氨基苯化合物的生产方法

专利名称：氨基苯化合物的生产方法
技术领域：
本发明涉及下式(IV)所代表的、用作生产药物的合成中间体的氨基苯化合物的工业用生产方法。
在日本专利公开号364171/1992(EP-A-459136)中，公开了包括2-乙氧基-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸1-(环己基氧基羰基氧基)乙基酯的苯并咪唑衍生物，该衍生物具有AII(血管紧张肽II)拮抗活性和抗高血压活性并可用作治疗循环系统疾病例如高血压、心脏病(如心脏肥大、心力衰竭、心肌梗塞等)、脑中风、脑膜炎地药物，而且根据它的描述，作为苯并咪唑衍生物的合成中间体的式(IV)所代表的化合物是通过使下式(III)所代表的氨基苯衍生物与一种下式(II)所代表的单卤代的烷基联苯化合物(4-溴甲基联苯基(BMB)等)反应来生产的。另外，在日本专利公开号192170/1994(EP-A-553879)中，描述了通过在偶氮双基化合物的存在下使4-甲基联苯基(MPB)溴化来生产4-溴甲基联苯(BMB)。
根据已知的生产式(II)所代表的化合物或其盐的方法，相信它具有分离和纯化用作药物的最终产物的优势，因为下式(II′)所代表的全卤代的化合物是在下式(I)所代表的化合物或其盐卤化时以大约10-20％的产率生产的。因此，有必要通过在卤化反应后使所说的化合物结晶，以提高式(II)所代表的化合物或其盐的纯度(通常大于99％)。另外，为了回收使第一次的结晶物结晶时的损失并提高纯化效果，有必要在分离和干燥第一次的结晶物后，从母液中分离出二次结晶物并且干燥。从而，把这样纯化的式(II)所代表的化合物或其盐用作下一步的原料。然而，按照上述的方法，必需通过离心等手段分离出式(II)所代表的结晶化合物或其盐，之后用干燥器等进行干燥。
另一方面，式(II)所代表的化合物或其盐可用作生产药物(例如抗高血压药)的中间体。但是，由于认识到其中R1为氰基、X为直键、Y为溴原子的式(II)化合物具有强烈的诱变因素，并可引起染色体畸变，有必要避免式(II)化合物暴露给生产该化合物的工人和环境。
按照已知的生产式(II)所代表的化合物或其盐的方法，为了避免分离和纯化的式(II)化合物或其盐暴露于环境，生产所说的化合物的工厂必须保持隔离，为了避免分离和纯化的式(II)化合物或其盐暴露给生产上述化合物的工人，有必要安装密封的离心机和干燥器等。然而，从工业生产考虑，安装这样的特殊设备是很不利的，而且根据已知的生产式(II)所代表的化合物或其盐的方法，从式(I)所代表的化合物或其盐来生产式(IV)所代表的化合物或其盐的产率很低，因此作为一种工业生产方法不能令人满意。
本发明的生产方法是提供一种具有工业优势的、通过使式(I)所代表的化合物或其盐发生卤化反应，然后不必分离或纯化式(II)所代表的化合物或其盐，而使得到的反应混合物与式(III)所代表的化合物或其盐反应来生产一种式(IV)所代表的化合物或其盐的方法。
本发明人发现，当使含有从式(I)所代表的化合物或其盐经卤化反应得到的式(II′)所代表的化合物或其盐和式(II)所代表的化合物或其盐的反应混合物与式(III)所代表的化合物或其盐反应时，式(II′)所代表的化合物或其盐和式(III)所代表的化合物或其盐不反应，并且能选择性地生产式(IV)所代表的化合物或其盐。而且，他们发现，当通过使式(IV)所代表的化合物或其盐与矿物酸(例如盐酸等)发生水解反应而得到的、其中R3为氢原子的式(IV)所代表的化合物或其盐结晶时，式(II′)所代表的化合物或其盐就从母液中除去了。由于不与式(I)所代表的化合物或其盐反应的式(II′)所代表的化合物或其盐很容易地就除去了，考虑到工业生产中不需要分离和纯化式(II)所代表的化合物或其盐，也就是说，可以以低成本、高产率和利于工业化生产来合成式(IV)所代表的化合物或其盐，而不用把式(II)所代表的化合物或其盐暴露于工人和环境。根据上述发现，发明人完成了本发明。
本发明涉及
(1)一种生产式(IV)的氨基苯化合物或其盐的方法
其中环A为除含有R2、硝基和下式的基团外，还可以含有或不含有取代基的苯环
R1为能形成阴离子或能转变为阴离子的基团；
R2为能形成阴离子或能转变为阴离子的基团；
R3为酰基；而
X为一个化学键或处于相邻的亚苯基和苯基之间的、具有1-2个原子链长的直链键隔基团。
该方法包括使包含下列成分的混合物
(i)下式(II)的单卤代的化合物或其盐
其中Y为卤原子，其它的符号如上定义，和(ii)下式(II′)的二卤代的化合物或其盐
其中每个符号如上定义与一种(III)的化合物或其盐反应
其中环A为除含有R2、硝基和式-NHR3的基团外，还可以含有或不含有取代基的苯环，其它的符号如上定义，
(2)上述(1)的生产方法，其中所说的反应在乙腈中进行；
(3)上述(1)的生产方法，其中的混合物是通过使式(I)的化合物或其盐发生卤化反应而得到的反应混合物
其中R1为能形成阴离子或能转变为阴离子的基团；而X为一个化学键或处于相邻的亚苯基和苯基之间的具有1-2个原子链长的直链间隔基团；
(4)上述(1)的生产方法，其中Y为溴原子；
(5)上述(1)的生产方法，其中R1为(1)羧基，(2)四唑基，(3)三氟甲磺酰胺基，(4)膦酰基，(5)磺基，(6)含有一个或多个N，S和O并且可以被取代的5-7员单环杂环基；
(6)上述(5)的生产方法，其中的杂环基为下式的基团
或
其中g为-CH2-、-NH-、-O-、或-S(O)m-；＞＝Z、＞＝Z′和＞＝Z″分别为羰基、硫代羰基或可以被氧化的硫原子；而m为0、1或2的整数。该杂环基可以受到未取代或取代的低级(C1-4)烷基或酰基的保护，并且可以被未取代或取代的低级(C1-4)烷基、卤原子、硝基、氰基、低级(C1-4)烷氧基或被含有或不含有1-2个低级(C1-4)烷基取代基的氨基取代；
(7)上述(5)的生产方法，其中的杂环基为噁二唑酮环、噁二唑硫酮环或噻二唑酮环，并且可以受到未取代或取代的低级(C1-4)烷基或酰基的保护；
(8)上述(5)的生产方法，其中的杂环基为四唑基或下式的基团
其中符号i是-O-或-S-，符号j是＞C＝O、＞C＝S或＞S(O)m，而m为0、1或2的整数；
(9)上述(1)的生产方法，其中R1为(1)羧基、四唑基或2，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基，其中每个都可以被未取代或取代的低级(C1-4)烷基或酰基保护，或(2)氰基或N-羟基-脒基；
(10)上述(1)的生产方法，其中R1为氰基；
(11)上述(1)的生产方法，其中X为直键、低级(C1-4)链烯基(其中包含直链的碳原子数是1或2)、-CO-、-O-、-S-、-NH-、-CO-NH-、-O-CH2-、-S-CH2-或-CH＝CH-；
(12)上述(1)的生产方法，其中X为直键；
(13)上述(1)的生产方法，其中环A除R2、硝基和被下式的基团取代或未取代的式-NHR3的基团外，不含有其它取代基；
(14)上述(1)的生产方法，其中R2为(1)可以选择性地被酯化或酰胺化的羧基，(2)四唑基，(3)三氟甲磺酰胺基，(4)膦酰基或(5)可以被未取代或取代的低级烷基或酰基保护的磺基；
(15)上述(1)的生产方法，其中R2为式-CO-D的基团，其中D为未取代或取代的烷氧基；
(16)上述(1)的生产方法，其中R2为式-CO-D的基团，其中D为(1)羟基或其烷基部分可以被羟基、氨基、卤素、低级(C2-6)链烷酰氧基、低级(C3-8)环链烷酰氧基、低级(C1-6)烷氧基羰基氧基、低级(C3-8)环烷氧基羰基氧基、低级(C1-4)烷氧基或低级(C3-8)环烷氧基取代的低级(C1-4)烷氧基；
(17)上述(1)的生产方法，其中R2为甲氧基羰基；
(18)上述(1)的生产方法，其中R3为式-COR8或-COOR8的基团，其中R8为未取代或取代的烃基；
