专利名称：一种生物可降解温敏性凝胶的合成方法
技术领域：
本发明涉及高分子水凝胶的合成方法，具体涉及一种生 物可降解温敏性凝胶的合成工艺。 背景材料
高分子水凝胶是高聚物分子互相联结，由长链分子交联
聚合的三维网络和互穿的网络(IPN)，在三维网状结构的孔 隙中充满了水溶液，但它本身是不溶于水。水凝胶广泛应用 于生物、医学、化学、农业、日用生活用品等领域的。聚(N-异丙基丙烯酰胺XPNIPAAm)大分子中同时具有亲水性的酰 氨基和疏水性的异丙基，使聚(N-异丙基丙烯酰胺)(PNIPAAm) 水凝胶具有温度敏感特性。当溶液体系的温度升高到30—35 "C之间时，在一定温度下会发生相分离，表现出最低临界溶 液温度(LSCT)。利用PNIPAAm凝胶对温度变化的自动响 应特性可以实现药物的可控释放，催化，物料分离。但制备 PNIPAM水凝胶的常用交联剂是亚甲基双丙烯酰胺(MBA)、 二甲基丙烯酸乙二酯、戊二醛等。这些交联剂不足之处就是 它们都不具有生物相容性，有的甚至有毒，而且不降解。作
为药物控释载体材料及医用生物高分子材料，不仅需要有高
的生物相容性，而且在人的体内能够降解，降解的产物也要
能参与到人体的新陈代谢中。
发明内容
本发明的目的在于提供一种生物可降解温敏性凝胶的 合成方法，该合成方法采用生物降解性交联剂代替常用的交
联剂来合成PNIPAM水凝胶，此种方法合成聚(N-异丙基丙 烯酰胺)水凝胶会在一定的时间因交联剂的降解而本身结构 发生分解，分解的产物中如聚乳酸、聚乙二醇可参与人体的 新陈代谢，扩大PNIPAM水凝胶在给药技术领域、组织工程 领域和生物医药的应用，特别可用此凝胶作为药物的载体有 效进行控制性药物释放。
本发明的技术解决方案是该合成方法包括以下步骤首 先，制备生物降解性交联剂，由有良好生物相容性和生物可 降解性的乳酸的二聚体丙交酯和具有良好生物相容性聚乙 二醇聚合形成中间体，将此中间体通过化学反应在两端引入 碳碳双键合成生物降解性交联剂；其次，制备生物可降解温 敏性凝胶，由N—异丙基丙烯酰胺、引发剂、生物降解性交 联剂溶解在二次蒸馏水，加入加速剂聚合得生物可降解温敏 性凝胶。
本发明的一种生物可降解温敏性凝胶的合成方法中，采 取以下具体步骤合成生物可降解温敏性凝胶1、称取重量比为1: 2的丙交酯和聚乙二醇(PEG2000)置于反应器中, 充分搅拌，通氮气30分钟后加反应物重量的4-6%。的辛酸亚 锡，再通氮气加热到120 。C一160。C，反应6h ，黄色透明 蜡状产物用氯仿溶解，再加正己垸沉淀数次，过滤，真空干 燥得聚乙二醇丙交酯共聚物；
2、 将聚乙二醇丙交酯共聚物用二氯甲烷溶解加到反应 器中，加入三乙胺，恒压漏斗中的体积比为2: 5的丙烯酰 氯和二氯甲垸缓慢滴加入反应器，冰浴搅拌反应8-15h，室 温反应12h ，调节pH至中性，过滤，用大量的乙醚沉淀数 次，产物5(TC真空干燥，得到双烯可降解交联剂；其中，丙 烯酰氯与聚乙二醇丙交酯共聚物的重量比为5:9—5:6，丙烯 酰氯与三乙胺的重量比为1:2-5:2;
3、 在反应器中加入单体N-异丙基丙烯酰胺(NIPAM)、 双烯可降解交联剂和过硫酸铵，二次蒸馏水使其充分溶解， 通氮气30分钟；双烯可降解交联剂与单体N-异丙基丙烯酰 胺的重量比为l: 0.6-4.0，过硫酸铵与单体N-异丙基丙烯酰 胺的重量比为1: 10-80 ;
4、 将5-10 mg的偏重硫酸钠放入到2 mL 二次蒸馏水中 充分溶解，再加入上述反应器中，再通氮气30min，将反应 器密封放入超级恒温槽中反应温度为15—25。C引发聚合，聚 合5-15小时得到凝胶；
5、 取出上述的凝胶，用二次蒸馏水冲洗几次凝胶，再
放在二次蒸馏水中浸泡15-30 h，使其充分溶胀，溶解未反应 的单体、引发剂等杂质，再放在40-70。C水中消胀，重复几
次，在真空干燥箱中干燥至恒重，得到淡黄色干胶。
本发明具有以下优点1、合成的PNIPAM凝胶具有生
