专利名称：一种萃取分离维生素e聚乙二醇琥珀酸单双酯的方法
技术领域：
本发明涉及化工分离过程，具体涉及ー种从维生素E聚こニ醇琥珀酸单双酯混合物中分离单酯与双酯的方法。
背景技术：
维生素E 聚こ ニ 醇玻拍酸酯(d-alpha-tocopherol polyethylene glycolsuccinate, TPGS)是维生素E的ー种水溶性衍生物，是由维生素E琥珀酸酯与不同分子量的聚こニ醇(PEG400 PEG2000)酷化反应得到。由于聚こニ 醇具有两个活性羟基，酯化反应会生成维生素E聚こニ醇琥珀酸单酯与双酷。通常提到的TPGS是指维生素E聚こニ醇琥珀酸单酷。从分子结构上看，维生素E聚こニ醇琥珀酸单酯既含有维生素E的亲油尾部，又含有聚こニ醇的亲水头部，因此是ー种优良的非离子型表面活性剤。据文献报道，其亲水亲油平衡值(HLB值)约为13。由于其良好的水溶性与两性分子的特点，TPGS除了作为维生素E的补充剂，还作为增溶剤、乳化剤、增塑剂、吸收促进剂、以及水难溶性和脂溶性药物的载体，如固体分散体、眼部或鼻腔给药的载体、负载药物的胶束或其它纳米颗粒，在医药、化妆品及食品行业有重要应用。由于TPGS单酯与双酯均是具有一定分子量分布的聚合物，其分离及分析具有一定的难度。市场上现有的商品TPGS，对其中的成分及含量没有作详细说明，且不同厂家之间由于原料与生产エ艺不尽相同造成TPGS单双酯含量及分子量分布的不同，而单酯含量的高低直接影响TPGS作为维生素E补充剂及表面活性剂的应用效果。许多文献中均未提及先将单双酯进行分离后再使用，这样得到的TPGS的作用效果是不确切的。不实现单酯与双酷的分离，也无法得到单酯的准确性质，以及单双酯性质的差别和双酯的存在对单酯性质的影响，因此从维生素E聚こニ醇琥珀酸单双酯的混合物中将两者分离具有重要的实际意义。现有文献很少提到单双酯的分离问题，少数提及单双酯分离的方法也主要采用柱色谱的分析和分离方法或者采用模拟移动床色谱系统分离单双酷。美国专利US20050163828报道了用分析型HPLC对TPGS产品含量进行分析，由于是分析型的色谱系统，因此处理量非常小，成本也比较高，无法实现エ业化。Collnot (E. M. Collnot, C. Baldes,M. F. ffempe, J. Hyatt, L. Navarro, K. J. Edgar, U. F. Schaefer, C. M. Lehr. Influence ofvitamin E TPGS poly(ethylene glycol)chain length on apical efilux transportersin caco-2 cell monolayers[J]. Journal of Controlled Release. 2006,111 (1-2)35-40)研究了制备型液相色谱提纯单酷，采用CS制备色谱柱，甲醇/こ臆、こ腈/异丙醇、异丙醇三种溶剂梯度洗脱纯化单酷，对于获得的单酯纯度、收率没有报道。另外，制备色谱仍然存在一定的缺陷，如处理量不大，溶剂成本高，エ业应用有很大的限制。中国专利ZL200910155016. 9报道了一种采用模拟移动床色谱系统，以C18柱为固定相，こ腈/异丙醇混合物为流动相分离单双酯的方法。尽管模拟移动床色谱是ー个连续操作过程，具有自动化程度高、效率高，适合エ业化生产的特点，但该方法设备投资大，且C18固定相成本较高，适合于难分离及附加值高的产品。萃取法分离单双酯具有设备简単，操作方便，适于进行连续性大規模エ业化生产的特点。由于TPGS体系成分的复杂性和特殊性，目前尚未见到有关萃取法分离维生素E聚こニ醇琥珀酸单双酯的报道。
发明内容