(19)上述(18)的生产方法，其中R8为可以被羟基、氨基、卤素或低级(C1-4)烷氧基取代或未取代的低级(C1-5)烷基或低级(C2-5)链烯基；
(20)上述(1)的生产方法，其中R3为叔丁氧基羰基；
(21)上述(1)的生产方法，其中所说的反应在碳酸钾的存在于乙腈中进行；
(22)上述(1)的生产方法，其中所说的反应在(1)含有2-(4-溴甲基苯基)-苄腈和2-(4，4-二溴甲基苯基)-苄腈的混合物与(2)2-叔丁氧基羰基-氨基-3-硝基-苯甲酸甲酯之间进行，得到2-[N-叔丁氧基羰基-N-[(2′-氰基联苯基-4-基)甲基]氨基-3-硝基-苯甲酸甲酯等；
在上式中，Y代表卤原子，例如F、Cl、Br、I等，其中优选溴原子。
在上式中，R1所代表的能形成阴离子的基团(含有能作为质子而离去的氢原子的基团)的例子包括(1)羧基，(2)四唑基，(3)三氟甲磺酰胺基(-NHSO2CF3)，(4)膦酰基，(5)磺基，(6)含有一个或多个N，S和O并且可以被取代的5-7员(优选5-6员)单环杂环基等。
上述的含有一个或多个N，S和O的5-7员(优选5-6员)单环杂环基的例子包括
R1所代表的杂环基与和所说的杂环基相连的苯基之间的化学键可以是上面所示的碳碳键和与几个氮原子之一相连的的氮-碳键(当上式中的符号g为-NH-等时)，例如当R1代表
时，所说的基团的具体例子包括
等。其它的通过氮原子连接的例子包括
等。
在上面的基团中，g为-CH2-、-NH-、-O-、或-S(O)m-；而＞＝Z、＞＝Z′和＞＝Z″分别为羰基、硫羰基或可以被氧化或未被氧化的硫原子(例如S、S(O)、S(O)2等)，优选羰基或硫羰基，更优选羰基；而m为0、1或2的整数。
优选的R1所代表的杂环基的例子例如为同时含有给质子的-NH-、-OH等基团和接受质子的羰基、硫羰基、亚磺酰基等基团的噁二唑酮环、噁二唑硫酮环或噻二唑酮环等。
虽然R1所代表的杂环基可以通过连接该基团上的取代基而形成缩合环，然而R1所代表的杂环基优选为5-6员环，更优选5-员环。
特别地，作为R1所代表的杂环基，优选下式的基团
其中符号i是-O-或-S-，符号j是＞C＝O、＞C＝S或＞S(O)m，而m的定义同上；更优选2，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基、2，5-二氢-5-硫代-1，2，4-噁二唑-3-基、2，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噻二唑-3-基；特别优选2，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基。
另外，上述的杂环基(R1)含有下列的互变异构体，例如在下式的基团中
当Z＝O，而且g＝O时，
存在上述的三个互变异构体a′，b′和c′。下式所代表的杂环基包括所有上述的a′，b′和c′。
能形成阴离子的基团R1可以受到未取代的及可以在任何可能的位置有取代基的低级(C1-4)烷基或酰基(例如低级(C2-5)的烷酰基、苯甲酰基等)的保护。
未取代的及可以有取代基的低级(C1-4)烷基的例子包括(1)未取代的及可以被1-3个可以含有卤原子、硝基、低级(C1-4)烷基、低级(C1-4)烷氧基等的苯基取代基的低级(C1-4)烷基(例如甲基、三苯基甲基、对甲氧基苄基、对硝基苄基等)；(2)低级(C1-4)烷氧基-低级(C1-4)烷基(例如甲氧基甲基、乙氧基甲基等)；(3)式-CH(R4)-OCOR5的基团，其中R4为(a)氢原子，(b)直链或支链的低级(C1-6)烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基等)，(c)直链或支链的低级(C2-6)链烯基或(d)C3-8的环烷基(例如环戊基、环己基、环庚基等)，而R5为(a)直链或支链的低级(C1-6)烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基等)，(b)直链或支链的(C2-6)链烯基，(c)可以被C3-8的环烷基(例如环戊基、环己基、环庚基等)或选择性取代的芳基(例如含有可被卤原子、硝基、低级(C1-4)烷基、低级(C1-4)烷氧基等取代的苯基或萘基)取代或未取代的低级(C1-3)烷基，例如苄基、对氯苄基、苯乙基、环戊基甲基、环己基甲基等，(d)被C3-8的环烷基或可以有选择性取代的芳基(例如含有卤原子、硝基、低级(C1-4)烷基、低级(C1-4)烷氧基等的苯基或萘基)取代并且含有链烯基团(例如乙烯基、丙烯基、烯丙基、异丙烯基等)的低级(C2-3)链烯基，例如肉桂基等，(e)可以有选择性取代基的芳基(例如选择性含有卤原子、硝基、低级(C1-4)烷基、低级(C1-4)烷氧基等的苯基或萘基如苯基、对甲苯基、萘基等)，(f)直链或支链的低级(C1-6)烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、新戊氧基等)，(g)直链或支链的低级(C2-8)链烯氧基(例如烯丙氧基、异丁烯氧基等)，(h)C3-8的环烷氧基(例如环戊氧基、环己氧基、环庚氧基等)，(i)被C3-8的环烷基(例如环戊基、环己基、环庚基等)或可以有选择性取代基的芳基(例如含有卤原子、硝基、低级(C1-4)烷基、低级(C1-4)烷氧基等的苯基或萘基)取代的并且含有烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基等)的低级(C1-3)烷氧基，例如苄基氧基、苯乙氧基、环戊基甲氧基、环己基甲氧基等，(j)被C3-8的环烷基(例如环戊基、环己基、环庚基等)或可以有选择性取代基的芳基(例如选择性含有卤原子、硝基、低级(C1-4)烷基、低级(C1-4)烷氧基等的苯基或萘基)取代并且含有链烯氧基(例如乙烯氧基、丙烯氧基、烯丙氧基、异丙烯氧基等)的低级(C2-3)链烯氧基，例如肉桂氧基等，或(k)可以有选择性取代基的芳氧基(例如含有卤原子、硝基、低级(C1-4)烷基、低级(C1-4)烷氧基等的苯氧基或萘氧基，例如苯氧基、对硝基苯氧基、萘氧基等)等。
R1所代表的能形成阴离子的基团除了含有上述的保护基团(例如可选择取代基的低级(C1-4)烷基或酰基如低级(C2-5)的烷酰基、苯甲酰基等)外，还可以在任何可能位置上含有一种可选择性取代的低级(C1-4)烷基(与例举的作为R1所代表的能形成阴离子的基团的保护基的“可选择性取代的低级(C1-4)烷基”相似)、卤原子、低级(C1-4)烷氧基、可以被1-2个低级(C1-4)烷基选择性取代的氨基。
在上式中，R1所代表的能转变为阴离子的基团(含有能作为质子而离去的氢原子的基团)的例子包括任何在生物学或生理学上能转变为阴离子(例如通过由体内的酶等引起的生物学反应如氧化、还原、水解等)的基团(该基团是所谓的药物前体的必要部分)和任何能通过化学反应转变为阴离子的基团(该基团是所谓的合成中间体的必要部分)(例如氰基、N-羟基脒基(-C(＝N-OH)-NH2))，以及(1)羧基，(2)四唑基，(3)三氟甲磺酰胺基(-NHSO2CF3)，(4)膦酰基，(5)磺基，(6)含有一个或多个选自N，S和O的杂原子(每个杂原子可以被选择性取代的低级(C1-4)烷基或酰基保护)并且可选择性被取代的5-7员(优选5-6员)单环杂环基。
R1优选(1)羧基、四唑基或2，5-二氢-5-氧代-1，2，4-二唑-3-基(优选四唑基)，其中每个基团都可以被选择性取代的低级(C1-4)烷基(例如甲基、三苯基甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、对甲氧基苄基、对硝基苄基等)或酰基(例如低级(C2-5)烷酰基、苯甲酰基等)，或(2)氰基或N-羟基脒基(优选氰基)，特别优选氰基。