物可降解性和温敏性能以及良好的生物相容性；2、合成的 PNIPAM凝胶具有均匀的大的孔径结构，较好的溶胀性能， 凝胶的溶胀性具有可逆性，可以反复溶胀和消胀；3、合成 的PNIPAM凝胶具有较高的机械强度，不需要加入其它物质 共聚来改变机械强度；4、当相转变温度发生改变时，可以 根据加入的交联剂的量来改变水凝胶的LCST; 5、凝胶的合 成方法安全可靠、操作简单，反应条件温和，反应介质为水， 不采用有机溶剂；6、合成的PNIPAM凝胶在酶的分离纯化 和药物的控制释放等方面具有广阔的应用前景。
图1为本发明合成方法制得凝胶的电镜扫描图。
具体实施例方式
下面结合具体的实施例，进一步详细地描述本发明。应
理解，这些实施例只是为了举例说明本发明，而非以任何方 式限制本发明的范围。
实例l:采取以下步骤合成生物可降解温敏性凝胶1、
称取4 g聚乙二醇(PEG2000)、 1 g丙交酯加到50 mL的三 颈烧瓶中，充分搅拌，通氮气30min后加30mg辛酸亚锡， 再通氮气加热到120°C,反应6h ，黄色透明蜡状产物用氯 仿溶解，再加正己烷沉淀三次，过滤，真空干燥得聚乙二醇 丙交酯共聚物；
2、 将4g的聚乙二醇丙交酯共聚物用40mL 二氯甲烷 溶解加到100mL的圆底烧瓶中，加入2mL三乙胺，恒压 漏斗中将2 mL丙烯酰氯溶解在20 mL 二氯甲烷后缓慢滴 加入圆底烧瓶，冰浴搅拌反应8h，室温反应12 h ,调节pH 至中性，过滤，用大量的乙醚沉淀三次，产物5(TC真空干燥， 得到双烯可降解交联剂；
3、 在试管中加入0.3 g单体N —异丙基丙烯酰胺 (NIPAM)、 0.2g双烯可降解交联剂和10mg过硫酸铵，用
5 mL 二次蒸馏水使其充分溶解，通氮气30 min;
4、 将5 mg偏重硫酸钠配制成2 mL水溶液倒入上述试 管中，再通氮气30min，将试管密封放入的超级恒温槽中， 在15。C引发聚合，聚合5h得到凝胶；
5、 取出上述的凝胶，用二次蒸馏水冲洗三次凝胶，再 放在二次蒸馏水中浸泡15h,使其充分溶胀，溶解未反应的 单体、引发剂等杂质，再放在40。C水中消胀，重复三次，将 凝胶切成厚约3 mm的薄片，放在表面皿中，在真空干燥箱 中干燥至恒重，得到淡黄色干胶。
实例2:采取以下步骤合成生物可降解温敏性凝胶1、 称取6g聚乙二醇(PEG2000)、 2.5g丙交酯加到50mL的
三颈烧瓶中的烧瓶中，充分搅拌，通氮气30 min后加45 mg 辛酸亚锡，再通氮气加热到14(TC，反应6h ，黄色透明蜡 状产物用氯仿溶解，再加正己垸沉淀三次，过滤，真空干燥 得聚乙二醇丙交酯共聚物；
2、 将5.5 g的聚乙二醇丙交酯共聚物用40 mL 二氯甲 垸溶解加到100mL的圆底烧瓶中，加入3.5mL三乙胺，恒 压漏斗中将3.5mL丙烯酰氯溶解在20mL 二氯甲烷缓慢滴 加入圆底烧瓶中，冰浴搅拌反应12 h ，室温反应12 h ，调 节pH至中性，过滤，用大量的乙醚沉淀三次，产物5(TC真 空干燥，得到双烯可降解交联剂；
3、 在试管中加入的0.55 g单体N—异丙基丙烯酰胺 (NIPAM)、 0.35 g双烯可降解交联剂和20 mg过硫酸铵，用
10 mL 二次蒸馏水使其充分溶解，通氮气30 min;
4、 将10 mg偏重硫酸钠配制成2 mL水溶液倒入上述试 管中，再通氮气30min，将试管密封放入的超级恒温槽中， 在2(TC下引发聚合，聚合10h得到凝胶；
5、 取出上述的凝胶，用二次蒸馏水冲洗三次凝胶，再 放在二次蒸馏水中浸泡23 h，使其充分溶胀，溶解未反应的 单体、引发剂等杂质，再放在55。C水中消胀，重复三次，将 凝胶切成厚约3 mm的薄片，放在表面皿中，在真空干燥箱 中干燥至恒重，得到淡黄色干胶。
实例3:采取以下步骤合成生物可降解温敏性凝胶1、
称取8 g聚乙二醇(PEG2000)、 4 g丙交酯加到50 mL的三 颈烧瓶中，充分搅拌，通氮气30min后加60mg辛酸亚锡， 再通氮气加热到150°C，反应6h ，黄色透明蜡状产物用氯 仿溶解，再加正己烷沉淀三次，过滤，真空干燥，得聚乙二
醇丙交酯共聚物；
