本申请要求2012年11月20日提交的U.S.临时专利申请No.61/728,782优先权的权益，通过援引将其全部并入本文。
援引加入
前述申请和其中或在其申请过程期间引用的全部文献(“申请所引文献”)和申请所引文献引用的或参考的全部文献，和本文引用的或参考的全部文献(“本文所引文献”)，和本文所引文献引用的或参考的全部文献，以及本文或通过援引并入本文的任意文献中提及的任意产品的任意生产商的指南、说明书、产品说明书和产品说明页，在此处通过援引并入本文并且可以用于本发明的实施中。
发明领域
本发明涉及新的式(I)的驱蠕虫化合物和含有该化合物的组合物：
其中，变量Y和Z中至少一个是双环碳环基或杂环基基团。变量Y，X1，X2，X3，X4，X5，X6，X7，X8和Z如下文所定义。本发明也涉及包含化合物的杀寄生物组合物，和化合物用于治疗和预防动物中的寄生物感染和侵染的方法和用途。
发明背景
动物比如哺乳动物和鸟类常常易受寄生物侵染/感染。这些寄生物可以是外寄生物比如昆虫，和内寄生物比如线虫和其它蠕虫。驯养动物比如猫和狗常常受下述外寄生物中的一种或多种所侵染：
蚤(例如栉首蚤属(Ctenocephalides spp.)，比如猫栉首蚤(Ctenocephalides felis)等)；
蜱(例如扇头蜱属(Rhipicephalus spp.)，硬蜱属(Ixodes spp.)，革蜱属(Dermacentor spp.)，花蜱属(Amblyoma spp.)，等)；
螨(例如蠕形螨属(Demodex spp.)，疥螨属(Sarcoptes spp.)，耳螨属(Otodectes spp.)，等)；
-虱(例如嚼虱属(Trichodectes spp.)，姬螯螨属(Cheyletiella spp.)，长颚虱属(Linognathus spp.)等)；
-蚊(伊蚊属(Aedes spp.)，库蚊属(Culex spp.)，按蚊属(Anophelesspp.)等)；和
-蝇(黑角蝇属(Hematobia spp.)，家蝇属(Musca spp.)，螫蝇属(Stomoxys spp.)，皮蝇属(Dermatobia spp.)，锥蝇属(Cochliomyia spp.)等)。
蚤是特别的问题，原因是它们不仅不利地影响动物或人类的健康，还导致大量心理压力。此外，蚤也可以是将病原物比如狗绦虫(Dipylidium caninum)的传播至动物和人类。
类似地，蜱也危害动物或人类的身体和心理健康。然而，与蜱有关的最严重的问题是它们同时是人类和动物中的病原物的媒介。可以由蜱传播的主要疾病包括包柔螺旋体病(由伯氏疏螺旋体(Borreliaburgdorferi)引起的Lyme病)，巴贝西虫病(或者由巴贝虫属(Babesia spp.)引起的梨浆虫病)和立克次体病(例如Rocky Mountain斑点热)。蜱也释放导致宿主炎症或麻痹的毒素。有时候，这些毒素对宿主是致命的。
类似地，家畜也易受寄生物侵染。例如，牛受许多寄生虫影响。在某些地区，牛中流行的寄生物是扇头蜱属(Rhipicephalus)的蜱种类，特别是微小扇头蜱(牛蜱)，消色扇头蜱和具环扇头蜱种的那些。蜱比如微小扇头蜱(Rhipicephalus microplus)(原名微小牛蜱(Boophilusmicroplus))是难以防治的，原因是它们在放牧家畜的牧场产卵。该类蜱被认为是单个宿主类蜱，其未成熟和成虫阶段均在一只动物上度过，随后雌蜱充血并从宿主脱落以在环境中产卵。蜱的生命循环是大约3至4周。除了牛之外，微小扇头蜱(Rhipicephalus microplus)还可以侵染水牛、马、驴、山羊、绵羊、鹿、猪和狗。动物上的沉重蜱负担能够降低产量并损害皮毛，以及传播疾病比如巴贝西虫病("牛热病")和无形体病。
