专利名称：类胡萝卜素的制备方法
类胡萝卜素是在自然界分布广泛的一类物质，具有很有用的性质。因而，人们对工业上能实现的合成方法很有兴趣。维悌希反应在生成有关的多烯链方面起很重要的作用。这方面已被深入研究过并已在工业上应用。
类胡萝卜素(中间产物和最终产品)，如胡萝卜素和叶黄素，是正常所需(全部E)的构型在大多数溶剂中溶解不良。芳烃和特别是卤代低级脂族烃，如氯仿和二氯甲烷，由于它们对类胡萝卜素溶解性能好，因而是类胡萝卜素的特定溶剂，并为此一直被优选地使用。但是，现在使用这类溶剂逐渐减少，就已知的正当理由来说这是不利的。此外，类胡萝卜素具有典型的以非化学计算的量与溶剂相混合的性质。对于上述溶剂的残留量有严格的规定，而这规定不是处处都相同的。类胡萝卜素的热稳定性通常不高，因此难以除去已加入的微量溶剂，为了做到这一点就要遭受开始分解的损失。
已知的工业方法可以分成以下几种1)均相法，其中离析物和产品在全部反应中都留在溶液里；用沉淀法分离出最终产品，一般与异构化步骤有关。2)两相法，其中离析物溶解在加碱的有机溶剂中，但碱是在水溶液中。进行后处理时，把两相分开，有机相按1)法处理。3)多相法，其中所用的离析物是非溶解状态。但在反应过程中至少暂时形成过透明的溶液。另一方面，也有相反的实施方案，其中反应开始时是溶液而产物则在实际反应过程中或之后沉淀出来。
维悌希反应通常是在碱性条件下或至少在一种与酸结合的物质存在下进行的。维悌希反应常常产生一种当量的氧化三苯膦，它必需要从反应混合物中分出来。溶剂的选择对后处理有决定性的影响。
维悌希反应最常发生的主要副反应是鏻盐的水解见以下的反应图解。
反应图解
在此图解中，R1和R2，以及R4和R5分别每一个表示氢或一个任意取代的烷基，链烯基或芳基，如苯基，其中R1和R2中最多有一个，相应地R4和R5中也最多有一个代表氢；R3表示芳基，优选苯基，X-表示一个阴离子，如氯，溴，硫酸根或醋酸根。由于优选R3，(R3)3PO优选地表示氧化三苯膦。羰基化合物主要是醛(包括二醛)和酮，优选醛，这是类胡萝卜素化学领域的技术人员所熟知。2,7-二甲基-2,4,6-辛三烯-1,8-二醛(“C10-二醛”)是有代表性常用二醛的例子。“鏻盐”也被认为是典型的用于合成类胡萝卜素的化合物，因而为本领域的技术人员所熟知。教科书“Carotenoids”，编者Otto Isler巴塞尔Birkhauser出版，1971，和“Carotenoids，卷2合成”，编者G.Britton,S.Liaaen-Jensen和H.Pfander,巴塞尔-波士顿-柏林Birkhauser出版，1996，这两本书中有很多有关维悌希反应的实例。
为了避免上面提到并在图解中表述的副反应，碱的强度，水量和/或反应温度可以随反应基质的不同而有很大的变动范围。因此，维悌希反应可以在水为溶剂中进行是已知的，而在其它情况下反应却必须严格地在无水条件下进行。水解的速度随碱强度的增加和/或温度的提高而加快，因而优选的温度为-30℃至室温；但另一方面有些情况下，温度较高更为有利。此外，取决于所用的基质，类胡萝卜素的异构化反应一般是在较高温度下进行的。
维悌希反应实际上可以在所有的非酸性溶剂中进行。甚至本身能和鏻盐反应的丙酮有时也能成功地应用。
维悌希反应的上述已知实施方案有不利之处。从毒理学观点上最优选的溶剂是水、低级链烷醇、丙酮以及乙酸和其它有机酸的酯类。这类溶剂中，有机溶剂可以与水混合或不混合，通常溶解类胡萝卜素的能力很弱。因此常采用多相反应的方法。一个实际的例子是欧洲专利公开(EP)0733619。这份EP中的这种局限性特别明显。为了在用甲醇或乙醇时使离析物达到实际可行的浓度，两种组分必须预先加热溶解，而(作为一种手段)一种离析物必须用作异构物混合物。在此实例中，实际维悌希反应需要较低的温度，因而反应混合物又必须冷却下来。
