专利名称：基于氰基丙烯酸酯以及包括苯妥英的5,5-二取代乙内酰脲的伤口愈合组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种稳定的可灭菌的液体粘合剂组合物以及制备工业和医疗用途的这种组合物的方法，所述组合物含有伤口愈合加速剂5，5- 二取代乙内酰脲，5，5- 二取代乙内酰脲包括苯妥英。
背景技术：
伤口护理一直是医疗专业人员面临的最具挑战性的任务之一。在过去，已开发出很多用于局部伤口护理的伤口愈合剂和方法。一些传统的伤口愈合剂，尽管现在不再广泛应用，但在某些临床情形中仍然有利于伤口处理。这样的伤口愈合方法包括聚维酮碘、银以及聚六亚甲基双胍的液体或半固体制剂，所述制剂被局部使用或者被掺入到敷料中以促进伤口愈合。其它用于伤口愈合的传统方法包括生理盐水溶液、硝酸银软膏和敷料，所述敷料包括纱布、棉布、毛织品、以及合成或天然的绷带。大多数传统的伤口愈合方法已经被现代的伤口护理技术所取代，而且越来越多的研究致力于开发促进伤口愈合的方法和试剂。已经证明局部施用生物活性化合物是促进伤口愈合的有效方法。这些活性化合物包括生长因子、有丝分裂原和激素。然而，这类应用是受限的，因为难以调节活性化合物的剂量，并且所述化合物迅速降解。例如，Carpenter等的美国专利申请公开号20060188486公开了伤口愈合聚合物组合物，所述组合物以受控速率释放伤口愈合剂。所公开的伤口愈合剂包括蛋白质类生长因子、血管内皮生长因子、抗增生剂、抗微生物剂、抗炎剂、组织移植物以及伤口愈合细胞。 在促进伤口愈合的现代方法中最常用的技术之一是施用单体和聚合物组织粘合齐U。被包括在这些粘合剂中的是1，1-二取代乙烯单体和聚合物，例如α-氰基丙烯酸酯。自从发现了这类单体和聚合物的粘合性之后，由于它们的固化速度、由此形成的粘合的强度及其相对的易用性，它们已被广泛应用。这些特征使得α-氰基丙烯酸酯粘合剂甚至成为医疗领域之外的多种应用的首要选择，包括在塑料、橡胶、玻璃、金属和木材粘合中的工业和家庭应用。组织粘合剂作为局部伤口的愈合剂已被广泛研究。与缝合以及其它伤口闭合剂相t匕，氰基丙烯酸酯粘合剂表现出相似的美容结果，但更重要的是，其提高了伤口闭合的速率(Quinn等JAMA，277，1527-30，1997)。还发现，就美容外观而言，氰基丙烯酸酯组织粘合剂可以是用于面部裂口的皮肤闭合的优选方法(Simon等J.Emerg.Med.16，185，1998)。除了更快的伤口闭合以及更好的美容效果之外，氰基丙烯酸酯粘合剂与缝合或钉合相比的优点还包括更低的感染率。最近经FDA批准且可商购的SurgiSea] 局部皮肤粘合剂2-辛基氰基丙烯酸酯已显示出可能有利于伤口愈合的理想的水蒸汽透过率(WVTR)。(SurgiSeal 局部皮肤粘合剂由 Adhezion Biomedical, LLC, Wyomissing, Pa.制造)尽管尚未理解该特征的缘由，但已观察到氰基丙烯酸酯组合物固有地具有一定的抗微生物活性。特别是，人们相信氰基丙烯酸酯组合物本身防止某些类型的微生物在所述组合物中生长。但由于该性质是有限的，因此，为了进一步使用氰基丙烯酸酯粘合剂来增强伤口愈合，已将不同的伤口愈合剂掺入到氰基丙烯酸酯组织粘合剂中。