本发明提供了一种萃取法分离维生素E聚こニ醇琥珀酸酷(以下简称TPGS)单双酯的方法。本发明采用疏水性有机溶剂为TPGS单双酯溶剤，以水、亲水性离子液体、亲水性离子液体与水组成的ニ元混合溶剂或完全溶于水的极性有机溶剂与 水组成的ニ元混合溶剂为萃取剂，经过分馏萃取进行TPGS单双酯的萃取分离，包括以下步骤(I)以维生素E聚こニ醇琥珀酸单双酯混合物为原料，以水中溶解度彡15g/100g的酷或醇类疏水性有机溶剂配成原料液，以水、亲水性离子液体、亲水性离子液体与水组成的ニ元混合溶剂或者完全溶于水的极性有机溶剂与水组成的ニ元混合溶剂为萃取剂，以配制原料液时所用的疏水性有机溶剂为洗涤剂，进行分馏萃取；(2)分馏萃取过程分为萃取段和洗涤段，萃取剂从萃取段第一级进入分馏萃取体系，原料液从萃取段的最后ー级进入分馏萃取体系，洗涤剂从洗涤段的第一级进入分馏萃取体系，在洗涤段最后一级合并原料液一起进入萃取段，萃取相和洗涤相进行逆流接触，从洗涤段的第一级流出富含维生素E聚こニ醇琥珀酸单酯的萃取液，从萃取段的第一级流出富集维生素E聚こニ醇琥珀酸双酯的萃余液，分别收集萃取液与萃余液；(3)将萃取液经真空浓缩、水洗及干燥，得到维生素E聚こニ醇琥珀酸单酯产品，萃余液经真空浓缩、水洗及干燥，得到维生素E聚こニ醇琥珀酸双酯产品。所述的水中溶解度< 15g/100g的酷或醇类疏水性有机溶剂为こ酸甲酷、こ酸こ酷、こ酸丙酷、こ酸异丙酯、こ酸丁酷、正丁醇、正戊醇、正己醇、正庚醇、正辛醇、异戊醇、异辛醇、2-己醇、2-庚醇或2-辛醇；所述的完全溶于水的极性有机溶剂为甲醇、こ醇、正丙醇、异丙醇、ニ甲基亚砜、N，N-ニ甲基甲酰胺或こ臆；所述的亲水性离子液体由阳离子M+和阴离子N_两部分组成；阳离子M+为具有取代基的咪唑型阳离子、具有取代基的吡啶型阳离子、具有取代基的季鱗型阳离子、具有取代基的哌啶型阳离子、具有取代基的季铵型阳离子或具有取代基的吡咯烷型阳离子中的一种；阴离子N—为氯离子、溴离子、碘离子、四氟硼酸根、三氟こ酸根、三氟甲磺酸根、こ基磺酸根、ニ甲基磷酸根、ニこ基磷酸根、磷酸ニ氢根或氨基酸根中的ー种；所述的取代基为Cl C16的烧基、轻こ基中的一种或两种。TPGS单双酯在甲醇、こ醇、正丁醇、正辛醇、こ酸こ酷、异丙醇、ニ甲基亚砜等有机溶剂中溶解性良好，TPGS单酯为水溶性的，在水中有较大溶解度，而双酯几乎不溶于水。利用两者水溶性的差别构建疏水性有机溶剂与水、亲水性离子液体、亲水性离子液体与水组成的ニ元混合溶剂或极性有机溶剂与水组成的ニ元混合溶剂形成的两相萃取体系实现单双酷的分离，具有操作简单、处理量大、高效分离的特点。萃取分离技术的关键在于萃取剂的选择。由于TPGS单双酯的结构差异在于双酯中聚こニ醇的两个羟基都与维生素E琥珀酸酯反应生成酷，而单酯中的聚こニ醇只有一个羟基与维生素E琥珀酸酯反应生成酷，从分子中亲水部分(聚こニ醇)与亲油部分(维生素E)的比例看，双酯的表面活性及亲水性比单酯差得多。由于单双酯中的亲油部分在整个分子中所占的比例较大，因此二者更容易溶于有机溶剤。疏水性有机溶剂与水两相萃取分离单双酯时单酯在水相中的分配系数较低，加入离子液体或者极性有机溶剂可以增加单酯在萃取相中的分配，很好地提高分配系数和处理量。如果用纯离子液体为萃取剂，存在离子液体粘度大、用量大、甚至有的离子液体在常温下是固体等不足，因此需要加入第三种溶剤。加入的第三种溶剂既要与离子液体有很好的互溶度，又可以与TPGS单双酯的溶剂形成两相体系。离子液体是由阴阳离子组成的室温或接近室温 下为液态的物质，在分离领域作为一类绿色新型分离介质而引人关注。与传统有机溶剂作为萃取剂相比，离子液体作为萃取剂具有ー些独特的性质，如热稳定性和化学稳定性好，几乎没有蒸汽压，不挥发、不可燃等，因而有助于エ艺的安全环保；内聚能高，因此容易形成两相体系；离子液体还可与溶质进行多种分子间作用，如n - n、偶极-偶极、氢键等，因此对溶质具有良好溶解性；同时离子液体的阴阳离子结构可调，可通过设计离子液体的阴阳离子结构以调节离子液体与溶质的作用方式和強度，达到特定的分离效果。本发明采用的维生素E聚こニ醇琥珀酸单双酯混合物原料中单双酯总质量百分含量为40%以上。根据不同萃取体系处理量的不同，原料液中单双酯的总浓度优选为0. 5克/升 100克/升。若原料液中单双酯的浓度过低，原料处理量小，溶剂损耗大，不利于エ艺的经济性；若原料液中单双酯的浓度过高，不利于单双酷的有效分离。所述的亲水性离子液体与水ニ元混合萃取剂中亲水性离子液体的质量百分比为