本发明的目的是提供一种在化学和工业上广泛应用的方法，能够生产结构差别很大的类胡萝卡素(不只是中间物，还有最终产品)，同时又避免了上述的问题。本发明的方法包括在一极性的反应介质中进行生产类胡萝卜素的维悌希反应，同时使所有的反应物和生产出的类胡萝卜素都不显著地溶解在反应介质中。
在有关的极性反应介质中特别适用的是极性的毒理学上无害的溶剂或溶剂的混合物，该溶剂或其混合物当水的加入量高达约30％(体积)时仍保持一个相，并且能很好地溶解生成的氧化三芳基膦。为此目的特别适用的是低级链烷醇和丙酮。它们可以单独用做溶剂，或彼此混合物或与水混合。当采用这些特别适用的极性溶剂时，还可以再用其它的极性溶剂。这样的溶剂可以考虑的是有极性的酯类，特别是甲酸，乙酸或碳酸的甲酯或乙酯、甲基乙基酮、叔丁基甲基醚和二甲基甲酰胺。这类其它的极性溶剂也可以彼此混合使用。在任何情况下，由上述几种极性溶剂组成的反应介质都必须是单相(均相)的。
进行本发明的方法时，无论是反应物，即有关的羰基化合物和相应的鏻盐，或生成的类胡萝卜素都不显著地溶于反应介质中，而反应生成的氧化三芳膦，特别是氧化三苯膦仍留在溶液中。实施本发明的方法得到了意外的好效率和高质量的最终产品。
在本发明的上述方法的范围内，“不显著地溶解”一词的含义是在反应的任何时间和后处理(包括精制)过程都未出现过透明的溶液。至少一种离析物、可能出现的中间产物、和所要求的最终产品是呈悬浮液或淤浆状。随反应物或产品(类胡萝卜素)而定，其最多10％的重量是在溶液内。有代表性地，溶解的量仅占约0.5至约2％(重量)。在某些情况下，这一量甚至可能远小于0.5％(重量)。
此外，“链烷醇”是指有1至6个碳原子特别是1-4个碳原子的链烷醇；例如甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇。在本发明的范围内，几种这类醇彼此的混合物，或一种或更多的这种醇与丙酮的混合物，能够组成所要求的任何极性溶剂和混合物比率。如果水也存在(在一种或多种低级链烷醇和/或丙酮的含水混合物中)，所述的极性有机溶剂之间的混合比可根据要求而变动。在后者的情况下，水体积相对于含水有机溶剂的总体积而言一般不超过约30％，优选地不超过20％。碳酸的甲酯或乙酯分别是二甲基或二乙基碳酸酯。在所考虑的极性溶剂中优选甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇。
本发明的方法不仅适用于简单的(一个步骤)维悌希反应，而且也适用于两个当量的鏻盐和一种对称的二醛进行一步反应而不需要分离出中间产物。这种过程在此称之为“双维悌希反应”。
(双)维悌希的正常反应条件和反应温度、压力和时间等有关。此外，反应完成后，反应混合物进行后处理分离出产品，产品的精制可以根据需要进行，这些都不需要特殊的手段。
本发明的方法基本上适用于所有生产类胡萝卜素的维悌希反应，特别是适用于由[5(4-羟基-2,6,6-三甲基-1-环己烯基)-3-甲基-2,4-戊二烯基]三苯基鏻氯化物和2,7-二甲基-2,4,6-辛三烯-1,8-二醛(C10-二醛)制备的玉米黄质；由[3,7,11-三甲基-十二烷基-2,4,6,10-四烯基]-三苯基鏻氯化物或醋酸化物，特别是(2E/Z,4E,6E,Z)异构物，和C10-二醛制备的番茄红素；由[3-甲基-5-(2,6,6-三甲基-环己烯基)-2,4-戊二烯基]三苯基鏻氯化物，特别是(2E,4E)异构物，和C10-醛制备的胡萝卜素；由[5-(2,6,6-三甲基-3-氧代-1-环己烯基)-3-甲基-2,4-戊二烯基]三苯基鏻氯化物和C10-双醛制备的鸡油菌黄质；由[5-(4-羟基-2,6,6-三甲基-3-氧代-1-环己烯基)-3-甲基-2,4-戊二烯基]三苯基鏻溴化物，特别是(2E,4E)异构物，和C10-二醛制备虾青素。
