氧基或C1-C4的链烯氧基、苯氧基、苄氧基、或氨基；以及药理学可接受的盐、水合物、或它们的混合物。
在优选的实施方案中，化合物是选自通式Ⅱ的
其中R1是氢、C1-C9直链或分支的烷基、C2-C9的直链或分支的链烯基、C3-C8的环烷基、C5-CX环链烯基、或Ar1；并且R2是C1-C9直链或分支的烷基、C2-C9的直链或分支的链烯基、C3-C8的环烷基、C5-C7环链烯基、或Ar1，其中所述的烷基、链烯基、环烷基、环链烯基或芳基都可以被羧酸取代或不取代。
在本发明的另一个优选的实施方案中，R基团是直链的或分支的脂族取代物或碳环取代物，如选自以下通式Ⅱ的化合物所示
其中R1是氢、C1-C9直链或分支的烷基、C2-C9的直链或分支的链烯基、C3-C8的环烷基、C5-C7环链烯基、1-萘基、2-萘基、或苯基；并且R2是C1-C9直链或分支的烷基、C2-C9的直链或分支的链烯基、C3-C8的环烷基、C5-C7环链烯基、1-萘基、2-萘基、或苯基，其中所述的烷基、链烯基、环烷基、环链烯基、1-萘基、2-萘基、或苯基或芳基都可以被羧酸取代或不取代。
特别优选的方法所使用的化合物中，R1是直链的或分支的脂族基团或碳环基团，R2是羧酸取代的乙基，X是CH2，这些化合物选自下组2-[(甲基羟基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(乙基羟基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(丙基羟基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(丁基羟基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(环己基羟基氧膦基)甲基]戊二酸；2-{[(环己基)甲基羟基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(苯基羟基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(苄基羟基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(苯基乙基羟基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(苯基丙基羟基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(苯基丁基羟基氧膦基)甲基]戊二酸；2-{[(4-甲基苄基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-氟代苄基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-氟代苄基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(五氟代苄基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；
2-{[(甲氧基苄基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-氟代苯基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[[(羟基)苯基甲基]羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-甲基苄基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-(膦酰基甲基)戊二酸；2-{[(3-三氟代甲基苄基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2,3,4-三甲氧基苯基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(1-萘基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-萘基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(1-萘基)甲基羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-萘基)甲基羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(1-萘基)乙基羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-萘基)乙基羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(1-萘基)丙基羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-萘基)丙基羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(1-萘基)丁基羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-萘基)丁基羟基氧膦基]甲基}戊二酸；以及2-{[(苯基丙-2-基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸。
特别优选的方法所使用的化合物中，R1是直链的或分支的脂族基团或碳环基团，R2是羧酸取代的乙基，X是CH2，这些化合物选自下组2-[(苄基羟基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(苯基羟基氧膦基)甲基]戊二酸；
2-{[[(羟基)苯基甲基]羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-[(丁基羟基氧膦基)甲基]戊二酸；2-{[(3-甲基苄基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-[(3-苯基丙基羟基氧膦基)甲基]戊二酸；2-{[(4-氟代苯基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-[(甲基羟基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(苯基乙基羟基氧膦基)甲基]戊二酸；2-{[(4-甲基苄基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-氟代苄基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-甲氧基苄基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-氟代苄基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(五氟代基苄基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-(膦酰基甲基)戊二酸；以及2-{[(3-三氟代甲基苄基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸。
在特别优选的方法所使用的化合物中，R1是直链的或分支的脂族基团或碳环基团，R2是苯基，X是CH2，这些化合物选自下组3-(甲基羟基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(乙基羟基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(丙基羟基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(丁基羟基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(环己基羟基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-[(环己基)甲基羟基氧膦基)-2-苯基丙酸；
3-(苯基羟基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(苯基乙基羟基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(苯基丙基羟基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(苯基丁基羟基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-[(2,3,4-三甲氧基苯基)-3-羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(1-萘基)羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(2-萘基)羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(1-萘基)甲基羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(2-萘基)甲基羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(1-萘基)乙基羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(2-萘基)乙基羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(1-萘基)丙基羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(2-萘基)丙基羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(1-萘基)丁基羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(2-萘基)丁基羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；以及3-(苯基丙-2-基羟基氧膦基)-2-苯基丙酸。
虽然并不限制于某一种化合物，但非常优选的化合物中的R1是直链的或分支的脂族基团或碳环基团，R2是羧酸取代的乙基，X是CH2，这种化合物是2-[(苄基羟基氧膦基)甲基]戊二酸。
本发明的其它的优选化合物选自下组羟基氧膦基衍生物，其中的X是CH2,R1是直链的或分支的脂族基团或碳环基团，R2是C2-C8烷基或链烯基并被羧酸取代。它们的例子有2-[(甲基羟基氧膦基)甲基]己二酸；2-[(苄基羟基氧膦基)甲基]己二酸；2-[(甲基羟基氧膦基)甲基]庚二酸；2-[(苄基羟基氧膦基)甲基]庚二酸；2-[(甲基羟基氧膦基)甲基]辛二酸；2-[(苄基羟基氧膦基)甲基]辛二酸；2-[(甲基羟基氧膦基)甲基]壬二酸；2-[(苄基羟基氧膦基)甲基]壬二酸；2-[(甲基羟基氧膦基)甲基]癸二酸；2-[(苄基羟基氧膦基)甲基]癸二酸。
其它的优选化合物选自下组羟基氧膦基衍生物，其中的X是CH2,R1是苄基，R2是直链的或分支的脂族基团或碳环基团。它们的例子有3-(苄基羟基氧膦基)-2-甲基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-乙基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-丙基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-丁基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-环己基丙酸；
3-[(苄基羟基氧膦基)-2-(环己基)甲基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-苄基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-苯乙基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-苯丙基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-苯丁基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(2,3,4-三甲氧基苯基)丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(1-萘基)丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(2-萘基)丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(1-萘基)甲基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(2-萘基)甲基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(1-萘基)乙基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(2-萘基)乙基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(1-萘基)丙基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(2-萘基)丙基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(1-萘基)丁基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(2-萘基)丁基丙酸；以及3-(苄基羟基氧膦基)-2-苯基丙-2-基丙酸。
特别优选的方法所使用的化合物中，R1是烷基、链烯基、环烷基、或被杂环原子取代的芳基，R2是羧酸取代的乙基，X是CH2，这些化合物选自下组2-{[(2-吡啶基)甲基羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)甲基羟基氧膦基]甲基}戊二酸；
2-{[(4-吡啶基)甲基羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)乙基羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)丙基羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(四氢呋喃)甲基羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(四氢呋喃)乙基羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(四氢呋喃)丙基羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-吲哚基)甲基羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)甲基羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-吲哚基)甲基羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)乙基羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)丙基羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-噻吩基)甲基羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-噻吩基)甲基羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-噻吩基)甲基羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-噻吩基)乙基羟基氧膦基]甲基}戊二酸；以及2-{[(3-噻吩基)丙基羟基氧膦基]甲基}戊二酸。
特别优选的方法所使用的化合物中，R1是烷基、链烯基、环烷基、或被杂环原子取代的芳基，R2是苯基，X是CH2，这些化合物选自下组3-[(2-吡啶基)甲基羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-吡啶基)甲基羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(4-吡啶基)甲基羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-吡啶基)乙基羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；
3-[(3-吡啶基)丙基羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(四氢呋喃)甲基羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(四氢呋喃)乙基羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(四氢呋喃)丙基羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(2-吲哚基)甲基羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-吲哚基)甲基羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(4-吲哚基)甲基羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-吲哚基)乙基羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-吲哚基)丙基羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(2-噻吩基)甲基羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-噻吩基)甲基羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(4-噻吩基)甲基羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-噻吩基)乙基羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；以及3-[(3-噻吩基)丙基羟基氧膦基]-2-苯基丙酸。
特别优选的方法所使用的化合物中，R1是苄基，R2是烷基、链烯基、环烷基、或被杂环基团取代的芳基，X是CH2，这些化合物选自下组3-(苄基羟基氧膦基)-2-(2-吡啶基)甲基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(3-吡啶基)甲基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(4-吡啶基)甲基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(3-吡啶基)乙基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(3-吡啶基)丙基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(四氢呋喃)甲基丙酸；
3-(苄基羟基氧膦基)-2-(四氢呋喃)乙基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(四氢呋喃)丙基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(2-吲哚基)甲基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(3-吲哚基)甲基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(4-吲哚基)甲基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(3-吲哚基)乙基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(3-吲哚基)丙基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(2-噻吩基)甲基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(3-噻吩基)甲基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(4-噻吩基)甲基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(3-噻吩基)乙基丙酸；以及3-(苄基羟基氧膦基)-2-(3-噻吩基)丙基丙酸。
在另一个优选的实施方案中，R基是杂环取代的，如选自通式Ⅱ的化合物所示
其中R1是Ar1；并且R2是C1-C9直链或分支的烷基、C2-C9的直链或分支的链烯基、C3-C8的环烷基、C5-C7环链烯基、或Ar1，其中所述的烷基、链烯基、环烷基、环链烯基或芳基都可以被羧酸取代或不取代。
特别优选的方法所使用的化合物中，R1是杂环基团，R2是羧酸取代的乙基，X是CH2，这些化合物选自下组2-{[(2-吡啶基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-吡啶基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(四氢呋喃)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-吲哚基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-吲哚基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-噻吩基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-噻吩基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；以及2-{[(4-噻吩基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸。
其中R1是杂环基团、R2是苯基，X是CH2的本发明的化合物选自下组3-[(2-吡啶基)羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-吡啶基)羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(4-吡啶基)羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(四氢呋喃)羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(2-吲哚基)羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-吲哚基)羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(4-吲哚基)羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；
3-[(2-噻吩基)羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-噻吩基)羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；以及3-[(4-噻吩基)羟基氧膦基]-2-苯基丙酸。
另外优选的化合物选自通式Ⅱ的下列化合物
其中R1是氢、C1-C9直链或分支的烷基、C2-C9的直链或分支的链烯基、C3-C8的环烷基、C5-C7环链烯基、或Ar1；并且R2是Ar1，其中所述的芳基可以被羧酸取代或不取代。
R2是杂环的化合物可以由本领域的技术人员根据本文的教导和本领域所熟知的技术来制备和使用。
其中R1是苄基且R2是杂环、X是CH2的化合物选自下组3-(苄基羟基氧膦基)-2-(2-吡啶基)丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(3-吡啶基)丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(4-吡啶基)丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(四氢呋喃)丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(2-吲哚基)丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(3-吲哚基)丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(4-吲哚基)丙酸；
3-(苄基羟基氧膦基)-2-(2-噻吩基)丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(3-噻吩基)丙酸；以及3-(苄基羟基氧膦基)-2-(4-噻吩基)丙酸。
优选的化合物还选自通式Ⅲ
其中R1是氢、C1-C9直链或分支的烷基、C2-C9的直链或分支的链烯基、C3-C8的环烷基、C5-C7环链烯基、或Ar1；并且R2是C1-C9直链或分支的烷基、C2-C9的直链或分支的链烯基、C3-C8的环烷基、C5-C7环链烯基、或Ar1；其中所述的烷基、链烯基、环烷基、环链烯基、或芳基都可以被羧酸取代或不取代。
在另一个优选的实施方案中，R基团是直链的或分支的或羧酸取代的化合物选自通式Ⅲ
其中R1是氢、C1-C9直链或分支的烷基、C2-C9的直链或分支的链烯基、C3-C8的环烷基、C5-C7环链烯基、1-萘基、2-萘基、或苯基；并且R2是C1-C9直链或分支的烷基、C2-C9的直链或分支的链烯基、C3-C8的环烷基、C5-C7环链烯基、1-萘基、2-萘基、或苯基，其中所述的烷基、链烯基、环烷基、环链烯基、1-萘基、2-萘基、或苯基都可以被羧酸取代或不取代。
特别优选的本发明通式Ⅲ的化合物中，R1是直链或分支的脂族基团或碳环基团且R2是羧酸取代的乙基，这些化合物选自下组2-[(甲基羟基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(乙基羟基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(丙基羟基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(丁基羟基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(环己基羟基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(环己基)甲基羟基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(苯基羟基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(苯基乙基羟基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(苯基丙基羟基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(苯基丁基羟基氧膦基)氧代]戊二酸；
2-{[(4-甲基苄基)羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(4-氟代苄基)羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-氟代苄基)羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(五氟代苄基)羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(甲氧基苄基)羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(4-氟代苯基)羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[[(羟基)苯基甲基]羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-甲基苄基)羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-[(膦酰基)氧代]戊二酸；2-{[(3-三氟甲基苄基)羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2,3,4-三甲氧基苯基)羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(1-萘基)羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-萘基)羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(1-萘基)甲基羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-萘基)甲基羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(1-萘基)乙基羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-萘基)乙基羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(1-萘基)丙基羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-萘基)丙基羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(1-萘基)丁基羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-萘基)丁基羟基氧膦基]氧代}戊二酸；以及2-{[(苯基丙-2-基)羟基氧膦基]氧代}戊二酸。