例如，Narang的美国专利申请公开号20050042266以及Greff等的美国专利号5,684, 042,5, 762,919、5，811，091和5，783，177公开了可将有效量的抗微生物剂掺入到氰基丙烯酸酯粘合剂组合物中以促进伤口愈合。Askill等的美国专利号6，214，332公开了抗微生物的氰基丙烯酸酯组合物，所述组合物还可以包含药物，例如生长因子如表皮生长因子、血小板衍生生长因子、转化生长因子、角化细胞生长因子和成纤维细胞生长因子。然而，作为一般性问题，将药物掺入到氰基丙烯酸酯粘合剂中一直是一个具有挑战性的任务。大多数药物不溶于氰基丙烯酸酯。此夕卜，就算不是大多数也是很多的药物通过作为抑制剂或者作为引发剂起作用而对单体组合物的聚合速率产生负面影响。因此可能防止氰基丙烯酸酯的固化(聚合)，或者引起过早聚合，导致不希望的对氰基丙烯酸酯储存稳定性的降低或破坏。另外，掺入药物也可能影响组合物的粘度以及氰基丙烯酸酯在固化时间和粘合强度方面得到的性能。此外，由于蛋白质与氰基丙烯酸酯的结合，基于蛋白质的药物可能失去活性，正如Greff等的美国专利号5，684，042所公开的。因此，在促进伤口愈合方面，仍需要更好的方法和组合物。另一种伤口愈合加速剂是苯妥英。苯妥英指的是二苯基乙内酰脲或5，5-二苯基咪唑烷_2，4- 二酮，其最初于1937年作为癫痫患者治疗中有效的抗痉挛药被引入到治疗中。已注意到，苯妥英治疗癫痫发作的常见副作用是齿龈(牙龈)纤维性增生的发展。据信，这种现象的发生是由于苯妥英刺激成纤维细胞的响应性亚群合成更多的量的胶原蛋白。因而从苯妥英对结缔组织的明显的刺激作用得到了苯妥英在伤口愈合中的巨大潜力。Kelly等的美国专利申请公开号20090022779公开了适合于局部施用到伤口部位的基于凝胶的苯妥英制剂。所公开的组合物含有溶解在凝胶的水性组分中的苯妥英以及截留苯妥英的固体粉末。胶凝剂 可以选自藻酸、壳聚糖及其衍生物、和卡波姆。体内及临床研究已经证明局部的苯妥英提供了作为伤口愈合剂的优点。通过将苯妥英施用于有手术伤口的牙周病患者来使用苯妥英的受控临床试验报道了，苯妥英加速伤口愈合并减轻炎症和疼痛(Shapiro，Exp.Med.Surg.16，41-53，1958)。而且，大量临床研究得出结论:苯妥英疗法对各种伤口类型的愈合具有有利效果，所述伤口包括手术伤口、烧伤、压疮、创伤性伤口、褥疮、静脉淤血性溃疡、和糖尿病溃疡，其中很多为难愈合且慢性的伤 P(Naeini 等 J.Anim.Vet.Adv.12,1537-1545, 2008 ；Talas 等 Biochem.Pharmacol.57,1085-1094,1999 ；Bhatia 等，Dermatol.0nline J.10,5,2004 ；Scheinfeld Dermatol.0nline J.9，6，2003)。据信，苯妥英通过提高对伤口愈合有利的肉芽组织的形成，从而对组织生长具有刺激作用。除了增强伤口愈合以外，苯妥英还具有抗微生物性质并显示出降低伤口的细菌荷载量，正如由许多临床研究证明的(Pendse等Int.J.Dermatol.32，214-7，1993)。此外，当施用到伤口部位上时，由于其膜稳定性质，局部苯妥英疗法能够缓解局部疼痛从而为患者舒适提供快速缓解。另外，苯妥英能够减轻炎症和伤口渗出。作为伤口愈合剂，苯妥英还有可能加速神经再生。其它优点为:苯妥英是使用安全，成本有效，以及与昂贵的替代物如合成生长因子的混合物相比，容易获得的。