由[3-乙氧基羰基-J-2-烯基]三苯基鏻氯和/或溴化物，特别是(E)异构物，和C10-二醛制备的藏花酸二乙基酯；由3-羟基-12′-阿朴-β-胡萝卜-12′醛，特别是(R)-异构物，和[3-乙氧羰基-丁-2-烯基]三苯基鏻氯化物，特别是(E)异构物，制备的3-羟基-8′-阿朴-β-胡萝卜-8′-酸乙基酯；由[3-甲酰-丁-2-烯基]三苯基鏻氯化物的二甲基乙缩醛，特别是(E)异构物，和β-阿朴-8′-胡萝卜醛制备的β-阿朴-4′-胡萝卜醛；由[3-甲酰-2-丁烯基]三苯基鏻氯化物的二甲基乙缩醛，特别是(E)异构物，和β-阿朴-4′-胡萝卜醛制备的园红酵母醛；由[7-甲酰基-3,7-二甲基-辛-2,4,6-三烯基]三苯基鏻氯化物的二甲基乙缩醛和C10-二醛制备的二阿朴-4,4′-胡萝卜二醛；由β-阿朴-10′-胡萝卜醛和(1-2氧基羰基乙基)三苯基鏻溴化物制备的β-阿朴-8′-胡萝卜酸乙基酯；由β-阿朴-12′胡萝卜素醛和[3-2氧基羰基-丁-2-烯基]三苯基鏻氯化物，特别是(E)异构物，制备的β-阿朴-胡萝卜酸乙基酯；由β-阿朴-8′-胡萝卜醛和[7-乙氧基羰基-3,7-二甲基-2,4,6-庚三烯基]三苯基鏻氯化物经园红酵母素乙基酯制备的园红酵母素；以及由β-阿朴-12′-胡萝卜醛和[7-乙氧基羰基-3,7-二甲基-2,4,6-庚三烯基]三苯基鏻氯化物制备的链孢霉黄质。
本发明的方法具有很多实际的优点-能使用浓度大得多的反应混合物(所用的溶剂比以前少)；对浓度的限制只是能否搅得动。因而，空间/时间产率显著地提高了。此外，溶剂的回收简化了，特别是可以省去加入增溶的溶剂，如四氢呋喃和二氯甲烷。
-不管反应是间歇的还是连续的，反应过程均得到了最优的简化。
-完全避免了含卤的溶剂，并限制使用毒理学上可接受的极性溶剂，如优选的甲醇，乙醇，正-丙醇和异丙醇。
本发明的反应方法和经典学派的意见是矛盾的，根据经典学的意见是只有在产品开始沉淀出来以前离析物已全部进入溶液中时，才能得到高收率和高质量产品。对类胡萝卜素来说则更令人惊奇，因为这类物质的含量往往是非-化学计量的，并且类胡萝卜素的副产物由于共同的结构特点，不能用结晶的方法把它们分离开。
很多商业上重要的类胡萝卜素的合成路线包含两种C15-维悌希盐和C10-二醛的双维悌希反应。这种路线的不利之处主要是这类化合物在几乎所有的非-卤代溶剂中不能充分溶解。C25-中间产物在低级链烷醇中的溶解度也低而产品也总是难溶的。因此出乎意料的是间接的多相反应过程，在收率和产品质量方面并未出现不利之处。
关于所述维悌希反应的多样性，很意外地是一个标准的反应过程竟如此成功地合成了各种结构的类胡萝卜素(由C20至C50)。
本发明由以下的实施例说明实施例1(全-E)-玉米黄素的制备32.88克(95.8％；2.03当量)[5-(4-羟基-2,6,6-三甲基-1-环己烯基)-3-甲基-2,4-戊二烯基]三苯基鏻氯化物和4.92克(1当量)2,7-二甲基-2,4,6-辛三烯-1,8-二醛(C10-二醛)和490毫升乙醇加至装有内部温度计，搅拌器和回流冷凝器的500毫升四颈磺化烧瓶中。在搅拌下冷却至-10℃。将3.60克氢氧化钠在50毫升乙醇中的溶液在-10℃和搅拌下滴加至生成的黄色悬浮液中，反应混合物在-10℃下继续搅拌1小时。在30分钟内加热至内温约80℃，产品悬浮液在回流温度下再加热17小时。然后冷却至0℃，再搅拌1小时，所得到的玉米黄素用吸滤分离。滤饼首先用乙醇洗涤，再用水洗除去中性盐。
结晶物在100℃/40mbar(4KPa)下减压干燥约16小时。
这样做后获得了16.0克结晶(全-E)-玉米黄素。根据高压液体色谱(HPLC)的分析，玉米黄素的含量超过99％。收率为93.9％(以C10-双醛计)。
实施例2-12按和实施例1相似的方法进行了各种不同的维悌希反应，结果汇总在下表中。C10-双醛用于每个实例的批量是30毫摩尔。表中包含了各种简写词，其含义附在表后的说明中(常用的化学名词和其它词不需要仔细说明)。
表