其中R1是直链或分支的脂族基团或碳环基团且R2是羧酸取代的乙基的特别优选的本发明通式Ⅲ的化合物选自下组2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(苯基羟基氧膦基)氧代]戊二酸；2-{[[(羟基)苯基甲基]羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-[(丁基羟基氧膦基)氧代]戊二酸；2-{[(3-甲基苄基)羟基氧膦基]氧代]戊二酸；2-[(3-苯基丙基羟基氧膦基)氧代]戊二酸；2-{[(4-氟代苯基)羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-[(甲基羟基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(苯基乙基羟基氧膦基)氧代]戊二酸；2-{[(4-甲基苄基)羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(4-氟代苄基)羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(4-甲氧基苄基)羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-氟代苄基)羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(五氟代苄基)羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-[(膦酰基)氧代]戊二酸；以及2-{[(3-三氟代甲基苄基)羟基氧膦基]氧代}戊二酸。
其中R1是直链或分支的脂族基团或碳环基团且R2是苯基并X是氧的本发明的化合物包括2-[(甲基羟基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-[(乙基羟基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-[(丙基羟基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；
2-[(丁基羟基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-[(环己基羟基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(环己基)甲基羟基氧膦基]氧代}-2-苯乙酸；2-[(苯基羟基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-[(苯基乙基羟基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-[(苯基丙基羟基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-[(苯基丁基羟基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(2,3,4-三甲氧基苯基)-3-羟基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(1-萘基)羟基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(2-萘基)羟基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(1-萘基)甲基羟基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(2-萘基)甲基羟基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(1-萘基)乙基羟基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(2-萘基)乙基羟基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(1-萘基)丙基羟基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(2-萘基)丙基羟基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(1-萘基)丁基羟基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(2-萘基)丁基羟基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；以及2-[(苯基丙-2-基羟基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸。
虽然不限于任何一种具体的化合物，但是，其中R1是直链或分支的脂族基团或碳环基团且R2是羧酸取代的乙基并X是氧的本发明的特别优选化合物是2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸。
本发明的其它的优选化合物选自下组磷酸盐衍生物，其中的X是氧，R1是直链或分支的脂族基团或碳环基团且R2是羧酸取代的C2-C8的烷基或链烯基。这些化合物包括2-[(甲基羟基氧膦基)氧代]己二酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]己二酸；2-[(甲基羟基氧膦基)氧代]庚二酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]庚二酸；2-[(甲基羟基氧膦基)氧代]辛二酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]辛二酸；2-[(甲基羟基氧膦基)氧代]壬二酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]壬二酸；2-[(甲基羟基氧膦基)氧代]癸二酸；以及2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]癸二酸。
其它的特别优选的化合物选自下组磷酸盐衍生物，其中的X是氧，R1是苄基，R2是直链或分支的脂族基团或碳环基团。这些化合物包括2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-甲基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-乙基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-丙基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-丁基乙酸；
2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-环己基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(环己基)甲基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-苯基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-苄基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-苯乙基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-苯丙基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-苯丁基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(2,3,4-三甲氧基苯基)乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(1-萘基)乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(2-萘基)乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(1-萘基)甲基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(2-萘基)甲基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(1-萘基)乙基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(2-萘基)乙基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(1-萘基)丙基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(2-萘基)丙基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(1-萘基)丁基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(2-蔡基)丁基乙酸；以及2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-苯基丙-2-基乙酸。
特别优选的方法所使用的化合物中，R1是所述的是烷基、链烯基、环烷基、或被杂环基团取代的芳基，R2是被羧酸取代的乙基，X是氧，这些化合物选自下组2-{[(2-吡啶基)甲基羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)甲基羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(4-吡啶基)甲基羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)乙基羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)丙基羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(四氢呋喃)甲基羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(四氢呋喃)乙基羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-([(四氢呋喃)丙基羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-吲哚基)甲基羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)甲基羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(4-吲哚基)甲基羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)乙基羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)丙基羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-噻吩基)甲基羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-噻吩基)甲基羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(4-噻吩基)甲基羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-噻吩基)乙基羟基氧膦基]氧代}戊二酸；以及2-{[(3-噻吩基)丙基羟基氧膦基]氧代}戊二酸。
特别优选的方法所使用的化合物中，R1是所述的是烷基、链烯基、环烷基、或被杂环基团取代的芳基，R2是苯基，X是氧，这些化合物选自下组2-{[(2-吡啶基)甲基羟基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吡啶基)甲基羟基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(4-吡啶基)甲基羟基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吡啶基)乙基羟基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吡啶基)丙基羟基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(四氢呋喃)甲基羟基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(四氢呋喃)乙基羟基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(四氢呋喃)丙基羟基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(2-吲哚基)甲基羟基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吲哚基)甲基羟基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(4-吲哚基)甲基羟基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吲哚基)乙基羟基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吲哚基)丙基羟基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(2-噻吩基)甲基羟基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-噻吩基)甲基羟基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(4-噻吩基)甲基羟基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-噻吩基)乙基羟基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；以及2-{[(3-噻吩基)丙基羟基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸。
特别优选的方法所使用的化合物中，R1是苄基，R2是所述的烷基、链烯基、环烷基、或被杂环基团取代的芳基，X是氧，这些化合物选自下组2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(2-吡啶基)甲基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(3-吡啶基)甲基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(4-吡啶基)甲基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(3-吡啶基)乙基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(3-吡啶基)丙基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(四氢呋喃)甲基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(四氢呋喃)乙基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(四氢呋喃)丙基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(2-吲哚基)甲基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(3-吲哚基)甲基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(4-吲哚基)甲基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(3-吲哚基)乙基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(3-吲哚基)丙基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(2-噻吩基)甲基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(3-噻吩基)甲基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(4-噻吩基)甲基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(3-噻吩基)乙基乙酸；以及2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(3-噻吩基)丙基乙酸。
在另一个优选的实施方案中，R1是杂环取代，这些化合物如通式Ⅲ所示
其中R1是Ar1；并且R2是C1-C9直链或分支的烷基、C2-C9的直链或分支的链烯基、C3-C8的环烷基、C5-C7环链烯基、或Ar1，其中所述的烷基、链烯基、环烷基、环链烯基、或芳基都可以被羧酸取代或不取代。
特别优选的方法所使用的化合物中，R1是杂环基团，R2是羧酸取代的乙基，X是氧，这些化合物选自下组2-{[(2-吡啶基)羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(4-吡啶基)羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(四氢呋喃)羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-吲哚基)羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(4-吲哚基)羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-噻吩基)羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-噻吩基)羟基氧膦基]氧代}戊二酸；以及2-{[(4-噻吩基)羟基氧膦基]氧代}戊二酸。
特别优选的方法所使用的化合物中，其中R1是杂环基团、R2是苯基、X是氧的本发明化合物选自下组2-{[(2-吡啶基)羟基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吡啶基)羟基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(4-吡啶基)羟基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(四氢呋喃)羟基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(2-吲哚基)羟基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吲哚基)羟基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(4-吲哚基)羟基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(2-噻吩基)羟基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-噻吩基)羟基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；以及2-{[(4-噻吩基)羟基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸。
化合物还优选下述通式Ⅲ的化合物
其中R1是氢、C1-C9直链或分支的烷基、C2-C9的直链或分支的链烯基、C3-C8的环烷基、C5-C7环链烯基、或Ar1；并且R2是Ar1，其中所述的芳基可以被羧酸取代或不取代。
R2是杂环的化合物可以由本领域的技术人员根据本文和熟知的技术制造和使用。
其中R1是苄基、R2是杂环基团、X是氧的本发明化合物选自下组2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(2-吡啶基)乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(3-吡啶基)乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(4-吡啶基)乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(四氢呋喃)乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(2-吲哚基)乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(3-吲哚基)乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(4-吲哚基)乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(2-噻吩基)乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(3-噻吩基)乙酸；以及2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(4-噻吩基)乙酸。
优选的氨基磷酸酯化合物选自通式Ⅳ
其中R1是氢、C1-C9直链或分支的烷基、C2-C9的直链或分支的链烯基、C3-C8的环烷基、C5-C7环链烯基、或Ar1；并且R2是C1-C9直链或分支的烷基、C2-C9的直链或分支的链烯基、C3-C8的环烷基、C5-C7环链烯基、或Ar1，其中所述的烷基、链烯基、环烷基、环链烯基和芳基都可以被羧酸取代或不取代。
在优选的实施方案中，R基团是直链的或分支的脂族或羧酸取代物，这些化合物选自下述的通式Ⅳ
其中R1是氢、C1-C9直链或分支的烷基、C2-C9的直链或分支的链烯基、C3-C8的环烷基、C5-C7环链烯基、1-萘基、2-萘基、或苯基；并且R2是C1-C9直链或分支的烷基、C2-C9的直链或分支的链烯基、C3-C8的环烷基、C5-C7环链烯基、1-萘基、2-萘基、或苯基，其中所述的烷基、链烯基、环烷基、环链烯基、1-萘基、2-萘基、或苯基都可以被羧酸取代或不取代。
本发明通式Ⅳ的特别优选的化合物中，R1是直链的或分支的脂族基团或碳环基团、R2是羧酸取代的乙基、NR1是氨基，这些化合物选自下组2-[(甲基羟基氧膦基)氨基]戊二酸；2-[(乙基羟基氧膦基)氨基]戊二酸；2-[(丙基羟基氧膦基)氨基]戊二酸；2-[(丁基羟基氧膦基)氨基]戊二酸；2-[(环己基羟基氧膦基)氨基]戊二酸；2-{[(环己基)甲基羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-[(苯基羟基氧膦基)氨基]戊二酸；
2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]戊二酸；2-[(苯乙基羟基氧膦基)氨基]戊二酸；2-[(苯丙基羟基氧膦基)氨基]戊二酸；2-[(苯丁基羟基氧膦基)氨基]戊二酸；2-{[(4-甲基苄基)羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(4-氟代苄基)羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-氟代苄基)羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(五氟代苄基)羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(甲氧基苄基)羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(4-氟代苯基)羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[[(羟基)苯甲基]羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(3-甲基苄基)羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-[(膦酰基)氨基]戊二酸；2-{[(3-三氟甲基苄基)羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2,3,4-三甲氧基苯基)羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(1-萘基)羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-萘基)羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(1-萘基)甲基羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-萘基)甲基羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(1-萘基)乙基羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-萘基)乙基羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(1-萘基)丙基羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-萘基)丙基羟基氧膦基]氨基}戊二酸；
2-{[(1-萘基)丁基羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-萘基)丁基乙基羟基氧膦基]氨基}戊二酸；以及2-{[(苯基丙-2-基)羟基氧膦基]氨基}戊二酸。
本发明通式Ⅳ的特别优选的化合物中，R1是直链的或分支的脂族基团或碳环基团、R2是羧酸取代的乙基、NR1是氨基，这些化合物选自下组2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]戊二酸；2-[(苯基羟基氧膦基)氨基]戊二酸；2-{[[(羟基)苯甲基]羟基氧膦基])氨基}戊二酸；2-[(丁基羟基氧膦基)氨基]戊二酸；2-{[(3-甲基苄基)羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-[(3-苯丙基羟基氧膦基)氨基]戊二酸；2-{[(4-氟代苯基)羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-[(甲基羟基氧膦基)氨基]戊二酸；2-[(苯乙基羟基氧膦基)氨基]戊二酸；2-{[(4-甲基苄基)羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(4-氟代苄基)羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(4-甲氧基苄基)羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-氟代苄基)羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(五氟代苄基)羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-[(膦酰基)氨基]戊二酸；以及2-{[(3-三氟代甲基苄基)羟基氧膦基]氨基}戊二酸。
其中R1是直链的或分支的脂族基团或碳环基团、R2是苯基、X是氨基的本发明的化合物选自下组2-[(甲基羟基氧膦基)氨基]-2-苯乙酸；2-[(乙基羟基氧膦基)氨基]-2-苯乙酸；2-[(丙基羟基氧膦基)氨基]-2-苯乙酸；2-[(丁基羟基氧膦基)氨基]-2-苯乙酸；2-[(环己基羟基氧膦基)氨基]-2-苯乙酸；2-{[(环己基)甲基羟基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-[(苯基羟基氧膦基)氨基]-2-苯乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-苯乙酸；2-[(苯乙基羟基氧膦基)氨基]-2-苯乙酸；2-[(苯丙基羟基氧膦基)氨基]-2-苯乙酸；2-[(苯丁基羟基氧膦基)氨基]-2-苯乙酸；2-{[(2,3,4-三甲氧基苯基)-3-羟基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(1-萘基)羟基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(2-萘基)羟基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(1-萘基)甲基羟基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(2-萘基)甲基羟基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(1-萘基)乙基羟基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(2-萘基)乙基羟基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(1-萘基)丙基羟基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(2-萘基)丙基羟基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；
2-{[(1-萘基)丁基羟基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(2-萘基)丁基羟基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；以及2-[(苯基丙-2-基羟基氧膦基)氨基]-2-苯乙酸。
虽然不限于某种具体的化合物，但是，本发明优选的其中R1是直链的或分支的脂族基团或碳环基团、R2是羧酸取代的乙基、X是氨基的化合物是2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]戊二酸。
其它的特别优选化合物选自下组氨基磷酸酯衍生物，其中的R1是直链的或分支的脂族基团或碳环基团，R2是C2-C8烷基或链烯基并被羧酸取代。具体的例子如下2-[(甲基羟基氧膦基)氨基]己二酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]己二酸；2-[(甲基羟基氧膦基)氨基]庚二酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]庚二酸；2-[(甲基羟基氧膦基)氨基]辛二酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]辛二酸；2-[(甲基羟基氧膦基)氨基]壬二酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]壬二酸；2-[(甲基羟基氧膦基)氨基]癸二酸；以及2-[(苄基羟基氧瞵基)氨基]癸二酸。
其它的优选化合物选自下组氨基磷酸酯衍生物，其中的X是氨基，R1是苄基，R2是直链的或分支的脂族基团或碳环基团。具体的例子如下2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-甲基乙酸；