动物和人类也罹患内寄生物感染包括例如蠕虫病，其由归为绦虫、线虫和吸虫(trematodes)(扁虫或吸虫(flukes))的寄生虫引起。这些寄生物不利地影响动物的营养并导致猪、羊、马和牛的严重经济损失，还影响家畜和家禽。动物和人类胃肠道中存在的其它寄生物包括钩口线虫属(Ancylostoma)，板口线虫属(Necator)，蛔虫属(Ascaris)，类圆线虫属(Strongyloides)，毛线虫属(Trichinella)，毛细线虫属(Capillaria)，弓蛔虫属(Toxocara)，弓蛔线虫属(Toxascaris)，鞭虫属，蛲虫属(Enterobius)和血液或其它组织和器官存在的寄生物比如丝虫和类圆线虫属，弓蛔虫属(Toxocara)和毛线虫属(Trichinella)的肠外阶段。
严重危害动物的又一内寄生物是犬恶丝虫(Dirofilaria immitis)，也称为恶丝虫。最常见的宿主是狗和猫，但是其它动物比如雪貂和浣熊也可以被感染。寄生虫通过携带犬恶丝虫幼虫的蚊虫叮咬而传播。成虫生活在肺的主要血管，导致血管炎症和潜在引起心脏损害和过早死亡。在感染晚期，蠕虫还进入心脏。
最近，对各种内寄生种类具有活性的驱蠕虫化合物报告于WO2009/077527A1，WO 2010/115688A1，WO 2010/146083A1和EP 2 468096A1(通过援引将全部并入本文)。尽管许多寄生物感染能够用已知的抗寄生物化合物和组合物来处理，仍然需要新的杀寄生物活性剂和兽医学组合物和方法，其具有改善的效力、生物利用度和广谱范围以保护动物对抗内寄生物和/或外寄生物。本发明正应对这种需要。
发明概要
本发明涉及本文描述的新的和本发明的式(I)，(IA)，(IA-1)，(IA-2)，(IB)，(IB-1)，(IB-2)，(IB-3)，(IB-4)，(IC)和(IC-1)驱蠕虫化合物：
和组合物，其包含化合物和与之组合的药学上可接受的载体或稀释剂。
本发明也涉及治疗和预防动物中的寄生物感染的方法，包括将至少一种本发明化合物给予动物。本发明也包括化合物用于治疗和/或预防动物中的寄生物感染的用途和化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗和/或预防动物中的寄生物感染。
本发明化合物期望涵盖化合物的外消旋混合物、特定的立体异构体和互变异构体形式。本发明的又一方面是本发明化合物的盐形式。
本发明的又一方面是本发明化合物的固态形式，其由晶型和非晶型组成，所述晶型包括单晶、纳米晶体、共晶体、分子复合物、水合物、无水物、溶剂化物、脱溶剂化物、笼形物和内含复合物，而所述非晶型包括非结晶玻璃和非结晶的无定形形式。
应注意，本发明并不意图在本发明范围内涵盖符合USPTO(35U.S.C.112，第一段)或EPO(EPC第83条)的书面说明和实施要求的任意预先公开的产品、制备所述产品的方法或使用所述产品的方法，因此申请人保留权利并由此公开对任意预先描述的产品、制备所述产品的方法或使用所述产品的方法的放弃权利声明。