说明Zeanyl:[5-(-羟基-2,6,6-三甲基-1环己烯基-3-甲基-2,4-戊二烯基]三苯基鏻Lycopyl:[(2E/Z,4E,6E,Z)-3,7,11-三甲基-十二2,4,6,10-四烯基]三苯基鏻Carotengl:[(2E,4E)-3-甲基-5-(2,6,6-三甲基-1-环己烯基)-2,4-戊二烯基]三苯基鏻Canthenyl:[5-(2,6,6-三甲基-3-氧代-1-环己烯基)-3-甲基-2,4-戊二烯基]三苯基鏻Astenyl:[(2E,4E)-5-(4-羟基-2,6,6-三甲基-3-氧代-环己烯基)-3-甲基-2,4-戊二烯基]三苯基鏻C5-维悌希酯[(E)-3-2氧基羰基-丁-2-烯基]三苯基鏻MeOH,EtOH,iPrOH甲醇，乙醇(无水)，异丙醇NaOMe,NaOEt甲醇钠，乙醇钠实施例13(R)-3-羟基-8′-阿朴-β-胡萝卜-8′-酸乙酯的制备湿的(R)-3-羟基-12′-阿朴-β-胡萝卜-12′-醛(计算成干重32.86克；0.0896摩尔)在一装有温度计，搅拌器和氩气化器的1升弯颈吸滤瓶中悬浮在200毫升的异丙醇中。在搅拌和通入氩气下经漏斗(通过玻璃料)加入57.13克(0.1345摩尔)[(E)-3-乙氧基羰基-丁-2-烯基]-三苯基鏻氯化物和7.26克(0.1345摩尔)甲醇钠，用220毫升异丙醇冲洗，给出暗红色的悬浮状物。然后，反应混合物用55℃的油浴加热至内部温度为50℃，搅拌2+3/4小时，同时用薄层色谱(TLC)监控反应。后处理是用411毫升水和384毫升醋酸，然后将形成的暗红色悬浮液用100℃的油浴加热至回流温度。悬浮液在此温度下再加热约80分钟，然后冷却至室温，再搅拌1小时。
为了分离粗产品，将悬浮液在弯颈吸滤瓶中吸滤，滤饼用含水异丙醇(1∶1混合物)洗涤。
为了使产物异构化，将滤饼在弯颈吸滤瓶中在弱氮气流下(通过玻璃料)悬浮在500毫升水中。用热至125℃的油浴使混合物加热到回流温度。内部温度由85℃升至98℃，在30分钟内经分级冷凝器蒸出50毫升溶剂。然后，将冷凝器再安装成回流冷凝器，混合物在内部温度为98℃下剧烈搅拌抑制强泡沫的生成。在回流温度下保持16小时后，混合物冷却至室温，在弯颈吸滤瓶中吸滤，用水洗涤。然后将得到的晶体在-20℃下用丙酮洗涤。
为了精制，滤饼在弯颈吸滤瓶中悬浮在850毫升丙酮中，在回流温度下溶解得到几乎透明的溶液。取走油浴后，混合物在搅拌下自然降温。在约45℃时，闪光的晶体结晶出来。冷却混合物，在0℃下搅拌3小时，吸滤，用50毫升丙酮在20℃下洗涤两次。晶体在真空干燥器中在50℃下干燥约6小时。获得了26.91克酒-红色，闪光晶体的目的产品。以(R)-3-羟基-12′-阿朴-β-胡萝卜-12′-醛计收率为63％。根据高压液体色谱(HPLC)的分析，纯度为98.2％。
实施例14β-阿朴-4′-胡萝卜醛的制备为了制备[(E)-3-甲酰-丁-2-烯基]三苯基鏻氯化物的二甲基乙缩醛，将72.73克(0.1891摩尔)的鏻盐加至500毫升装有磁搅拌器和氩气化器的圆底烧瓶中，用100毫升甲醇处理。22.7毫升(0.2080摩尔)的原甲酸甲酯和3.55毫升的对-甲苯磺酸在甲醇中的4.59％溶液(0.0009摩尔酸)在搅拌和约25℃下加至混合物中。混合物在25℃下搅拌，晶体迅速地进入溶液。暗棕色的反应溶液再搅拌1小时，用0.41毫升28.82％的甲醇钠溶液(含0.0022摩尔碱)使其呈碱性。
为了进行维悌希反应，将75克(0.18摩尔)的β-阿朴-8′-胡萝卜醛加至装有搅拌器，冷凝器，温度计，自动剂量器(Dosimat)和氩气化器的2.5升磺化烧瓶中。然后将β-阿朴-8′-胡萝卜醛悬浮在900毫升干燥的异丙醇中，得到的红色不很稠的悬浮液加热至70℃。加入由上述步骤制得的新鲜碱性乙缩醛溶液并用100毫升干燥的异丙酮冲洗。38.99毫升的甲醇钠溶液(含0.2080摩尔碱)用剂量计(Dosimat)在30分钟内加入。接着混合物在70℃下继续搅拌1小时，然后用剂量计在70℃下和1小时内加入342.3毫升的0.5N硫酸(0.0858摩尔酸)。