I% 99%，所述的完全溶于水的极性有机溶剂与水ニ元混合萃取剂中极性有机溶剂的质量百分比为1% 70%。离子液体或极性有机溶剂的加入可以提高单酯在水相中的分配，使其具有适当的分配系数，提高对双酯的选择性。所述的洗涤剂和原料液中溶剂选用同种溶剂，在对TPGS单双酯具有较好溶解能力的同时，能与萃取剂形成液-液两相体系。进行分馏萃取时，综合考虑产品质量、生产成本等因素，萃取剂、洗涤剂、原料液三者之间的体积流量比优选为2 15 I 5 I。所述的分馏萃取的操作温度以10°C 70°C为宜。如果温度过低，萃取剂的粘度较大，传质速率降低，不利于生产操作；如果温度过高，溶剂挥发严重，则会降低分馏萃取的分配比和选择性。所述的分馏萃取采用现有的分馏萃取设备，包括萃取段和洗涤段，其示意图如图I所示。萃取剂从萃取段第一级进入分馏萃取体系，原料液从萃取段的最后ー级进入分馏萃取体系，洗涤剂从洗涤段的第一级进入分馏萃取体系，在萃取段最后ー级合并原料液一起进入萃取段，萃取相和洗涤相进行逆流接触，从萃取段的第一级流出富集TPGS双酯的萃余液，收集萃余液，经过真空浓缩-水洗-干燥得到TPGS双酯产品。从洗涤段的第一级流出TPGS单酯的萃取液，经过真空浓缩-水洗-干燥得到TPGS单酯产品。所述的分馏萃取为多级分馏萃取，萃取段和洗涤段的级数越多，分馏萃取的效果越好，得到的维生素E聚こニ醇琥珀酸单酯和维生素E聚こニ醇琥珀酸双酯的纯度越高，但过多的级数又会造成分馏萃取的产能下降、能量消耗増加、时间延长等，优选分馏萃取的萃取段为ニ至八级，洗涤段为ニ至八级。经本发明分离方法获得的TPGS单酯的含量为相对含量>98%;TPGS双酯的含量为相对含量彡98%。本发明采用高效液相色谱法分析维生素E聚こニ醇琥珀酸单双酯的含量，HPLC具体分析条件为C30 柱(4. 6 X 250mm,粒径 5 y m, Dovo I os i I' Rpaqueous),柱温 35°C,流动相为こ腈/异丙醇梯度洗脱(65/35,0-IOmin, 30/70,10-20min, v/v),流速lml/min,检测器为紫外检测器，波长为284nm。本发明中收率和含量的计算方法如下
TPGS单酯收率％ =(单酯产品质量X产品中TPGS单酯含量)/ (原料质量X原料中TPGS单酯的含量)X 100%TPGS双酯收率％ =(双酯产品质量X产品中TPGS双酷含量)/ (原料质量X原料中TPGS双酯的含量)X 100%相对含量％=(产品中TPGS单酯或双酯的含量)/(产品中TPGS单双酯的总含量)X 100%本发明的优点在于I.本发明采用水、亲水性离子液体、亲水性离子液体与水组成的ニ元混合溶剂或完全溶于水的极性有机溶剂与水组成的ニ元混合溶剂为萃取剂，对维生素E聚こニ醇琥珀酸单双酯进行分离，所采用的萃取剂不仅便于回收再利用，而且较绿色环保，对环境的污染少，具有广阔的应用前景；2.本发明采用分馏萃取技术，化工原料的消耗少、产能高、成本低；3.本发明方法采用优化的条件，维生素E聚こニ醇琥珀酸单双酯的相对含量可达98%以上，回收率可达95%以上。
图I为分馏萃取示意图。
具体实施例方式实施例I将TPGS1000混合物(其中单酯、双酯的质量百分含量分别为68. 3 %、31. 4 % )与こ酸こ酯配成20克/升的原料液，以こ基咪唑四氟硼酸盐([EMIm] [BF4])-水混合溶剂([EMInJBF4质量百分数为50% )为萃取剂，以こ酸こ酯为洗涤剂，萃取剂、洗涤剂、原料液三者的体积流量比为3 2.7 1，40°C下在分馏萃取装置中进行分馏萃取。分馏萃取分为萃取段和洗涤段，萃取段级数为两级，洗涤段级数为三级。萃取剂从萃取段第一级进入分馏萃取体系，原料液从萃取段的最后ー级进入分馏萃取体系，洗涤剂从洗涤段的第一级进入分馏萃取体系，在洗涤段最后一级合并原料液一起进入萃取段，萃取相和洗涤相进行逆流接触。从洗涤段的第一级流出富含TPGS单酯的萃取液，收集萃取液；从萃取段的第一级流出富集TPGS双酯的萃余液，收集萃余液；将萃取液、萃余液经过真空浓缩除去こ酸こ酷，再经过反复水洗除去离子液体，最后经干燥除水分别得到TPGS单双酯产品。经HPLC分析，TPGS单酯产品中单酯相对含量为98. 2%，收率为99. 7%；TPGS双酯产品中双酯相对含量为98.3%，收率为 95. 4%。实施例2将TPGS400混合物(其中单酯、双酯的质量百分含量分别为70. 