在上式中，X代表相邻的亚苯基与苯基之间的一个共价键或处于相邻的亚苯基和苯基之间的具有1或2个原子链长的直链间隔基团(优选共价键)。具有1或2个原子链长的间隔基团可以由一条二价链(其中组成直链的的原子的数量为1或2)组成，并且还可以有一条侧链。X的具体例子包括低级(C1-4)链烯基(其中组成直链的的原子的数量为1或2)、-CO-、-O-、-S-、-NH-、-CO-NH-、-O-CH2-、-S-CH2-、-CH＝CH-等。
在上式中，环A为苯环，除含有R2、被下式的基团取代或未取代的式-NHR3的基团和硝基外，还含有另外一个取代基
所说的另外的取代基的例子例如包括(1)卤素(例如F、Cl、Br等)，(2)氰基，(3)硝基，(4)选择性取代的低级(C1-4)烷基，(5)低级(C1-4)烷氧基，(6)选择性取代的氨基(例如氨基、N-低级(C1-4)烷基氨基(例如甲基氨基等)、N，N-二低级(C1-4)烷基氨基(例如二甲基氨基等)、N-芳基氨基(例如苯基氨基等)、脂环氨基(例如吗啉-4-基、哌啶子基、哌嗪子基、N-苯基哌嗪子基等)，(7)式-CO-D′的基团，其中D′为羟基或选择性取代的低级(C1-4)烷氧基，其烷基部分可以被羟基、低级(C1-4)烷氧基、低级(C2-6)链烷酰氧基(例如乙酰氧基、新戊酰氧基等)、低级(C1-6)烷氧基羰基氧基(例如甲氧基羰基氧基、乙氧基羰基氧基等)、低级(C3-6)环烷氧基羰基氧基(例如环己基氧基羰基氧基等)，或(8)四唑基、三氟甲磺酰胺基、膦酰基、磺基等取代，其中每个基团可以被含有取代基的低级(C1-4)烷基(与例举的作为R1所代表的能形成阴离子的基团的保护基的“选择性取代的低级(C1-4)烷基”相似)或酰基(例如低级(C2-5)的烷酰基、苯甲酰基等)保护。
在苯环上的任何可能的位置可以同时存在一个或两个这样的取代基。环A除含有R2、被下式的基团取代或未取代的式-NHR3的基团和硝基外，
还可以含有的取代基为可以选择性取代的低级(C1-4)烷基(例如可以被羟基、羧基、卤素等取代的低级(C1-4)烷基)，优选卤素等。更优选使式(III)中的环A除含有R2、未取代的式-NHR3的基团和硝基外，不含有取代基；和使式(IV)中的环A除含有R2、被下式的基团取代的式-NHR3的基团和硝基外，不含有取代基。
，即下式的基团
在上式中，R2所代表的能形成阴离子的基团(含有能作为质子而离去的氢原子的基团)的例子包括(1)选择性酯化或酰胺化的羧基，(2)四唑基，(3)三氟甲磺酰胺基(-NHSO2CF3)，(4)膦酰基，(5)磺基等。这些基团可以被选择性取代的低级(C1-4)烷基(与例举的作为R1所代表的能形成阴离子的基团的保护基的“选择性取代的低级(C1-4)烷基”相似)或酰基(例如低级(C2-5)的烷酰基、苯甲酰基等)保护。任何能形成阴离子的基团或任何能在生物学或生理学上(例如通过由体内的酶等引起的生物学反应如氧化、还原、水解等)或化学上能转变为阴离子的基团都是可以接受的。
R2所代表的可以被酯化或酰胺化的羧基的例子包括式-CO-D的基团，其中D为(1)羟基(2)可以选择性取代的氨基(例如氨基、N-低级(C1-4)烷基氨基、N，N-二低级(C1-4)烷基氨基等)或(3)可以选择性取代的烷氧基。所说的可以选择性取代的烷氧基的具体例子包括(i)可以选择性取代的低级(C1-6)烷氧基，其烷基部分可以被羟基、可选择性取代的氨基(例如氨基、N-低级(C1-4)烷基氨基、N，N-二低级(C1-4)烷基氨基、哌啶子基、吗啉-4-基等)、卤素、低级(C1-6)烷氧基、低级(C1-6)烷硫基、低级(C3-8)环烷氧基或选择性取代的间二氧杂环戊烯基(例如5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基等)取代，或(ii)式-O-CH(R6)-OCOR7的基团，其中R6为(a)氢原子，(b)直链或支链的低级(C1-6)烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基等)，(c)直链或支链的低级(C2-6)链烯基或(d)C3-8的环烷基(例如环戊基、环己基、环庚基等)，而R7为(a)直链或支链的低级(C1-6)烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基等)，(b)直链或支链的低级(C2-6)链烯氧基或(c)被C3-8的环烷基(例如环戊基、环己基、环庚基等)或选择性取代的芳基(例如含有被卤原子、硝基、低级(C1-4)烷基、低级(C1-4)烷氧基等取代的苯基或萘基)取代的低级(C1-3)烷基，例如苄基、对氯苄基、苯乙基、环戊基甲基、环己基甲基等，(d)被C3-8的环烷基或可选择性取代的芳基(例如含有卤原子、硝基、低级(C1-4)烷基、低级(C1-4)烷氧基等的苯基或萘基)取代并且含有链烯基团(例如乙烯基、丙烯基、烯丙基、异丙烯基等)的低级(C2-3)链烯基，例如肉桂基等，(e)选择性取代的芳基(例如选择性含有卤原子、硝基、低级(C1-4)烷基、低级(C1-4)烷氧基等的苯基或萘基，例如苯基、对甲苯基、萘基等，(f)直链或支链的低级(C1-6)烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、新戊氧基等)，(g)直链或支链的低级(C2-8)链烯氧基(例如烯丙氧基、异丁烯氧基等)，(h)C3-8的环烷氧基(例如环戊氧基、环己氧基、环庚氧基等)，(i)被C3-8的环烷基(例如环戊基、环己基、环庚基等)或选择性取代的芳基(例如选择性含有卤原子、硝基、低级(C1-4)烷基、低级(C1-4)烷氧基等的苯基或萘基)取代的并且含有烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基等)的低级(C1-3)烷氧基，例如苄基氧基、苯乙氧基、环戊基甲氧基、环己基甲氧基等，(j)被C3-8的环烷基(例如或可以选择性取代的芳基(例如选择性含有卤原子、硝基、低级(C1-4)烷基、低级(C1-4)烷氧基等的苯基或萘基)取代并且含有乙烯氧基、丙烯氧基、烯丙氧基、异丙烯氧基等)的低级(C2-3)链烯氧基，例如肉桂氧基等，或(k)可以选择性取代的芳氧基(例如选择性含有卤原子、硝基、低级(C1-4)烷基、低级(C1-4)烷氧基等的苯氧基或萘氧基，例如苯氧基、对硝基苯氧基、萘氧基等)等。
对于R2，优选可以被选择性酯化的羧基。所说的可以被选择性酯化的羧基的具体的例子例如包括-COOH及其盐、-COOMe、-COOEt、-COOtBu、-COOPr、新戊酰氧基甲氧基羰基、1-(环己基氧基羰基氧基)乙氧基羰基、5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基甲氧基羰基、乙酰氧基甲氧基羰基、丙酰氧基甲氧基羰基、正丁酰氧基甲氧基羰基、异丁酰氧基甲氧基羰基、1-(乙氧基羰基氧基)乙氧基羰基、1-(乙酰氧基)乙氧基羰基、1-(异丁酰氧基)乙氧基羰基、环己基羰基氧基甲氧基羰基、苯甲酰氧基甲氧基羰基、肉桂酰氧基羰基、环戊基羰基氧基甲氧基羰基等。任何能形成阴离子的基团或任何能在生物学或生理学上(例如通过由体内的酶等引起的生物学反应如氧化、还原、水解等)或化学上形成或转变为阴离子(例如COO-、其衍生物等)的基团都是可以接受的，而且所说的R2可以是羧基或其药物前体。
在上述的R2基团中，优选式-CO-D的基团，其中D为(1)羟基或(2)可以选择性取代的低级(C1-4)烷氧基，其烷基部分可以被羟基、氨基、卤素、低级(C2-6)链烷酰氧基(例如乙酰氧基、新戊酰氧基等)、低级(C3-8)环烷酰氧基、低级(C1-6)烷氧基羰基氧基(例如甲氧基羰基氧基、乙氧基羰基氧基等)、低级(C3-8)环烷氧基羰基氧基(例如环己基氧基羰基氧基等)、低级(C1-4)烷氧基或低级(C3-8)环烷氧基取代。特别优选被低级(C1-4)烷基(优选甲基或乙基)酯化的羧基。