油浴用水浴置换，用剂量计在15分钟内加入342.3毫升的0.5N氢氧化钠溶液(0.1711摩尔碱)，使反应混合物冷却至25℃。将红-棕色晶体淤浆再搅拌60分钟，然后在置有滤纸的开槽玻璃吸滤漏斗上过滤，滤饼每次用340毫升异丙醇洗两次，每次用340毫升去离子水洗涤三次。得到的酒-红色晶体物在真空干燥中在50℃和20-30mbar(2-3KPa)下干燥2天。得到82.7克晶体状的目的产物，β-阿朴-4′-胡萝卜醛。以所用的β-阿朴-8′-胡萝卜醛计，重量收率为95.2％。产物的组成分别根据高压液体色谱或费歇尔滴定法得到(全-E)异构体94.7％(Z)异构体 1.5％残余β-阿朴-8′-胡萝卜醛0.2％水 0.2％实施例15园红酵醛的制备为了制备[(E)-3-甲酰-2-丁烯基]三苯基鳞氯化物的二四基乙缩醛，将43.93克(0.1151摩尔)的锛盐加入250毫升装有磁搅拌器和氩气化器的园底烧瓶中并用66毫升的甲醇处理。在搅拌和约25℃下加入13.8毫升(0.1266摩尔)原甲酸甲酯以及4.59％的2.39毫升的对-甲苯磺酸在甲醇中的溶液(0.0006摩尔酸)。混合物在25℃搅拌下，晶体很快进入溶液。暗棕色的反应溶液再搅拌1小时，用0.32毫升29.37％甲醇钠溶液(0.0017摩尔碱)使其成碱性。
为了进行维悌希反应，将50.00克(0.1036摩尔)的β-阿朴-4′-胡萝卜醛加入2.5升装有搅拌器，冷凝器，温度计，自动计量器和氩气化器的磺化烧瓶中。然后β-阿朴-4′-胡萝卜醛悬浮在650毫升干燥的异丙醇中，加热至65℃，生成闪光的红-棕色晶体。加入上一步新制成的碱性乙缩醛的溶液，用100毫升干燥的异丙醇冲洗。用剂量计在30分钟内加入23.29毫升甲醇钠溶液(0.1266摩尔碱)。然后，有些粘稠的反应混合物在65℃下再搅拌2小时，用剂量计在65℃下加入250毫升0.5N硫酸(0.0625摩尔酸)。结晶的淤浆变得粘稠并呈暗棕色。用水浴置换油浴，用剂量计在20分钟内加入250毫升0.5N氢氧化钠溶液(0.1250摩尔碱)，反应混合物冷却至20-25℃。搅拌晶体淤浆40分钟，在置有滤纸的开槽玻璃吸滤漏斗上过滤，每次用250毫升异丙醇洗涤两次。得到了湿的，黑-棕色晶体。
为了精制，湿晶体放入一个1.5升装有搅拌器，回流冷凝器，温度计和氩气化器的磺化烧瓶中用750毫升异丙醇处理。混合物在搅拌下用油浴加热至回流温度(83℃)。结晶的淤浆在回流温度下搅拌1小时，用水浴冷却至25℃再搅拌1小时。然后，悬浮液在置有滤纸的开槽玻璃吸滤漏斗上过滤，晶体每次用250毫升异丙醇洗涤两次，然后每次用250毫升去离子水洗涤三次。得到的晶体物在50℃和20mbar(2KPa)下在真空干燥器中干燥约16小时。
这样，得到了53.84克黑色，闪光晶体的目的产品-园红酵母醛。以所用的β-阿朴-4′-胡萝卜醛计，重量收率为94.7％。根据高压液体色谱或气体色谱的分析结果，产品的组成为(全-E)-园红酵母醛96.8％(Z)-园红酵母醛 0.9％残余β-阿朴-4′-胡萝卜醛 0.2％实施例16藏花酸二乙酯的制备在2.5升装有机械搅拌器，温度计滴液漏斗和氮气化器的四颈烧瓶中，将16.45克(100毫摩尔)的2,7-二甲基-2,4,6-辛三烯-1,8-二醛和93.5克(220毫摩尔)的[3-乙氧基羰基-丁-2-烯基]三苯基鏻氯化物悬浮在750毫升的无水乙醇中。在室温和激烈搅拌下滴加220毫升(220毫摩尔)乙醇钠溶液(1.0M在乙醇中)。反应混合物在室温和通入氮气下搅拌约12小时。
得到的红色悬浮液用约2毫升浓醋酸处理。然后，用100-110℃下的油浴由反应物中蒸出320毫升乙醇，再加入400毫升的低离子水。悬浮液在回流下(内部温度82℃)再搅拌10小时，然后在冰浴中(内部温度3-4℃)再搅拌2小时。用玻璃吸滤漏斗分离沉淀，用冰冷的含水乙醇(在水中60％)洗涤。在50℃和喷水真空下干燥约16小时，得到34克红色、半晶体有些胶粘状的藏花酸二乙酯，(粗产品理论收率为88.5％)。