考虑到苯妥英在促进伤口愈合中的确定功效，显然需要一种方法，通过所述方法可以以方便、稳定、有效和可重复的方式将苯妥英有效的伤口愈合性质提供给局部伤口。对于特别是医疗用途的改进的粘合剂组合物也存在需求，所述组合物含有药物，但是其中粘合剂组合物的性能没有受到损害。
发明内容
本发明提供了在医疗领域中使用的可灭菌的、稳定的、可聚合氰基丙烯酸酯组合物，所述组合物含有5，5- 二取代乙内酰脲伤口愈合加速剂，所述5，5- 二取代乙内酰脲伤口愈合加速剂包括苯妥英。本发明人发现了新型组合物，所述组合物将5，5- 二取代乙内酰脲伤口愈合加速剂掺入到氰基丙烯酸酯粘合剂中，使得能够在伤口闭合和/或愈合过程期间将加速剂递送和释放到伤口部位氰基丙烯酸酯粘合剂膜和5，5-二取代乙内酰脲二者愈合伤口的理想特性的这种独特的组合，提供了在这之前尚未被经历过的增强的伤口愈合效果以及用于伤口护理的卓越技术。本发明实现了氰基丙烯酸酯粘合剂和5，5- 二取代乙内酰脲二者的组合益处。通过一种化合物5，5- 二取代乙内酰脲、尤其是苯妥英的刺激组织生长、抗微生物、麻醉和抗炎的性质，增强了氰基丙烯酸酯的天然抗菌特性及其伤口密封和物理膜屏障性质。在局部施用到伤口或切口之后，本发明的氰基丙烯酸酯粘合剂固化形成聚合物膜，所述聚合物膜提供了加速剂药物的受控且缓慢的释放。无菌组合物的生产包括:将稳定化的可聚合单体和伤口愈合剂的均匀溶液置于容器中，将所述容器密封并将容器及混合物灭菌。与现有技术的粘合剂组合物相比，根据本发明生产、包装和灭菌的组合物是稳定的，并具有扩展的功用。
本发明还提供了一种方法，所述方法用于将愈合加速剂均匀地掺入到液体氰基丙烯酸酯单体粘合剂组合物中而不引起这样的粘合剂过早聚合。将愈合加速剂和氰基丙烯酸酯组合物的均匀混合物加热到升高的温度，以及在掺入加速剂之前用理想的稳定剂来稳定氰基丙烯酸酯单体(“预稳定”)，这样两种处理的组合产生了稳定和均匀的含5，5- 二取代乙内酰脲的氰基丙烯酸酯溶液。得到的含愈合加速剂的氰基丙烯酸酯组合物也可以被灭菌并表现出延长的储存期限。本发明还提供了用于施用无菌氰基丙烯酸酯粘合剂组合物的试剂盒，所述试剂盒包含涂敷器以及含有伤口愈合加速剂5，5- 二取代乙内酰脲的氰基丙烯酸酯制剂。本发明还提供了一种用于向组织施用本发明的无菌液体伤口愈合氰基丙烯酸酯组合物的方法，以及得到的膜。
具体实施例方式本发明涉及用于伤口处理的制剂和方法。本发明提供了氰基丙烯酸酯单体制剂，其含有伤口愈合加速剂5，5-二取代乙内酰脲，5，5-二取代乙内酰脲包括苯妥英。还提供了一种方法，所述方法用于通过将加速剂和氰基丙烯酸酯单体的均匀混合物加热到轻度升高的温度来将愈合加速剂掺入到氰基丙烯酸酯单体中。用合适量的理想的聚合抑制剂对含有氰基丙烯酸酯单体和愈合加速剂二者的制剂进行预稳定。用合适的灭菌方法对所述制剂进行灭菌，使得含5，5-二取代乙内酰脲的氰基丙烯酸酯制剂可被用在医疗领域中用于包括伤口闭合的伤口处理以及用于改善伤口愈合。根据本发明的优选实施方案，含有5，5- 二取代乙内酰脲的无菌氰基丙烯酸酯制剂能够提供至少2年的长期稳定的储存期限。