在上式中，R3所代表的酰基包括例如其中R8为可以选择性取代的烃基等的式-COR8或-COOR8(优选COOR8)的基团。
R8所代表的可以选择性取代的烃基的例子包括例如烷基、链烯基、链炔基、环烷基、芳基、芳基烷基等。其中优选烷基、链烯基和环烷基。
R8所代表的烷基的例子包括直链或支链的低级(C1-8)烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、庚基、辛基等。
R8所代表的链烯基的例子包括直链或支链的低级(C2-8)链烯基，例如乙烯基、丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、异丁烯基、2-辛烯基等。
R8所代表的链炔基的例子包括直链或支链的低级(C2-8)链炔基，例如乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、2-戊炔基、2-辛炔基等。
R8所代表的环烷基的例子包括低级(C3-6)环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
上述的每个烷基、链烯基、链炔基或环烷基可以选择性地被羟基、选择性取代的氨基(例如氨基、N-低级(C1-4)烷基氨基、N，N-二低级(C1-4)烷基氨基等)、卤素、低级(C1-4)烷氧基、低级(C1-4)烷硫基等取代。
R8所代表的芳基烷基的例子包括苯基-低级(C1-4)烷基等，例如苄基、苯乙基等。R8所代表的芳基的例子包括苯基等。
上述的每个芳基烷基或芳基可以在苯环的任何可能位置含有例如卤素(例如F、Cl、Br等)、硝基、选择性取代的氨基(例如氨基、N-低级(C1-4)烷基氨基)、N，N-二低级(C1-4)烷基氨基等)、低级(C1-4)烷氧基(例如甲氧基、乙氧基等)、低级(C1-4)烷硫基(例如甲硫基、乙硫基等)、低级(C1-4)烷基(例如甲基、乙基等)等。
其中，优选的R8为选择性取代的烷基或链烯基(例如可以被羟基、氨基、卤素或低级(C1-4)烷氧基等取代的低级(C1-5)烷基或低级(C2-5)链烯基)，特别优选低级(C1-5)烷基(更优选叔丁基)。
可以使用式(I)、(II)、(II′)、(III)或(IV)所代表的化合物的任何盐，除非这种盐干扰本发明的反应。优选的盐的例子包括与无机碱、有机碱、无机酸、有机酸、碱性或酸性氨基酸形成的盐等。优选的与无机碱形成的盐的例子包括碱金属盐，例如钠盐、钾盐等；碱土金属盐，例如钙盐、镁盐等；铝盐；铵盐等。优选的与有机碱形成的盐的例子包括与三甲基胺、三乙基胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己基胺、N，N′-二苄基亚乙二胺等形成的盐。
优选的与无机酸形成的盐的例子包括盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐等。优选的与有机酸形成的盐的例子包括甲酸盐、乙酸盐、三氟代乙酸盐、富马酸盐、草酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、丁二酸盐、苹果酸盐、甲磺酸盐、苯甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐等。
优选的与碱性氨基酸形成的盐的例子包括与精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等形成的盐。优选的与酸性氨基酸形成的盐的例子包括与天冬氨酸、谷氨酸等形成的盐。
当使式(I)所代表的化合物或其盐发生卤化反应时，可以采用日本专利公开号6-192170中描述的方法或与其相似的方法。通常，每摩尔的式(I)所代表的化合物或其盐使用1-2摩尔的卤化剂如N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)、1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲、N-溴代乙酰胺、N-溴代邻苯二甲酰亚胺、N-溴代马来酰亚胺、N-溴代磺酰胺等(优选N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)、1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲等)。所说的卤化反应优选在自由基引发剂(例如热、光、过氧化苯甲酰、偶氮双基化合物等)的存在下进行，其中优选采用偶氮双基化合物。
偶氮双基化合物的例子包括2，2′-偶氮双-(2，4-二甲基戊腈)、2，2′-偶氮双-(2-甲基丁腈)、偶氮双异戊腈、1，1′-偶氮双(环己烷甲腈)、2，2′-偶氮双-(4-甲氧基-2，4-二甲基戊腈)、2，2′-偶氮双-(2-脒基丙烷)盐酸盐、2，2′-偶氮双异丁酸甲酯等。其中，优选2，2′-偶氮双-(2，4-二甲基戊腈)和2，2′-偶氮双-异丁腈(AIBN)，2，2′-偶氮双-(2，4-二甲基戊腈)，特别优选2，2′-偶氮双-(2，4-二甲基戊腈)。所说的偶氮双基化合物的比例为大约占卤化剂的0.1-3％，对于2，2′-偶氮双-异丁腈(AIBN)优选的比例为大约2-3％，对于2，2′-偶氮双-(2，4-二甲基戊腈)优选的比例为大约0.1-0.3％。
反应溶剂的例子包括卤代烃(例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷等)、醚类(例如四氢呋喃、二烷等)、酯类(例如乙酸乙酯等)、芳香烃(例如苯、甲苯、二甲苯等)、非质子性的极性溶剂(例如二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二甲基乙酰胺等)等。其中，优选卤代烃，特别优选二氯甲烷。
优选地，每摩尔的式(I)所代表的化合物或其盐使用大约100-1000ml的溶剂。通过在大约20-100℃、优选在40-60℃下搅拌反应溶液约1-10小时、优选约2-6小时，得到含有式(II)所代表的化合物或其盐和式(II′)所代表的化合物或其盐的混合物的上述溶剂的溶液，向该混合物中加入水并浓缩有机层，得到含有式(II)所代表的化合物或其盐和式(II′)所代表的化合物或其盐的浓缩液。优选使所得的浓缩液用式(III)所代表的化合物或其盐进行烷基化反应，而不需要分离和纯化式(II)所代表的化合物或其盐。
在含有式(II)所代表的化合物或其盐和由式(II′)所代表的化合物或其盐的混合物中，相对于每摩尔用式(II)所代表的化合物或其盐，优选使用约1/20-1摩尔用式(II′)所代表的化合物或其盐，最好使用约1/16-1/4摩尔用式(II′)所代表的化合物或其盐。
所说的式(III)所代表的化合物或其盐与含有式(II)所代表的化合物或其盐和式(II′)所代表的化合物或其盐的混合物的烷基化反应按照日本专利公开号4-364171中描述的方法或与其相似的方法进行。通常，每摩尔的式(II)所代表的化合物或其盐，使用大约0.8-2摩尔、优选0.95-1.1摩尔的式(III)所代表的化合物或其盐。
所说的烷基化反应优选在碱的存在下进行，碱的例子包括金属氢化物(例如氢化钠等)、金属烷醇化物(例如叔丁醇钠、叔丁醇钾等)、碳酸盐(例如碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠等)。其中，优选碳酸盐，特别优选碳酸钾。优选地，每摩尔的式(II)所代表的化合物或其盐，使用大约1-5摩尔所说的碱。