以上的粗产品悬浮在175毫升的含水乙醇(在水中60％)中，在110℃，21bar(2.1KPa)压力和氮气通入下进行了10小时的异构化反应。晶体产物在喷水真空下吸滤分出，和以前一样地用含水乙醇洗涤。在50℃和喷水真空下干燥16小时后，得到31.1克红色结晶，熔点为208-209℃的藏花酸二乙酯。
理论收率为80.9％；HPLC:90.4％(全-E)异构体；UV(E11):3052cm-1(在433nm最大)。
实施例17双阿朴-4,4′-胡萝卜二醛的制备为了制备[7-甲酰基-3,7-二甲基-辛-2,4,6-三烯基]三苯基鏻氯化物，将45.06克(0.099摩尔)的这种盐加入装有搅拌器，温度计，冷凝器，自动计量器和氩气发生器并通入氩气的2.5升四颈磺化烧瓶中。然后烧瓶中的物质悬浮在190毫升甲醇中，悬浮液在室温下搅拌，用12.94毫升(0.1188摩尔)原甲酸甲酯处理。加入1.86毫升的4.59％的对-甲苯磺酸在甲醇中的溶液之后，混合物在室温下搅拌。反应溶液呈棕-橙色。反应结束后，溶液用0.210毫升的29.37％甲醇钠溶液(含0.0014摩尔碱)中和。
缩醛作用以后，为了进行维悌希反应，将2.39克(0.045摩尔)的2,7-二甲基-2,4,6-辛三烯-1,8-二醛和600毫升的异丙醇在室温下加至以上的反应溶液中。得到一种橙色的悬浮液。20.03毫升的29.37％的甲醇钠溶液(含0.0495的碱)在室温下和30分钟内加至悬浮液中。温度因此而升至约27℃，悬浮液的颜色转成暗棕色。反应混合物在室温下继续反应1.5小时。得到的乙缩醛用395毫升的0.5N的硫酸在30分钟内进行脱缩醛反应。为了中和，在搅拌下加入395毫升的0.5N氢氧化钠的水溶液。搅拌约90分钟后，吸滤此棕色晶体淤浆，滤饼依顺序用异丙醇和去离子水洗涤。得到的黑-棕色晶体在50℃和20-30mbar(2-3KPa)下在真空干燥箱中干燥16小时。这样就得到了重量收率大于99％的19.26克黑棕色晶体的双阿朴-4.4′-胡萝卜二醛。粗产物的组成根据高压液体色谱的分析含约72％(全E)异构体和约19％(Z)异构体。
实施例18β-阿朴-8′-胡萝卜酸乙酯的制备18.83克(91.3％；0.04565摩尔)β-阿朴-10′-胡萝卜醛加至-500毫升装搅拌器，温度计，冷凝器，滴液漏斗和氩气化器的四颈磺化烧瓶中。24.16克(0.0545摩尔)(1-乙氧基羰基乙基)三苯基鏻的溴化物和85毫升乙醇在搅拌下加至烧瓶中。74.0克甲醇钠在乙醇中的溶液(含碱0.054摩尔)在30分钟内加至生成红色，易于搅动的悬浮液中。加入时，温度由20升至26℃，悬浮液变得粘稠了。在50℃下继续反应90分钟，反应混合物又变稀了。用2毫升醋酸处理后用冰浴冷至17℃。
得到的晶体吸滤出来，在0℃下分两次，每次用50毫升乙醇洗涤。在45℃和20-30mbar(2-3KPa)压力下晶体在真空干燥器中干燥后，得到16.6克暗红色晶体。以β-阿朴-10′-胡萝卜醛为基础，这相当于72.1％收率。根据高压液体色谱的分离结果，此粗产品中的(全E)β-阿朴-8′-胡萝卜酸乙基酯的含量为90％。
实施例19园红酵母素的制备10.0克(0.024摩尔)β-阿朴-8′-胡萝卜醛悬浮在一个1.5升装有搅拌器，温度计，回流冷凝器和氩气发生器的四颈磺化烧瓶内130毫升的异丙醇中。悬浮液加热至回流温度(在100℃的油浴中约83℃)。14.04克(0.0276摩尔)[7-乙氧基羰基-3,7-二四基-2,4,6-庚三烯基]三苯基鏻氯化物溶在80毫升异丙醇中并转移至一个100毫升哈密顿注射器中。然后8.56克(0.0276摩尔)乙醇钠在乙醇中的溶液吸入到20毫升的哈密顿注射器中。9毫升鏻盐溶液(总量的10％)在回流温度下加至已预先制好的β-阿朴-8′-胡萝卜醛的悬浮液中。然后，剩余的鏻盐溶液在100分钟内加入，同时将乙醇钠溶液在约2小时内加入。加料结束后混合物在回流温度下继续搅拌30分钟。