4%、29. 4% )与こ酸丁酯配成0. 5克/升的原料液，以N-己基吡啶溴盐离子液体([HPy]Br)为萃取剂，以こ酸丁酯为洗涤剂，萃取剂、洗涤剂、原料液三者的体积流量比为2 4.2 1，20°C下在分馏萃取装置中进行分馏萃取。分馏萃取分为萃取段和洗涤段，萃取段级数为三级，洗涤段级数为三级。从洗涤段的第一级流出富含TPGS单酯的萃取液，从萃取段的第一级流出富集TPGS双酯的萃余液，收集萃取液与萃余液；将萃取液与萃余液经过真空浓缩除去こ酸丁酷，再经过反复水洗除去离子液体，最后经干燥除水得到TPGS单酯与双酷。 经HPLC分析，产物单酯的相对含量为98. 2%，收率为99. 7% ;双酷的相对含量为99. 5%，收率为99. 6%。实施例3将TPGS 2000混合物(其中单酯、双酯的质量百分含量分别为55. 1%、44. 6% )与正丁醇配成100克/升的原料液，以三丁基铵氯盐([HNBu3] Cl)-水混合溶剂([HNBu3] Cl质量百分数为99% )为萃取剂，以正丁醇为洗涤剂，萃取剂、洗涤剂、原料液三者的体积流量比为13 1.7 1，70°C下在分馏萃取装置中进行分馏萃取。分馏萃取分为萃取段和洗涤段，萃取段级数为两级，洗涤段级数为两级。从洗涤段的第一级流出富含TPGS单酯的萃取液，从萃取段的第一级流出富集TPGS双酯的萃余液，收集萃取液与萃余液；将萃取液与萃余液经过真空浓缩除去正丁醇，再经过反复水洗除去离子液体，最后经干燥除水得到最終产物。经HPLC分析，产物中TPGS单酯的相对含量为98. I %，收率为97. 7%，双酯的相对含量为99. 7%，收率为98. 0%。实施例4将TPGS 600混合物(其中单酯、双酯的质量百分含量分别为50.4%、49.4% )与正辛醇配成50克/升的原料液，以I-丁基-2，3-ニ甲基咪唑三氟甲磺酸盐([BMMIm][CF3SO3])-水溶液([BMMIm] [CF3SO3]质量百分数为1% )为萃取剂，以正辛醇为洗涤剂，萃取剂、洗涤剂、原料液三者的体积流量比为15 2 1，10°C下在分馏萃取装置中进行分馏萃取。分馏萃取分为萃取段和洗涤段，萃取段级数为三级，洗涤段级数为两级。从洗涤段的第一级流出富含TPGS单酯的萃取液，从萃取段的第一级流出富集TPGS双酯的萃余液，收集萃取液与萃余液；将萃取液、萃余液经过真空浓缩除去正辛醇，再经过反复水洗除去离子液体，最后经干燥除水得到最终产物。经HPLC分析，产物中TPGS单酯的相对含量为98. 9%，收率为97. 8%, TPGS双酯的相对含量为98. 3%,收率为96.2%。实施例5将TPGS 1200混合物(其中单酯、双酯的质量百分含量分别为58. 7%、40. 1%)与こ酸こ酯配成85克/升的原料液，以I-羟こ基吡啶ニこ基磷酸盐([HOEtPy] [C2H5PO4])-水混合溶剂([HOEtPy] [C2H5PO4]质量百分数为20% )为萃取剂，以こ酸こ酯为洗涤剂，萃取齐U、洗涤剂、原料液三者的体积流量比为6. 3 2 1，60°C下在分馏萃取装置中进行分馏萃取。分馏萃取分为萃取段和洗涤段，萃取段级数为三级，洗涤段级数为三级。从洗涤段的第ー级流出富含TPGS单酯的萃取液，从萃取段的第一级流出富集TPGS双酯的萃余液，收集萃取液与萃余液；将萃取液与萃余液经过真空浓缩除去こ酸こ酷，再经过反复水洗除去离子液体，最后经干燥除水得到最终产物。经HPLC分析，产物中TPGS单酯的相对含量为98. 7%，收率为98. 8%, TPGS双酯的相对含量为98. 6%,收率为97.9%。实施例6将TPGS 600混合物，组成与含量与实施例4相同，与正庚醇配成3克/升的原料液，以N，N，N-三甲基-N-丙基鱗赖氨酸盐([P3111] [Lys])-水混合溶剂([P3111] [Lys]质量百分数为15% )为萃取剂，以正庚醇为洗涤剂，萃取剂、洗涤剂、原料液三者的体积流量比为2 : 1.5 : 1，25°C下在分馏萃取装置中进行分馏萃取。分馏萃取分为萃取段和洗涤段，萃取段级数为三级，洗涤段级数为四级。从洗涤段的第一级流出富含TPGS单酯的萃取液，从萃取段的第一级流出富集TPGS双酯的萃余液，收集萃取液与萃余液；将萃取液、萃余液经过真空浓缩除去正庚醇，再经过反复水洗除去离子液体，最后经干 燥除水得到最终产物。