据信，本发明的组合物适用于多种医疗情形，但应该特别适合于在外科情形中促进手术切口的愈合过程。此外，设想了这种基于氰基丙烯酸酯和5，5-二取代乙内酰脲二者的组合物在处理慢性伤口或那些难愈合的伤口中可以是最有利的。根据本发明，该组合物具有加速剂的伤口愈合活性以及氰基丙烯酸酯的伤口密封能力的效果以及其它已知益处，预期所述组合物将提供整体上改善的伤口愈合。在局部施用到伤口或手术切口之后，液体氰基丙烯酸酯粘合剂固化形成具有组织生长刺激性、抗微生物性和机械屏障性质的聚合物膜。通过将5，5-二取代乙内酰脲掺入到氰基丙烯酸酯聚合物内，能够实现加速剂药物的受控且缓慢的释放。所述伤口愈合剂或加速剂是如下式I中示出的5，5-二取代乙内酰脲，其中R为任
何烷基或芳基，优选为未取代或取代的苯基。每个R取代基可以相同或不同。
权利要求
1.体粘合剂组合物，其包含: 1.1-二取代乙烯单体；以及 5，5-二取代乙内酰脲。
2.权利要求1的组合物，其中1，1-二取代乙烯单体为α -氰基丙烯酸酯单体。
3.权利要求1的组合物，其中5，5-二取代乙内酰脲被至少一个芳基取代。
4.权利要求3的组合物，其中所述至少一个芳基为苯基。
5.权利要求1的组合物，其中5，5-二取代乙内酰脲是苯妥英。
6.权利要求1的组合物，其中所述组合物是无菌的。
7.权利要求6的组合物，其中所述无菌的组合物在灭菌后是稳定的。
8.权利要求5的组合物，其中所述苯妥英的存在量为组合物总重量的约0.05%至约0.3%。
9.权利要求7的组合物，其中所述组合物在灭菌后的储存期限为至少两年。
10.备单体粘合剂组合物的方法，所述方法包括:用稳定剂预稳定1，1-二取代乙烯单体，以及在约40°C至约100°C的温度下将5，5-二取代乙内酰脲与所述预稳定的单体混合以形成均匀混合物。
11.权利要求10的方法，其 中所述1，1-二取代乙烯单体为α-氰基丙烯酸酯。
12.权利要求11的方法，其中稳定剂为至少一种自由基稳定剂和至少一种阴离子稳定剂。
13.权利要求12的方法，其中自由基稳定剂为丁基羟基茴香醚，并且所述阴离子稳定剂是二氧化硫。
14.权利要求10的方法，其中在升高的温度下混合所述伤口愈合剂不会引起所述可聚合单体的过早聚合。
15.权利要求10的方法，其中所述均匀混合物在冷却至室温后保持均匀。
16.权利要求10的方法，其中5，5-二取代乙内酰脲是苯妥英。
17.关于施用权利要求7的所述无菌的组合物的试剂盒，其中所述试剂盒是包含容器的试剂盒，所述容器含有所述组合物。
18.理组织的方法，所述方法包括:向组织表面施用权利要求1的粘合剂组合物，以及允许所述组合物在所述组织表面上聚合。
19.过使权利要求1的组合物聚合形成的聚合物膜。
全文摘要
本发明涉及单体粘合剂组合物，其包含稳定化的可聚合单体，例如1,1-二取代单体，1,1-二取代单体包括氰基丙烯酸酯；以及伤口愈合剂，其中所述伤口愈合剂是5,5-二取代乙内酰脲，5,5-二取代乙内酰脲包括苯妥英。本发明还涉及制备所述组合物的方法。
文档编号C08K5/05GK103097446SQ201180039090
公开日2013年5月8日 申请日期2011年8月9日 优先权日2010年8月11日
发明者张生, 大拉斐尔·瑞兹 申请人:艾德合森生物医药有限责任公司