还应注意，在本公开且特别在权利要求和/或各段落中，术语比如“包含”，“包括”，“含有”等可以具有美国专利法赋予其的含义；例如，它们可以表示“包括”，“含有”，“包含”等；而术语比如“基本上由……组成”和“基本上由……构成”具有美国专利法赋予其的含义，例如，它们允许包含并未明确说明的元素，但是排除现有技术中存在的或影响本发明的基础或新特征的元素。
这些和其它实施方式由下述详述得以公开或变得明显并且由其所涵盖。
发明详述
本发明提供如本文描述的新的和本发明的式(I)，(IA)，(IA-1)，(IA-2)，(IB)，(IB-1)，(IB-2)，(IB-3)，(IB-4)，(IC)和(IC-1)驱蠕虫化合物，和包含化合物和药学上可接受的载体或稀释剂的组合物。已发现本发明化合物对危害动物的内部寄生物(内寄生物)高度有效。在某些实施方式中，本发明化合物还可以用来抗击危害动物的外部寄生物(外寄生物)。
在组合物中，化合物可以与一种或多种额外的活性剂相组合以拓宽对内寄生物和外寄生物的覆盖范围。
本文还提供化合物和组合物用于治疗和/或预防动物的寄生物感染和侵染的方法和用途，包括将有效量的本发明化合物或组合物给予动物。
定义
本文所用的术语将具有本领域中它们的常规含义，除非另有指定。式(I)的变量定义中提及的有机部分是如术语卤素那样用于单独组成员的单独列表的集合术语。前缀Cn-Cm在各情况下是指基团中碳原子的可能个数。
本文所用的术语"动物"包括全部哺乳动物，鸟类和鱼类并且包括全部脊椎动物。动物包括但不限于猫，狗，牛，鸡，牛，鹿，山羊，马，美洲驼，猪，绵羊和牦牛。还包括全部发育阶段的各动物，包括胚胎和胎儿阶段。在某些实施方式中，动物是非人类动物。
除非另外特别指出或通过上下文明显可见，"活性剂"或"活性成分"或"治疗剂"如本说明书中所用，意指本发明的驱蠕虫化合物。
术语"脂肪酸"是指具有4至26个碳原子的羧酸。
术语"脂肪醇"或"长链脂族醇"是指含有6至20个碳原子的脂族醇。
术语"烷基"是指饱和直链、支化、环状、伯、仲或叔烃，包括具有1至20个原子的那些。在某种实施方式中，烷基将包括C1-C12，C1-C10，C1-C8，C1-C6或C1-C4烷基。C1-C10烷基的实例包括但不限于，甲基，乙基，丙基，1-甲基乙基，丁基，1-甲基丙基，2-甲基丙基，1,1-二甲基乙基，戊基，1-甲基丁基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，2,2-二甲基丙基，1-乙基丙基，己基，1,1-二甲基丙基，1,2-二甲基丙基，1-甲基戊基，2-甲基戊基，3-甲基戊基，4-甲基戊基，1,1-二甲基丁基，1,2-二甲基丁基，1,3-二甲基丁基，2,2-二甲基丁基，2,3-二甲基丁基，3,3-二甲基丁基，1-乙基丁基，2-乙基丁基，1,1,2-三甲基丙基，1,2,2-三甲基丙基，1-乙基-1-甲基丙基，1-乙基-2-甲基丙基，庚基，辛基，2-乙基己基，壬基和癸基和它们的异构体。C1-C4-烷基意指例如甲基，乙基，丙基，1-甲基乙基，丁基，1-甲基丙基，2-甲基丙基或1,1-二甲基乙基。
术语"碳环基"是指含碳的环系，包括如本文所定义的"环烷基"和"芳基"基团。