经HPLC分析，产物中TPGS单酯的相对含量为99. 3%，收率为99. 8%, TPGS双酯的相对含量为99. 6%，收率为99. 4%。实施例7将TPGS 1000混合物，组成与含量与实施例I相同，与正己醇配成70克/升的原料液，以三丁基铵三氟こ酸盐([HNBu3] [CF3CO2])-水混合溶剂([HNBu3] [CF3CO2]质量百分数为5% )为萃取剂，以正己醇为洗涤剂，萃取剂、洗涤剂、原料液三者的体积流量比为14 5 1，50°C下在分馏萃取装置中进行分馏萃取。分馏萃取分为萃取段和洗涤段，萃取段级数为四级，洗涤段级数为三级。从洗涤段的第一级流出富含TPGS单酯的萃取液，从萃取段的第一级流出富集TPGS双酯的萃余液，收集萃取液与萃余液；将萃取液与萃余液经过真空浓缩除去正己醇，再经过反复水洗除去离子液体，最后经干燥除水得到最终产物。经HPLC分析，产物中TPGS单酯的相对含量为98. 0%，收率为99. I % ；TPGS双酷的相对含量为
98.4%，收率为 98. 5%。实施例8将TPGS400混合物，组成与含量与实施例2相同，与2_己醇配成5克/升的原料液，以I-丁基-1-甲基哌啶碘([BMPi] I)-水混合溶剂([BMPi] I质量百分数为80%)为萃取剂，以2-己醇为洗涤剂，萃取剂、洗涤剂、原料液三者的体积流量比为2. 5 : I : 1，50°C下在分馏萃取装置中进行分馏萃取。分馏萃取分为萃取段和洗涤段，萃取段级数为三级，洗涤段级数为三级。从洗涤段的第一级流出富含TPGS单酯的萃取液，从萃取段的第一级流出富集TPGS双酯的萃余液，收集萃取液与萃余液；将萃取液与萃余液经过真空浓缩除去2-己醇，再经过反复水洗除去离子液体，最后经干燥除水得到最终产物。经HPLC分析，产物中TPGS单酯的相对含量为99. 6%，收率为97. 8%；TPGS双酷的相对含量为98. 4%，收率为97. 5%。实施例9将TPGS 1000混合物，组成与含量与实施例I相同，与异辛醇配成I克/升的原料液，以I-十二烷基-3-甲基咪唑溴盐([C12MIm]Br)-水混合溶剂([C12MInjBr质量百分数为71% )为萃取剂，以异辛醇为洗涤剂，萃取剂、洗涤剂、原料液三者的体积流量比为4 2.3 1，30°C下在分馏萃取装置中进行分馏萃取。分馏萃取分为萃取段和洗涤段，萃取段级数为四级，洗涤段级数为四级。从洗涤段的第一级流出富含TPGS单酯的萃取液，从萃取段的第一级流出富集TPGS双酯的萃余液，收集萃取液与萃余液；将萃取液与萃余液经过真空浓缩除去异辛醇，再经过反复水洗除去离子液体，最后经干燥除水得到最终产物。经HPLC分析，产物中TPGS单酯的相对含量为98. 2%，收率为98. 9%；TPGS双酷的相对含量为99. 3%，收率为 96. 7%。实施例10将TPGS 1000混合物(其中单酯、双酯的质量百分含量分别为71. 7%,20. 1% ),与异戊醇配成40克/升的原料液，以水为萃取剂，以异戊醇为洗涤剂，萃取剂、洗涤剂、原料液三者的体积流量比为12 3.3 1，45°C下在分馏萃取装置中进行分馏萃取。分馏萃取分为萃取段和洗涤段，萃取段级数为七级，洗涤段级数为八级。从洗涤段的第一级流出富含TPGS单酯的萃取液，从萃取段的第一级流出富集TPGS双 酯的萃余液，收集萃取液、萃余液；将萃取液、萃余液经过真空浓缩除去异戊醇、水，最后经干燥得到TPGS单酯与双酯的产品。HPLC分析，TPGS单酯的相对含量为98. 9%，收率为99. 2%，TPGS双酷的相对含量为99. 3%，收率为 99. 3%。实施例11将TPGS 2000混合物(其中单酯、双酯的质量百分含量分别为80%、15% )，与正庚醇配成10克/升的原料液，以ニ甲基亚砜-水混合溶剂(ニ甲基亚砜质量百分数为40% )为萃取剂，以正庚醇为洗涤剂，萃取剂、洗涤剂、原料液三者的体积流量比为2.9 : 2.7 : 1，30°C下在分馏萃取装置中进行分馏萃取。分馏萃取分为萃取段和洗涤段，萃取段级数为六级，洗涤段级数为六级。从洗涤段的第一级流出富含TPGS单酯的萃取液，从萃取段的第一级流出富集TPGS双酯的萃余液，收集萃取液与萃余液；将萃取液、萃余液经过真空浓缩除去正庚醇、水、ニ甲基亚砜，最后经干燥得到最终产物。经HPLC分析，产物中TPGS单酯的相对含量为98. 8 %，收率为99. 8 %，TPGS双酷的相对含量为98. 6 %，收率为