2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-乙基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-丙基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-丁基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-环己基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(环己基)甲基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-苯基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-苄基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-苯乙基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-苯丙基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-苯丁基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(2,3,4-三甲氧基苯基)乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(1-萘基)乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(2-萘基)乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(1-萘基)甲基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(2-萘基)甲基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(1-萘基)乙基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(2-萘基)乙基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(1-萘基)丙基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(2-萘基)丙基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(1-萘基)丁基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(2-萘基)丁基乙酸；以及2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-苯基丙-2-基乙酸。
本发明特别优选的方法中使用的、其中R1是烷基、链烯基、环烷基、或被杂环取代的芳基，R2是羧酸取代的乙基，X是氨基的化合物选自下组2-{[(2-吡啶基)甲基羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)甲基羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(4-吡啶基)甲基羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)乙基羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)丙基羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(四氢呋喃)甲基羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(四氢呋喃)乙基羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(四氢呋喃)丙基羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-吲哚基)甲基羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)甲基羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(4-吲哚基)甲基羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)乙基羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)丙基羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-噻吩基)甲基羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(3-噻吩基)甲基羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(4-噻吩基)甲基羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(3-噻吩基)乙基羟基氧膦基]氨基}戊二酸；以及2-{[(3-噻吩基)丙基羟基氧膦基]氨基}戊二酸。
本发明特别优选的方法中使用的、其中R1是烷基、链烯基、环烷基、或被杂环取代的芳基，R2是苯基，X是氨基的化合物选自下组2-{[(2-吡啶基)甲基羟基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吡啶基)甲基羟基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(4-吡啶基)甲基羟基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吡啶基)乙基羟基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吡啶基)丙基羟基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(四氢呋喃)甲基羟基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(四氢呋喃)乙基羟基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(四氢呋喃)丙基羟基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(2-吲哚基)甲基羟基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吲哚基)甲基羟基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(4-吲哚基)甲基羟基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吲哚基)乙基羟基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吲哚基)丙基羟基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(2-噻吩基)甲基羟基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(3-噻吩基)甲基羟基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(4-噻吩基)甲基羟基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(3-噻吩基)乙基羟基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；以及2-{[(3-噻吩基)丙基羟基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸。
本发明特别优选的方法中使用的其中R1是苄基，R2是所述的烷基、链烯基、环烷基、或被杂环取代的芳基，X是氨基的化合物选自下组2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(2-吡啶基)甲基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(3-吡啶基)甲基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(4-吡啶基)甲基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(3-吡啶基)乙基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(3-吡啶基)丙基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(四氢呋喃)甲基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(四氢呋喃)乙基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(四氢呋喃)丙基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(2-吲哚基)甲基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(3-吲哚基)甲基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(4-吲哚基)甲基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(3-吲哚基)乙基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(3-吲哚基)丙基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(2-噻吩基)甲基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(3-噻吩基)甲基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(4-噻吩基)甲基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(3-噻吩基)乙基乙酸；以及2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(3-噻吩基)丙基乙酸。
在另一个优选的实施方案中，R1是杂环取代的化合物选自具有通式Ⅳ的下组
其中R1是Ar1；并且R2是C1-C9直链或分支的烷基、C2-C9的直链或分支的链烯基、C3-C8的环烷基、C5-C7环链烯基、或Ar1，其中所述的烷基、链烯基、环烷基、环链烯基、或芳基都可以被羧酸取代或不取代。
特别优选的其中R1是杂环，R2是羧酸取代的乙基，X是氨基的化合物选自下组2-{[(2-吡啶基)羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(4-吡啶基)羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(四氢呋喃)羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-吲哚基)羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(4-吲哚基)羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-噻吩基)羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(3-噻吩基)羟基氧膦基]氨基}戊二酸；以及2-{[(4-噻吩基)羟基氧膦基]氨基}戊二酸。
本发明其中R1是杂环基团，R2是苯基，X是氨基的化合物选自下组2-{[(2-吡啶基)羟基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(3-吡啶基)羟基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(4-吡啶基)羟基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(四氢呋喃)羟基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(2-吲哚基)羟基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(3-吲哚基)羟基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(4-吲哚基)羟基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(2-噻吩基)羟基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(3-噻吩基)羟基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；以及2-{[(4-噻吩基)羟基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸。
化合物还选自下述通式Ⅳ的一组
其中R1是氢、C1-C9直链或分支的烷基、C2-C9的直链或分支的链烯基、C3-C8的环烷基、C5-C7环链烯基、或Ar1；并且R2是Ar1，其中所述的芳基可以被羧酸取代或不取代。
其中R2是杂环的具体化合物都是本领域的技术人员可以根据本文和熟知的技术来制备和使用的。
其中R1是苄基、R2是杂环、X是氨基的本发明的化合物选自下组2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(2-吡啶基)乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(3-吡啶基)乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(4-吡啶基)乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(四氢呋喃)乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(2-吲哚基)乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(3-吲哚基)乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(4-吲哚基)乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(2-噻吩基)乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(3-噻吩基)乙酸；以及2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(4-噻吩基)乙酸。
化合物的合成本发明的化合物可以根据标准的有机化学技术，使用常规的如下所示的合成途径(见图示Ⅰ-Ⅸ)来制备。化合物前体可以根据本领域熟知的方法来制备，参见Jackson等人所揭示的方法[Jackson et al.(J.Med.Chem.39(2),619-622,Design.Svnthesis.and Biological Activity of a Potent Inhibitor of the NeuropeptideaseN-Acetylated a-linked Acidic Dipeptideas)and Froestl et al.(J.Med.Chem.,1995,38,3313-3331,Phosphinic Acid Analogues ofGABA)]。
途径Ⅰ
采用已知的方法可以制备出带有R基团取代物的化合物。进一步的合成膦酸酯的方法可以参见在 J. Med.Chem.,1988,31,204-212，并且可以在下述的途径Ⅱ中见到。
途径Ⅱ方法A
A. R＇=(CH2)3phH.n-C7H15B. (CH2)4PhI.n-C9H17C. (CH2)5PhJ.n-C9H19D. (CH2)4(P-F-Ph) K.n-C10H21E. (CH2)4-(3-pyridyl) L.CH2(CH)(CH3)C4H9F. n-C5H11M.CH2(CH3)CH(CH3)2G. n-C5H13方法B
N. R＇=n-C4H9O. CH(CH3)C5H12
从前述的膦酸酯开始，有各种路径可以用来制备本发明的化合物。例如，参见在J.Med.Chem.,1996,39,619-622中所揭示的方法，即如下的途径Ⅲ。
途径Ⅲ
制备本发明化合物的另外的途径在下面的途径Ⅳ和途径Ⅴ中给出。途径Ⅳ和途径Ⅴ显示了用膦酸衍生物作为起始物来制备本发明的化合物的方法，其中的R基团包括任何合理的化学取代，并且非限制性地包括在途径Ⅱ中所给出的具体的R基团的各种情况。
途径Ⅳ
途径Ⅴ
制备本发明化合物的另一种路径允许在R1上发生芳香取代，具体见路径Ⅵ。
路径Ⅵ
制备本发明化合物的另一种路径允许在R2上发生芳香取代，具体见路径Ⅶ。
途径Ⅶ制备其中X是NR1的本发明的化合物的方法见途径Ⅷ。
途径Ⅷ制备其中X是氧的本发明的化合物的方法见途径Ⅸ。
途径Ⅸ本发明的药用组合物本发明还涉及药用组合物，该组合物包括(ⅰ)药理学有效剂量的通式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ或Ⅳ的化合物；以及(ⅱ)药理学可接受的载体。
在另一个优选的实施方案中，本发明的药物组合物进一步包括治疗剂，选自治疗性荷尔蒙、化疗制剂、单克隆抗体、抗血管生成剂、放射性标记化合物、抗肿瘤生长剂，或它们的混合物。优选的治疗性荷尔蒙包括己烯雌酚(DES)、抗癌药物、flutamide、cyproterone acetate、ketoconazole和氨基glutethimide。抗肿瘤生长剂包括5-fluorouracil、硫酸长春灭瘟碱、estramustine磷酸盐、苏拉明、和锶-89。化疗制剂包括buserelin、chlorotranisene、磷酸铬、cisplatin、环磷酰胺、地塞米松、doxorubicin、雌二醇、雌二醇戊酸盐、雌激素酯化物和其偶合物、雌酮、乙炔基雌二醇、5-氟脱氧尿苷、goserelin、羟基脲、苯丙氨酸氮芥、氨甲蝶呤、丝裂霉素、脱氢可的松。
在优选的实施方案中，通式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、和Ⅳ的化合物的用量是对抑制动物的NAALADase活性有效的或对治疗动物前列腺疾病有效的剂量。
制备药物组合物的方法在另一个优选的实施方案中还揭示了制备含有本发明化合物的药用组合物和药剂的方法。
本发明的应用方法1．抑制NAALADase酶活性的方法本发明还进一步涉及抑制动物的NAALADase酶活性的方法，该方法包括对所述的动物提供有效剂量的通式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ或Ⅳ的化合物。2．治疗前列腺疾病的方法本发明还涉及治疗动物的前列腺疾病的方法，该方法包括向所述的动物提供有效剂量的通式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ或Ⅳ的化合物。
在优选的实施方案中，所述的前列腺疾病是前列腺癌，例如腺癌、前列腺增生；以及需要使用本发明化合物的其它前列腺疾病，例如前列腺表皮细胞瘤(PIN)。3．治疗癌症的方法除了前列腺癌以外，本发明的化合物还可以用于治疗其它的癌症，例如产生ACTH的肿瘤、急性淋巴白血病、急性非淋巴白血病、肾上腺皮质癌、膀胱癌、脑癌、乳腺癌、子宫颈癌、慢性淋巴白血病、慢性髓细胞白血病、结肠癌、皮肤T细胞淋巴瘤、子宫内膜癌、食道癌、尤因氏肉瘤、胆囊癌、毛发细胞白血病、头颈癌、淋巴肉牙瘤、卡波济氏肉瘤、肾癌、肝癌、肺癌(小细胞和/或非小细胞性)、恶性腹膜内积液、恶性胸膜内积液、黑素瘤、间皮瘤、多重性恶性骨髓瘤、成神经细胞瘤、非淋巴性肉牙瘤、骨肉瘤、卵巢瘤、卵巢胚细胞癌、胰腺癌、阴茎癌、成视网膜细胞瘤、皮肤癌、软组织肉瘤、胸腺癌、滋养层瘤、子宫癌、阴道癌、外阴癌、维耳姆斯氏瘤。
本发明的化合物在治疗NAALADase酶存在的组织的癌症方面特别有用。这些组织包括前列腺、脑、肾、和睾丸。
对于在开始阶段就具有晚期或迁移性癌的患者，以NAALADase抑制物为基础的药物就作为在手术前或放疗前服用的药物，并且对那些有复发性或迁移性危险的患者就作为治疗后继续使用的药物(所依据的是高水平的PSA、高度Gleason’s数值、局部的重度病症、和/或在手术切片中有肿瘤入侵的病理学证据)。针对这些患者的目标是在手术治疗或放疗中抑制那些原发肿瘤中潜在性迁移细胞的生长，以及抑制那些残余的不易探察的原发性肿瘤细胞的生长。
对于在开始阶段就具有晚期或迁移性癌的患者，以NAALADase抑制物为基础的药物就作为连续的补充药物或作为激素阻断的替代物。对这些患者的目标是使那些未被治疗的原发肿瘤和已经存在的迁移性肿瘤细胞的生长被减缓。
此外，本发明的药物在手术后的恢复期中也是特别有效的，特别是本发明的药物组合物和方法可以控制手术无法去除的那些肿瘤细胞所产生的复发。4．诊断试剂盒本发明还涉及实施本发明的方法的诊断试剂盒，该试剂盒可以含有本发明的化合物和/或含有本发明化合物的组合物。放射性标记的化合物以及单克隆抗体可以按照提供诊断信息的方式来使用。诊断信息和所述的使用包括确定疾病的种类，疾病的程度，作为NAALADase抑制物、放射性标记的化合物或单克隆抗体的靶标细胞的位置，以及本领域技术人员所熟知的类似诊断应用。
给药路径在本发明的方法中，化合物的给药方式包括口服、肠胃道外给药、喷雾、局部、结肠给药、鼻内给药、口内给药、阴道内给药、或体内植入等方式。这些药物的制剂含有常规的无毒性的药理学可接受的载体或赋形剂。在本文中所用的术语“肠胃道外给药”包括皮下、静脉、肌肉内、腹膜内、鞘内、心室内、胸骨内或颅内注射或点滴。优选侵入性给药方式，特别是直接对受损的神经元组织给药。
为了对中枢神经系统内的靶标进行有效的治疗，本发明的化合物在进行外周给药的时候应该可以透过血脑障碍。那些无法透过血脑障碍的化合物可以采用心室内给药的路径发挥效力。
本发明的化合物还可以采用无菌注射剂的形式给药，例如无菌注射水性悬浮液或油性悬浮液。这些悬浮液可以按照本领域所熟知的技术并使用适宜的分散剂、润湿剂或悬浮剂来配置。所述的无菌注射剂还可以是存在于无毒的、肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的溶液或悬浮液，例如存在于1,3-丁二醇中的溶液。在可以接受的载体和溶剂中，常用的有水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的油液通常都用作溶剂或悬浮介质。对此而言，任何温和的油剂，例如合成的单或二甘油，都可以被采用。脂肪酸例如油酸和其甘油化衍生物包括橄榄油和蓖麻油，特别是它们的聚氧乙基化的形式，特别适用于本发明的注射剂。这些油性的溶液或悬浮液还可以含有长链的醇稀释剂或分散剂。
此外，用于口服的化合物还可以制备成胶囊、片剂、水性悬浮液或水溶液。片剂可以含有载体，例如乳糖、玉米淀粉、和/或润滑剂，如硬脂酸镁。水性悬浮液可以包括将乳化剂和悬浮剂与活性成分一起使用。口服的药剂还可以包括甜味剂和/或调味剂/和或色素。
化合物还可以采用栓剂的形式结肠给药。这样的组合物可以通过将药物与适宜的非刺激性的载体相混合而制备，该载体应该是在室温下为固体但在结肠内温度下为液体的，这样，就可以在结肠内融化而释放出药物。这样的载体包括可可油、蜂蜡和聚乙二醇。
此外，化合物还可以采用局部给药，特别是在发病的地方适宜进行局部给药时，包括眼睛、皮肤、肠道下部等地方的神经紊乱。
在对眼睛局部给药时，或在用于眼部时，可以将化合物配制成在等渗的pH被调节好的无菌盐水中的微化悬浮液，或者配制成在等渗的pH被调节好的无菌盐水中的溶液，加入或不加入防腐剂如苄基醇氯化物。另外，化合物还可以配制成膏剂，例如凡士林软膏。
对皮肤局部用药时，可以配制成软膏，含有悬浮的化合物或溶解的化合物，例如，配制在下述物质中的一种或一种以上的混合物中矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、聚乙烯聚氧丙烯化合物，乳化性蜡和水。另外，化合物还可以配制成适宜的洗剂或乳膏，含有悬浮或溶解在其中的活性化合物，例如，下述物质中的一种或一种以上的混合物矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸盐，聚山梨糖酯-60，鲸蜡、鲸蜡醇、2-辛基十二烷基醇、苄基醇和水。
对下部肠道的局部用药可以将化合物配制成结肠栓剂或适宜的其它形式。
本发明的化合物可以作为单独剂量给药，多重分散剂或连续渗透剂给药。由于这些化合物是比较小的、易于渗透和相对稳定的，它们完全适宜于连续渗透给药。对于连续渗透给药，选用泵送式，特别是皮下泵送式。
本发明的组合物和方法还可以采用可控性释放技术。因此，可以将NAALADase抑制物加入在聚合物基底中来在一定的天数内可控地释放化合物。这类的可控释放膜是本领域技术人员所熟知的。为此目的而通常使用的聚合物都可以用在本发明中，包括非降解的乙烯-乙基乙酯共聚物，非降解的乳酸-乙醇酸共聚物。还可以使用一些水凝胶，例如，聚(羟乙基异丁烯酸)或聚(乙烯醇)。
剂量用于治疗时，活性成分的化合物的剂量范围可以是约0.1mg-10,000mg，优选的剂量是约0.1mg-1,000mg。对于患者的具体的剂量水平将要依据众多因素来决定，例如，所用化合物的活性，患者的年龄，体重，健康状况，性别，饮食，给药的时间，排泄率，药物的组合，患病的程度，以及给药的路径等。一般而言，在体外所确定的剂量效果可以用作给药的常规指标。在动物模型中的研究结果也是有用的，特别有助于确定治疗癌症的有效剂量。如何确定适宜的药剂量是本领域的技术人员所熟知的。
在优选的实施方案中，本发明的化合物是冻干形式的。此时，1-100mg的本发明的化合物以冻干的形式放在小瓶中，同时配以载体和缓冲剂，例如，甘露醇和磷酸钠等。在给药前，可以在小瓶内加入无菌水进行配制。
如上所述，本发明的化合物可以和另外一种或一种以上的药剂一同使用，包括化疗制剂。表Ⅰ给出了对一些化疗制剂的剂量中间值。与这些化疗制剂一起使用的具体的药剂量将根据上述应该考虑的因素来决定。
表Ⅰ
给药方案对于本发明的方法而言，可以使用任何控制给药时间和频率的给药方案，并且可以重复多次来达到预期的效果。这些方案可以包括预处理和/或使用另外的药剂。
对于患有不是晚期和迁移性的前列腺癌的患者，本发明化合物的给药方式可以是1)在进行手术前或放疗前给药，降低转移的危险；2)在手术中或与放疗结合起来给药；和/或3)在手术后或放疗后给药，降低复发的危险和抑制任何残留的肿瘤细胞的生长。
对于患有晚期或转移的前列腺癌的患者，本发明的化合物可以作为激素阻断治疗的后续补充药物给药，或替代激素阻断，来降低未处理的原发肿瘤和已经被转移的肿瘤细胞的生长速度。
本发明的方法对手术无法切除的隐藏肿瘤细胞特别有效。在术后恢复期，采用本发明的方法可以有效地降低由这些隐藏的肿瘤细胞引起的复发。
与其它的药物的配合(ⅰ)手术治疗和放疗一般而言，对于年龄在70岁以下并预期可以生存至少10年的患有局部前列腺癌的患者，可以采用手术治疗和放疗作为可能性的治疗方法。
大约70％的新被诊断的前列腺癌患者属于这一类。他们中的大约90％的患者(总患者的65％)接受手术治疗，而另外的10％的患者(总患者的7％)接受放疗。
对手术切片的组织病理学的检验发现，大约63％的接受手术治疗的患者(总患者的40％)具有在原来的诊断时无法检查到的局部性肿瘤或区域性(淋巴结)转移的肿瘤。在这些患者中的复发危险性很高。大约40％这样的患者会在手术后5年内实际上产生复发的癌症。而接受放疗的情况更不乐观。大约80％的以放疗作为主要治疗的患者在治疗后的5年内会发生复发性或转移性或顽固性的癌症。
当前，接受手术治疗或放疗治疗的患者没有接受任何随后的治疗。仅仅对他们经常进行前列腺特异性抗原(“PSA”)的监视检测，从而判定是否有复发性或转移性癌症的发生。
根据以上统计数据可以看出，利用本发明的化合物与手术和/或放疗结合应用具有广阔的前景。(ⅱ)激素治疗激素阻断治疗对10％的患有转移前列腺癌症的患者是最为有效的减缓性治疗。利用药物和/或睾丸切除进行的激素阻断治疗将封闭那些促进前列腺癌的进一步生长和转移的激素。随着时间的推移，几乎所有这些患者的原发性或转移性肿瘤都变为激素依赖性的，并且抵抗其它的治疗。大约50％的转移性前列腺癌的患者在被确诊后的3年内死亡，大约70％的这样的患者在确诊后的5年内死亡。利用本发明的化合物进行后续的补充治疗可以防止或反转这种潜在的转移性癌所引起的后果。(ⅲ)化疗虽然化疗可以有效地治疗一些癌症，但是，已经证实的是化疗对前列腺癌的作用很小，仅仅将其保留为最后的手段。因此，利用本发明的方法与化疗结合起来的机会很小。但是，如果将它们结合起来的话，对于控制前列腺癌来讲，结合性的治疗比单独进行化疗的效果更好。(ⅳ)免疫治疗本发明的化合物还可以同单克隆抗体结合起来治疗前列腺癌。这种结合的治疗对那些发生了骨盆淋巴结侵染的患者特别有效，这样的患者一般仅有34％可以生存5年以上。所述的单克隆抗体的例子之一是细胞膜特异性的抗前列腺抗体。
本发明的化合物还可以同以多克隆或单克隆抗体衍生的制剂为基础的免疫治疗结合起来使用。优选单克隆抗体衍生的制剂。这些制剂都是本领域所熟知的，包括放射性标记的单克隆抗体，如与89锶结合的单克隆抗体。(ⅴ)冷疗法本发明的方法还可以同冷疗法结合起来治疗前列腺癌。
实验研究下面的对本发明化合物以及结构上类似的化合物的实验研究提供了强有力的证据，证明本发明的化合物是无毒的，并且对抑制NAALADase的活性、治疗谷胺酸异常和治疗前列腺癌都是有效的。
NAALADase抑制物的体内毒性研究进行体内的NAALADase抑制物的毒性研究时，对分组的小鼠注射2-(膦酰基甲基)戊二酸，这是一种活性很高的NAALADase抑制物，剂量为每公斤体重1、5、10、30、100、300和500毫克。然后，每曰观察两次，共连续观察5天。下面的表Ⅱ给出了每种剂量的存活率。其中的结果表明，NAALADase抑制物对小鼠是无毒的，并建议本发明的化合物在以治疗有效计量对人给药的时候也是无毒的。
表Ⅱ
NAALADase活性的体外检测对下述化合物进行了体外的NAALADase抑制活性的检测。结果列于表Ⅲ(a)、Ⅲ(b)、Ⅲ(c)中。
表Ⅲ(a)
2-(膦酰基甲基)戊二酸表现了很高的NAALADase抑制活性，其Ki为0.27 nM[表Ⅲ(a)]。这个化合物的活性比以前的抑制物高出1000倍以上。由于2-(膦酰基甲基)戊二酸的结构与本发明的化合物相似，所以，这些结果也建议本发明的化合物也是强力的NAALADase抑制物。相比之下，2-(膦酰基甲基)琥珀酸的NAALADase抑制活性就低很多，这就建议结合了膦酸的谷胺酸类似物对NAALADase抑制活性有贡献。这些结果还表明，2-{[(2-羧乙基)羟基氧膦基]-甲基}戊二酸这种具有额外的与NAAG中的天冬氨酸残基类似的羧酸侧链的化合物，具有比2-(膦酰基甲基)戊二酸低的NAALADase抑制活性。
表Ⅲ(b)其它的显示了有NAALADase抑制活性的化合物列于表Ⅲ(b)。在表Ⅲ(b)中的九种化合物的结果显示了本发明的各种化合物的杰出的Ki活性。这些显示了NAALADase抑制活性的化合物中的R1是脂组基团、取代的脂组基团、芳组基团、取代的芳组基团。
表Ⅲ(b)NAALADase抑制物的体外活生