反应溶剂的例子包括非质子性的极性溶剂(例如二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二甲基乙酰胺等)、酮类(例如丙酮、甲乙酮等)、醚类(例如四氢呋喃、二噁烷等)、酯类(例如乙酸乙酯等)、芳香烃(例如苯、甲苯、二甲苯等)、卤代烃(例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷等)、乙腈等。其中，优选使用乙腈。优选地，每摩尔的式(II)所代表的化合物或其盐使用大约100-10000ml的溶剂。通过在上述的溶剂中于大约70-90℃下，搅拌反应溶液约3-10小时，可以选择性地只生产式(IV)所代表的化合物或其盐，而不会生成式(IV′)所代表的化合物或其盐
其中每个符号如上定义。
根据上述的方法，可以以低成本、高产率且易生产来合成式(IV)所代表的化合物或其盐，而不用把式(II)所代表的化合物或其盐暴露于工人和环境。
反应完成后，冷却反应液，除去无机盐，然后浓缩得到的溶液，并把得到的残留物溶解于一种溶剂(例如甲醇等)中。向该溶液中加入一种矿物酸，例如盐酸等。将溶液搅拌回流大约1-10小时，冷却溶液，沉淀出其中R3为氢原子的式(IV)所代表的化合物或其盐，所说的化合物可作为原料化合物用于后续的反应步骤中。
如上所述，按照本发明的生产方法，式(IV)表示的化合物或其盐能够容易地在完全气密的体系内生产，因此不需要安装特殊的设备等，以便防止式(II)表示的具有极强诱变性的化合物或其盐暴露给生产这种化合物的工作人员及环境。因此本发明提供了一种工业上有利的生产式(IV)表示的化合物或其盐的方法。
此外，当在生产药物步骤中生产类似于所需中间体化合物[例如和所需中间体化合物有类似结构和类似化学性质的化合物，如和式(II)比较由式(II′)表示的化合物]时，通常在生产药物的过程中要尽可能早地除去类似于所需中间体化合物的上述化合物，以便降低生产费用(换句话说，为了防止由于原料化合物和类似于所需中间体化合物的化合物之间的反应而消耗原料化合物)及防止杂质(类似于最终产品的化合物，它很难从最终产品中分离)混入最终产品。但是按照本发明的方法，即使式(II′)表示的化合物或其盐和式(II)表示的化合物或其盐共存，式(II′)表示的化合物或其盐也不和式(III)表示的化合物或其盐反应[即不额外消耗式(III)表示的化合物或其盐，并且也不合成式(IV′)表示的化合物或其盐]。因此不必要从式(II′)表示的化合物或其盐中分离式(II)表示的化合物或其盐。这样就可以简化生产式(IV)表示的化合物或其盐的步骤，并且可以防止式(II)表示的具有极强诱变性的化合物或其盐暴露给生产这种化合物的工作人员及环境。因此本发明是一种工业上有利的生产式(IV表示的化合物或其盐的方法。
而且，按照本发明的方法，生产式(IV)表示的化合物或其盐在工业上是有利的，因为能够以很高产率生产式(IV)表示的化合物或其盐(和已知的生产方法比较，可以提高产率10％或更多)。
实施例
本发明通过以下工作实施例、比较实施例和参考实施例进一步详细说明，但是本发明不受这些实施例的限制。工作实施例12-[[(2′-氰基联苯-4-基)甲基氨基]-3-硝基-苯甲酸甲酯[MBN]的生产
2-(4-甲基苯基)苄腈[MPB]23g，NBS 22g和2，2′-偶氮双(2，4-二甲基戊腈)47mg悬浮于二氯甲烷44ml中，混合物于45-50℃下搅拌大约5小时，往反应混合物中加入水46ml，分离有机层，上述操作进行3次，浓缩有机层，往浓缩物中加入乙腈50ml，再浓缩溶液，往浓缩物中加入乙腈50ml，得到2-(4-溴甲基苯基)苄腈[BMB]的乙腈溶液(116g；占2-(4-溴甲基苯基)苄腈理论产率的84％)。
往混合了未溴化的2-(4-甲基苯基)苄腈[MPB]的BMB和类似于BMB的2-(4，4-二溴甲基苯基)苄腈的乙腈溶液中加入2-叔丁氧羰基氨基-3-硝基苯甲酸甲酯[BAN]30.1g，碳酸钾40.8g和乙腈160ml的混合物，于约82℃下搅拌上述溶液大约5小时进行反应，将溶液冷至室温，过滤析出的结晶，浓缩滤液得到2-[N-叔丁氧羰基-N-[(2′-氰基-联苯-4-基)甲基]氨基]-3-硝基苯甲酸甲酯[BBN]，浓缩物溶于甲醇190g中，往甲醇溶液中滴加浓盐酸106g，加热溶液至回流温度2小时，于回流下搅拌2小时进行反应，冷却反应溶液，过滤析出的结晶，干燥，得到2-[N-(2′-氰基联苯-4-基)甲基氨基]-3-硝基苯甲酸甲酯[MBN]35.1g(占2-(4-甲基苯基)苄腈[MPB]产率76.1％)。比较实施例12-[[(2′-氰基联苯-4-基)甲基氨基]-3-硝基-苯甲酸甲酯[MBN]的生产
2-(4-甲基苯基)苄腈[MPB](30g)，N-溴代琥珀酰亚胺[NBS](28.35g)和2，2′-偶氮双(2，4-二甲基戊腈)[ABN-V](60mg)和二氯甲烷(75g)的混合物于45-50℃回流下搅拌大约3-4小时，反应溶液冷至38-42℃，用水(60g)洗涤3次，二氯甲烷层由活性炭(0.15g)脱色，减压浓缩，往溶液中加入晶种(0.01g)，溶液冷至不超过5℃，分离结晶，干燥，得到4-(2-溴甲基苯基)苄腈[BMB]的第1批结晶(25.3g；产率60％)，从母液得到第2批结晶(5.3g，13％)。
往得到的第1批和第2批BMB结晶(30.6g)中加入2-叔丁氧羰基氨基-3-硝基苯甲酸甲酯[BAN]33.7g，碳酸钾45.5g和乙腈280g的混合物，于约82℃搅拌上述溶液大约5小时进行反应，将溶液冷至室温，过滤析出的结晶，浓缩滤液得到2-[N-叔丁氧羰基-N-[(2′-氰基联苯-4-基)甲基]氨基]-3-硝基苯甲酸甲酯[BBN]。
浓缩物溶于甲醇213g中，往溶液中滴加浓盐酸119g，加热溶液至回流温度2小时，于回流下搅拌2小时进行反应，冷却反应溶液，过滤析出的结晶，干燥，得到2-[N-(2′-氰基联苯-4-基)甲基氨基]-3-硝基苯甲酸甲酯[MBN]27.9g(占2-(4-甲基苯基)苄腈[MPB]产率66％)，参考实施例12-羧基-3-硝基苯甲酸甲酯[MNA]的生产
3-硝基邻苯二甲酸[NPA](660kg)，原甲酸三甲酯(400kg)，浓硫酸(115kg)和甲醇(1180kg)的混合物于59-65℃回流搅拌大约15-20小时，冷却反应溶液，低于40℃下减压浓缩，残留物冷至低于30℃，往其中加入水(900L)，溶液冷至低于5℃，离心析出的结晶，用水洗涤，于50℃干燥大约50小时，得到2-羧基-3-硝基苯甲酸甲酯[MNA](666.8kg，94.7％)。m.p.166-168℃1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ4.03(3H，s)，7.74(1H，t)，8.39(1H，dd)，8.42(1H，dd)参考实施例22-叔丁氧羰基氨基-3-硝基苯甲酸甲酯[BAN]的生产
在二甲基甲酰胺[DMF](242kg)中溶解参考实施例1得到的2-羧基-3-硝基苯甲酸甲酯[MNA](164kg)，于室温往溶液中滴加二苯基磷酰基叠氮化物[DPPA](204kg)，再于20-35℃滴加三乙胺(87kg)，于20-30℃搅拌溶液3小时，往反应溶液中加入叔丁醇(930kg)，溶液加热3-5小时到85-90℃，回流下搅拌1-2小时(85-90℃)，冷却反应溶液，浓缩，溶于乙酸乙酯(1400L)中，溶液用15％盐酸(160L)和水(1890L)的混合物，水(660L)，5％碳酸氢钠溶液(1100kg)，水(660L)依次洗涤，减压浓缩有机相，往浓缩物中加入甲醇(300kg)，然后加入晶种(15kg)和甲醇(450kg)，将溶液加热到50-60℃以便溶解不溶物，冷至5℃，分离析出的结晶，晶体用冷甲醇(100L)洗涤，干燥，得到2-叔丁氧羰基氨基-3-硝基苯甲酸甲酯[BAN](187.0kg，86.7％)。减压浓缩母液和洗涤结晶用的甲醇溶液，冷却，离心析出的结晶，用冷的甲醇洗涤，干燥，得到BAN的第2批结晶。1H-NMR(200Mhz，CDCl3)δ1.50(9H，s)，3.96(3H，s)，7.23(1H，t)，8.10(1H，dd)，8.17(1H，dd)IR(KBr)cm-13360，1730，1705，1580，1520，1490，1440，1365，1355，1310，1270，1240，1150，870，835，770，725，705工作实施例2(1)4-(2-溴甲基苯基)苄腈[BMB]的生产