然后，混合物的内部温度冷至60℃，加入150毫升异丙醇。为了皂化生成的中间物园红酵母乙基酯，加入3.75克(0.0568摩尔)溶于12.8毫升去离子水中的氢氧化钾。反应混合物再次加热至回流温度(80℃)，使其反应2小时。在皂化过程中，悬浮液的粘度会变化，因此搅拌速度需要适当的调整。
皂化结束后，加入127毫升1N硫酸，混合物在内部温度为80℃下搅拌1小时。再加入570毫升异丙醇后，反应混合物在81.5℃的内温下搅拌17小时，然后悬浮液用冰/水浴冷却至20℃。得到的紫色晶体吸滤分离，依次用异丙醇和去离子水洗涤。
得到了31.6克水湿的粗园红酵母素。
为了精制水湿的粗园红酵母素，可以将其按顺序在水和丙酮中浸煮粗园红酵母素在1升装有搅拌器，温度计，回流冷凝器和氩气发生器的烧瓶中悬浮在600毫升的去离子水中。用120℃的油浴将悬浮液加热至回流温度(99℃)，并在此温度下搅拌2小时。然后用冰/水浴将悬浮液冷却至20℃，吸滤出晶体。所得晶体用去离子水和丙酮洗涤，得到了21.7克丙酮浸湿的园红酵母素。为了进一步精制，丙酮浸湿的园红酵母素悬浮在1.5升装有搅拌器，温度计，回流冷凝器和氩气发生器的磺化烧瓶中600毫升的丙酮中。用80℃的油浴把悬浮液加热至回流温度(57℃)，并在此温度下搅拌2小时。然后，混合物用冰/水浴冷却至20℃。晶体用吸滤法滤出，用丙酮洗涤。得到11.44克(以β-阿朴-8′-胡萝卜醛为基础的收率为84.4％)紫色晶体的园红酵母素，根据高压液体色谱的分析结果，其中(全-E)-园红酵母素的含量达到99.7％。
实施例20β-阿朴-8′-胡萝卜酸乙酯的制备35.16克β-阿朴-12′-胡萝卜醛和54.24.克[(E)-3-乙氧基羰基-丁-2-烯基]三苯基鏻氯化物悬浮在200毫升异丙醇中。悬浮液加温至约30℃。在15分钟内加入总量为6.46克的固体甲醇钠并用15毫升异丙醇冲洗。在2小时内加热至50℃反应完成。然后，加入215毫升水，混合物用硫酸中和，在回流条件下，异构化进行了14小时。混合物在温热时过滤，用含水异丙醇洗涤，在45℃和减压(20mbar,2KPa)下干燥。得到了43.88克晶体β-阿朴-8′-胡萝卜酸乙酯。以β-阿朴-12′-胡萝卜醛计，收率为95.3％。β-阿朴-8′-胡萝卜酸乙酯的所有异构物结晶物的含量达98％。
实施例21链孢霉黄素乙酯β-阿朴-4′-胡萝卜酸乙酯的制备17.58克β-阿朴-12′-胡萝卜醛和30.53克[7-乙氧基羰基-3,7-二甲基]2,4,6-庚三烯基]三苯基鏻氯化物在一通氩气的烧瓶中悬浮在400毫升乙醇中。在0-10℃和搅拌下，5分钟内加入23.69毫升的18.1％乙醇钠在乙醇中的溶液。然后，反应先在15℃下进行30分钟又在25-30℃下进行90分钟。
得到的悬浮液用2.5毫升1％的硫酸处理，然后在回流温度(浴温95℃，内部温度76℃)下煮沸17小时。
冷却生成的暗红色悬浮液，吸滤分出晶体物，六次每次用40毫升乙醇/水(1∶1)在50℃下，两次每次用40毫升乙醇在25℃下洗涤。紫-红色的晶体在真空干燥箱中在45℃和20-30mbar(2-3KPa)压力下干燥约16小时。
用这种方式得到了21.2克链孢霉黄素乙酯，以β-阿朴-12′-胡萝卜醛计收率为80.3％。
晶体中(全E)链孢霉黄素乙酯的含量达99.8％。
权利要求
1．一种用维悌希反应制备类胡萝卜素的方法，该方法包括在一种极性反应介质中进行维悌希反应，在该方法中使所有的反应物或由此生成的类胡萝卜素均不显著地溶于反应介质中。
2．根据权利要求1的方法，其中一种极性的、毒理学上可接受的溶剂或溶剂混合物用做反应介质，该溶剂或溶剂混合物在加水量至约30体积％时仍保持单一相，并能使生成的氧化三芳基膦很好地溶解。
3．根据权利要求1的方法，其中低级链烷醇和丙酮用做极性溶剂，该低级链烷醇或丙酮可单独使用或彼此混合和/或与水混合使用。