总结于表Ⅲ(c)中的另外的结果表明了本发明化合物的杰出的Ki活性。这些化合物显示了NAALADase抑制活性，其中的R1是取代的脂组基团(苄基)被进一步取代。
表Ⅲ(c)NAALADase抑制物的体外活性
NAALADase活性的体外检测程序在50 nM的Tris-Cl缓冲液中的[3H]NAAG释放的[3H]Glu的数量用30-50μg的突触蛋白在37℃测定15分钟。底物和产物用阴离子交换液色谱分开。进行双份检测，使不高于20％的NAAG被消化，代表着肽酶的线性活性范围。在平行的检测中使用了使君子酸(100μM)以确定检测的特异性。
体外检测NAALADase抑制物对癌症的活性参见图1和图2，NAALADase抑制物对癌细胞系的效果被检测了。LNCAP细胞(一种前列腺癌细胞系)用使君子酸(浓度为10nM到1μM)和2-(膦酰基甲基)戊二酸(浓度范围是100pM-10nM)处理。对每种浓度的使君子酸和2-(膦酰基甲基)戊二酸[3H]测定结果在表Ⅳ中给出。图1和图2用作图的形式表示了这些结果，特别表示了被NAALADase抑制物处理的细胞繁殖的被降低和对胸苷的吸收。
表Ⅳ[3H]胸苷的吸收(dpm/孔)
这些结果显示LNCAP细胞的繁殖(根据测量到的吸收的[3H]胸苷)随着NAALADase抑制物浓度的增加而被显著地降低，这就建议本发明的化合物对治疗癌症特别是前列腺癌是有效的。
体外检测癌症的程序将细胞放在含有10％小牛血清(FCS)的RPMI1640培养基中，然后加入到24孔微滴盘的每一个小孔中，让它们粘接24小时后，加入使君子酸(10-9M至10-6M)或2(膦酰基甲基)戊二酸(10-11M至10-8M)培养7天。在第7天，加入[3H]胸苷，4小时后收获细胞以测定放射性。数据代表每一种处理的6个小孔的平均值+/-SEM。所有的实验都进行至少两次。
为了对照使君子酸和2(膦酰基甲基)戊二酸的非特异性细胞抑制，同时在不含有NAALADase的前列腺细胞系DU145[Carter et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA(93)749-753]中评价该化合物。如果采用使君子酸和2(膦酰基甲基)戊二酸的处理对细胞的生长没有明显的效果，那么这些试剂的NAALADase抑制活性就单独对它们在含有NAALADase的前列腺肿瘤细胞系的抑制效果负责。
细胞系和组织培养LNCAP细胞得自于美国马里兰州巴尔迪摩市的约翰霍普金斯医学院的William Nelson博士。DU145细胞系来自于美国标准培养物保藏中心。在含有10％热灭活的小牛血清、2mM谷胺酸、100单位/毫升青霉素、以及100微克/毫升链霉素的RPMI-1640培养基中培养细胞生长，润湿化培养箱的温度是37℃，气体为5％二氧化碳/95％氧气。胸苷吸收的检测将细胞以1×103细胞/毫升悬浮于RPMI-1640培养基中，然后以每孔500微升的量接种在24孔的培养盘中。24小时后，向每孔加入各种浓度的使君子酸或强力的NAALADase抑制物2-(膦酰基甲基)戊二酸(根据Jackson等人在J Med Chem 39(2)619-622所述的方法合成的)，然后将培养盘放回到培养箱中。在第3、5、7天对培养基和药物进行补充。接种后的第8天，在每孔中加入1μCi的[3H]胸苷处理4小时。然后清除培养基并且用磷酸盐缓冲盐水(pH=7.4)清洗小孔两次。然后对每一小孔的成分用250微升的0.2N氢氧化钠溶解并转移到闪烁测量试剂盒中。加入5毫升的UltimaGold(Packard)闪烁测量液，用BeckmanLS6001闪烁计数器测量其放射性。
所有的合成性化合物的纯度和/或其结构都使用薄层色谱、高压液相色谱、质色谱以及元素分析等方法来确定。使用Bruker分光计获得核磁共振的数据。以四甲基硅烷作为内部标准来以百万分之份数来表示化学漂移。对预先铺层了硅胶的GHLF的培养盘(Analtechd,Newark,DE)进行分析性薄层色谱。用紫外光照射、磷钼酸-乙醇、和/或碘化铂酸盐来显示培养盘并进行目测观察。在Kieselgel 60,230-400目(E.Merck,Darmstadt,West Germany)上进行闪色谱。所用的溶剂是试剂级的或HPLC级的。这些反应都在室温下和氮气中进行，除非另有说明。用Buchi旋转蒸发器对溶液进行减压蒸发。
体内的LNCAP肿瘤异种移植的检测参见图3和图4，对雄性裸鼠在腹侧皮下注射LNCAP人前列腺癌细胞。当肿瘤的体积达到大约50-70立方毫米时，每日在肿瘤内注射0.25微克/天的2-(膦酰基甲基)戊二酸，即NAALADase抑制物。对另外一组动物使用了含有2-(膦酰基甲基)戊二酸的硅聚合物，其以0.25微克/天的药剂量局部释放到肿瘤部位。该2-(膦酰基甲基)戊二酸聚合物每周换两次。开始处理后，连续监测肿瘤体积42天。实验程序细胞系LNCAP是人前列腺癌细胞系，是在1973年从一位患有胸膜积水的患者身上采取的，该患者在产生该细胞系之前的三个月内曾经接受过5-FU、阿霉素、methotrexate、和CTX的治疗。该细胞系是雄激素受体阳性，并且被用于对以激素拮抗物为靶标的抗癌药物的筛选。LNCAP是在37℃的润湿5％的CO2/O2培养箱内的含有1.5gNaHCO3/L、10％小牛血清、2mML-谷胺酰胺的培养基中生长的。在培养基中不加入抗生素。动物肿瘤模型4-5周龄的雄性NCr裸鼠(nu/nu)购买自Taconic(Germantown,NY)。在装备了顶部排气管内的无菌过滤器的笼子内每笼饲养4只。购买回来后，在使用前对动物进行4个工作日的隔离。温度保持在72±5°F，相对湿度保持在35-70％，采用12小时的白昼/黑夜循环光照。对它们饲以无菌的可蒸煮消毒的专用Purina啮齿类饲料，随意补充。饮用水被酸化和高温消毒，水源是循环的、去离子的、紫外线处理过的和用5μm过滤了的。
解除隔离后，在动物的右侧腹部皮下注射1×107的存在于MatrigelTM(0.1ml注射体积)中的LNCAP细胞。每周两次测量肿瘤的大小和动物的体重。用游标卡尺从三个坐标方向测量肿瘤的体积，肿瘤体积(V)的计算公式为V=π(xXyXz)/6，其中，x,y,z是测量的肿瘤尺寸减去皮肤厚度。实验结束时，用吸入CO2和颈部脱位来杀死动物。药物2-(膦酰基甲基)戊二酸用水配制为2.5mg/ml的浓度。含有2-(膦酰基甲基)戊二酸的聚合物的制备是将140毫克的氯化钠研磨为细粉，然后与5毫克的2-(膦酰基甲基)戊二酸和350毫克的硅胶混合。将该混合物铺展为薄层，干燥24小时。将得到的材料切为1-1.5mg的小片用于皮下移植。处理程序当肿瘤的体积达到预定的大小后(肿瘤平均体积为50-70立方毫米)，将动物随机分为每组6-8只的小组。各种治疗都是每日给药并进行至少4周。每日在肿瘤内注射2-(膦酰基甲基)戊二酸，每次注射的是0.05ml含有0.025μg的2-(膦酰基甲基)戊二酸的药剂。
含有2-(膦酰基甲基)戊二酸(10μg药物/mg聚合物)的聚合物被皮下植入。用metafane对动物进行麻醉，在肿瘤附近做小(＜2mm)切口。植入后，用伤口夹子闭合切口。每周更换聚合物两次。
第一次处理后，每周测量肿瘤两次，共测量至少8周。对每一时间计算各组肿瘤体积的平均值。对具体时间的各组的结果用不成对的双尾T检验比较，用变量分析法(ANOVA)对其结果进行分析。
处理后体重的下降用来分析系统毒性。在肿瘤体积达到1600立方毫米、或肿瘤溃疡、或在治疗期结束时杀死动物。统计学分析上述的统计学分析用JMP(SAS Institute Inc.,Cary,NC)进行。
体内大鼠DunningR3327模型参见图5和图6,Dunning R3327-G前列腺癌细胞被皮下注射在有性生殖的雄鼠的两侧腹侧。在第一项研究中，2-(膦酰基甲基)戊二酸的抗肿瘤生长活性用每日皮下注射药物(1、3、10、和30 mg/kg)来检验。对2-(膦酰基甲基)戊二酸的注射和肿瘤的测量连续进行12周。在第二项研究中，当肿瘤的体积达到80-290立方毫米后，对2-{[(苯基甲基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸的抗肿瘤生长活性以每日肿瘤内注射药物(0.1、1、10、100μg)进行检验。在开始采用药物治疗后，监测肿瘤体积42天。实验程序细胞系R3327-G是从产生在与鼠前列腺同时发生肿瘤的雄激素敏感乳状腺癌中衍生的。R3327-G细胞在含有10％小牛血清、2mM L-谷胺酰胺、10-8M的地塞米松的RPMI培养基中生长。培养物放在37℃润湿的5％的CO2/O2培养箱内。培养基中不加入抗生素。动物肿瘤模型哥本哈根雄鼠，8-10周龄，购买自Harlan Sprague Dawley(Indianapolis,IN)。每笼内两只。达到后，在使用前隔离4个工作日。温度保持在72±5°F，相对湿度保持在35-70％，使用12小时的白昼/黑夜循环光照。对动物饲以专用的Purinan啮齿类食物和充足的水。
在动物解除隔离后，在两面腹侧皮下注射1×107的R3327-G细胞(每次注射量为0.1ml)。每周两次测量体重和肿瘤尺寸。用游标卡尺从三个坐标方向测量肿瘤的体积，肿瘤体积(V)的计算公式为V=π(xXyXz)/6，其中，x,y,z是测量的肿瘤尺寸减去皮肤厚度。注射肿瘤细胞4-5周后，开始出现肿瘤。实验结束时，用吸入CO2杀死动物。药剂2-(膦酰基甲基)戊二酸用生理盐水每天在注射前配制。2-{[(苯基甲基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸的原液用水配制成浓度为2.5 mg/ml。每周配制一系列10倍稀释的注射液。治疗方案在2-(膦酰基甲基)戊二酸的研究中，在植入肿瘤细胞后的第14天开始每日皮下注射药物，连续进行12周。在2-{[(苯基甲基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸的研究中，在肿瘤体积达到预定的尺寸(体积平均值为90-290立方毫米)前不给药。将动物分为5只一组的各个实验组。2-{[(苯基甲基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸的治疗都是在肿瘤内每日注射药物，共6周。
每周两次测量肿瘤尺寸。在各个时间点计算每组的肿瘤的体积平均值。对某一具体时间的各组之间的比较用T检验进行，对结果用变量分析法(ANOVA)进行分析。对2-{[(苯基甲基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸的研究来讲，每个肿瘤的体积(V)都作为第0天时肿瘤体积的分数，处理的第一天的分数(V0)来表示。对于各个组，V/V0的比率平均值作为处理后时间的函数来作图。统计学分析上述的统计学分析用JMP(SAS Institute,Inc.Cary,NC)进行。
实施例下面的各个实施例都是对本发明的化合物的优选实施方案的说明，而不是从任何角度限制本发明的。除非另外说明，所有的百分数都是以最终制剂为100％来计算的。
实施例1制备2-[(甲基羟基氧膦基)甲基]戊二酸途径Ⅳ R=CH3,R1=CH2Ph甲基-O-苄基磷酸二氯甲基亚磷酸盐(10.0g,77mmol)在80mL的干二乙醚中于氮气条件下冷却到-20℃。在40毫升二乙醚中的苄基醇(23g,213mmol)和三乙胺(10.2g,100mmol)的溶液被在1小时内滴加进去，同时保持内部温度为0-10℃。一旦滴加完成后，将该混合物升温到室温并搅拌过夜。对该混合物过滤，滤饼用200毫升二乙醚洗两次。合并有机相，减压蒸发，得到25克清亮无色的液体。对该液体用闪色谱纯化，用1∶1己烷/乙酸乙酯到完全乙酸乙酯的梯度进行洗脱。收集所需要的洗脱组分，蒸发后得到甲基-O-苄基亚磷酸(1,R=CH3,R1=CH2Ph,6.5g,50％)，是清亮无色的油状物。Rf0.1(1∶1，己烷/EtOAc)。1HNMR(d6-DMSO):7.4ppm(m,5H),7.1ppm(d,1H),5.0ppm(dd,2H),1.5ppm(d,3H)2,4-二(苄氧基羰基)丁基(甲基)-O-苄基亚磷酸甲基-O-苄基亚磷酸(3.53g,20.7mmol)于200毫升的二氯甲烷中被在氮气条件下冷却到-5℃。用注射器加入三乙胺(3.2g,32mmol)，随后再加入三甲基硅烷氯化物(2.9g,27mmol)。反应混合物在1小时内搅拌升温到室温。加入处在10毫升的二氯甲烷中的二苄基-2-亚甲基戊二酸盐(2,6.0g,18.5mmol)。搅拌混合物并室温过夜。反应混合物冷却到0℃，加入三甲基铝(9mL,18mmol,2.0M在二氯甲烷中)。将烧瓶保温搅拌72小时。清亮的淡黄色溶液冷却到5℃，用缓慢加入5％氢氯酸来淬灭反应。淬灭的混合物被升温到室温，移去有机层。有机层用5％盐酸和水清洗，用硫酸镁干燥，减压蒸发得到8克的清亮淡黄色油状物。该油状物用硅胶色谱纯化，用1∶1己烷/乙酸乙酯到100％乙酸乙酯的梯度洗脱。收集所需要的洗脱组分，蒸发后得到2,4-二(苄氧基羰基)丁基(甲基)-O-苄基亚磷酸(3,R=CH3,R1=CH2Ph,0.8g,8％)，是清亮的无色油状物。Rf0.5(乙酸乙酯)。1H NMR(CDCl3):7.4ppm(m,15H),5.1ppm(m,6H),3.0ppm(m,1H),2.4ppm(m,3H),2.1ppm(m,3H),1.5ppm(dd,3H)元素分析计算为C28H31O6P。0.5H2O:C68.01,H6.32，实际值C66.85,H6.352-[(甲基羟基氧膦基)甲基]戊二酸2,4-二(苄氧基羰基)丁基(甲基)-O-苄基亚磷酸(0.8g,1.6mmol)存在于含有100mg的10％Pd的20mL水中,在40psi的压力下氢化4小时。用Celite垫过滤该混合物，高真空蒸发，得到2-[(甲基羟基氧膦基)甲基]戊二酸(4,R=CH3,0.28g,78％)的清亮无色粘油。1H NMR(D2O):2.5ppm(m,1H),2.2ppm(t,2H),2.0ppm(m,1H),1.7ppm(m,3H),1.3ppm(d,3H)元素分析计算值C7H13O6P.0.2H2O:C36.92H5.93实际值C37.06H6.31实施例2制备2-[(丁基羟基氧膦基)甲基]戊二酸途径Ⅳ R=n-丁基，R1=H丁基亚磷酸二乙基氯代亚磷酸盐(25g,0.16mmo1)存在于干醚中，在氮气下冷却到0℃。丁基镁氯化物(80mL,0.16mol,2.0M溶液在醚中)在两个小时内滴加进去，同时保持内部温度为0℃。滴加完成后，将白色的浆液加热到30℃并保持1小时。氮气条件下过滤该悬浮液，对滤出物减压蒸发。将得到的清亮的黄色液体用水配制为15mL并在室温下搅拌。然后加入浓盐酸(0.5mL)，进行放热反应。再搅拌该混合物15分钟，用75mL的乙酸乙酯萃取两次。合并有机层，用硫酸镁干燥，蒸发后得到清亮的无色液体。用氢氧化钠(40mL,20M)处理该液体，搅拌1小时。然后将该混合物用二乙醚清洗，酸化到pH1.0。用两份100毫升的乙酸乙酯从酸化的物质中萃取出所希望的物质。合并有机物，用硫酸镁干燥，减压蒸发，得到丁基亚磷酸(1,R=n-丁基，R1=H,10g,51％)为清亮的无色液体。1H NMR(d6-DMSO):6.9ppm(d,1H),1.6ppm(m,2H),1.4ppm(m,4H),0.9ppm(t,3H)丁基[2,4-二(苄氧基羰基)丁基]亚磷酸丁基亚磷酸(2.0g,16mmol)存在于干二氯甲烷中，氮气下冷却到0℃。加入三乙胺(6.7g,66mmol)，然后加入三甲基硅氧烷氯化物(58mL,58mmol，在1.0M二氯甲烷中)。在0℃搅拌该混合物10分钟，加入在20毫升二氯甲烷中的二苄基2-亚甲基戊二酸(2)(6.4g,20mmo1)。移去冷却浴，将反应物加温至室温，搅拌过夜。将该混合物冷却至0℃，加入5％的盐酸终止反应。移去二氯甲烷层，用5％的盐酸和盐水清洗。对有机层用硫酸镁干燥，蒸发后得到清亮的淡金色液体。用闪色谱纯化该液体，用3∶1的含5％乙酸的己烷/乙酸乙酯洗脱。合并所需要的洗脱组分，蒸发后得到丁基[2,4-二(苄氧基羰基)丁基]亚磷酸(3,R=n-丁基，R1=H)(2.9g,40％)为清亮的无色油。Rf0.12(3∶1,Hex./EtOAc5％AcOH).1H NMR(d6-DMSO):7.3ppm(m,10),5.0ppm(s,4H),2.7ppm(m,1H)2.3ppm(y,2H),1.8ppm(m,2H),1.3ppm(m,4H),0.8ppm(t,3H_2-[(丁基羟基氧膦基)甲基]戊二酸丁基[(2,4-二(苄氧基羰基)丁基)亚磷酸(2.9g,6.5mmol)在30mL的含有0.32g10％Pd/C的水中，在40psi下的Parr氢化器中氢化4.5小时。混合物通过Celite垫过滤该混合物，高真空蒸发，得到2-[(丁基羟基氧膦基)甲基]戊二酸(4,R=n-丁基)(0.75g,43％)为清亮的无色粘油。1H NMR(D2O):2.4ppm(m,1H),2.1ppm(t,2H),1.9ppm(m,1H),1.6ppm(m,3H),1.4ppm(m,2H),1.1ppm(m,4H),0.6ppm(t,3H)元素分析计算值C10H19O6P.0.5H2O:C43.64,H7.32实际值C43.25,H7.12实施例3制备2-[(苄基羟基氧膦基)甲基]戊二酸途径Ⅳ R=CH2Ph,R1=H苄基亚磷酸二乙基氯代亚磷酸盐(25g,0.16mol)在100mL的干二乙醚中，氮气下冷却到0℃。滴加苄基镁氯化物(80mL,0.16mol,2.0M溶液在Et2O中)并保持温度在10℃以下。形成了稠的白色浆液，室温下连续搅拌1小时。氮气下过滤混合物并减压蒸发，得到清亮的无色液体。搅拌该液体，加入15毫升水，再加入0.5mL浓盐酸。此时发生放热反应，继续搅拌30分钟，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水清洗，用硫酸镁干燥并蒸发。将清亮的淡金色液体加入到氢氧化钠(50mL,2.0M NaOH)中，搅拌1小时，用二乙醚清洗。用浓盐酸将水相酸化到pH1.0，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用硫酸镁干燥，蒸发得到苄基亚磷酸(1,R=CH2Ph,R1=H)(8g,32％)为清亮的淡金色油。1H NMR(d6-DMSO):7.3ppm(m,5H),6.9ppm(d,1H),3.1ppm(d,2H)苄基[2,4-二(苄氧基羰基)丁基]亚磷酸苄基亚磷酸盐(2.3g,15mmol)在150mL的干二氯甲烷中，氮气下冷却到0℃。滴加三乙胺(6.5g,65mmol,)和三甲基硅氧烷(5.8g,54mmol)并保持温度在0℃以下。30分钟后，加入再20毫升二氯甲烷中的二苄基-2-亚甲基戊二酸(2)，历时5分钟。反应物升温至室温并搅拌过夜。将清亮的溶液冷却到0℃，用5％盐酸终止反应，用盐水清洗，用硫酸镁干燥，蒸发得到清亮的黄色液体。用闪色谱提纯，用含有10％乙酸的1∶1的己烷/乙酸乙酯洗脱，得到2.0g(28％)的苄基[2,4-二(苄氧基羰基)丁基]亚磷酸(3,R=CH2Ph,R1=H)为清亮的淡黄色油。Rf0.37(1∶1Hex/EtOAc,10％AcOH)1H NMR(d6-DMSO):7.2ppm(m,15H),5.0ppm(s,4H),3.0ppm(d,2H),2.8ppm(m,1H),2.3ppm(t,2H),1.9ppm(m,2H),1.7ppm(t,1H)2-[(苄氧基羟基氧膦基)甲基]戊二酸苄基[2,4-二(苄氧基羰基)丁基]亚磷酸(0.5g,1.0mmol)在20mL的含有120mg的10％Pd/C的水中，在Parr氢化器上以40psi氢化6小时。用Celite垫过滤，高真空蒸发，得到0.17g(57％)的2-[(苄基羟基氧膦基)甲基]戊二酸(4,R=CH2Ph)为白色固体。1H NMR(D2O):7.1ppm(m,5H),2.9ppm(d,2H),2.4ppm(m,1H),2.1ppm(t,2H),1.8ppm(m,1H),1.6ppm(m,3H)元素分析,计算值C13H17O6P:C52.00 H5.71实际值C51.48H5.70
实施例4制备2-[(苯乙基羟基氧膦基)甲基]戊二酸途径Ⅳ R=CH2CH2Ph,R1=H苯乙基亚磷酸二乙基氯代亚磷酸盐(15.6g,0.1mol)在100mL的干二乙醚中，氮气下冷却到5℃。历时2小时滴加苯乙基镁氯化物(100mL,0.1mol,1.0M，在THF中)并保持温度在0-10℃范围内。形成了稠的白色浆液，室温下搅拌过夜。氮气下过滤混合物并减压蒸发，得到清亮的无色液体。搅拌该液体，加入15毫升水，再加入0.5mL浓盐酸。此时发生放热反应，继续搅拌15分钟，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水清洗，用硫酸镁干燥并蒸发。将清亮的液体加入到氢氧化钠(40mL,2.0MNaOH)中，搅拌1小时，用二乙醚清洗一次。用浓盐酸将水相酸化到pH1.0，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用硫酸镁干燥，蒸发得到苯乙基亚磷酸(1,R=CH2CH2Ph,R1=H)(9.8g,58％)为清亮的淡黄色油。1H NMR(d6-DMSO):7.2ppm(m,5H),6.9ppm(d,1H),2.8ppm(m,2H),1.9ppm(m,2H)2,4-(苄氧基羰基)丁基(苯乙基)亚磷酸苯乙基亚磷酸(1.0g,5.9mmol)在50mL的干二氯甲烷中，氮气下冷却到-5℃。滴加三乙胺(2.3g,23mmol)以及三甲氧基硅烷氯化物(2.2g,21mmol)并保持温度在0℃。10分钟后，用10分钟的时间将处于10毫升二氯甲烷中的苄基-2-亚甲基戊二酸(2)加入到其中。反应混合物升至室温并搅拌过夜。将清亮的溶液冷却至0℃，用5％盐酸终止反应，移去有机层。用盐水清洗有机层，用硫酸镁干燥并蒸发，得到将清亮的淡金色液体。用闪色谱纯化，用含有5％AcOH的1∶1的己烷/EtOAc洗脱，得到2,4-(苄氧基羰基)丁基(苯乙基)亚磷酸为清亮的无色油。1H NMR(d6-DMSO):7.2ppm(m,15H),5.0ppm(s,4H),3.3ppm(m,1H),2.8ppm(m,4H),2.3ppm(m,2),1.8ppm(m,4H)2,4-[(苯乙基羟基氧膦基)甲基]戊二酸2,4-二(苄氧基羰基)丁基(苯乙基)亚磷酸(1.1g,2.2mmol)在20mL的含有120mg的10％Pd/C的水中，在Parr氢化器上以40psi氢化过夜。用Celite垫过滤，高真空蒸发，得到0.8g(114％)的2-[(苯乙基羟基氧膦基)甲基]戊二酸(4,R=CH2CH2Ph)为白色固体。1H NMR(D2O):7.2ppm(m,5H),2.7ppm(m,2H),2.5ppm(m,1H),2.3ppm(t,2H),1.9ppm(m,6H),1.5ppm(t,1H)元素分析，计算值C14H19O6P:0.75H2O,0.5AcOH:C50.35H6.34实际值C50.26H5.78
实施例5制备2-[(3-苯基丙基羟基氧膦基)甲基]戊二酸途径Ⅳ R=CH2CH2CH2Ph,R1=H3-苯基丙基亚磷酸向在20毫升干二乙醚中的镁(2.44g,0.10mol)中，在氮气下加入数粒晶体碘。用滴加漏斗将在80毫升二乙醚中的苯丙基溴(20.0g,0.10mol)加入。所加入的溴溶液为约10毫升。几分钟后，碘被消耗，在保持温度为35℃的条件下，加入另外的苯丙基溴。加入完成后(约1.5小时)，将该混合物密封并保存在5℃。
在50毫升二乙醚中的二乙基氯代亚磷酸盐(15.7g,0.1mol)于氮气下冷却至5℃。用2小时的将苯丙基镁溴化物(100mL,0.1mol,1.0M溶液，在Et2O中)滴加进去，并保持温度在0-10℃。形成稠的白色浆液，搅拌30分钟。氮气下过滤混合物并减压蒸发，得到清亮的无色液体。向该液体中加入20毫升水，再加入0.5mL浓盐酸。此时发生放热反应，继续搅拌20分钟，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水清洗，用硫酸镁干燥并蒸发。向该清亮的液体中加入氢氧化钠(40mL,2.0M NaOH)中，搅拌1小时，用二乙醚清洗。用浓盐酸将水相酸化到pH1.0,用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用硫酸镁干燥，蒸发得到3-苯丙基亚磷酸(1,R=CH2CH2CH2Ph,R1=H)(9.8g,53％)为清亮的无色油。1H NMR(d6-DMSO):7.2ppm(m,5H),6.9ppm(d,1H),2.6ppm(t,2H),1.7ppm(m,2H),1.6ppm(m,2H)2,4-二(苄氧基羰基)丁基(3-苯丙基)亚磷酸3-苯丙基亚磷酸(1.0g,5.4mmol)在50mL的干二氯甲烷中，氮气下冷却到-5℃。滴加三乙胺(2.2g,22mmol,)和三甲基硅氧烷(2.1g,19mmol)并保持温度在0℃。10分钟后，加入在10毫升二氯甲烷中的二苄基-2-亚甲基戊二酸盐(2)，历时10分钟。反应物升温至室温并搅拌过夜。将清亮的溶液冷却到0℃，用5％盐酸终止反应，移去有机层，用盐水清洗，用硫酸镁干燥，蒸发得到清亮的黄色液体。用闪色谱提纯，用含有5％乙酸的4∶1的己烷/乙酸乙酯洗脱，得到1.5g(56％)的2,4-二(苄氧基羰基)丁基(3-苯丙基)亚磷酸(3,R=CH2CH2CH2Ph,R1=H)为清亮的淡黄色油。Rf0.58(1∶1Hex/EtOAc,5％AcOH)1H NMR(d6-DMSO):7.2ppm(m,15H),5.0ppm(s,4H),2.7ppm(m,1H),2.5ppm(m,5H),2.2ppm(m,2H),1.8ppm(m,3H),1.6ppm(m,2H)元素分析计算值C29H33O6P.1.3H2O:C65.48H6.75实际值C65.24H6.392-[(3-苯丙基羟基氧膦基)甲基]戊二酸2,4-二(苄氧基羰基)丁基(3-苯丙基)亚磷酸(15)(1.4g,2.8mmol)在20mL的含有150mg的10％Pd/C的水中，在Parr氢化器上以40psi氢化过夜。用Celite垫过滤，高真空蒸发，得到0.8g(89％)的2-[(3-苯丙基羟基氧膦基)甲基]戊二酸(4,R=CH2CH2CH2Ph)为淡黄色粘油。1H NMR(D2O):7.4ppm(m,5H),2.7ppm(m,3H),2.4ppm(t,3H),1.8ppm(m,7H)元素分析，计算值C15H21O6P:0.75H2O,0.75AcOH:C51.23H6.64实际值C50.85H6.02实施例6制备2-{[(4-甲基苄基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸途径Ⅴ，化合物5六甲基硅氮烷(21.1mL,100mmol)加入到剧烈搅拌的亚磷酸铵(8.30g,100mmol)中，得到的悬浮液在105℃搅拌2小时。然后在0℃下向该悬浮液滴加4-甲基苄基溴(5.00g,27.0mmol)溶液。室温下搅拌该混合物19小时。用二氯甲烷(50毫升)稀释该反应混合物，用1N HCl(50毫升)清洗。分出有机层，用硫酸钠干燥，浓缩后得到4.72克白色固体。将其溶于50毫升的二氯甲烷中，加入苄醇(3.24g,20mmol)。然后在0℃下向该溶液加入二氯代己基碳化二亚胺(6.19g,30mmol)，室温下搅拌14小时。减压去除溶剂，将残留物悬浮于EtOAc中。对得到的悬浮液进行过滤，然后浓缩。对浓缩物用硅胶色谱纯化(己烷/EtOAc,4∶1-1∶1)得到2.40g的4-甲基苄基-O-苄基亚磷酸(2,R=4-甲基苄基)为白色固体(34％产率)Rf 0.42(EtOAc)；1H NMR(DMSO-d6)δ2.30(s,3H),3.29(d,J=16.6Hz,2H),5.2(m,2H),7.0(d,J=543Hz,1H),7.1-7.2(m,4H),7.3-7.4(m,5H)向4-甲基苄基-O-苄基亚磷酸(2,R=4-甲基苄基)(2.16g,8.3mmol)在THF(15mL)中加入氢化钠(0.10g,60％分散在油中)，然后在0℃下加入二苄基2-亚甲基戊二酸盐，反应混合物用tOAc(50mL)稀释，加入到1N HCl(50mL)中。分出有机层，用硫酸钠干燥，浓缩。用硅胶色谱提纯(己烷EtOAc,4∶1-1∶1)得到3.41g的2,4-二(苄氧基羰基)丁基(4-甲基苄基)，为无色油(70％产率)Rf0.61(EtOAc)；1H NMR(CDCl3)δ1.6-1.8(m,1H),1.9-2.0(m,2H),2.1-2.4(m,6H),2.7-2.9(m,1H),3.05(dd,J=9.0,16.8Hz,2H),4.8-5.1(m,6H),7.0-7.1(m,4H),7.2-7.4(m,15H)向2,4-二(苄氧基羰基)丁基(4-甲基苄基)-O-苄基亚磷酸(0.70g,1.2mmol)在乙醇(30mL)中力入Pd/C(5％,0.10g)，然后在氢气(50psi)条件下摇动该悬浮液18小时。用Celite垫过滤该悬浮液，减压浓缩。得到的残留物溶于蒸馏水(5mL)，过AG 50W-X8树脂柱(H+形式)，冻干后得到0.21g的2-{[(4-甲基苄基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸(5,R=4-甲基苄基)，为白色固体(55％产率)Rf0.62(I-PrOH:H2O,7∶3)；1HNMR(D2O)δ1.7-1.9(m,3H),2.0-2.2(m,1H),2.33(dt,J=1.7Hz,7.4Hz,2H),2.55-2.70(m,1H),3.12(d,J=16.5Hz,2H),7.0-7.1(m,2H),7.2-7.3(m,2H)元素分析计算值C13H17O6P*0.30H2O:C52.60；H6.18.实际值C52.60；H6.28实施例7制备2-{[(4-氟代苄基)羟基氧膦基]甲基戊}二酸途径Ⅴ，具体的制备如上述实施例，R=4-氟代甲基苄基Rf0.64(i-PrOH:H2O,7∶3)；1H NMR(D2O)δ1.7-1.9(m,3H),2.0-2.2(m,1H),2.3-2.4(m,2H),2.55-2.70(m,1H),3.12(d,J=16.5Hz,2H),7.0-7.1(m,2H),7.2-7.3(m,2H)元素分析计算值C13H16FO6P*0.25H2O:C48.38；H5.15.实际值C48.38；H5.15.
实施例8制备2-{[(4-甲氧基苄基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸(R=4-甲氧基苄基)途径Ⅴ，具体的制备如上述实施例，R=甲基苄基Rf0.56(i-PrOH:H2O,7∶3)；1H NMR(D2O)δ1.8-1.9(m,3H),2.0-2.2(m,1H),2.3-2.4(m,2H),2.55-2.70(m,1H),3.16(d,J=16.7Hz,2H),3.81(s,3H),6.98(d,J=8.7Hz,2H),7.25(d,J=8.7Hz,2H).元素分析计算值C14H19FO7P*0.30H2O:C50.09；H5.89.实际值C49.98；H5.80.
实施例9制备2-{[(2-氟代苄基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸(R=2-氟代苄基)途径Ⅴ，具体的制备如上述实施例，R=甲基苄基Rf0.67(i-PrOH:H2O,7∶3)；1H NMR(D2O)δ1.8-1.9(m,3H),2.0-2.2(m,1H),2.3-2.4(m,2H),2.55-2.70(m,1H),3.28(d,J=16.6Hz,2H),7.1-7.5(m,4H).元素分析计算值C13H16FO6P*0.10H2O:C48.79；H5.10.实际值C48.84；H5.14.
实施例10制备2-{[(五氟代苄基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸(R=4-五氟代苄基)途径Ⅴ，具体的制备如上述实施例，R=甲基苄基Rf0.69(i-PrOH:H2O,7∶3)；1H NMR(D2O)δ1.8-2.0(m,3H),2.1-2.3(m,1H),2.3-2.5(m,2H),2.7-2.9(m,1H),3.29(d,J=15.4Hz,2H).元素分析计算值C13H12F5O6P*0.45H2O:C39.20；H3.26.实际值C39.17；H3.28.