烷基所涵盖的环状烷基或“环烷基”包括具有3至10个碳原子的那些，其具有单个或多个稠环。在某些实施方式中，环烷基包括C4-C7或C3-C4环状烷基。环烷基的非限制性实例包括金刚烷基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基等。
本文描述的烷基可以是未经取代的或用选自下述的一个或多个部分取代：烷基，烯基，炔基，烷氧基，卤代烷氧基，芳基，芳氧基，芳基烷氧基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基烷氧基，卤素，卤代烷基，羟基，羟基烷基，羧基，烷基羰基，芳基羰基，烷氧羰基，芳氧基羰基，氨基羰基，烷基氨基羰基，二烷基氨基羰基，酰基，酰氧基，硫烷基，氨磺酰基，氨基，烷基氨基或二烷基氨基，酰胺基，芳基氨基，烷氧基，卤代烷氧基，芳氧基，硝基，氰基，叠氮基，硫醇，亚氨基，磺酸；烷基，卤代烷基或芳基硫酸盐/酯；烷基，卤代烷基或芳基磺酰基；芳基烷基磺酰基；烷基，卤代烷基或芳基亚磺酰基；芳基烷基亚磺酰基；烷基卤代烷基或芳硫基；芳基烷硫基；杂芳硫基，杂芳基烷硫基，杂芳基亚磺酰基，杂芳基烷基亚磺酰基，杂芳基磺酰基，杂芳基烷基磺酰基，烷基，卤代烷基或芳基酯，膦酰基，氧膦基，磷酰基，膦，硫代酯，硫醚，酰卤，酸酐，肟，肼，氨基甲酸酯，磷酸，磷酸盐/酯，膦酸盐/酯，或任意不抑制本发明化合物生物学活性的其它可能官能团，可以是未保护的或视需要保护的，它们是本领域技术人员已知的，例如Greene,等人,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley and Sons,Third Edition,1999的教导，通过援引并入本文。
术语包括术语"烷基"比如"烷基环烷基"，"环烷基烷基"，"烷基氨基"或"二烷基氨基"应理解为包含连接至其它官能团的如前文所定义的烷基，其中所述基团通过上述所列的基团连接至化合物，本领域技术人员的理解。
术语“烯基”是指直链和支化的碳链，其具有至少一个碳-碳双键。在某种实施方式中，烯基可以包括C2-C20烯基。在其它实施方式中，烯基包括C2-C12，C2-C10，C2-C8，C2-C6或C2-C4烯基。在烯基的一种实施方式中，双键数为1-3，在烯基的又一实施方式中，双键数为1或2。取决于烯基部分在分子上的位置，也预期碳-碳双键和碳数的其它范围。“C2-C10-烯基”基团可以在链中包括多于一个双键。实例包括但不限于，乙烯基，1-丙烯基，2-丙烯基，1-甲基-乙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，1-甲基-1-丙烯基，2-甲基-1-丙烯基，1-甲基-2-丙烯基，2-甲基-2-丙烯基；1-戊烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，4-戊烯基，1-甲基-1-丁烯基，2-甲基-1-丁烯基，3-甲基-1-丁烯基，1-甲基-2-丁烯基，2-甲基-2-丁烯基，3-甲基-2-丁烯基，1-甲基-3-丁烯基，2-甲基-3-丁烯基，3-甲基-3-丁烯基，1,1-二甲基-2-丙烯基，1,2-二甲基-1-丙烯基，1,2-二甲基-2-丙烯基，1-乙基-1-丙烯基，1-乙基-2-丙烯基，1-己烯基，2-己烯基，3-己烯基，4-己烯基，5-己烯基，1-甲基-1-戊烯基，2-甲基-1-戊烯基，3-甲基-1-戊烯基，4-甲