2-(4-甲基苯基)苄腈[MPB](271kg)，N-溴代琥珀酰亚胺[NBS](256kg)和2，2′-偶氮双(2，4-二甲基戊腈)[ABN-V](543kg)和二氯甲烷(680kg)的混合物于45-50℃搅拌回流进行反应，直到在HPLC中4-(2-溴甲基苯基)苄腈[BMB]的面积百分数为82％或更多(约2-5小时)，反应溶液冷至38-42℃，往溶液中加入二氯甲烷(250kg)，将水(540L)加入到溶液中，分离水层，得到的水层用二氯甲烷(50kg)萃取，收集有机层，萃取进行3次，于大气压力下(内温约46℃)将二氯甲烷层浓缩到约700L(约MPB体积的2.5倍)，往浓缩物中加入乙腈(约640kg)，于内温45-55℃(优选45-50℃)减压(约200-450mmHg)下浓缩溶液到约1100L，往浓缩物中加入乙腈(约480kg)，于内温45-55℃(优选45-50℃)减压(约200-450mmHg)下浓缩溶液到约500L，在残留物中加入乙腈(约480kg)，得到约1100L乙腈溶液，含有2-(4-溴甲基苯基)苄腈[BMB]，未反应的2-(4-甲基苯基)苄腈[MPB]和类似于BMB的2-(4，4-二溴甲基苯基)苄腈。工作实施例2(2)2-[N-叔丁氧羰基-N-[(2′-氰基联苯-4-基)甲基]氨基]-3-硝基苯甲酸甲酯[BBN]的生产
把参考实施例2得到的2-叔丁氧羰基氨基-3-硝基苯甲酸甲酯[BAN](354kg)、工作实施例2(1)得到的4-(2-溴甲基苯基)苄腈[BMB]的乙腈溶液和无水碳酸钾(475kg)的混合物加入到乙腈(1600kg)中，于回流下加热溶液5小时(80-85℃)，冷却反应溶液，过滤不溶物，溶液用乙腈洗涤(320kg)，将滤液及用于洗涤不溶物的乙腈溶液减压浓缩，得到2-[N-叔丁氧羰基-N-[(2′-氰基联苯-4-基)甲基]氨基]-3-硝基苯甲酸甲酯[BBN]的浓缩物。工作实施例2(3)2-[[(2′-氰基联苯-4-基)甲基氨基]-3-硝基苯甲酸甲酯[MBN]的生产
把工作实施例2(2)得到的浓缩物(2-[N-叔丁氧羰基-N-[(2′-氰基联苯-4-基)甲基]氨基]-3-硝基苯甲酸甲酯[BBN])和甲醇(3200L)混合，于30℃或更低温度用约4小时将35％的浓盐酸(1050L)加入到混合物中，以10℃/小时或更小的速度将混合物加热到回流温度(67-69℃)，回流下搅拌1.5小时，冷却反应溶液，往其中加入甲醇(800L)，于3-10℃搅拌溶液约1小时，分离析出的结晶，用甲醇洗涤，干燥，得到2-[[(2′-氰基联苯-4-基)甲基氨基]-3-硝基苯甲酸甲酯[MBN](407kg；基于苄腈[MPB]的产率75％)。m.p.140-141℃1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ3.84(3H，s)，4.26(2H，m)，6.86(1H，t)，7.46(2H，d)，7.54-7.65(4H，m)，7.79(1H，d)，7.95(1H，dd)，8.05-8.11(2H，m)，8.67(1H，t)比较实施例2(1)2-(4-溴甲基苯基)苄腈[BMB]的生产和分离
2-(4-甲基苯基)苄腈[MPB](30kg)，N-溴代琥珀酰亚胺[NBS](28.35kg)和2，2′-偶氮双(2，4-二甲基戊腈)[ABN-V](60kg)和二氯甲烷(75kg)的混合物于45-50℃搅拌回流3-4小时，反应溶液冷至38-42℃，用水(60kg)洗涤3次，二氯甲烷层用活性炭(0.15kg)脱色，减压浓缩，往溶液中加入晶种(0.01kg)，溶液冷却到5℃或更低，分离析出的结晶，干燥得到第1批4-(2-溴甲基苯基)苄腈[BMB]的结晶(28.5kg；67％)，从母液得到第2批结晶(5.3kg；13％)。比较实施例2(2)2-[N-叔丁氧羰基-N-[(2′-氰基联苯-4-基)甲基]氨基]-3-硝基苯甲酸甲酯[BBN]的生产
参考实施例2得到的2-叔丁氧羰基氨基-3-硝基苯甲酸甲酯[BAN](37.2kg)，比较实施例2(1)得到的4-(2-溴甲基苯基)苄腈[BMB](33.8kg)和无水碳酸钾(50.3kg)的混合物加入到乙腈(312.2kg)中，于回流下加热溶液5小时(80-85℃)，冷却反应溶液，分出不溶物，溶液用乙腈(38kg)洗涤，减压浓缩滤液，得到2-[N-叔丁氧羰基-N-[(2′-氰基联苯-4-基)甲基]氨基]-3-硝基苯甲酸甲酯[BBN]的浓缩物。比较实施例2(3)2-[[(2′-氰基联苯-4-基)甲基氨基]-3-硝基苯甲酸甲酯[MBN]的生产
把比较实施例2(2)得到的浓缩液(2-[N-叔丁氧羰基-N-[(2′-氰基联苯-4-基)甲基]氨基]-3-硝基苯甲酸甲酯[BBN])、甲醇(190kg)和35％的浓盐酸(104.0kg)混合，在10℃下搅拌溶液1小时，然后回流搅拌1-1.5小时(67℃)，冷却反应溶液，往其中加入甲醇(54.3kg)，于3-10℃搅拌溶液约1小时，分离析出的结晶，用甲醇洗涤，干燥，得到2-[[(2′-氰基联苯-4-基)甲基]氨基]-3-硝基苯甲酸甲酯[MBN](35.6kg；基于[MPB]的产率65％)。m.p.140-141℃1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ3.84(3H，s)，4.26(2H，m)，6.86(1H，t)，7.46(2H，d)，7.54-7.65(4H，m)，7.79(1H，d)，7.95(1H，dd)，8.05-8.11(2H，m)，8.67(1H，t)参考实施例33-氨基-2-[[(2′-氰基联苯-4-基)甲基]氨基]苯甲酸甲酯[MBA]的生产
把锡(400kg)和35％的盐酸(1322kg)混合，于25-30℃搅拌溶液约5小时，然后将溶液加热约3小时到80℃，于80℃搅拌约8小时，得到氯化锡溶液。
搅拌工作实施例2(3)得到的2-[[(2′-氰基联苯-4-基)甲基]氨基]-3-硝基苯甲酸甲酯[MBN](400kg)和四氢呋喃[THF](1080kg)的MBN溶液，于15-25℃用5-8小时往MBN溶液中滴加氯化锡溶液，于15-25℃用2-5小时完成还原反应，反应后用24％的氢氧化钠溶液(约2000L)和片状氢氧化钠(约177kg)将溶液的pH调节到12，分离有机层，用饱和碳酸氢钠溶液(950L)洗涤2次，再用饱和氯化钠溶液(840L)洗涤，用3μ过滤器过滤有机层，残留物溶于乙酸乙酯(540kg)中，浓缩溶液，得到含有3-氨基-2-[[(2′-氰基联苯-4-基)甲基]氨基]苯甲酸甲酯[MBA]的残留物。参考实施例4原碳酸四乙酯[TEC]的生产
于氮气氛下将NaOEt(530kg)溶于乙醇(1810kg)中，溶液被加热到约60℃，于57-64℃用约2小时往溶液中滴加三氯硝基甲烷(264kg)，溶液冷至35-45℃，依次用15.8％的氯化钠溶液(8670kg)，19.2％的氯化钠溶液(1040kg)洗涤，离心分出不溶物，溶液进行减压(88℃，70mmHg)蒸馏，得到原碳酸四乙酯[TEC](180kg；58.3％)。参考实施例51-[(2′-氰基联苯-4-基)甲基]-2-乙氧基-苯并咪唑-7-羧酸甲酯[BEC]的生产