实施例11制备2-[(甲基羟基氧膦基)甲基]戊二酸途径Ⅵ，化合物92,5-二(苄氧基羰基)丁基亚磷酸(6)干亚磷酸(100g,1.52mol)溶于100mL氯仿并用三乙胺处理(155g,1.52mol)。蒸发该混合物，转移到三升的含有750毫升氯仿的烧瓶内。对溶液进行机械搅拌并将烧瓶冷却到0℃。对该清亮的溶液用三乙胺(277g,2.72mol)以及三甲基硅烷氯化物(281g,2.58mol)处理。然后，立即在20分钟内滴加处于150毫升氯仿中的二苄基2-亚甲基戊二酸(2)。移去冷却浴，让混合物升温至室温。6小时后，形成稠的浆液，过滤并保存于0℃。用5％盐酸终止反应，移去有机层。用氯仿萃取水相，合并有机层，用硫酸镁干燥，减压蒸发得到55g的2,4-二(苄氧基羰基)丁基亚磷酸(6)，为淡黄色液体。该液体用闪色谱纯化，用含有5％三氟乙酸的己烷/乙酸乙酯洗脱，得到40克(7％)的所需混合物。Rf0.28(3∶1 Hex/EtOAc5％TFA)；1H NMR(CDCl3)7.3ppm(m,10H),7.2(d,1H),5.12(s,2H),2.9ppm(m,1H),2.4ppm(t,2H),2.2ppm(m,1H),2.0ppm(m,3H).制备2,4-二(苄氧基羰基)丁基苄基亚磷酸(7)向2,4-二-(苄氧基羰基)丁基亚磷酸(6)(19.3g,49.4mmol)在四氢呋喃中，加入苄醇(5.3g,49.3mmol)，并且向在四氢呋喃中的二甲胺加入苄醇(5.3g,49.3mmol)和二甲氨基吡啶(0.5g)。然后加入二环己基碳化二亚胺(DDC,12g,58mmol)，得到白色沉淀。30分钟后，过滤白色的悬浮液，减压蒸发。对清亮的无色油用闪色谱纯化，用1∶1的Hex./EtOAc洗脱，得到2,4-二(苄氧基羰基)丁基苄基亚磷酸(7)(11.5g,47％),为清亮的无色油。Rf0.16(1∶1的Hex./EtOAc)；1H NMR(CDCl3):7.3PPM(m,15H),7.2ppm(d,1H),5.0ppm(m,6H),2.9ppm(m,1H),2.2ppm(m,3H),1.9ppm(m,3H).2,4-二(苄氧基羰基)丁基[羟基(苯基)甲基]苄基亚磷酸(8)2,4-二(苄氧基羰基)丁基苄基亚磷酸(7)在5毫升的干THF中,将其在搅拌冷却(0℃)的条件下滴加到氢化钠(0.09g,2.3mmol)在15毫升的THF的混合物中。15分钟后，在保持温度为0℃的条件下，用注射器加入苯甲醛(0.23g,2.2mmol).30分钟后，用水终止反应，用二氯甲烷萃取两次。合并有机层，蒸发得到清亮的无色油。用硅胶色谱提纯该油，用1∶1的Hex./EtOAc溶剂系统洗脱。收集所需要的组分，蒸发后得到0.4g(33％)的2,4-二(苄氧基羰基)丁基[羟基(苯基)甲基]苄基亚磷酸(6)为清亮的无色油。Rf0.18(1∶1Hex./EtOAc)；1HNMR(CDCl3):7.3ppm(m,20H),5.2ppm(m,1H),4.9ppm(m,6H),2.8ppm(dm,1H),2.2ppm(m,3H),1.9ppm(m,3H)2-{[羟基(苯基)甲基]羟基氧膦基甲基}戊二酸(9)2,4-二(苄氧基羰基)丁基[羟基(苯基)甲基]苄基亚磷酸(6)(0.37g,0.6mmol)在25毫升的含有0.10g的10％Pd/C的水中，在40psi下氢化6小时。用Celite垫过滤，冻干后得到2-{[羟基(苯基)甲基]羟基氧膦基甲基)戊二酸(9)(0.14g,70％)为白色固体。1H NMR(D2O):7.4ppm(m,5H),5.0ppm(d,1H),2.7ppm(m,1H),2.4ppm(m,2H),2.2ppm(m,1H),1.9ppm(m,3H)元素分析计算值C13H17O7P.0.6H2O:C47.74H5.61实际值C47.73H5.68实施例12制备二苄基2-亚甲基戊二酸途径Ⅲ.
将苄基丙烯酸盐(500g,3mol)在氮气下加热到100℃。停止加热后，在保持内部温度为135-145℃的条件下将HMPT(10g,61mmol)滴加进去。加入完成后，将混合物冷却到室温，加入硅胶与5∶1的Hex./EtOAc浆液。然后将该浆液转移到含有干硅胶的柱子内。用1∶1的Hex./EtOAc冼柱，收集后蒸发，得到的清亮的黄色液体在高真空(200μHg)下蒸馏，得到45℃蒸馏的8g起始组分，随后是在180-185℃的所需要的产物(212g,42％)为清亮的无色液体。1H NMR(CDCl3):7.3ppm(s,10H),6.2ppm(s,1H),5.5ppm(s,1H),5.2ppm(s,2H),5.1ppm(s,2H),2.6ppm(m,4H)实施例13制备二苄基2-{[双(苄氧基)磷酰基]甲基}戊二酸途径Ⅲ.
将二苄基亚磷酸盐(9.5g,36mmol)在350毫升二氯甲烷中冷却到0℃。搅拌该溶液，并加入三甲基铝(18.2ml,2.0M，在己烷中的溶液，36.4mmol)。30分钟后，用10分钟的时间滴加在90毫升二氯甲烷中的1(6.0g,37mmol)。清亮的无色溶液升温到室温，搅拌过夜。
缓慢加入5％盐酸停止反应。再搅拌1.5小时后，移去下部的有机层，用100毫升的二氯甲烷萃取水相一次。合并有机层，用硫酸镁干燥，蒸发得到清亮的淡金色液体。对该液体进行硅胶色谱提纯(4cm×30cm)，用梯度溶剂系统洗脱(4∶1-1∶1的Hex./EtOAc)。合并含有所需要的产物的洗脱液，蒸发后得到2(7.1g,42％)为清亮的无色液体。然后在Kughleror装置上，在0.5mmHg和195-200℃蒸馏该液体。残留的淡金色油经过硅胶色谱(1∶1的Hex./EtOAc)得到2.2g的清亮的无色油。TLCRf0.5(1∶1的Hex./EtOAc)1H NMR(CDCl3):7.1-7.4ppm(m,20H),5.05ppm(s,2H),4.8-5.03ppm(m,6H),2.8(1H),2.22-2.40(m,3H),1.80-2.02(m,3H)实施例14制备二苄基2-(磷酰基甲基)戊二酸途径Ⅲ.
在含有0.29g(6mol％)的10％Pd/C的20毫升甲醇混合物中加入苄基戊二酸盐(2.9g,4.9mmol)。在Parr氢化器上以40psi氢化24小时，过滤，蒸发，得到3(1.0g,90％)为清亮的微带金色的粘油。1H NMR(D20):2.6-2.78(m,1H),2.25-2.40(m,2H),1.75-2.15(m,4H).
实施例15对诊断为前列腺的腺癌的患者，在肿瘤部位注射NAALADase抑制物，如实施例1-3所述的抑制物。第一次给药后，可以对该患者以间断的方式或连续的方式用硬脑膜下的泵提供相同的或不同的NAALADase抑制物。则该患者将不再进一步发生腺癌。
实施例16对诊断为前列腺的腺癌的患者，在肿瘤部位注射NAALADase抑制物，如实施例1-3所述的抑制物。第一次给药后，可以对该患者以间断的方式或连续的方式用植入生物学相容的聚合物给药系统提供相同的或不同的NAALADase抑制物。则该患者将不再进一步发生腺癌。
实施例17对诊断为良性前列腺增生的患者，在肿瘤部位注射NAALADase抑制物，如实施例1-3所述的抑制物。第一次给药后，可以对该患者以间断的方式或连续的方式用植入生物学相容的聚合物给药系统或硬脑膜下的泵提供相同的或不同的NAALADase抑制物。则该患者的良性增生将不会发展为癌。
实施例18对诊断为没有转移的前列腺的腺癌的患者，手术切除肿瘤。术后，对该患者以间断的方式或连续的方式用植入生物学相容的聚合物或硬脑膜下的泵给药系统提供相同的或不同的NAALADase抑制物。则该患者将不再进一步发生肿瘤。
实施例19对诊断为转移性前列腺癌的患者，由于手术切除还是有效的方法，所以用手术切除了肿瘤。对该患者局部提供NAALADase抑制物，如本文中所述的抑制物，可以从诊断后开始一直到手术后用药。术后，对该患者定期提供一定水平的NAALADase抑制物。严密监视该患者的对NAALADase抑制物的副作用。则该患者将不再进一步发生肿瘤。如果手术后还有一些小的肿瘤存在，则它们将不会增长。
实施例20对诊断为产生ACTH的患者，在肿瘤部位注射NAALADase抑制物，如实施例1-3所述的抑制物。第一次给药后，可以对该患者以间断的方式或连续的方式用植入生物学相容的聚合物给药系统、直接注射、或硬脑膜下的泵来提供相同的或不同的NAALADase抑制物。则其肿瘤和肿瘤细胞的生长将被抑制或防止，而且不会再次发生产生ACTH的肿瘤。
实施例21对诊断为急性淋巴白血病的患者，用如实施例9所述的抑制物的治疗。
实施例22对诊断为急性非淋巴性白血病的患者，用如实施例9所述的抑制物的治疗。
实施例23对诊断为转移性或非转移性肾上腺皮质癌的患者，用如实施例9所述的抑制物的治疗。
实施例24对诊断为转移性或非转移性膀胱癌的患者，用如实施例9所述的抑制物的治疗。
实施例25对诊断为转移性或非转移性脑癌的患者，用如实施例9所述的抑制物的治疗。
实施例26对诊断为转移性或非转移性乳腺癌的患者，用如实施例9所述的抑制物的治疗。
实施例27对诊断为转移性或非转移性颈癌的患者，用如实施例9所述的抑制物的治疗。
实施例28对诊断为转移性或非转移性慢性淋巴白血病的患者，用如实施例9所述的抑制物的治疗。
实施例29对诊断为转移性或非转移性的慢性髓细胞癌的患者，用如实施例9所述的抑制物的治疗。
实施例30对诊断为转移性或非转移性结肠癌的患者，用如实施例9所述的抑制物的治疗。
实施例31对诊断为转移性或非转移性皮T细胞淋巴瘤的患者，用如实施例9所述的抑制物的治疗。
实施例32对诊断为转移性或非转移性子宫内膜癌的患者，用如实施例9所述的抑制物的治疗。
实施例33对诊断为转移性或非转移性食道癌的患者，用如实施例9所述的抑制物的治疗。
实施例34对诊断为转移性或非转移性尤因氏肉瘤的患者，用如实施例9所述的抑制物的治疗。
实施例35对诊断为转移性或非转移性胆囊癌的患者，用如实施例9所述的抑制物的治疗。
实施例36对诊断为转移性或非转移性毛发细胞白血病的患者，用如实施例9所述的抑制物的治疗。
实施例37对诊断为转移性或非转移性头颈癌的患者，用如实施例9所述的抑制物的治疗。
实施例38对诊断为转移性或非转移性恶性淋巴肿瘤的患者，用如实施例9所述的抑制物的治疗。
实施例39对诊断为转移性或非转移性卡波济氏肉瘤的患者，用如实施例9所述的抑制物的治疗。
实施例40对诊断为转移性或非转移性肾癌的患者，用如实施例9所述的抑制物的治疗。
实施例41对诊断为转移性或非转移性肝癌的患者，用如实施例9所述的抑制物的治疗。
实施例42对诊断为转移性或非转移性肺癌(小细胞和/或非小细胞)的患者，用如实施例9所述的抑制物的治疗。
实施例43对诊断为转移性或非转移性恶性腹膜积水的患者，用如实施例9所述的抑制物的治疗。
实施例44对诊断为转移性或非转移性胸膜积水的患者，用如实施例9所述的抑制物的治疗。
实施例45对诊断为转移性或非转移性黑素瘤的患者，用如实施例9所述的抑制物的治疗。
实施例46对诊断为转移性或非转移性间皮瘤的患者，用如实施例9所述的抑制物的治疗。
实施例47对诊断为转移性或非转移性多发骨髓瘤的患者，用如实施例9所述的抑制物的治疗。
实施例48对诊断为转移性或非转移性成神经细胞瘤的患者，用如实施例9所述的抑制物的治疗。
实施例49对诊断为转移性或非转移性的非何杰金氏淋巴瘤的患者，用如实施例9所述的抑制物的治疗。
实施例50对诊断为转移性或非转移性骨肉瘤的患者，用如实施例9所述的抑制物的治疗。
实施例51对诊断为转移性或非转移性卵巢癌(和/或胚细胞卵巢癌)的患者，用如实施例9所述的抑制物的治疗。
实施例52对诊断为转移性或非转移性胰腺癌的患者，用如实施例9所述的抑制物的治疗。
实施例53对诊断为转移性或非转移性阴茎癌的患者，用如实施例9所述的抑制物的治疗。
实施例54对诊断为转移性或非转移性成视网膜细胞癌的患者，用如实施例9所述的抑制物的治疗。
实施例55对诊断为转移性或非转移性皮肤癌的患者，用如实施例9所述的抑制物的治疗。
实施例56对诊断为转移性或非转移性软组织肉瘤的患者，用如实施例9所述的抑制物的治疗。
实施例57对诊断为转移性或非转移性鳞状细胞癌的患者，用如实施例9所述的抑制物的治疗。
实施例58对诊断为转移性或非转移性胃癌的患者，用如实施例9所述的抑制物的治疗。
实施例59对诊断为转移性或非转移性睾丸癌的患者，用如实施例9所述的抑制物的治疗。
实施例60对诊断为转移性或非转移性甲状腺癌的患者，用如实施例9所述的抑制物的治疗。
实施例61对诊断为转移性或非转移性滋养层癌的患者，用如实施例9所述的抑制物的治疗。
实施例62对诊断为转移性或非转移性子宫癌的患者，用如实施例9所述的抑制物的治疗。
实施例63对诊断为转移性或非转移性阴道癌的患者，用如实施例9所述的抑制物的治疗。
实施例64对诊断为转移性或非转移性外阴癌的患者，用如实施例9所述的抑制物的治疗。
实施例65对诊断为转移性或非转移性肾胚细胞瘤的患者，用如实施例9所述的抑制物的治疗。
虽然上面对本发明进行了详细的描述，但是，应该理解的是，本发明还存在有众多的变型。这些变型都不应该被认为是脱离本发明的精神和发明范围的。而且，这些变型都是本发明的权利要求书的范围所包括的。
权利要求
1．一种治疗动物的癌症的方法，该方法包括给患有癌症的动物提供有效剂量的NAALADase抑制物。
2．根据权利要求1所述的方法，其中所述的NAALADase抑制物选自下组谷氨酸衍生的羟基氧膦基衍生化合物、酸性肽类似物、谷氨酸酶切物的构象模拟物、以及它们的混合物。
3．根据权利要求2所述的方法，其中所述的酸性肽类似物选自下组Asp-Glu、Glu-Glu、Gly-Glu、γ-Glu-Glu、以及Glu-Glu-Glu。
4．根据权利要求2所述的方法，其中所述的谷氨酸酶切物的构象模拟物选自包括β-NAAG和使君子酸的组中。
5．根据权利要求2所述的方法，其中所述的NAALADase抑制物是谷氨酸衍生的羟基氧膦基衍生化合物。
6．根据权利要求1所述的方法，其中所述的NAALADase抑制物是与另外的药剂一起给药的，这些另外的药剂选自下组治疗性激素、化疗激素、抗血管发生制剂、放射性标记化合物、以及它们的混合物。
7．根据权利要求1所述的方法，其中所述的癌症选自下组产生ACTH的肿瘤、急性淋巴白血病、急性非淋巴白血病、肾上腺皮质癌、膀胱癌、脑癌、乳腺癌、颈癌、慢性淋巴白血病、慢性髓细胞白血病、结肠癌、皮肤T细胞淋巴瘤、子宫内膜癌、食道癌、尤因氏肉瘤、胆囊癌、毛发细胞白血病、头颈癌、何杰金氏淋巴瘤、卡波济氏肉瘤、肾癌、肝癌、肺癌、肺癌(小细胞和/或非小细胞)、恶性胸膜积水、恶性腹膜积水、黑素瘤、间皮瘤、多发骨髓瘤、成神经细胞瘤、非何杰金氏淋巴瘤、骨肉瘤、卵巢癌、卵巢胚细胞癌、胰腺癌、阴茎癌、前列腺癌、成视网膜细胞癌、皮肤癌、软组织癌、鳞状细胞癌、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌、滋养层肿瘤、子宫癌、阴道癌、外阴癌、以及肾胚细胞癌等。
8．根据权利要求1所述的方法，其中所述的癌症是前列腺的腺癌。
9．根据权利要求1所述的方法，其中所述的癌症选自下组脑癌、肾上腺皮质癌、肾癌、以及睾丸癌。
10．根据权利要求1所述的方法，其中所述的NAALADase抑制物包括具有以下通式的化合物
其中R1是氢、C1-C9直链或分支的烷基、C2-C9的直链或分支的链烯基、C3-C8的环烷基、C5-C7环链烯基、或Ar1；X是CH2、O、或NR1，其中的R1的定义如上；R2是C1-C9直链或分支的烷基、C2-C9的直链或分支的链烯基、C3-C8的环烷基、C5-C7环链烯基、或Ar1，其中所述的烷基、链烯基、环烷基、环链烯基或芳基都可以被羧酸取代或不取代；其中所述的烷基、链烯基、环烷基、环链烯基或芳基可以被下述的基团取代或不取代，这些基团包括C3-C8环烷基、C3或C5环烷基、C5-C7环链烯基、C1-C4烷基、C1-C4链烯基、卤、羟基、羧基、硝基、三氟甲基、C1-C6的直链的或分支的烷基或链烯基、苯氧基、苄氧基、氨基或Ar1，并且其中的Ar1是选自1-萘基、2-萘基、2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、2-呋喃基、3-呋喃基、四氢呋喃、2-噻吩基、3-噻吩基、4-噻吩基、2-,3-，或4-吡啶基、或苯基，它们可以带有1-5个取代基，这些取代基包括氢、卤、羟基、羧基、硝基、三氟甲基、C1-C6的直链的或分支的烷基或链烯基、链或分支的烷基、C2-C9的直链或分支的链烯基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷链烯氧基、苯氧基、苄氧基、和氨基；以及药理学可接受的盐、水合物、或它们的混合物。
11．根据权利要求10所述的方法，其中所述的R1和R2是直链的或分支的脂族基团或碳环基团，并且X是CH2。
12．根据权利要求11所述的方法，其中所述的NAALADase抑制物选自下组2-[(甲基羟基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(乙基羟基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(丙基羟基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(丁基羟基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(环己基羟基氧膦基)甲基]戊二酸；2-{[(环己基)甲基羟基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(苯基羟基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(苄基羟基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(苯基乙基羟基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(苯基丙基羟基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(苯基丁基羟基氧膦基)甲基]戊二酸；2-{[(4-甲基苄基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-氟代苄基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-氟代苄基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(五氟代苄基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(甲氧基苄基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2,3,4-三甲氧基苯基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(1-萘基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-萘基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(1-萘基)甲基羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-萘基)甲基羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(1-萘基)乙基羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-萘基)乙基羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(1-萘基)丙基羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-萘基)丙基羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(1-萘基)丁基羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-萘基)丁基羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(苯基丙-2-基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-氟代苄基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[[(羟基)苯基甲基]羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-甲基苄基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-氟代苯基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-(膦酰基甲基)戊二酸；2-{[(3-三氟代甲基苄基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；3-(甲基羟基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(乙基羟基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(丙基羟基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(丁基羟基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(环己基羟基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-[(环己基)甲基羟基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(苯基羟基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(苯基乙基羟基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(苯基丙基羟基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(苯基丁基羟基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-[(2,3,4-三甲氧基苯基)-3-羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(1-萘基)羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(2-萘基)羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(1-萘基)甲基羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(2-萘基)甲基羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(1-萘基)乙基羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(2-萘基)乙基羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(1-萘基)丙基羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(2-萘基)丙基羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(1-萘基)丁基羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(2-萘基)丁基羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-(苯基丙-2-基羟基氧膦基)-2-苯基丙酸；2-[(甲基羟基氧膦基)甲基]己二酸；2-[(苄基羟基氧膦基)甲基]己二酸；2-[(甲基羟基氧膦基)甲基]庚二酸；2-[(苄基羟基氧膦基)甲基]庚二酸；2-[(甲基羟基氧膦基)甲基]辛二酸；2-[(苄基羟基氧膦基)甲基]辛二酸；2-[(甲基羟基氧膦基)甲基]壬二酸；2-[(苄基羟基氧膦基)甲基]壬二酸；2-[(甲基羟基氧膦基)甲基]癸二酸；2-[(苄基羟基氧膦基)甲基]癸二酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-甲基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-乙基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-丙基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-丁基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-环己基丙酸；3-[(苄基羟基氧膦基)-2-(环己基)甲基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-苄基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-苯乙基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-苯丙基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-苯丁基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(2,3,4-三甲氧基苯基)丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(1-萘基)丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(2-萘基)丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(1-萘基)甲基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(2-萘基)甲基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(1-萘基)乙基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(2-萘基)乙基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(1-萘基)丙基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(2-萘基)丙基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(1-萘基)丁基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(2-萘基)丁基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-苯基丙-2-基丙酸；2-{[(2-吡啶基)甲基羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)甲基羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-吡啶基)甲基羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)乙基羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)丙基羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(四氢呋喃)甲基羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(四氢呋喃)乙基羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(四氢呋喃)丙基羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-吲哚基)甲基羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)甲基羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-吲哚基)甲基羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)乙基羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)丙基羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-噻吩基)甲基羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-噻吩基)甲基羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-噻吩基)甲基羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-噻吩基)乙基羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-噻吩基)丙基羟基氧膦基]甲基}戊二酸；3-[(2-吡啶基)甲基羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-吡啶基)甲基羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(4-吡啶基)甲基羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-吡啶基)乙基羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-吡啶基)丙基羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(四氢呋喃)甲基羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(四氢呋喃)乙基羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(四氢呋喃)丙基羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(2-吲哚基)甲基羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-吲哚基)甲基羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(4-吲哚基)甲基羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-吲哚基)乙基羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-吲哚基)丙基羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(2-噻吩基)甲基羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-噻吩基)甲基羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(4-噻吩基)甲基羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-噻吩基)乙基羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-噻吩基)丙基羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(2-吡啶基)甲基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(3-吡啶基)甲基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(4-吡啶基)甲基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(3-吡啶基)乙基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(3-吡啶基)丙基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(四氢呋喃)甲基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(四氢呋喃)乙基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(四氢呋喃)丙基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(2-吲哚基)甲基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(3-吲哚基)甲基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(4-吲哚基)甲基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(3-吲哚基)乙基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(3-吲哚基)丙基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(2-噻吩基)甲基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(3-噻吩基)甲基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(4-噻吩基)甲基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(3-噻吩基)乙基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(3-噻吩基)丙基丙酸；以及它们的药理学可接受的盐、水合物、或它们的组合物。
13．根据权利要求11所述的方法，其中所述的NAALADase抑制物选自下组2-[(苄基羟基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(苯基羟基氧膦基)甲基]戊二酸；2-{[[(羟基)苯基甲基]羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-[(丁基羟基氧膦基)甲基]戊二酸；2-{[(3-甲基苄基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-[(3-苯基丙基羟基氧膦基)甲基]戊二酸；2-{[(4-氟代苯基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-[(甲基羟基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(苯基乙基羟基氧膦基)甲基]戊二酸；2-{[(4-甲基苄基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-氟代苄基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-(膦酰基甲基)戊二酸；2-{[(3-三氟代甲基苄基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-氟代苄基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(五氟代基苄基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；以及药理学可接受的盐、水合物、或它们的混合物。
14．根据权利要求10所述的方法，其中所述的R1和R2是直链的或分支的脂族基团或碳环基团并且X是氧。
15．根据权利要求14所述的方法，其中所述的NAALADase抑制物选自下组2-[(甲基羟基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(乙基羟基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(丙基羟基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(丁基羟基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(环己基羟基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(环己基)甲基羟基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(苯基羟基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(苯基乙基羟基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(苯基丙基羟基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(苯基丁基羟基氧膦基)氧代]戊二酸；2-{[(4-甲基苄基)羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(4-氟代苄基)羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-氟代苄基)羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(五氟代苄基)羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(甲氧基苄基)羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2,3,4-三甲氧基苯基)羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(1-萘基)羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-萘基)羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(1-萘基)甲基羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-萘基)甲基羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(1-萘基)乙基羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-萘基)乙基羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(1-萘基)丙基羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-萘基)丙基羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(1-萘基)丁基羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-萘基)丁基羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(苯基丙-2-基)羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(苯基羟基氧膦基)氧代]戊二酸；2-{[[(羟基)苯基甲基]羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-甲基苄基)羟基氧膦基]氧代]戊二酸；2-{[(4-氟代苯基)羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-氟代苄基)羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-[(膦酰基)氧代]戊二酸；2-{[(3-三氟代甲基苄基)羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-[(甲基羟基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-[(乙基羟基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-[(丙基羟基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-[(丁基羟基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-[(环己基羟基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(环己基)甲基羟基氧膦基]氧代}-2-苯乙酸；2-[(苯基羟基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-[(苯基乙基羟基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-[(苯基丙基羟基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-[(苯基丁基羟基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(2,3,4-三甲氧基苯基)-3-羟基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(1-萘基)羟基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(2-萘基)羟基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(1-萘基)甲基羟基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(2-萘基)甲基羟基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(1-萘基)乙基羟基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(2-萘基)乙基羟基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(1-萘基)丙基羟基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(2-萘基)丙基羟基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(1-萘基)丁基羟基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(2-萘基)丁基羟基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-[(苯基丙-2-基羟基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-[(甲基羟基氧膦基)氧代]己二酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]己二酸；2-[(甲基羟基氧膦基)氧代]庚二酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]庚二酸；2-[(甲基羟基氧膦基)氧代]辛二酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]辛二酸；2-[(甲基羟基氧膦基)氧代]壬二酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]壬二酸；2-[(甲基羟基氧膦基)氧代]癸二酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]癸二酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-甲基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-乙基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-丙基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-丁基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-环己基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(环己基)甲基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-苯基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-苄基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-苯乙基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-苯丙基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-苯丁基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(2,3,4-三甲氧基苯基)乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(1-萘基)乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(2-萘基)乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(1-萘基)甲基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(2-萘基)甲基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(1-萘基)乙基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(2-萘基)乙基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(1-萘基)丙基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(2-萘基)丙基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(1-萘基)丁基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(2-萘基)丁基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-苯基丙-2-基乙酸；2-{[(2-吡啶基)甲基羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)甲基羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(4-吡啶基)甲基羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)乙基羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)丙基羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(四氢呋喃)甲基羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(四氢呋喃)乙基羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(四氢呋喃)丙基羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-吲哚基)甲基羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)甲基羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(4-吲哚基)甲基羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)乙基羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)丙基羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-噻吩基)甲基羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-噻吩基)甲基羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(4-噻吩基)甲基羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-噻吩基)乙基羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-噻吩基)丙基羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-吡啶基)甲基羟基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吡啶基)甲基羟基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(4-吡啶基)甲基羟基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吡啶基)乙基羟基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吡啶基)丙基羟基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(四氢呋喃)甲基羟基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(四氢呋喃)乙基羟基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(四氢呋喃)丙基羟基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(2-吲哚基)甲基羟基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吲哚基)甲基羟基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(4-吲哚基)甲基羟基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吲哚基)乙基羟基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吲哚基)丙基羟基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(2-噻吩基)甲基羟基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-噻吩基)甲基羟基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(4-噻吩基)甲基羟基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-噻吩基)乙基羟基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-噻吩基)丙基羟基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(2-吡啶基)甲基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(3-吡啶基)甲基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(4-吡啶基)甲基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(3-吡啶基)乙基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(3-吡啶基)丙基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(四氢呋喃)甲基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(四氢呋喃)乙基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(四氢呋喃)丙基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(2-吲哚基)甲基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(3-吲哚基)甲基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(4-吲哚基)甲基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(3-吲哚基)乙基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(3-吲哚基)丙基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(2-噻吩基)甲基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(3-噻吩基)甲基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(4-噻吩基)甲基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(3-噻吩基)乙基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(3-噻吩基)丙基乙酸；以及药理学可接受的盐、水合物、或它们的混合物。
16．根据权利要求14所述的方法，其中所述的NAALADase抑制物选自下组2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(苯基羟基氧膦基)氧代]戊二酸；2-{[[(羟基)苯基甲基]羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-[(丁基羟基氧膦基)氧代]戊二酸；2-{[(3-甲基苄基)羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-[(3-苯基丙基羟基氧膦基)氧代]戊二酸；2-{[(4-氟代苯基)羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-[(甲基羟基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(苯基乙基羟基氧膦基)氧代]戊二酸；2-{[(4-甲基苄基)羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(4-氟代苄基)羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(4-甲氧基苄基)羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-[(膦酰基)氧代]戊二酸；2-{[(3-三氟代甲基苄基)羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-氟代苄基)羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(五氟代苄基)羟基氧膦基]氧代}戊二酸；以及它们的药理学可接受的盐、水合物、或它们的混合物。
17．根据权利要求10所述的方法，其中所述的R1和R7是直链的的分支的脂族基团或碳环基团并且X是NR1。