2、 将7g的聚乙二醇丙交酯共聚物用40mL 二氯甲垸 溶解加到100mL的圆底烧瓶中，加入5mL三乙胺，恒压 漏斗中将5mL丙烯酰氯和溶解在20mL 二氯甲垸，缓慢滴 加入圆底烧瓶中，冰浴搅拌反应15 h ,室温反应12 h ，调 节pH至中性，过滤，用大量的乙醚沉淀三次，产物5(TC真
空干燥，得到双烯可降解交联剂；
3、 在试管中加入的0.8 g单体N—异丙基丙烯酰胺 (NIPAM)、 0.5g双烯可降解交联剂和30mg过硫酸铵，用
15mL二次蒸馏水使其充分溶解，通氮气30min;
4、 将15 mg偏重硫酸钠配制成2 mL水溶液倒入上述试 管中，再通氮气30min，将试管密封放入的超级恒温槽中， 25。C下引发聚合，聚合15 h得到凝胶；
5、 取出上述的凝胶，用二次蒸馏水冲洗三次凝胶，再 放在二次蒸馏水中浸泡30h,使其充分溶胀，溶解未反应的 单体、引发剂等杂质，再放在7(TC水中消胀，重复三次，将 凝胶切成厚约3 mm的薄片，放在表面皿中，在真空干燥箱 中干燥至恒重，得到淡黄色干胶。
扫描电子显微镜(SEM)测试上述三个实施例所得凝胶，发 现此凝胶孔隙结构非常发达，为水分子等小分子提供了更为 巨大的容纳空间，电镜扫描图如图l。
权利要求
1.一种生物可降解温敏性凝胶的合成方法，其特征在于首先制备生物降解性交联剂，乳酸的三聚体丙交酯和聚乙二醇聚合形成中间体，将此中间体通过化学反应在两端引入碳碳双键形成生物降解性的交联剂；其次，制备生物可降解温敏性凝胶，由N-异丙基丙烯酰胺、引发剂、生物降解性交联剂溶解在二次蒸馏水，加入加速剂加快聚合得生物可降解温敏性凝胶。
2. 根据权利要求1所述的一种生物可降解温敏性凝胶 的合成方法，其特征在于采取以下具体步骤合成生物可降解 温敏性凝胶①称取重量比为1:2的丙交酯和聚乙二醇(PEG2000)到反应器中，充分搅拌，通氮气30 min后加反应 物重量的4-6%。的辛酸亚锡，再通氮气加热到120 °C — 160 °C，反应6h ，黄色透明蜡状产物用氯仿溶解，再加正己烷 沉淀几次,过滤，真空干燥得聚乙二醇丙交酯共聚物；②将聚乙二醇丙交酯共聚物用二氯甲烷溶解加到反应器 中,加入三乙胺，恒压漏斗中的体积比为2:5的丙烯酰氯和二 氯甲垸缓慢滴加入反应器，冰浴搅拌反应8-15h，室温反应 12h ，调节pH至中性，过滤，用大量的乙醚沉淀数次，产 物50。C真空干燥，得到双烯可降解交联剂；其中，丙烯酰氯与聚乙二醇丙交酯共聚物的重量比为5:9 — 5:6、丙烯酰氯与 三乙胺的重量比为1:2-5:2;③ 在反应器中加入单体N—异丙基丙烯酰胺(NIPAM)、双烯可降解交联剂和过硫酸铵，二次蒸馏水使其充分溶解， 通氮气30min;其中，双烯可降解交联剂与单体N-异丙基丙 烯酰胺的重量比为l: 0.6-4.0，过硫酸铵与单体N-异丙基丙 烯酰胺的重量比为h 10-80;④ 将5-15 mg的偏重硫酸钠溶解在2 mL二次蒸馏水配 成水溶液，加入上述反应器中，再通氮气30min，将反应器 密封放入超级恒温槽15-25t下引发聚合，聚合5-15 h得到 凝胶； 取出上述的凝胶，用二次蒸馏水冲洗几次凝胶，再放 在二次蒸馏水中浸泡15-30 h，使其充分溶胀，溶解未反应的 单体、引发剂等杂质，再放在40-70。C水中消胀，重复几次， 在真空干燥箱中干燥至恒重，得到淡黄色干胶。
全文摘要
本发明公开了一种生物可降解温敏性凝胶的合成方法，首先，制备生物降解性交联剂，由乳酸的二聚体丙交酯聚乙二醇聚合形成中间体，中间体两端引入碳碳双键形成生物降解性的交联剂；然后，制备生物可降解温敏性凝胶，由N-异丙基丙烯酰胺、引发剂、生物降解性交联剂溶解在二次蒸馏水，加入加速剂聚合得生物可降解温敏性凝胶。本发明的合成方法采用生物降解性交联剂代替常用的交联剂来合成PNIPAM水凝胶，此种方法合成聚(N-异丙基丙烯酰胺)水凝胶会在一定的时间因交联剂的降解而本身结构发生分解，分解的产物中如聚乳酸、聚乙二醇可参与人体的新陈代谢。
文档编号C08G63/91GK101353398SQ20081012312
公开日2009年1月28日 申请日期2008年6月6日 优先权日2008年6月6日
发明者慧 仲, 张厚峰, 张维光, 张莉莉, 陈赛博, 韦长梅 申请人:淮阴师范学院