参考实施例3得到的含有3-氨基-2-N-[(2′-氰基联苯-4-基)甲基]氨基苯甲酸甲酯[MBA]的残留物，参考实施例4得到的原碳酸四乙酯[TEC](397kg)和乙酸(62kg)混合，回流下(78-82℃)加热溶液约1-2小时，冷却反应溶液，往其中加入甲醇(1680L)，24％氢氧化钠溶液(65L)和水(2030L)，于60-30℃搅拌溶液2小时并且调节到pH5-7，溶液被冷却到5℃或更低，分离析出的结晶，用冷水(2500L)和冷的乙酸乙酯(500L)洗涤，得到第1批结晶，减压浓缩母液和用于洗涤结晶的溶液，并且冷却到5℃或更低，分离析出的结晶，用冷的乙酸乙酯洗涤(20L)，得到第2批结晶，于回流下将第1批和第2批结晶溶于乙酸乙酯(4890L)中，于约70℃往溶液中加入晶种，溶液冷至5℃，分离析出的结晶，用冷的乙酸乙酯(200L)洗涤，干燥，得到1-[(2′-氰基联苯-4-基)甲基]-2-乙氧基-苯并咪唑-7-羧酸甲酯[BEC](361kg；84.8％)。
m.p.168.5-169.5℃
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.42(3H，t)，3.71(3H，s)，4.63(2H，q)，5.59(2H，s)，7.09(2H，d)，7.20(1H，t)，7.45-7.59(5H，m)，7.69-7.80(2H，m)，7.92(1H，dd)
IR(KBr)cm-12225，1725，1550，1480，1430，1280，1250，1040，760，750参考实施例6三辛基锡叠氮化物[TOTA]的生产
叠氮化钠(160kg)溶于去离子水(505L)中，溶液冷至3-10℃，用1-3小时往溶液中滴加氯化三辛基锡[TOTC](847kg)，于5-10℃搅拌溶液约2小时，反应溶液用二氯甲烷萃取(先用1822kg；再用546kg)，二氯甲烷层用去离子水(50L)和10％氯化钠溶液(440L)的混合物洗涤，减压浓缩得到三辛基锡叠氮化物[TOTA]。参考实施例72-乙氧基-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸甲酯[MET]的生产
参考实施例5得到的1-[(2′-氰基联苯-4-基)甲基]-2-乙氧基-苯并咪唑-7-羧酸甲酯[BEC](228kg)，参考实施例6得到的含有三辛基锡叠氮化物[TOTA]的残留物和甲苯(1148L)的混合物被加热回流(115-120℃)约40小时，冷却反应溶液，减压浓缩，往残留物中加入乙醇(764kg)和亚硝酸钠溶液(135kg/460L)，用浓盐酸(约224kg)将溶液的pH调节到4.5-5.5，往溶液中加入乙酸乙酯(735L)，用浓盐酸(约100L)将溶液的pH调节到0.5-1.5，往溶液中加入己烷(1005L)，用4％的氢氧化钠溶液将溶液的pH调节到3.5±0.5，溶液被冷至10℃或更低，搅拌1小时，分离结晶，用乙酸乙酯(106L)和己烷(310L)的混合物洗涤，再用己烷(410L)洗涤，得到湿的MET(396.6kg)。参考实施例82-乙氧基-1-[[(2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸[化合物A]的生产
往参考实施例7得到的湿的MET(369.6kg)中加入氢氧化钠溶液(73kg/826L)，于68-72℃搅拌溶液1-2小时，冷却反应溶液，用二氯甲烷(486kg)洗涤2次，甲苯(366L)洗涤1次，往水层中加入甲醇(1437L)，用浓盐酸(约35L)调节溶液到pH7.0±0.5，往上述溶液中加入活性炭(11kg)，搅拌溶液30分钟，滤去活性炭，往溶液中加入浓盐酸(约20L)直到溶液变浑浊，在25±5℃下搅拌溶液约1小时，往其中加入水(487L)，用浓盐酸(约85L)调节溶液到pH3.5±0.3，于24-30℃搅拌溶液约30分钟，往其中加入水(687L)，溶液冷至10℃或更低，搅拌约1小时，分离出结晶，用水(412L)洗涤，随后用丙酮(427L)洗涤，干燥，得到2-乙氧基-1-[[(2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸[化合物A](200kg；82.0％)。
m.p.183-185℃
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.38(3H，t)，4.58(2H，q)，5.63(2H，s)，6.97(4H，q)，7.17(1H，t)，7.47-7.68(6H，m)
IR(KBr)cm-11710，1550，1480，1430，1280，1240，1040，760参考实施例92-乙氧基-1-[[(2′-(N-三苯甲基四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸[化合物A(T)]的生产
在二氯甲烷(183kg)中悬浮参考实施例8得到的2-乙氧基-1-[[(2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸[化合物A](480kg)，往悬浮液中加入三乙胺(13.8kg)溶解化合物A，往溶液中加入三苯甲基氯(34.9kg)的二氯甲烷溶液(50L)，于回流下(40℃)加热溶液约6小时，往溶液中加入二氯甲烷(273kg)，于室温静置溶液一夜，于30-35℃加热反应溶液，往其中加入甲醇(81.4kg)，再往其中加入水(205kg)，用1N盐酸调节溶液到pH3.1±0.2，分离有机层，浓缩到288kg，室温搅拌浓缩物30分钟，用20±5分钟往其中滴加己烷(68kg)，室温搅拌所得化合物约30分钟，再于5±5℃搅拌约1小时，分离结晶，用己烷-二氯甲烷的混合物(5∶1)(205L)洗涤，湿晶体溶于DMF(183L)中，将溶液蒸发到约138kg或更少，得到2-乙氧基-1-[[(2′-(N-三苯甲基四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸[化合物A(T)]溶液(89％)。参考实施例10(±)-2-乙氧基-1-[[2′-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)-联苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸-1-(环己氧基羰氧基)乙酯[化合物B(T)]的生产
于60℃往参考实施例9得到的2-乙氧基-1-[[2′-(N-三苯甲基四唑-5-基)-联苯-4-基]甲基苯并咪唑-7-羧酸酯[化合物A(T)]中加入DMF(68L)，碘化钾(8.9kg)和无水碳酸钾(18.0kg)，再加入(±)环己基羧酸-1-氯乙基酯[CECC](23.8L)，溶液于60-70℃搅拌2小时，冷却反应溶液，往其中加入水(238L)和乙酸乙酯(402L)，用乙酸乙酯(13L)萃取分离出的水层，合并乙酸乙酯层，用水(146L)洗涤，减压下将乙酸乙酯层浓缩到199kg，往残留物中加入晶种，于室温搅拌溶液2±1小时沉淀结晶，用20±5分钟滴加己烷(267L)，于室温搅拌30分钟，再于5±5℃搅拌1小时陈化结晶，分离结晶，用己烷-乙酸乙酯的混合物(1∶1)(182L)洗涤2次并干燥，干燥的结晶溶于二氯甲烷(266kg)中，得到(±)-2-乙氧基-1-[[2′-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)-联苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸-1-(环己氧基羰氧基)乙酯[化合物B(T)]溶液(95％)。参考实施例11
(±)-2-乙氧基-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸-1-(环己氧基羰氧基)乙酯[化合物B]的生产