99.7%。实施例12将TPGS 1200混合物，组成与含量与实施例5相同，与正戊醇配成60克/升的原料液，以こ醇-水混合溶剂(こ醇质量百分数为5%)为萃取剂，以正戊醇为洗涤剂，萃取剂、洗涤剂、原料液三者的体积流量比为5 4 1，35°C下在分馏萃取装置中进行分馏萃取，从洗涤段的第一级流出富含TPGS单酯的萃取液。分馏萃取分为萃取段和洗涤段，萃取段级数为五级，洗涤段级数为四级。从萃取段的第一级流出富集TPGS双酯的萃余液，收集萃取液、萃余液；将萃取液、萃余液经过真空浓缩除去正戊醇、こ醇、水，经干燥得到最终产物。经HPLC分析，产物中TPGS单酯的相对含量为99. 0%，收率为99. 2%，TPGS双酷的相对含量为
99.3%，收率为 99. 7%。实施例13将TPGS 1200混合物，组成与含量与实施例5相同，与こ酸甲酯配成60克/升的原料液，以甲醇-水混合溶剂(甲醇质量百分数为1% )为萃取剂，以こ酸甲酯为洗涤剂，萃取剂、洗涤剂、原料液三者的体积流量比为5 4 1，35°C下在分馏萃取装置中进行分馏萃取。分馏萃取分为萃取段和洗涤段，萃取段级数为五级，洗涤段级数为五级。从洗涤段的第ー级流出富含TPGS单酯的萃取液，从萃取段的第一级流出富集TPGS双酯的萃余液，收集萃取液、萃余液；将萃取液、萃余液经过真空浓缩除去こ酸甲酷、甲醇、水，经干燥得到最终产物。经HPLC分析，产物中TPGS单酯的相对含量为98. 3%，收率为99. 2%, TPGS双酯的相对含量为99. 0 %，收率为98. 7 %。
实施例14将TPGS 1000混合物(其中单酯、双酯的质量百分含量分别为30.2%、9.8% )，与正己醇配成40克/升的原料液，以三丁基铵三氟こ酸盐([HNBu3] [CF3CO2])-水混合溶剂([HNBu3] [CF3CO2]质量百分数为5% )为萃取剂，以正己醇为洗涤剂，萃取剂、洗涤剂、原料液三者的体积流量比为11 5 1，40°C下在分馏萃取装置中进行分馏萃取。分馏萃取分为萃取段和洗涤段，萃取段级数为两级，洗涤段级数为三级。从洗涤段的第一级流出富含TPGS单酯的萃取液，从萃取段的第一级流出富集TPGS双酯的萃余液，收集萃取液与萃余液；将萃取液与萃余液经过真空浓缩除去正己醇，再经过反复水洗除去离子液体，最后经干燥除水得到最终产物。经HPLC分析，产物中TPGS单酯的相对含量为98. I %，收率为98. 3%;TPGS双酷的相对含量为98. 6%，收率为98. 1 %。实施例15将TPGS1000混合物(其中单酯、双酯的质量百分含量分别为48. 0 %、21. 6 % )与こ酸丙酯配成26克/升的原料液，以こ基咪唑四氟硼酸盐([EMIm] [BF4])-水混合溶剂([EMInJBF4质量百分数为50% )为萃取剂，以こ酸丙酯为洗涤剂，萃取剂、洗涤剂、原料液三者的体积流量比为3 3.7 1，40°C下在分馏萃取装置中进行分馏萃取。分馏萃取分为萃取段和洗涤段，萃取段级数为三级，洗涤段级数为三级。萃取剂从萃取段第一级进入分馏萃取体系，原料液从萃取段的最后ー级进入分馏萃取体系，洗涤剂从洗涤段的第一级进入分馏萃取体系，在洗涤段最后一级合并原料液一起进入萃取段，萃取相和洗涤相进行逆流接触，从洗涤段的第一级流出富含TPGS单酯的萃取液，收集萃取液；从萃取段的第一级流出富集TPGS双酯的萃余液，收集萃余液；将萃取液、萃余液经过真空浓缩除去こ酸丙酷，再经过反复水洗除去离子液体，最后经干燥除水分别得到TPGS单双酯产品。经HPLC分析，TPGS单酯产品中单酯相对含量为98. 5%，收率为99. 6%；TPGS双酯产品中双酯相对含量为98. 7%，收率为 96. 7%0实施例16将TPGS1000混合物(其中单酯、双酯的质量百分含量分别为78. 0%,21. 