18．根据权利要求17所述的方法，其中所述的NAALADase抑制物选自下组2-[(甲基羟基氧膦基)氨基]戊二酸；2-[(乙基羟基氧膦基)氨基]戊二酸；2-[(丙基羟基氧膦基)氨基]戊二酸；2-[(丁基羟基氧膦基)氨基]戊二酸；2-[(环己基羟基氧膦基)氨基]戊二酸；2-{[(环己基)甲基羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-[(苯基羟基氧膦基)氨基]戊二酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]戊二酸；2-[(苯乙基羟基氧膦基)氨基]戊二酸；2-[(苯丙基羟基氧膦基)氨基]戊二酸；(2-氟代苄基)羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[2-[(苯丁基羟基氧膦基)氨基]戊二酸；2-{[(4-甲基苄基)羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(4-氟代苄基)羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(五氟代苄基)羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(甲氧基苄基)羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2,3,4-三甲氧基苯基)羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(1-萘基)羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-萘基)羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(1-萘基)甲基羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-萘基)甲基羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(1-萘基)乙基羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-萘基)乙基羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(1-萘基)丙基羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-萘基)丙基羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(1-萘基)丁基羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-萘基)丁基乙基羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(苯基丙-2-基)羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]戊二酸；2-{[(2-氟代苄基)羟基氧膦基]氨基}-2-戊二酸；2-{[[(羟基)苯甲基]羟基氧膦基])氨基}戊二酸；2-{[(3-甲基苄基)羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(4-氟代苯基)羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-[(膦酰基)氨基]戊二酸；2-{[(3-三氟代甲基苄基)羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-[(甲基羟基氧膦基)氨基]-2-苯乙酸；2-[(乙基羟基氧膦基)氨基]-2-苯乙酸；2-[(丙基羟基氧膦基)氨基]-2-苯乙酸；2-[(丁基羟基氧膦基)氨基]-2-苯乙酸；2-[(环己基羟基氧膦基)氨基]-2-苯乙酸；2-{[(环己基)甲基羟基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-[(苯基羟基氧膦基)氨基]-2-苯乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-苯乙酸；2-[(苯乙基羟基氧膦基)氨基]-2-苯乙酸；2-[(苯丙基羟基氧膦基)氨基]-2-苯乙酸；2-[(苯丁基羟基氧膦基)氨基]-2-苯乙酸；2-{[(2,3,4-三甲氧基苯基)-3-羟基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(1-萘基)羟基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(2-萘基)羟基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(1-萘基)甲基羟基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(2-萘基)甲基羟基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(1-萘基)乙基羟基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(2-萘基)乙基羟基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(1-萘基)丙基羟基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(2-萘基)丙基羟基氧膦基1氨基}-2-苯乙酸；2-{[(1-萘基)丁基羟基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(2-萘基)丁基羟基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-[(苯基丙-2-基羟基氧膦基)氨基]-2-苯乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-甲基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-乙基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-丙基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-丁基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-环己基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(环己基)甲基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-苯基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-苄基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-苯乙基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-苯丙基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-苯丁基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(2,3,4-三甲氧基苯基)乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(1-萘基)乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(2-萘基)乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(1-萘基)甲基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(2-萘基)甲基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(1-萘基)乙基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(2-萘基)乙基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(1-萘基)丙基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(2-萘基)丙基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(1-萘基)丁基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(2-萘基)丁基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-苯丙-2-基乙酸；2-[(甲基羟基氧膦基)氨基]己二酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]己二酸；2-[(甲基羟基氧膦基)氨基]庚二酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]庚二酸；2-[(甲基羟基氧膦基)氨基]辛二酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]辛二酸；2-[(甲基羟基氧膦基)氨基]壬二酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]壬二酸；2-[(甲基羟基氧膦基)氨基]癸二酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]癸二酸；3-{[(2-吡啶基)甲基羟基氧膦基]氨基}戊二酸；3-{[(3-吡啶基)甲基羟基氧膦基]氨基}戊二酸；3-{[(4-吡啶基)甲基羟基氧膦基]氨基}戊二酸；3-{[(3-吡啶基)乙基羟基氧膦基]氨基}戊二酸；3-{[(3-吡啶基)丙基羟基氧膦基]氨基}戊二酸；3-{[(四氢呋喃)甲基羟基氧膦基]氨基}戊二酸；3-{[(四氢呋喃)乙基羟基氧膦基]氨基}戊二酸；3-{[(四氢呋喃)丙基羟基氧膦基]氨基}戊二酸；3-{[(2-吲哚基)甲基羟基氧膦基]氨基}戊二酸；3-{[(3-吲哚基)甲基羟基氧膦基]氨基}戊二酸；3-{[(4-吲哚基)甲基羟基氧膦基]氨基}戊二酸；3-{[(3-吲哚基)乙基羟基氧膦基]氨基}戊二酸；3-{[(3-吲哚基)丙基羟基氧膦基]氨基}戊二酸；3-{[(2-噻吩基)甲基羟基氧膦基]氨基}戊二酸；3-{[(3-噻吩基)甲基羟基氧膦基]氨基}戊二酸；3-{[(4-噻吩基)甲基羟基氧膦基]氨基}戊二酸；3-{[(3-噻吩基)乙基羟基氧膦基]氨基}戊二酸；3-{[(3-噻吩基)丙基羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-吡啶基)甲基羟基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吡啶基)甲基羟基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(4-吡啶基)甲基羟基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吡啶基)乙基羟基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吡啶基)丙基羟基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(四氢呋喃)甲基羟基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(四氢呋喃)乙基羟基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(四氢呋喃)丙基羟基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(2-吲哚基)甲基羟基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吲哚基)甲基羟基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(4-吲哚基)甲基羟基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吲哚基)乙基羟基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吲哚基)丙基羟基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(2-噻吩基)甲基羟基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(3-噻吩基)甲基羟基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(4-噻吩基)甲基羟基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(3-噻吩基)乙基羟基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(3-噻吩基)丙基羟基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(2-吡啶基)甲基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(3-吡啶基)甲基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(4-吡啶基)甲基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(3-吡啶基)乙基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(3-吡啶基)丙基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(四氢呋喃)甲基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(四氢呋喃)乙基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(四氢呋喃)丙基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(2-吲哚基)甲基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(3-吲哚基)甲基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(4-吲哚基)甲基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(3-吲哚基)乙基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(3-吲哚基)丙基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(2-噻吩基)甲基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(3-噻吩基)甲基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(4-噻吩基)甲基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(3-噻吩基)乙基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(3-噻吩基)丙基乙酸；以及它们的药理学可接受的盐、水合物、或它们的混合物
19．根据权利要求17所述的方法，其中所述的NAALADase抑制物选自下组2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]戊二酸；2-[(苯基羟基氧膦基)氨基]戊二酸；2-{[[(羟基)苯基甲基]羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-[(丁基羟基氧膦基)氨基]戊二酸；2-{[(3-甲基苄基)羟基氧膦基]氨基]戊二酸；2-[(3-苯基丙基羟基氧膦基)氨基]戊二酸；2-{[(4-氟代苯基)羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-[(甲基羟基氧膦基)氨基]戊二酸；2-[(苯基乙基羟基氧膦基)氨基]戊二酸；2-{[(4-甲基苄基)羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(4-氟代苄基)羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(4-甲氧基苄基)羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-[(膦酰基)氨基]戊二酸；2-{[(3-三氟代甲基苄基)羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-氟代苄基)羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(五氟代苄基)羟基氧膦基]氨基}戊二酸；以及它们的药理学可接受的盐、水合物、或它们的混合物。
20．根据权利要求10所述的方法，其中所述的R1或R2是杂环并且X是CH2。
21．根据权利要求20所述的方法，其中所述的NAALADase抑制物选自下组2-{[(2-吡啶基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-吡啶基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(四氢呋喃)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-吲哚基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-吲哚基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-噻吩基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-噻吩基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-噻吩基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；3-[(2-吡啶基)羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-吡啶基)羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(4-吡啶基)羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(四氢呋喃)羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(2-吲哚基)羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-吲哚基)羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(4-吲哚基)羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(2-噻吩基)羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-噻吩基)羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(4-噻吩基)羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(2-吡啶基)丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(3-吡啶基)丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(4-吡啶基)丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(四氢呋喃)丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(2-吲哚基)丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(3-吲哚基)丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(4-吲哚基)丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(2-噻吩基)丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(3-噻吩基)丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(4-噻吩基)丙酸；以及它们的药理学可接受的盐、水合物、或它们的混合物。
22．根据权利要求10所述的方法，其中所述的R1或R2是杂环并且X是氧。
23．根据权利要求22所述的方法，其中所述的NAALADase抑制物选自下组2-{[(2-吡啶基)羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(4-吡啶基)羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(四氢呋喃)羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-吲哚基)羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(4-吲哚基)羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-噻吩基)羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-噻吩基)羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(4-噻吩基)羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-吡啶基)羟基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吡啶基)羟基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(4-吡啶基)羟基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(四氢呋喃)羟基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(2-吲哚基)羟基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吲哚基)羟基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(4-吲哚基)羟基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(2-噻吩基)羟基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-噻吩基)羟基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(4-噻吩基)羟基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(2-吡啶基)乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(3-吡啶基)乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(4-吡啶基)乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(四氢呋喃)乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(2-吲哚基)乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(3-吲哚基)乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(4-吲哚基)乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(2-噻吩基)乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(3-噻吩基)乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(4-噻吩基)乙酸；以及它们的药理学可接受的盐、水合物、或它们的混合物。
24．根据权利要求10所述的方法，其中所述的的R1或R2是杂环并且X是NR1。
25．根据权利要求24所述的方法，其中所述的NAALADase抑制物选自下组2-{[(2-吡啶基)羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(4-吡啶基)羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(四氢呋喃)羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-吲哚基)羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(4-吲哚基)羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-噻吩基)羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(3-噻吩基)羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(4-噻吩基)羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-吡啶基)羟基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(3-吡啶基)羟基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(4-吡啶基)羟基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(四氢呋喃)羟基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(2-吲哚基)羟基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(3-吲哚基)羟基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(4-吲哚基)羟基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(2-噻吩基)羟基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(3-噻吩基)羟基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(4-噻吩基)羟基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(2-吡啶基)乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(3-吡啶基)乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(4-吡啶基)乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(四氢呋喃)乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(2-吲哚基)乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(3-吲哚基)乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(4-吲哚基)乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(2-噻吩基)乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(3-噻吩基)乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(4-噻吩基)乙酸；以及它们的药理学可接受的盐、水合物、或它们的混合物。
26．一种抑制动物的肿瘤细胞生长的方法，该方法包括向患有肿瘤细胞的动物提供有效剂量的NAALADase抑制物。
27．根据权利要求26所述的方法，其中所述的肿瘤是前列腺腺癌。
28．根据权利要求26所述的方法，其中所述的NAALADase抑制物选自谷氨酸衍生的羟基氧膦基衍生化合物、酸性肽类似物、谷氨酸酶切物的构象模拟物、以及它们的混合物。
29．根据权利要求28所述的方法，其中所述的酸性肽类似物选自下组Asp-Glu、Glu-Glu、Gly-Glu、γ-Glu-Glu、以及Glu-Glu-Glu。
30．根据权利要求28所述的方法，其中所述的谷氨酸酶切物的构象模拟物选自下组NAAG和使君子酸。
31．根据权利要求28所述的方法，其中所述的NAALADase抑制物是谷氨酸衍生的羟基氧膦基衍生化合物。
32．根据权利要求26所述的方法，其中所述的NAALADase抑制物是与另外的药剂一起给药的，这些另外的药剂选自下组治疗性激素、化疗激素、抗血管发生制剂、放射性标记化合物、以及它们的混合物。
33．根据权利要求26所述的方法，其中所述的癌症选自下组产生ACTH的肿瘤、急性淋巴白血病、急性非淋巴白血病、肾上腺皮质癌、膀胱癌、脑癌、乳腺癌、颈癌、慢性淋巴白血病、慢性髓细胞白血病、结肠癌、皮肤T细胞淋巴瘤、子宫内膜癌、食道癌、尤因氏肉瘤、胆囊癌、毛发细胞白血病、头颈癌、何杰金氏淋巴瘤、卡波济氏肉瘤、肾癌、肝癌、肺癌、肺癌(小细胞和/或非小细胞)、恶性胸膜积水、恶性腹膜积水、黑素瘤、间皮瘤、多发骨髓瘤、成神经细胞瘤、非何杰金氏淋巴瘤、骨肉瘤、卵巢癌、卵巢胚细胞癌、胰腺癌、阴茎癌、前列腺癌、成视网膜细胞癌、皮肤癌、软组织癌、鳞状细胞癌、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌、滋养层肿瘤、子宫癌、阴道癌、外阴癌、以及肾胚细胞癌等。
34．根据权利要求26所述的方法，其中所述的肿瘤是前列腺腺癌。
35．根据权利要求26所述的方法，其中所述的肿瘤选自下组脑癌、肾上腺皮质癌、肾癌、睾丸癌。
36．根据权利要求26所述的方法，其中所述的NAALADase抑制物包括具有以下通式的化合物
其中R1是氢、C1-C9直链或分支的烷基、C2-C9的直链或分支的链烯基、C3-C8的环烷基、C5-C7环链烯基、或Ar1；X是CH2、O、或NR1，其中的R1的定义如上；R2是C1-C9直链或分支的烷基、C2-C9的直链或分支的链烯基、C3-C8的环烷基、C5-C7环链烯基、或Ar1，其中所述的烷基、链烯基、环烷基、环链烯基或芳基都可以被羧酸取代或不取代；其中所述的烷基、链烯基、环烷基、环链烯基或芳基可以被下述的基团取代或不取代，这些基团包括C3-C8环烷基、C3或C5环烷基、C5-C7环链烯基、C1-C4烷基、C1-C4链烯基、卤、羟基、羧基、硝基、三氟甲基、C1-C6的直链的或分支的烷基或链烯基、苯氧基、苄氧基、氨基或Ar1，并且其中的Ar1是选自1-萘基、2-萘基、2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、2-呋喃基、3-呋喃基、四氢呋喃、2-噻吩基、3-噻吩基、4-噻吩基、2-,3-，或4-吡啶基、或苯基，它们可以带有1-5个取代基，这些取代基包括氢、卤、羟基、羧基、硝基、三氟甲基、C1-C6的直链的或分支的烷基或链烯基、链或分支的烷基、C2-C9的直链或分支的链烯基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷链烯氧基、苯氧基、苄氧基、和氨基；以及药理学可接受的盐、水合物、或它们的混合物。
37．根据权利要求36所述的方法，其中所述的R1和R2是直链的或分支的脂族基团或碳环基团并且X是CH2。
38．根据权利要求37所述的方法，其中所述的NAALADase抑制物选自下组2-[(甲基羟基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(乙基羟基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(丙基羟基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(丁基羟基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(环己基羟基氧膦基)甲基]戊二酸；2-{[(环己基)甲基羟基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(苯基羟基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(苄基羟基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(苯基乙基羟基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(苯基丙基羟基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(苯基丁基羟基氧膦基)甲基]戊二酸；2-{[(4-甲基苄基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-氟代苄基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-氟代苄基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(五氟代苄基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(甲氧基苄基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2,3,4-三甲氧基苯基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(1-萘基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-萘基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(1-萘基)甲基羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-萘基)甲基羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(1-萘基)乙基羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-萘基)乙基羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(1-萘基)丙基羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-萘基)丙基羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(1-萘基)丁基羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-萘基)丁基羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(苯基丙-2-基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-氟代苄基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-氟代苯基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[[(羟基)苯基甲基]羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-甲基苄基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-(膦酰基甲基)戊二酸；2-{[(3-三氟代甲基苄基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；3-(甲基羟基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(乙基羟基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(丙基羟基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(丁基羟基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(环己基羟基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-[(环己基)甲基羟基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(苯基羟基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(苯基乙基羟基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(苯基丙基羟基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(苯基丁基羟基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-[(2,3,4-三甲氧基苯基)-3-羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(1-萘基)羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(2-萘基)羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(1-萘基)甲基羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(2-萘基)甲基羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(1-萘基)乙基羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(2-萘基)乙基羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(1-萘基)丙基羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(2-萘基)丙基羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(1-萘基)丁基羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(2-萘基)丁基羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-(苯丙2-基羟基氧膦基)-2-苯基丙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(甲基羟基氧膦基)甲基]己二酸；2-[(苄基羟基氧膦基)甲基]己二酸；2-[(甲基羟基氧膦基)甲基]庚二酸；2-[(苄基羟基氧膦基)甲基]庚二酸；2-[(甲基羟基氧膦基)甲基]辛二酸；2-[(苄基羟基氧膦基)甲基]辛二酸；2-[(甲基羟基氧膦基)甲基]壬二酸；2-[(苄基羟基氧膦基)甲基]壬二酸；2-[(甲基羟基氧膦基)甲基]癸二酸；2-[(苄基羟基氧膦基)甲基]癸二酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-甲基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-乙基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-丙基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-丁基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-环己基丙酸；3-[(苄基羟基氧膦基)-2-(环己基)甲基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-苄基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-苯乙基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-苯丙基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-苯丁基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(2,3,4-三甲氧基苯基)丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(1-萘基)丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(2-萘基)丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(1-萘基)甲基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(2-萘基)甲基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(1-萘基)乙基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(2-萘基)乙基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(1-萘基)丙基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(2-萘基)丙基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(1-萘基)丁基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(2-萘基)丁基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-苯基丙-2-基丙酸；2-{[(2-吡啶基)甲基羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)甲基羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-吡啶基)甲基羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)乙基羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)丙基羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(四氢呋喃)甲基羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(四氢呋喃)乙基羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(四氢呋喃)丙基羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-吲哚基)甲基羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)甲基羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-吲哚基)甲基羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)乙基羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)丙基羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-噻吩基)甲基羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-噻吩基)甲基羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-噻吩基)甲基羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-噻吩基)乙基羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-噻吩基)丙基羟基氧膦基]甲基}戊二酸；3-[(2-吡啶基)甲基羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-吡啶基)甲基羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(4-吡啶基)甲基羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-吡啶基)乙基羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-吡啶基)丙基羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(四氢呋喃)甲基羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(四氢呋喃)乙基羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(四氢呋喃)丙基羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(2-吲哚基)甲基羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-吲哚基)甲基羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(4-吲哚基)甲基羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-吲哚基)乙基羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-吲哚基)丙基羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(2-噻吩基)甲基羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-噻吩基)甲基羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(4-噻吩基)甲基羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-噻吩基)乙基羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-噻吩基)丙基羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(2-吡啶基)甲基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(3-吡啶基)甲基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(4-吡啶基)甲基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(3-吡啶基)乙基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(3-吡啶基)丙基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(四氢呋喃)甲基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(四氢呋喃)乙基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(四氢呋喃)丙基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(2-吲哚基)甲基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(3-吲哚基)甲基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(4-吲哚基)甲基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(3-吲哚基)乙基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(3-吲哚基)丙基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(2-噻吩基)甲基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(3-噻吩基)甲基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(4-噻吩基)甲基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(3-噻吩基)乙基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(3-噻吩基)丙基丙酸；以及它们的药理学可接受的盐、水合物、或它们的混合物。
39．根据权利要求37所述的方法，其中所述的NAALADase抑制物选自下组2-[(苄基羟基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(苯基羟基氧膦基)甲基]戊二酸；2-{[[(羟基)苯基甲基]羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-[(丁基羟基氧膦基)甲基]戊二酸；2-{[(3-甲基苄基)羟基氧膦基]甲基]戊二酸；2-[(3-苯基丙基羟基氧膦基)甲基]戊二酸；2-{[(4-氟代苯基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-[(甲基羟基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(苯基乙基羟基氧膦基)甲基]戊二酸；2-{[(4-甲基苄基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-氟代苄基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-甲氧基苄基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-[(膦酰基)甲基]戊二酸；2-{[(3-三氟代甲基苄基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-氟代苄基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(五氟代苄基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；以及它们的药理学可接受的盐、水合物、或它们的混合物。
40．根据权利要求36所述的方法，其中所述的R1和R2是直链的或分支的脂族基团或碳环基团且X是氧。