基-1-戊烯基，1-甲基-2-戊烯基，2-甲基-2-戊烯基，3-甲基-2-戊烯基，4-甲基-2-戊烯基，1-甲基-3-戊烯基，2-甲基-3-戊烯基，3-甲基-3-戊烯基，4-甲基-3-戊烯基，1-甲基-4-戊烯基，2-甲基-4-戊烯基，3-甲基-4-戊烯基，4-甲基-4-戊烯基，1,1-二甲基-2-丁烯基，1,1-二甲基-3-丁烯基，1,2-二甲基-1-丁烯基，1,2-二甲基-2-丁烯基，1,2-二甲基-3-丁烯基，1,3-二甲基-1-丁烯基，1,3-二甲基-2-丁烯基，1,3-二甲基-3-丁烯基，2,2-二甲基-3-丁烯基，2,3-二甲基-1-丁烯基，2,3-二甲基-2-丁烯基，2,3-二甲基-3-丁烯基，3,3-二甲基-1-丁烯基，3,3-二甲基-2-丁烯基，1-乙基-1-丁烯基，1-乙基-2-丁烯基，1-乙基-3-丁烯基，2-乙基-1-丁烯基，2-乙基-2-丁烯基，2-乙基-3-丁烯基，1,1,2-三甲基-2-丙烯基，1-乙基-1-甲基-2-丙烯基，1-乙基-2-甲基-1-丙烯基和1-乙基-2-甲基-2-丙烯基。
“炔基”是指直链和支化的碳链，其具有至少一个碳-碳三键。在炔基的一种实施方式中，三键数为1-3；在炔基的又一实施方式中，三键数为一或两。在某种实施方式中，炔基包括C2-C20炔基。在其它实施方式中，炔基可以包括C2-C12，C2-C10，C2-C8，C2-C6或C2-C4炔基。取决于炔基部分在分子上的位置，也预期碳-碳三键和碳数的其它范围。例如，术语”C2-C10-炔基”如本文所用是指具有2至10个碳原子且含有至少一个三键的直链或支化的不饱和烃基团，比如乙炔基，丙-1-炔-1-基，丙-2-炔-1-基，正-丁-1-炔-1-基，正-丁-1-炔-3-基，正-丁-1-炔-4-基，正-丁-2-炔-1-基，正-戊-1-炔-1-基，正-戊-1-炔-3-基，正-戊-1-炔-4-基，正-戊-1-炔-5-基，正-戊-2-炔-1-基，正-戊-2-炔-4-基，正-戊-2-炔-5-基，3-甲基丁-1-炔-3-基，3-甲基丁-1-炔-4-基，正-己-1-炔-1-基，正-己-1-炔-3-基，正-己-1-炔-4-基，正-己-1-炔-5-基，正-己-1-炔-6-基，正-己-2-炔-1-基，正-己-2-炔-4-基，正-己-2-炔-5-基，正-己-2-炔-6-基，正-己-3-炔-1-基，正-己-3-炔-2-基，3-甲基戊-1-炔-1-基，3-甲基戊-1-炔-3-基，3-甲基戊-1-炔-4-基，3-甲基戊-1-炔-5-基，4-甲基戊-1-炔-1-基，4-甲基戊-2-炔-4-基或4-甲基戊-2-炔-5-基等。
术语"卤代烷基"是指如本文所定义的烷基，其被一个或多个卤素原子取代。例如C1-C4-卤代烷基包括但不限于，氯甲基，溴甲基，二氯甲基，三氯甲基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，氯氟甲基，二氯氟甲基，氯二氟甲基，1-氯乙基，1-溴乙基，1-氟乙基，2-氟乙基，2,2-二氟乙基，2,2,2-三氟乙基，2-氯-2-氟乙基，2-氯-2,2-二氟乙基，2,2-二氯-2-氟乙基，2,2,2-三氯乙基，五氟乙基等。
术语"卤代烯基"是指如本文所定义的烯基，其被一个或多个卤素原子取代。
术语"卤代炔基"是指如本文所定义的炔基，其被一个或多个卤素原子取代。