4．根据权利要求1的方法，其中在每种用另外的极性溶剂的情况下，该极性溶剂是一种极性的酯，特别是甲酸、乙酸或碳酸的甲酯或乙酯、甲基乙基酮、叔丁基甲基醚或二甲基甲酰胺，或几种这类溶剂的混合物。
5．根据权利要求3或4的方法，其中是用甲醇、乙醇或异丙醇做为极性溶剂。
6．根据权利要求3或4的方法，其中是用正丙醇做为极性溶剂。
7．根据权利要求1至6中任一项的方法，其中随反应物或产品类胡萝卜素而定，其最多有10％重量，优选约0.5和约2％重是在溶液中。
8．根据权利要求1至7中任一项的方法，该方法是用于制备以下的类胡萝卜素由[5-(4-羟基-2,6,6-三甲基-1-环己烯基)-3-甲基-2,4-戊二烯基]三苯基鏻氯化物和2,7-二甲基-2,4,6-辛三烯-1,8-二醛C10-二醛)制备的玉米黄质；由[3,7,11-三甲基-十二烷基-2,4,6,10-四烯基]三苯基鏻氯化物或乙酸酯，特别是(2E/Z,4E,6E,Z)异构物，和C10二醛制备的番茄红素。由[3-甲基-5-(2,6,6-三甲基-1-环己烯基)-2,4-戊二烯基]三苯基鏻氯化物，特别是(2E,4E)异构物，和C10二醛制备的胡萝卜素；由[5-(2,6,6-三甲基-3-氧代-1-环己烯基)-3-甲基-2,4-戊二烯基]三苯基鏻氯化物和C10-二醛制备的鸡油菌黄质；由[5-(4-羟基2,6,6-三甲基-3-氧代-1-环己烯基)-3-甲基-2,4-戊二烯基]三苯基鏻氯化物，特别是(2E,4E)异构物，和C10-二醛制备的虾青素；由[3-乙氧基羰基-丁-2-烯基]三苯基鏻氯和/或溴化物，特别是(E)异构物，和C10-二醛制备的藏花酸二乙酯；由3-羟基-12′-阿朴-β-胡萝卜-12′醛，特别是(R)-异构物，和[3-乙氧基羰基-丁-2-烯基]三苯基鏻氯化物，特别是(E)异构物制备的3-羟基-8′-阿朴-β-胡萝卜-8′-酸乙酯。由[3-甲酰基-丁-2-烯基]三苯基鏻氯化物的二甲基乙缩醛，特别是(E)异构物，和β-阿朴-8′-胡萝卜醛制备的β-阿朴-A′-胡萝卜醛；由[3-甲酰基-2-丁烯基]三苯基鏻氯化物的二甲基乙缩醛，特别是(E)异构物，和β-阿朴-4′-胡萝卜醛制备的园红酵母素醛；由[7-甲酰基-3,7-二甲基-辛-2,4,6三烯基]三苯基鏻氯化物和C10二醛制备的双阿朴-4,4′-胡萝卜二醛；由β-阿朴-10′-胡萝卜醛和(1-乙氧基羟基乙基)三苯基鏻溴化物制备的β-阿朴-8′-胡萝卜酸乙酯；由β-阿朴-12′-胡萝卜醛和[3-乙氧基羰基-丁-2-烯基]三苯基鏻氯化物，特别是(E)异构物制备的β-阿朴-8′-胡萝卜酸乙酯；由β-阿朴-8′-胡萝卜醛和[7-乙氧基羰基-3,7-二甲基-2,4,6-庚三烯基]三苯基鏻氯化物经过园红酵母素乙基酯制备的园红酵母素；以及由β-阿朴-12′-胡萝卜醛和[7-乙氧基羰基-3,7-二甲基-2,4,6-庚三烯基]三苯基鏻氯化物制备的链孢霉黄质。
全文摘要
一种用维悌希反应制备类胡萝卜素的可广泛应用的方法,包括在一种极性反应介质中进行维悌希反应,其做法是既不使所有的反应物又不使生成的类胡萝卜素显著地溶于反应介质中。一种特别适用的反应介质是一种极性的毒理学上无害的溶剂(混合物),该溶剂在加水量至约30体积%时仍为单一相并能使生成的氧化三芳基膦很快地溶解。低级醇和丙酮,或单独用做溶剂或彼此和/或与水的混合物特别适用。本方法可以用浓度很大的反应混合物,简化了溶剂的回收和总反应步骤,并且避免了使用毒物学上有害的溶剂如卤化烃类。
文档编号C07C403/20GK1215723SQ9812071
公开日1999年5月5日 申请日期1998年9月25日 优先权日1997年10月3日
发明者保罗·克赖恩比尔, 彼得·鲁迪恩, 沃纳·鲁道夫 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司