41．根据权利要求40所述的方法，其中所述的NAALADase抑制物选自下组2-[(甲基羟基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(乙基羟基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(丙基羟基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(丁基羟基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(环己基羟基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(环己基)甲基羟基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(苯基羟基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(苯基乙基羟基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(苯基丙基羟基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(苯基丁基羟基氧膦基)氧代]戊二酸；2-{[(4-甲基苄基)羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(4-氟代苄基)羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-氟代苄基)羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(五氟代苄基)羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(甲氧基苄基)羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2,3,4-三甲氧基苯基)羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(1-萘基)羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-萘基)羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(1-萘基)甲基羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-萘基)甲基羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(1-萘基)乙基羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-萘基)乙基羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(1-萘基)丙基羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-萘基)丙基羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(1-萘基)丁基羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-萘基)丁基羟基氧膦基]氧代}戊二酸；以及2-{[(苯基丙-2-基)羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]戊二酸；2-{[(2-氟代苄基)羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(4-氟代苯基)羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-[[(羟基)苯基甲基]羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-甲基苄基)羟基氧膦基]氧代]戊二酸；2-[(膦酰基)氧代]戊二酸；2-{[(3-三氟代甲基苄基)羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-[(甲基羟基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-[(乙基羟基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-[(丙基羟基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-[(丁基羟基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-[(环己基羟基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(环己基)甲基羟基氧膦基]氧代}-2-苯乙酸；2-[(苯基羟基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-[(苯基乙基羟基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-[(苯基丙基羟基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-[(苯基丁基羟基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(2,3,4-三甲氧基苯基)-3-羟基氧膦基]氧代}-2-苯乙酸；2-{[(1-萘基)羟基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(2-萘基)羟基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(1-萘基)甲基羟基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(2-萘基)甲基羟基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(1-萘基)乙基羟基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(2-萘基)乙基羟基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(1-萘基)丙基羟基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(2-萘基)丙基羟基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(1-萘基)丁基羟基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(2-萘基)丁基羟基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-[(苯基丙-2-基羟基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-[(甲基羟基氧膦基)氧代]己二酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]己二酸；2-[(甲基羟基氧膦基)氧代]庚二酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]庚二酸；2-[(甲基羟基氧膦基)氧代]辛二酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]辛二酸；2-[(甲基羟基氧膦基)氧代]壬二酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]壬二酸；2-[(甲基羟基氧膦基)氧代]癸二酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]癸二酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-甲基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-乙基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-丙基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-丁基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-环己基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(环己基)甲基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-苯基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-苄基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-苯乙基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-苯丙基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-苯丁基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(2,3,4-三甲氧基苯基)乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(1-萘基)乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(2-萘基)乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(1-萘基)甲基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(2-萘基)甲基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(1-萘基)乙基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(2-萘基)乙基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(1-萘基)丙基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(2-萘基)丙基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(1-萘基)丁基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(2-萘基)丁基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-苯基丙-2-基乙酸；2-{[(2-吡啶基)甲基羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)甲基羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(4-吡啶基)甲基羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)乙基羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)丙基羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(四氢呋喃)甲基羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(四氢呋喃)乙基羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(四氢呋喃)丙基羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-吲哚基)甲基羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)甲基羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(4-吲哚基)甲基羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)乙基羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)丙基羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-噻吩基)甲基羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-噻吩基)甲基羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(4-噻吩基)甲基羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-噻吩基)乙基羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-噻吩基)丙基羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-吡啶基)甲基羟基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吡啶基)甲基羟基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(4-吡啶基)甲基羟基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吡啶基)乙基羟基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吡啶基)丙基羟基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(四氢呋喃)甲基羟基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(四氢呋喃)乙基羟基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(四氢呋喃)丙基羟基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(2-吲哚基)甲基羟基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吲哚基)甲基羟基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(4-吲哚基)甲基羟基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吲哚基)乙基羟基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吲哚基)丙基羟基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(2-噻吩基)甲基羟基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-噻吩基)甲基羟基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(4-噻吩基)甲基羟基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-噻吩基)乙基羟基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-噻吩基)丙基羟基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(2-吡啶基)甲基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(3-吡啶基)甲基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(4-吡啶基)甲基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(3-吡啶基)乙基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(3-吡啶基)丙基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(四氢呋喃)甲基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(四氢呋喃)乙基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(四氢呋喃)丙基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(2-吲哚基)甲基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(3-吲哚基)甲基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(4-吲哚基)甲基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(3-吲哚基)乙基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(3-吲哚基)丙基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(2-噻吩基)甲基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(3-噻吩基)甲基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(4-噻吩基)甲基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(3-噻吩基)乙基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(3-噻吩基)丙基乙酸；以及药理学可接受的盐、水合物、或它们的混合物
42．根据权利要求40所述的方法，其中所述的NAALADase抑制物选自下组2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(苯基羟基氧膦基)氧代]戊二酸；2-{[[(羟基)苯基甲基]羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-[(丁基羟基氧膦基)氧代]戊二酸；2-{[(3-甲基苄基)羟基氧膦基]氧代]戊二酸；2-[(3-苯基丙基羟基氧膦基)氧代]戊二酸；2-{[(4-氟代苯基)羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-[(甲基羟基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(苯基乙基羟基氧膦基)氧代]戊二酸；2-{[(4-甲基苄基)羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(4-氟代苄基)羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(4-甲氧基苄基)羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-[(膦酰基)氧代]戊二酸；2-{[(3-三氟代甲基苄基)羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-氟代苄基)羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(五氟代苄基)羟基氧膦基]氧代}戊二酸；以及它们的药理学可接受的盐、水合物、或它们的混合物。
43．根据权利要求36所述的方法，其中所述的R1和R2是直链的或分支的脂族基团或碳环基团且X是NR1。
44．根据权利要求43所述的方法，其中所述的NAALADase抑制物选自下组2-[(甲基羟基氧膦基)氨基]戊二酸；2-[(乙基羟基氧膦基)氨基]戊二酸；2-[(丙基羟基氧膦基)氨基]戊二酸；2-[(丁基羟基氧膦基)氨基]戊二酸；2-[(环己基羟基氧膦基)氨基]戊二酸；2-{[(环己基)甲基羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-[(苯基羟基氧膦基)氨基]戊二酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]戊二酸；2-[(苯乙基羟基氧膦基)氨基]戊二酸；2-[(苯丙基羟基氧膦基)氨基]戊二酸；2-[(苯丁基羟基氧膦基)氨基]戊二酸；2-{[(4-甲基苄基)羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(4-氟代苄基)羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-氟代苄基)羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(五氟代苄基)羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(甲氧基苄基)羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2,3,4-三甲氧基苯基)羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(1-萘基)羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-萘基)羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(1-萘基)甲基羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-萘基)甲基羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(1-萘基)乙基羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-萘基)乙基羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(1-萘基)丙基羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-萘基)丙基羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(1-萘基)丁基羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-萘基)丁基乙基羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(苯基丙-2-基)羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]戊二酸；2-{[(2-氟代苄基)羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[[(羟基)苯甲基]羟基氧膦基])氨基}戊二酸；2-{[(3-甲基苄基)羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(4-氟代苯基)羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-[(膦酰基)氨基]戊二酸；2-{[(3-三氟代甲基苄基)羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-[(甲基羟基氧膦基)氨基]-2-苯乙酸；2-[(乙基羟基氧膦基)氨基]-2-苯乙酸；2-[(丙基羟基氧膦基)氨基]-2-苯乙酸；2-[(丁基羟基氧膦基)氨基]-2-苯乙酸；2-[(环己基羟基氧膦基)氨基]-2-苯乙酸；2-{[(环己基)甲基羟基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-[(苯基羟基氧膦基)氨基]-2-苯乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-苯乙酸；2-[(苯乙基羟基氧膦基)氨基]-2-苯乙酸；2-[(苯丙基羟基氧膦基)氨基]-2-苯乙酸；2-[(苯丁基羟基氧膦基)氨基]-2-苯乙酸；2-{[(2,3,4-三甲氧基苯基)3-羟基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(1-萘基)羟基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(2-萘基)羟基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(1-萘基)甲基羟基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(2-萘基)甲基羟基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(1-萘基)乙基羟基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(2-萘基)乙基羟基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(1-蔡基)丙基羟基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(2-萘基)丙基羟基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-([(1-萘基)丁基羟基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(2-萘基)丁基羟基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-[(苯基丙-2-基羟基氧膦基)氨基]-2-苯乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-甲基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-乙基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-丙基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-丁基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-环己基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(环己基)甲基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-苯基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-苄基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-苯乙基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-苯丙基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-苯丁基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(2,3,4-三甲氧基苯基)乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(1-萘基)乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(2-萘基)乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(1-萘基)甲基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(2-萘基)甲基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(1-萘基)乙基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(2-萘基)乙基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(1-萘基)丙基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(2-萘基)丙基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(1-萘基)丁基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(2-萘基)丁基乙酸；2-[(甲基羟基氧膦基)氨基]己二酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]己二酸；2-[(甲基羟基氧膦基)氨基]庚二酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]庚二酸；2-[(甲基羟基氧膦基)氨基]辛二酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]辛二酸；2-[(甲基羟基氧膦基)氨基]壬二酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]壬二酸；2-[(甲基羟基氧膦基)氨基]癸二酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]癸二酸；2-{[(2-吡啶基)甲基羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)甲基羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(4-吡啶基)甲基羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)乙基羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)丙基羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(四氢呋喃)甲基羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(四氢呋喃)乙基羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(四氢呋喃)丙基羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-吲哚基)甲基羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)甲基羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(4-吲哚基)甲基羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)乙基羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)丙基羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-噻吩基)甲基羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(3-噻吩基)甲基羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(4-噻吩基)甲基羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(3-噻吩基)乙基羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(3-噻吩基)丙基羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-吡啶基)甲基羟基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吡啶基)甲基羟基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(4-吡啶基)甲基羟基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吡啶基)乙基羟基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吡啶基)丙基羟基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(四氢呋喃)甲基羟基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(四氢呋喃)乙基羟基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(四氢呋喃)丙基羟基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(2-吲哚基)甲基羟基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吲哚基)甲基羟基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(4-吲哚基)甲基羟基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吲哚基)乙基羟基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吲哚基)丙基羟基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(2-噻吩基)甲基羟基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(3-噻吩基)甲基羟基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(4-噻吩基)甲基羟基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(3-噻吩基)乙基羟基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(3-噻吩基)丙基羟基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(2-吡啶基)甲基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(3-吡啶基)甲基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(4-吡啶基)甲基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(3-吡啶基)乙基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(3-吡啶基)丙基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(四氢呋喃)甲基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(四氢呋喃)乙基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(四氢呋喃)丙基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(2-吲哚基)甲基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(3-吲哚基)甲基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(4-吲哚基)甲基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(3-吲哚基)乙基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(3-吲哚基)丙基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(2-噻吩基)甲基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(3-噻吩基)甲基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(4-噻吩基)甲基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(3-噻吩基)乙基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(3-噻吩基)丙基乙酸；以及它们的药理学可接受的盐、水合物、或它们的混合物。
45．根据权利要求43所述的方法，其中所述的NAALADase抑制物选自下组2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]戊二酸；2-[(苯基羟基氧膦基)氨基]戊二酸；2-{[[(羟基)苯基甲基]羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-[(丁基羟基氧膦基)氨基]戊二酸；2-{[(3-甲基苄基)羟基氧膦基]氨基]戊二酸；2-[(3-苯基丙基羟基氧膦基)氨基]戊二酸；2-{[(4-氟代苯基)羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-[(甲基羟基氧膦基)氨基]戊二酸；2-[(苯基乙基羟基氧膦基)氨基]戊二酸；2-{[(4-甲基苄基)羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(4-氟代苄基)羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(4-甲氧基苄基)羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-[(膦酰基)氨基]戊二酸；2-{[(3-三氟代甲基苄基)羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-氟代苄基)羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(五氟代苄基)羟基氧膦基]氨基}戊二酸；以及它们的药理学可接受的盐、水合物、或它们的混合物。
46．根据权利要求36所述的方法，其中所述的R1和R2是杂环且X是CH2。
47．根据权利要求46所述的方法，其中所述的NAALADase选自下组2-{[(2-吡啶基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-吡啶基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(四氢呋喃)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-吲哚基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-吲哚基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-噻吩基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-噻吩基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-噻吩基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；3-[(2-吡啶基)羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-吡啶基)羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(4-吡啶基)羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(四氢呋喃)羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(2-吲哚基)羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-吲哚基)羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(4-吲哚基)羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(2-噻吩基)羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-噻吩基)羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(4-噻吩基)羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(2-吡啶基)丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(3-吡啶基)丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(4-吡啶基)丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(四氢呋喃)丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(2-吲哚基)丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(3-吲哚基)丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(4-吲哚基)丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(2-噻吩基)丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(3-噻吩基)丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(4-噻吩基)丙酸；以及它们的药理学可接受的盐、水合物、或它们的混合物。
48．根据权利要求36所述的方法，其中所述的R1和R2是杂环且X是氧。
49．根据权利要求48所述的方法，其中所述的NAALADase抑制物选自下组2-{[(2-吡啶基)羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(4-吡啶基)羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(四氢呋喃)羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-吲哚基)羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(4-吲哚基)羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-噻吩基)羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-噻吩基)羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(4-噻吩基)羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-吡啶基)羟基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吡啶基)羟基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(4-吡啶基)羟基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(四氢呋喃)羟基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(2-吲哚基)羟基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吲哚基)羟基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(4-吲哚基)羟基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(2-噻吩基)羟基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-噻吩基)羟基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(4-噻吩基)羟基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(2-吡啶基)乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(3-吡啶基)乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(4-吡啶基)乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(四氢呋喃)乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(2-吲哚基)乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(3-吲哚基)乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(4-吲哚基)乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(2-噻吩基)乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(3-噻吩基)乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(4-噻吩基)乙酸；以及它们的药理学可接受的盐、水合物、或它们的混合物。
50．根据权利要求36所述的方法，其中所述的R1和R2是杂环且X是NR1。
51．根据权利要求50所述的方法，其中所述的NAALADase抑制物选自下组2-{[(2-吡啶基)羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(4-吡啶基)羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(四氢呋喃)羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-吲哚基)羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(4-吲哚基)羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-噻吩基)羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(3-噻吩基)羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(4-噻吩基)羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-吡啶基)羟基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(3-吡啶基)羟基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(4-吡啶基)羟基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(四氢呋喃)羟基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(2-吲哚基)羟基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(3-吲哚基)羟基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(4-吲哚基)羟基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(2-噻吩基)羟基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(3-噻吩基)羟基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(4-噻吩基)羟基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(2-吡啶基)乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(3-吡啶基)乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(4-吡啶基)乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(四氢呋喃)乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(2-吲哚基)乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(3-吲哚基)乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(4-吲哚基)乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(2-噻吩基)乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(3-噻吩基)乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(4-噻吩基)乙酸；以及它们的药理学可接受的盐、水合物、或它们的混合物。
52．一种抑制动物的NAALADase酶活性的方法，该方法包括给患有与NAALADase酶活性有关的疾病的动物提供有效剂量的NAALADase抑制物。
53．根据权利要求52所述的方法，其中所述的NAALADase抑制物选自下组谷氨酸衍生的羟基氧膦基衍生化合物、酸性肽类似物、谷氨酸酶切物的构象模拟物、以及它们的混合物。
54．根据权利要求53所述的方法，其中所述的酸性肽类似物选自下组Asp-Glu、Glu-Glu、Gly-Glu、γ-Glu-Glu、以及Glu-Glu-Glu。
55．根据权利要求53所述的方法，其中所述的谷氨酸酶切物的构象模拟物选自包括β-NAAG和使君子酸的组中。
56．根据权利要求53所述的方法，其中所述的NAALADase抑制物是谷氨酸衍生的羟基氧膦基衍生化合物。
57．根据权利要求52所述的方法，其中所述的NAALADase抑制物是与另外的药剂一起给药的，这些另外的药剂选自下组治疗性激素、化疗激素、抗血管发生制剂、放射性标记化合物、以及它们的混合物。
58．根据权利要求52所述的方法，其中所述的涉及NAALADase酶活性的疾病是前列腺疾病，选自前列腺；癌和良性前列腺增生。
59．根据权利要求52所述的方法，其中所述的NAALADase抑制物包括具有以下通式的化合物
其中R1是氢、C1-C9直链或分支的烷基、C2-C9的直链或分支的链烯基、C3-C8的环烷基、C5-C7环链烯基、或Ar1；X是CH2、O、或NR1，其中的R1的定义如上；R2是C1-C9直链或分支的烷基、C2-C9的直链或分支的链烯基、C3-C8的环烷基、C5-C7环链烯基、或Ar1，其中所述的烷基、链烯基、环烷基、环链烯基或芳基都可以被羧酸取代或不取代；其中所述的烷基、链烯基、环烷基、环链烯基或芳基可以被下述的基团取代或不取代，这些基团包括C3-C8环烷基、C3或C5环烷基、C5-C7环链烯基、C1-C4烷基、C1-C4链烯基、卤、羟基、羧基、硝基、三氟甲基、C1-C6的直链的或分支的烷基或链烯基、苯氧基、苄氧基、氨基或Ar1，并且其中的Ar1是选自1-萘基、2-萘基、2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、2-呋喃基、3-呋喃基、四氢呋喃、2-噻吩基、3-噻吩基、4-噻吩基、2-,3-，或4-吡啶基、或苯基，它们可以带有1-5个取代基，这些取代基包括氢、卤、羟基、羧基、硝基、三氟甲基、C1-C6的直链的或分支的烷基或链烯基、链或分支的烷基、C2-C9的直链或分支的链烯基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷链烯氧基、苯氧基、苄氧基、和氨基；以及药理学可接受的盐、水合物、或它们的混合物。
60．根据权利要求59所述的方法，其中所述的R1和R2是直链的或分支的脂族基团或碳环基团，并且X是CH2。
61．根据权利要求60所述的方法，其中所述的NAALADase抑制物选自下组2-[(甲基羟基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(乙基羟基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(丙基羟基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(丁基羟基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(环己基羟基氧膦基)甲基]戊二酸；2-{[(环己基)甲基羟基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(苯基羟基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(苄基羟基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(苯基乙基羟基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(苯基丙基羟基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(苯基丁基羟基氧膦基)甲基]戊二酸；2-{[(4-甲基苄基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-氟代苄基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-氟代苄基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(五氟代苄基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(甲氧基苄基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2,3,4-三甲氧基苯基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(1-萘基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-蔡基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(1-萘基)甲基羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-萘基)甲基羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(1-萘基)乙基羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-萘基)乙基羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(1-萘基)丙基羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-萘基)丙基羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(1-萘基)丁基羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-萘基)丁基羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(苯基丙-2-基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-氟代苄基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-氟代苯基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[[(羟基)苯基甲基]羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-甲基苄基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-(膦酰基甲基)戊二酸；2-{[(3-三氟代甲基苄基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；3-(甲基羟基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(乙基羟基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(丙基羟基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(丁基羟基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(环己基羟基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-[(环己基)甲基羟基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(苯基羟基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(苯基乙基羟基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(苯基丙基羟基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(苯基丁基羟基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-[(2,3,4-三甲氧基苯基)-3-羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(1-萘基)羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(2-萘基)羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(1-萘基)甲基羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(2-萘基)甲基羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(1-萘基)乙基羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(2-萘基)乙基羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(1-萘基)丙基羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(2-萘基)丙基羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(1-萘基)丁基羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(2-萘基)丁基羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-(苯丙2-基羟基氧膦基)-2-苯基丙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(甲基羟基氧膦基)甲基]己二酸；2-[(苄基羟基氧膦基)甲基]己二酸；2-[(甲基羟基氧膦基)甲基]庚二酸；2-[(苄基羟基氧膦基)甲基]庚二酸；2-[(甲基羟基氧膦基)甲基]辛二酸；2-[(苄基羟基氧膦基)甲基]辛二酸；2-[(甲基羟基氧膦基)甲基]壬二酸；2-[(苄基羟基氧膦基)甲基]壬二酸；2-[(甲基羟基氧膦基)甲基]癸二酸；2-[(苄基羟基氧膦基)甲基]癸二酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-甲基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-乙基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-丙基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-丁基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-环己基丙酸；3-[(苄基羟基氧膦基)-2-(环己基)甲基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-苄基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-苯乙基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-苯丙基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-苯丁基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(2,3,4-三甲氧基苯基)丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(1-萘基)丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(2-萘基)丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(1-萘基)甲基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(2-萘基)甲基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(1-萘基)乙基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(2-萘基)乙基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(1-萘基)丙基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(2-萘基)丙基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(1-萘基)丁基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(2-萘基)丁基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-苯基丙-2-基丙酸；2-{[(2-吡啶基)甲基羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)甲基羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-吡啶基)甲基羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)乙基羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)丙基羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(四氢呋喃)甲基羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(四氢呋喃)乙基羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(四氢呋喃)丙基羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-吲哚基)甲基羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)甲基羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-吲哚基)甲基羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)乙基羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)丙基羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-噻吩基)甲基羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-噻吩基)甲基羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-噻吩基)甲基羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-噻吩基)乙基羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-噻吩基)丙基羟基氧膦基]甲基}戊二酸；3-[(2-吡啶基)甲基羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-吡啶基)甲基羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(4-吡啶基)甲基羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-吡啶基)乙基羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-吡啶基)丙基羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(四氢呋喃)甲基羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(四氢呋喃)乙基羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(四氢呋喃)丙基羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(2-吲哚基)甲基羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-吲哚基)甲基羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(4-吲哚基)甲基羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-吲哚基)乙基羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-吲哚基)丙基羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(2-噻吩基)甲基羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-噻吩基)甲基羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(4-噻吩基)甲基羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-噻吩基)乙基羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-噻吩基)丙基羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(2-吡啶基)甲基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(3-吡啶基)甲基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(4-吡啶基)甲基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(3-吡啶基)乙基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(3-吡啶基)丙基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(四氢呋喃)甲基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(四氢呋喃)乙基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(四氢呋喃)丙基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(2-吲哚基)甲基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(3-吲哚基)甲基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(4-吲哚基)甲基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(3-吲哚基)乙基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(3-吲哚基)丙基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(2-噻吩基)甲基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(3-噻吩基)甲基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(4-噻吩基)甲基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(3-噻吩基)乙基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(3-噻吩基)并基丙酸；以及它们的药理学可接受的盐、水合物、或它们的混合物。