5% )与2_庚醇配成27克/升的原料液，以正丙醇-水混合溶剂(正丙醇质量百分数为20%)为萃取剂，以2-庚醇为洗涤剂，萃取剂、洗涤剂、原料液三者的体积流量比为3 3. 7 1,400C下在分馏萃取装置中进行分馏萃取。分馏萃取分为萃取段和洗涤段，萃取段级数为六级，洗涤段级数为七级。萃取剂从萃取段第一级进入分馏萃取体系，原料液从萃取段的最后ー级进入分馏萃取体系，洗涤剂从洗涤段的第一级进入分馏萃取体系，在洗涤段最后一级合并原料液一起进入萃取段，萃取相和洗涤相进行逆流接触，从洗涤段的第一级流出富含TPGS单酯的萃取液，收集萃取液；从萃取段的第一级流出富集TPGS双酯的萃余液，收集萃余液；将萃取液、萃余液经过真空浓缩除去2-庚醇等，最后经干燥除水分别得到TPGS单双酯产品。经HPLC分析，TPGS单酯产品中单酯相对含量为99. 0%，收率为99. 3%；TPGS双酯产品中双酯相对含量为98. 9%，收率为97. 7%。实施例17将TPGS1000混合物(其中单酯、双酯的质量百分含量分别为78. 0%,21. 5% )与2-辛醇配成30克/升的原料液，以异丙醇-水混合溶剂(异丙醇质量百分数为21%)为萃取剂，以2-辛醇为洗涤剂，萃取剂、洗涤剂、原料液三者的体积流量比为3. I : 3. 7 : 1，45°C下在分馏萃取装置中进行分馏萃取。分馏萃取分为萃取段和洗涤段，萃取段级数为八级，洗涤段级数为七级。萃取剂从萃取段第一级进入分馏萃取体系，原料液从萃取段的最后一级进入分馏萃取体系，洗涤剂从洗涤段的第一级进入分馏萃取体系，在洗涤段最后ー级合并原料液一起进入萃取段，萃取相和洗涤相进行逆流接触，从洗涤段的第一级流出富含TPGS单酯的萃取液，收集萃取液；从萃取段的第一级流出富集TPGS双酯的萃余液，收集萃余液；将萃取液、萃余液经过真空浓缩除去2-辛醇等，最后经干燥除水分别得到TPGS单双酯产品。经HPLC分析，TPGS单酯产品中单酯相对含量为99. I %，收率为99. 4%；TPGS双酷产品中双酯相对含量为99. O %，收率为97.8%。实施例18 将TPGS1000混合物(其中单酯、双酯的质量百分含量分别为78. 0%,21. 5% )与こ酸异丙酯配成20克/升的原料液，以N，N- ニ甲基甲酰胺-水混合溶剂(N，N- ニ甲基甲酰胺质量百分数为10% )为萃取剂，以こ酸异丙酯为洗涤剂，萃取剂、洗涤剂、原料液三者的体积流量比为3. 5 3.9 1，30°C下在分馏萃取装置中进行分馏萃取。分馏萃取分为萃取段和洗涤段，萃取段级数为四级，洗涤段级数为五级。萃取剂从萃取段第一级进入分馏萃取体系，原料液从萃取段的最后ー级进入分馏萃取体系，洗涤剂从洗涤段的第一级进入分馏萃取体系，在洗涤段最后一级合并原料液一起进入萃取段，萃取相和洗涤相进行逆流接触，从洗涤段的第一级流出富含TPGS单酯的萃取液，收集萃取液；从萃取段的第一级流出富集TPGS双酯的萃余液，收集萃余液；将萃取液、萃余液经过真空浓缩除去こ酸异丙酯等，最后经干燥除水分别得到TPGS单双酯产品。经HPLC分析，TPGS单酯产品中单酯相对含量为98. 7%，收率为98. 5% ;TPGS双酯产品中双酯相对含量为99. 1%，收率为98. 6%。实施例19将TPGS1000混合物(其中单酯、双酯的质量百分含量分别为78. 0%,21. 5% )与2_庚醇配成35克/升的原料液，以こ臆-水混合溶剂(こ腈质量百分数为70%)为萃取齐U，以2-庚醇为洗涤剂，萃取剂、洗涤剂、原料液三者的体积流量比为3 3. 7 1，40°C下在分馏萃取装置中进行分馏萃取。分馏萃取分为萃取段和洗涤段，萃取段级数为五级，洗涤段级数为五级。萃取剂从萃取段第一级进入分馏萃取体系，原料液从萃取段的最后ー级进入分馏萃取体系，洗涤剂从洗涤段的第一级进入分馏萃取体系，在洗涤段最后一级合并原料液一起进入萃取段，萃取相和洗涤相进行逆流接触，从洗涤段的第一级流出富含TPGS单酯的萃取液，收集萃取液；从萃取段的第一级流出富集TPGS双酯的萃余液，收集萃余液；将萃取液、萃余液经过真空浓缩除去2-庚醇等，最后经干燥除水分别得到TPGS单双酯产品。经HPLC分析，TPGS单酯产品中单酯相对含量为98. 9%，收率为98. 8%；TPGS双酯产品中双酯相对含量为98.7%,收率为98. I %。