往参考实施例10得到的(±)-2-乙氧基-1-[[2′-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)-联苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸-1-(环己氧基羰氧基)乙酯[化合物B(T)]的溶液中加入二氯甲烷(28L)和甲醇(161L)，溶液冷至-5±5℃，同时搅拌，于0℃或更低温度下用15±5分钟往上述溶液中滴加甲醇中的氯化氢(氯化氢4.4kg溶于甲醇47L中)，溶液于-5±5℃搅拌大约2小时，往反应溶液中加入二氯甲烷(209kg)和纯水(303L)，于5℃或更低温度下用7.0w/v％的碳酸氢钠溶液将上述溶液的pH调节到约6.3，分离二氯甲烷层，水层用二氯甲烷萃取(209kg)，合并二氯甲烷层，用水(157L)洗涤，浓缩到173kg或更少，往残留物中加入丙酮(124kg)，溶液浓缩到154kg，往残留物中加入乙醇(24L)和晶种，于室温搅拌溶液3-5小时沉淀结晶，往所得混合物中加入乙醇(12L)，于室温搅拌溶液约30分钟，用约30分钟往上述混合物中滴加己烷(363kg)，室温搅拌溶液约1小时，再于5±5℃搅拌约2小时，沉淀结晶并陈化，分离结晶，用乙醇-己烷的混合物(1∶9)(247L)洗涤并干燥，得到(±)2-乙氧基-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸-1-(环己氧基羰氧基)乙酯[化合物B]粗结晶(49.5kg；88.0％)。参考实施例12(±)-2-乙氧基-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸-1-(环己氧基羰氧基)乙酯[化合物B]的批量生产
往参考实施例11得到粗结晶(约25kg)中加入丙酮(297kg)，将溶液加热到45±5℃溶解结晶，往溶液中加入活性炭(0.75kg)，搅拌溶液30分钟，过滤活性炭，用丙酮(24kg)洗涤，合并滤液和洗涤活性炭用的丙酮溶液，减压浓缩得到化合物B的30％w/w溶液，往残留物中滴加温度为55±2℃的纯水(8.3kg)，搅拌溶液约10分钟，用约5分钟往上述溶液中滴加纯水(16.7kg)，溶液于55±2℃搅拌约1小时，用约30分钟将溶液冷至25±5℃，取出部分结晶用X射线粉末衍射核对晶型，往溶液中加入丙酮-纯水(3∶1)(约25L)的混合物，溶液冷至5±5℃，搅拌约1小时，分离结晶，用丙酮-纯水(3∶1)(约25L)的混合物洗涤，干燥，压碎，得到(±)2-乙氧基-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸-1-(环己氧基羰氧基)乙酯[化合物B]结晶(23.0kg；93.0％)。
权利要求
1.生产下式的氨基苯化合物或其盐的方法
其中A是除了含有R2，硝基及下式的取代基以外，还可以有选择性取代基的苯环
R1是能够形成阴离子或能够转变为阴离子的基团；
R2是能够形成阴离子或能够转变为阴离子的基团；
R3是酰基；及
X是化学键或链长为1-2个原子的作为邻接的亚苯基和苯基之间的直链部分的间隔基团；
该方法包括使含式(i)和(ii)的混合物与下式的化合物或其盐进行反应
(i)下式的单卤代化合物或其盐
其中Y是卤原子，其它符号定义同上，(ii)下式的二卤代化合物或其盐
其中每个符号定义同上，与下式化合物或其盐进行反应
其中A是除了有R2，硝基及-NHR3以外，还可以有选择性取代基的苯环，其它符号同上。
2.按照权利要求1的方法，其中所述的反应在乙腈中进行。
3.按照权利要求1的方法，其中的混合物是使下式化合物或其盐进行卤代反应得到的反应混合物
其中R1是能够形成阴离子或能够转变为阴离子的基团；X是化学键或链长为1-2个原子的作为邻接的亚苯基和苯基之间的直链部分的间隔基团。
4.按照权利要求1的方法，其中Y是溴原子。
5.按照权利要求1的方法，其中R1是(1)羧基，(2)四唑基，(3)三氟甲磺酰胺基，(4)磷酰基，(5)磺基，(6)5-7员单环杂环基，它含有一个或多个N，S和O原子，并且可以被取代。
6.按照权利要求5的方法，其中所述的杂环基是下式基团
或
其中g是-CH2-，-NH-，-O-或-S(O)m-；＞＝Z，＝Z′，＞＝Z″分别是羰基，硫代羰基或是未氧化或氧化的硫原子；m是0，1或2的整数；上述取代基可以被未取代或取代的低级(C1-4)烷基或酰基保护；而且可以被下述取代基取代选择性取代的低级(C1-4)烷基，卤原子，硝基，氰基，低级(C1-4)烷氧基或被1-2个低级(C1-4)烷基选择性取代的氨基。
7.按照权利要求5的方法，其中的杂环基是噁二唑酮环，噁二唑硫酮环或噻二唑酮环，它们可以被选择性取代的低级(C1-4)烷基或酰基保护。
8.按照权利要求5的方法，其中的杂环基是四唑基或下式基团
其中符号i是-O-或-S-，符号j是＞C＝O，＞C＝S，＞S(O)m，m是0，1或2的整数。
9.按照权利要求1的方法，其中R1是(1)羰基，四唑基或2，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基，它们每个可以被选择性取代的低级(C1-4)烷基或酰基保护；(2)氰基或N-羟基脒基。
10.按照权利要求1的方法，其中R1是氰基。
11.按照权利要求1的方法，其中X是含有的直链的原子数是1或2的低级(C1-4)亚烷基的直键，-CO-，-O-，-S-，-NH-，-CO-NH-，-O-CH2-，-S-CH2-或-CH＝CH-。
12.按照权利要求1的方法，其中X是直键。
13.按照权利要求1的方法，其中的环A除了含有R2，硝基，及被下式的基团选择性取代的-NHR3取代以外，不含有其它的取代基。
14.按照权利要求1的方法，其中R2是(1)可以选择性酯化或酰胺化的羧基，(2)四唑基，(3)三氟甲磺酰胺基，(4)磷酰基，(5)磺基，它们可以被选择性取代的低级烷基或酰基保护。
15.按照权利要求1的方法，其中R2是下式基团-CO-D-，其中D是可以选择性取代的烷氧基。
16.按照权利要求1的方法，其中R2是下式基团-CO-D-，其中D是(1)羟基，或(2)低级(C1-4)烷氧基，它的烷基部分可以被羟基，氨基，卤素，低级(C2-6)链烷酰氧基，低级(C3-8)环烷酰氧基，低级(C1-6)烷氧羰氧基，低级(C3-8)环烷氧羰氧基，低级(C1-4)烷氧基或低级(C3-8)环烷氧基取代。
17.按照权利要求1的方法，其中R2是甲氧羰基。
18.按照权利要求1的方法，其中R3是下式基团-COR8-或-COOR8，其中R8是选择性性取代的烃基残基。
19.按照权利要求18的方法，其中R8是可以被羟基，氨基，卤素，或低级(C1-4)烷氧基选择性取代的低级(C1-5)烷基或低级(C2-5)链烯基。
20.按照权利要求1的方法，其中R3是叔丁氧羰基。
21.按照权利要求1的方法，其中所述的反应是于乙腈中有碳酸钾的存在下进行。
22.按照权利要求1的方法，其中所述的反应是在(1)含有2-(4-溴甲基-苯基)苄腈和2-(4，4-二溴甲基苯基)苄腈的混合物与(2)2-叔丁氧羰基-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯之间进行，得到2-[N-叔丁氧羰基-N-[(2′-氰基联苯-4-基)甲基]氨基]-3-硝基苯甲酸甲酯。
全文摘要
本发明提供右式表示的氨基苯化合物的工业用生产方法:其特征是使右式表示的单卤代化合物和右式表示的二卤代化合物:的混合物与右式表示的化合物进行反应。
文档编号C07C253/00GK1203223SQ9810189
公开日1998年12月30日 申请日期1998年5月25日 优先权日1997年5月26日
发明者桥本秀雄, 花冈正, 加藤昌靖 申请人:武田药品工业株式会社