62．根据权利要求60所述的方法，其中所述的NAALADase抑制物选自下组2-[(苄基羟基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(苯基羟基氧膦基)甲基]戊二酸；2-{[[(羟基)苯基甲基]羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-[(丁基羟基氧膦基)甲基]戊二酸；2-{[(3-甲基苄基)羟基氧膦基]甲基]戊二酸；2-[(3-苯基丙基羟基氧膦基)甲基]戊二酸；2-{[(4-氟代苯基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-[(甲基羟基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(苯基乙基羟基氧膦基)甲基]戊二酸；2-{[(4-甲基苄基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-氟代苄基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-甲氧基苄基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-[(膦酰基)甲基]戊二酸；2-{[(3-三氟代甲基苄基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-氟代苄基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(五氟代苄基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；以及它们的药理学可接受的盐、水合物、或它们的混合物。
63．根据权利要求59所述的方法，其中所述的R1和R2是直链的或分支的脂族基团或碳环基团，并且X是氧。
64．根据权利要求63所述的方法，其中所述的NAALADasc抑制物选自下组2-[(甲基羟基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(乙基羟基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(丙基羟基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(丁基羟基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(环己基羟基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(环己基)甲基羟基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(苯基羟基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(苯基乙基羟基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(苯基丙基羟基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(苯基丁基羟基氧膦基)氧代]戊二酸；2-{[(4-甲基苄基)羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(4-氟代苄基)羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-氟代苄基)羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(五氟代苄基)羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(甲氧基苄基)羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2,3,4-三甲氧基苯基)羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(1-萘基)羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-萘基)羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(1-萘基)甲基羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-萘基)甲基羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(1-萘基)乙基羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-萘基)乙基羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(1-萘基)丙基羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-萘基)丙基羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(1-萘基)丁基羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-萘基)丁基羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(苯基丙-2-基)羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]戊二酸；2-{[(4-氟代苯基)羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[[(羟基)苯基甲基]羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-甲基苄基)羟基氧膦基]氧代]戊二酸；2-[(3-苯基丙基羟基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(膦酰基)氧代]戊二酸；2-{[(3-三氟代甲基苄基)羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-[(甲基羟基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-[(乙基羟基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-[(丙基羟基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-[(丁基羟基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-[(环己基羟基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(环己基)甲基羟基氧膦基]氧代}-2-苯乙酸；2-[(苯基羟基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-[(苯基乙基羟基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-[(苯基丙基羟基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-[(苯基丁基羟基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(2,3,4-三甲氧基苯基)-3-羟基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(2-萘基)羟基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(3-萘基)羟基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(4-萘基)羟基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(2-萘基)甲基羟基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(3-萘基)甲基羟基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(4-萘基)甲基羟基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{](3-萘基)乙基羟基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(3-萘基)丙基羟基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(3-萘基)丁基羟基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-[(苯基丙-2-基羟基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-[(甲基羟基氧膦基)氧代]己二酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]己二酸；2-[(甲基羟基氧膦基)氧代]庚二酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]庚二酸；2-[(甲基羟基氧膦基)氧代]辛二酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]辛二酸；2-[(甲基羟基氧膦基)氧代]壬二酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]壬二酸；2-[(甲基羟基氧膦基)氧代]癸二酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]癸二酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-甲基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-乙基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-丙基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-丁基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-环己基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(环己基)甲基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-苯基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-苄基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-苯乙基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-苯丙基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-苯丁基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(2,3,4-三甲氧基苯基)乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(1-萘基)乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(2-萘基)乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(1-萘基)甲基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(2-萘基)甲基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(1-萘基)乙基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(2-萘基)乙基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(1-萘基)丙基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(2-萘基)丙基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(1-萘基)丁基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(2-萘基)丁基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-苯基丙-2-基乙酸；2-{[(2-吡啶基)甲基羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)甲基羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(4-吡啶基)甲基羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)乙基羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)丙基羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(四氢呋喃)甲基羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(四氢呋喃)乙基羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(四氢呋喃)丙基羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-吲哚基)甲基羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)甲基羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(4-吲哚基)甲基羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)乙基羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)丙基羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-噻吩基)甲基羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-噻吩基)甲基羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(4-噻吩基)甲基羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-噻吩基)乙基羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-噻吩基)丙基羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-吡啶基)甲基羟基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吡啶基)甲基羟基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(4-吡啶基)甲基羟基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吡啶基)乙基羟基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吡啶基)丙基羟基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(四氢呋喃)甲基羟基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(四氢呋喃)乙基羟基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(四氢呋喃)丙基羟基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(2-吲哚基)甲基羟基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吲哚基)甲基羟基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(4-吲哚基)甲基羟基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吲哚基)乙基羟基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吲哚基)丙基羟基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(2-噻吩基)甲基羟基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-噻吩基)甲基羟基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(4-噻吩基)甲基羟基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-噻吩基)乙基羟基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-噻吩基)丙基羟基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(2-吡啶基)甲基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(3-吡啶基)甲基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(4-吡啶基)甲基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(3-吡啶基)乙基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(3-吡啶基)丙基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(四氢呋喃)甲基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(四氢呋喃)乙基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(四氢呋喃)丙基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(2-吲哚基)甲基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(3-吲哚基)甲基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(4-吲哚基)甲基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(3-吲哚基)乙基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(3-吲哚基)丙基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(2-噻吩基)甲基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(3-噻吩基)甲基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(4-噻吩基)甲基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(3-噻吩基)乙基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(3-噻吩基)丙基乙酸；以及它们的药理学可接受的盐、水合物、或它们的混合物。
65．根据权利要求63所述的方法，其中所述的NAALADase抑制物选自下组2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(苯基羟基氧膦基)氧代]戊二酸；2-{[[(羟基)苯基甲基]羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-[(丁基羟基氧膦基)氧代]戊二酸；2-{[(3-甲基苄基)羟基氧膦基]氧代]戊二酸；2-[(3-苯基丙基羟基氧膦基)氧代]戊二酸；2-{[(4-氟代苯基)羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-[(甲基羟基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(苯基乙基羟基氧膦基)氧代]戊二酸；2-{[(4-甲基苄基)羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(4-氟代苄基)羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(4-甲氧基苄基)羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-氟代苄基)羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(五氟代苄基)羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-[(膦酰基)氧代]戊二酸；2-{[(3-三氟代甲基苄基)羟基氧膦基]氧代}戊二酸；乙基它们的药理学可接受的盐、水合物、或它们的混合物。
66．根据权利要求59所述的方法，其中所述的R1和R2是直链的或分支的脂族基团或碳环基团，并且X是NR1。
67．根据权利要求66所述的方法，其中所述的NAALADasc抑制物选自下组2-[(甲基羟基氧膦基)氨基]戊二酸；2-[(乙基羟基氧膦基)氨基]戊二酸；2-[(丙基羟基氧膦基)氨基]戊二酸；2-[(丁基羟基氧膦基)氨基]戊二酸；2-[(环己基羟基氧膦基)氨基]戊二酸；2-{[(环己基)甲基羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-[(苯基羟基氧膦基)氨基]戊二酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]戊二酸；2-[(苯乙基羟基氧膦基)氨基]戊二酸；2-[(苯丙基羟基氧膦基)氨基]戊二酸；2-[(苯丁基羟基氧膦基)氨基]戊二酸；2-{[(4-甲基苄基)羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(4-氟代苄基)羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-氟代苄基)羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(五氟代苄基)羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(甲氧基苄基)羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2,3,4-三甲氧基苯基)羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(1-萘基)羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-萘基)羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(1-萘基)甲基羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-萘基)甲基羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(1-萘基)乙基羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-萘基)乙基羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(1-萘基)丙基羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-萘基)丙基羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(1-萘基)丁基羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-萘基)丁基乙基羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(苯基丙-2-基)羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]戊二酸；2-{[(4-氟代苯基)羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[[(羟基)苯甲基]羟基氧膦基])氨基}戊二酸；2-{[(3-甲基苄基)羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-[(膦酰基)氨基]戊二酸；2-{[(3-三氟代甲基苄基)羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-[(甲基羟基氧膦基)氨基]-2-苯乙酸；2-[(乙基羟基氧膦基)氨基]-2-苯乙酸；2-[(丙基羟基氧膦基)氨基]-2-苯乙酸；2-[(丁基羟基氧膦基)氨基]-2-苯乙酸；2-[(环己基羟基氧膦基)氨基]-2-苯乙酸；2-{[(环己基)甲基羟基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-[(苯基羟基氧膦基)氨基]-2-苯乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-苯乙酸；2-[(苯乙基羟基氧膦基)氨基]-2-苯乙酸；2-[(苯丙基羟基氧膦基)氨基]-2-苯乙酸；2-[(苯丁基羟基氧膦基)氨基]-2-苯乙酸；2-{[2,3,4-三甲氧基苯基)-3-羟基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(1-萘基)羟基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(2-萘基)羟基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(1-萘基)甲基羟基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(2-萘基)甲基羟基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(1-萘基)乙基羟基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(2-萘基)乙基羟基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(1-萘基)丙基羟基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(2-萘基)丙基羟基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(1-萘基)丁基羟基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(2-萘基)丁基羟基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-[(苯基丙-2-基羟基氧膦基)氨基]-2-苯乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-甲基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-乙基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-丙基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-丁基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-环己基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(环己基)甲基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-苯基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-苄基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-苯乙基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-苯丙基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-苯丁基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(2,3,4-三甲氧基苯基)乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(1-萘基)乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(2-萘基)乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(1-萘基)甲基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(2-萘基)甲基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(1-萘基)乙基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(2-萘基)乙基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(1-萘基)丙基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(2-萘基)丙基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(1-萘基)丁基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(2-萘基)丁基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-苯基丙-2-基]乙酸；2-[(甲基羟基氧膦基)氨基]己二酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]己二酸；2-[(甲基羟基氧膦基)氨基]庚二酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]庚二酸；2-[(甲基羟基氧膦基)氨基]辛二酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]辛二酸；2-[(甲基羟基氧膦基)氨基]壬二酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]壬二酸；2-[(甲基羟基氧膦基)氨基]癸二酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]癸二酸；2-{[(2-吡啶基)甲基羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)甲基羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(4-吡啶基)甲基羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)乙基羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)丙基羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(四氢呋喃)甲基羟基氧瞵基]氨基}戊二酸；2-{[(四氢呋喃)乙基羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(四氢呋喃)丙基羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-吲哚基)甲基羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)甲基羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(4-吲哚基)甲基羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)乙基羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)丙基羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-噻吩基)甲基羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(3-噻吩基)甲基羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(4-噻吩基)甲基羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(3-噻吩基)乙基羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(3-噻吩基)丙基羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-吡啶基)甲基羟基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吡啶基)甲基羟基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(4-吡啶基)甲基羟基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吡啶基)乙基羟基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吡啶基)丙基羟基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(四氢呋喃)甲基羟基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(四氢呋喃)乙基羟基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(四氢呋喃)丙基羟基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(2-吲哚基)甲基羟基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吲哚基)甲基羟基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(4-吲哚基)甲基羟基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吲哚基)乙基羟基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吲哚基)丙基羟基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(2-噻吩基)甲基羟基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(3-噻吩基)甲基羟基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(4-噻吩基)甲基羟基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(3-噻吩基)乙基羟基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(3-噻吩基)丙基羟基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(2-吡啶基)甲基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(3-吡啶基)甲基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(4-吡啶基)甲基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(3-吡啶基)乙基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(3-吡啶基)丙基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(四氢呋喃)甲基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(四氢呋喃)乙基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(四氢呋喃)丙基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(2-吲哚基)甲基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(3-吲哚基)甲基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(4-吲哚基)甲基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(3-吲哚基)乙基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(3-吲哚基)丙基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(2-噻吩基)甲基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(3-噻吩基)甲基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(4-噻吩基)甲基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(3-噻吩基)乙基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(3-噻吩基)丙基乙酸；以及它们的药理学可接受的盐、水合物、或它们的混合物。
68．根据权利要求66所述的方法，其中所述的NAALADase抑制物选自下组2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]戊二酸；2-[(苯基羟基氧膦基)氨基]戊二酸；2-{[[(羟基)苯基甲基]羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-[(丁基羟基氧膦基)氨基]戊二酸；2-{[(3-甲基苄基)羟基氧膦基]氨基]戊二酸；2-[(3-苯基丙基羟基氧膦基)氨基]戊二酸；2-{[(4-氟代苯基)羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-[(甲基羟基氧膦基)氨基]戊二酸；2-[(苯基乙基羟基氧膦基)氨基]戊二酸；2-{[(4-甲基苄基)羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(4-氟代苄基)羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(4-甲氧基苄基)羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-氟代苄基)羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(五氟代苄基)羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-[(膦酰基)氨基]戊二酸；2-{[(3-三氟代甲基苄基)羟基氧膦基]氨基}戊二酸；药理学可接受的盐、水合物、或它们的混合物。
69．根据权利要求59所述的方法，其中所述的R1和R2是杂环且X是CH2。
70．根据权利要求69所述的方法，其中所述的NAALADase抑制物选自下组2-{[(2-吡啶基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-吡啶基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(四氢呋喃)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-吲哚基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-吲哚基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-噻吩基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-噻吩基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-噻吩基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；3-[(2-吡啶基)羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-吡啶基)羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(4-吡啶基)羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(四氢呋喃)羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(2-吲哚基)羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-吲哚基)羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(4-吲哚基)羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(2-噻吩基)羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-噻吩基)羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(4-噻吩基)羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(2-吡啶基)丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(3-吡啶基)丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(4-吡啶基)丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(四氢呋喃)丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(2-吲哚基)丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(3-吲哚基)丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(4-吲哚基)丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(2-噻吩基)丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(3-噻吩基)丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(4-噻吩基)丙酸；以及它们的药理学可接受的盐、水合物、或它们的混合物。
71．根据权利要求69所述的方法，其中所述的R1和R2是杂环且X是氧。
72．根据权利要求71所述的方法，其中所述的NAALADase抑制物选自下组2-{[(2-吡啶基)羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(4-吡啶基)羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(四氢呋喃)羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-吲哚基)羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(4-吲哚基)羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-噻吩基)羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-噻吩基)羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(4-噻吩基)羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-吡啶基)羟基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吡啶基)羟基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(4-吡啶基)羟基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(四氢呋喃)羟基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(2-吲哚基)羟基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吲哚基)羟基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(4-吲哚基)羟基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(2-噻吩基)羟基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-噻吩基)羟基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(4-噻吩基)羟基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(2-吡啶基)乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(3-吡啶基)乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(4-吡啶基)乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(四氢呋喃)乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(2-吲哚基)乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(3-吲哚基)乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(4-吲哚基)乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(2-噻吩基)乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(3-噻吩基)乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(4-噻吩基)乙酸；以及它们的药理学可接受的盐、水合物、或它们的混合物。73．根据权利要求59所述的方法，其中所述的R1和R2是杂环且X是NR1。
74．根据权利要求73所述的方法，其中所述的NAALADase抑制物选自下组2-{[(2-吡啶基)羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(4-吡啶基)羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(四氢呋喃)羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-吲哚基)羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(4-吲哚基)羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-噻吩基)羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(3-噻吩基)羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(4-噻吩基)羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-吡啶基)羟基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(3-吡啶基)羟基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(4-吡啶基)羟基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(四氢呋喃)羟基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(2-吲哚基)羟基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(3-吲哚基)羟基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(4-吲哚基)羟基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(2-噻吩基)羟基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(3-噻吩基)羟基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(4-噻吩基)羟基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(2-吡啶基)乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(3-吡啶基)乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(4-吡啶基)乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(四氢呋喃)乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(2-吲哚基)乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(3-吲哚基)乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(4-吲哚基)乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(2-噻吩基)乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(3-噻吩基)乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(4-噻吩基)乙酸；以及药理学可接受的盐、水合物、或它们的混合物。
全文摘要
本发明涉及二肽酶抑制物,具体地讲,涉及使用磷酸盐衍生物、羟基氧膦基衍生物、以及氨基磷酸酯衍生物来抑制N－乙酰基化α－连接的酸性二肽酶(NAALADase)的酶活性的方法,以及治疗疾病,特别是使用本发明的化合物来抑制前列腺癌细胞的生长的方法。
文档编号C07F9/30GK1221346SQ97195439
公开日1999年6月30日 申请日期1997年6月13日 优先权日1996年6月17日
发明者巴巴拉·S·斯露舍, 保尔·F·杰克逊, 科文·L·泰斯, 凯斯·M·麦克林 申请人:吉尔福特药业有限公司