权利要求
1.一种萃取分离维生素E聚乙二醇琥珀酸单双酯的方法，其特征在于，包括以下步骤 (1)以维生素E聚乙二醇琥珀酸单双酯混合物为原料，以水中溶解度<15g/100g的酯或醇类疏水性有机溶剂配成原料液，以水、亲水性离子液体、亲水性离子液体与水组成的二元混合溶剂或者完全溶于水的极性有机溶剂与水组成的二元混合溶剂为萃取剂，以配制原料液时所用的疏水性有机溶剂为洗涤剂，进行分馏萃取； (2)分馏萃取过程分为萃取段和洗涤段，萃取剂从萃取段第一级进入分馏萃取体系，原料液从萃取段的最后一级进入分馏萃取体系，洗涤剂从洗涤段的第一级进入分馏萃取体系，在洗涤段最后一级合并原料液一起进入萃取段，萃取相和洗涤相进行逆流接触，从洗涤段的第一级流出富含维生素E聚乙二醇琥珀酸单酯的萃取液，从萃取段的第一级流出富集维生素E聚乙二醇琥珀酸双酯的萃余液，分别收集萃取液与萃余液； (3)将萃取液经真空浓缩、水洗及干燥，得到维生素E聚乙二醇琥珀酸单酯产品，萃余液经真空浓缩、水洗及干燥，得到维生素E聚乙二醇琥珀酸双酯产品。
2.如权利要求I所述的萃取分离维生素E聚乙二醇琥珀酸单双酯的方法，其特征在于，所述的水中溶解度< 15g/100g的酯或醇类疏水性有机溶剂为乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、正丁醇、正戊醇、正己醇、正庚醇、正辛醇、异戊醇、异辛醇、2-己醇、2-庚醇或2-辛醇。
3.如权利要求I所述的萃取分离维生素E聚乙二醇琥珀酸单双酯的方法，其特征在于，所述的完全溶于水的极性有机溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺或乙腈。
4.如权利要求I所述的萃取分离维生素E聚乙二醇琥珀酸单双酯的方法，其特征在于，所述的亲水性离子液体由阳离子M+和阴离子K两部分组成；阳离子M+为具有取代基的咪唑型阳离子、具有取代基的吡啶型阳离子、具有取代基的季鱗型阳离子、具有取代基的哌啶型阳离子、具有取代基的季铵型阳离子或具有取代基的吡咯烷型阳离子中的一种；阴离子N—为氯离子、溴离子、碘离子、四氟硼酸根、三氟乙酸根、三氟甲磺酸根、乙基磺酸根、二甲基磷酸根、二乙基磷酸根、磷酸二氢根或氨基酸根中的一种；所述的取代基为C1 C16的烷基、羟乙基中的一种或两种。
5.如权利要求I所述的萃取分离维生素E聚乙二醇琥珀酸单双酯的方法，其特征在于，所述的原料液中单双酯的总浓度为O. 5克/升 100克/升。
6.如权利要求I所述的萃取分离维生素E聚乙二醇琥珀酸单双酯的方法，其特征在于，所述的亲水性离子液体与水组成的二元混合萃取剂中离子液体的质量百分数为1% 99%。
7.如权利要求I所述的萃取分离维生素E聚乙二醇琥珀酸单双酯的方法，其特征在于，所述的完全溶于水的极性有机溶剂与水组成的二元混合萃取剂中极性有机溶剂的质量百分数为1% 70%。
8.如权利要求I所述的萃取分离维生素E聚乙二醇琥珀酸单双酯的方法，其特征在于，所述的分馏萃取的操作温度为10°C 70°C。
9.如权利要求I所述的萃取分离维生素E聚乙二醇琥珀酸单双酯的方法，其特征在于，萃取剂、洗涤剂、原料液三者之间的体积流量比为2 15 I 5 : I。
10.如权利要求I所述的萃取分离维生素E聚乙二醇琥珀酸单双酯的方法，其特征在于，所述的分馏萃取的萃取段为二至八级，洗涤段 为二至八级。
全文摘要
该发明公开了一种从维生素E聚乙二醇琥珀酸单双酯混合物中分离单酯与双酯的方法。该方法以水、亲水性离子液体、亲水性离子液体与水组成的二元混合溶剂或者完全溶于水的极性有机溶剂与水组成的二元混合溶剂为萃取剂，以水中溶解度≤15g/100g的酯或醇类疏水性有机溶剂为洗涤剂，采用分馏萃取法高效地从含有单双酯的混合物中分离单酯与双酯。该方法具有分离效率高、溶剂消耗少、安全环保、易于工业化生产等优点。
文档编号C08G65/48GK102766266SQ201210249968
公开日2012年11月7日 申请日期2012年7月18日 优先权日2012年7月18日
发明者任其龙, 孔利云, 张治国, 杨亦文, 杨启炜, 苏宝根, 邢华斌 申请人:浙江大学