"烷氧基"是指烷基-O-，其中烷基如前文所定义。类似地，术语"烯氧基"，"炔氧基"，"卤代烷氧基"，"卤代烯氧基"，"卤代炔氧基"，"环烷氧基"，"环烯基氧基"，"卤代环烷氧基"，和"卤代环烯基氧基"分别指基团烯基-O-，炔基-O-，卤代烷基-O-，卤代烯基-O-，卤代炔基-O-，环烷基-O-，环烯基-O-，卤代环烷基-O-，和卤代环烯基-O-，其中烯基，炔基，卤代烷基，卤代烯基，卤代炔基，环烷基，环烯基，卤代环烷基，和卤代环烯基如前文所定义。C1-C6-烷氧基的实例包括但不限于，甲氧基，乙氧基，C2H5-CH2O-，(CH3)2CHO-，正-丁氧基，C2H5-CH(CH3)O-，(CH3)2CH-CH2O-，(CH3)3CO-，正-戊氧基，1-甲基丁氧基，2-甲基丁氧基，3-甲基丁氧基，1,1-二甲基丙氧基，1,2-二甲基丙氧基，2,2-二甲基-丙氧基，1-乙基丙氧基，正-己氧基，1-甲基戊氧基，2-甲基戊氧基，3-甲基戊氧基，4-甲基戊氧基，1,1-二甲基丁氧基，1,2-二甲基丁氧基，1,3-二甲基丁氧基，2,2-二甲基丁氧基，2,3-二甲基丁氧基，3,3-二甲基丁氧基，1-乙基丁氧基，2-乙基丁氧基，1,1,2-三甲基丙氧基，1,2,2-三甲基丙氧基，1-乙基-1-甲基丙氧基，1-乙基-2-甲基丙氧基等。
术语"烷硫基"是指烷基-S-，其中烷基如前文所定义。类似地，术语"卤代烷硫基"，"环烷硫基"等是指卤代烷基-S-和环烷基-S-其中卤代烷基和环烷基如前文所定义。
术语"卤代硫基"是指(卤素)5-S-，其中卤素如前文所定义。"卤代硫基"的实例是基团F5S-。
术语"烷基亚磺酰基"是指烷基-S(O)-，其中烷基如前文所定义。类似地，术语"卤代烷基亚磺酰基"是指卤代烷基-S(O)-，其中卤代烷基如前文所定义。
术语"烷基磺酰基"是指烷基-S(O)2-，其中烷基如前文所定义。类似地，术语"卤代烷基磺酰基"是指卤代烷基-S(O)2-，其中卤代烷基如前文所定义。
术语烷基氨基和二烷基氨基是指烷基-NH-和(烷基)2N-，其中烷基如前文所定义。类似地，术语"卤代烷基氨基"是指卤代烷基-NH-，其中卤代烷基如前文所定义。
术语"烷基羰基"，"烷氧羰基"，"烷基氨基羰基"和"二烷基氨基羰基"是指烷基-C(O)-，烷氧基-C(O)-，烷基氨基-C(O)-和二烷基氨基-C(O)-，其中烷基，烷氧基，烷基氨基和二烷基氨基如前文所定义。类似地，术语"卤代烷基羰基"，"卤代烷氧羰基"，"卤代烷基氨基羰基"，和"二卤代烷基氨基羰基"是指基团卤代烷基-C(O)-，卤代烷氧基-C(O)-，卤代烷基氨基-C(O)-和二卤代烷基氨基-C(O)-，其中卤代烷基，卤代烷氧基，卤代烷基氨基和二卤代烷基氨基如前文所定义。
“芳基”是指6至14个碳原子的一价芳族碳环基团，其具有单环或多个稠环。在某种实施方式中，芳基包括C6-C10芳基。芳基基团包括但不限于苯基，联苯，萘基，四氢萘基，苯基环丙基，联苯撑，芴，蒽，二氢苊，菲和茚满基。双环芳基基团的实例包括萘基和茚满基。芳基可以是未经取代的或被选自下述的一个或多个部分取代：卤素，氰基，硝基，羟基，巯基，氨基，烷基，烯基，炔基，环烷基，环烯基，卤代烷基，卤代烯基，卤代炔基，卤代环烷基，卤代环烯基，烷氧基，烯氧基，炔氧基，卤代烷氧基，卤代烯氧基，卤代炔氧基，环烷氧基，环烯基氧基，卤代环烷氧基，卤代环烯基氧基，烷硫基，卤代烷硫基，环烷硫基，卤代环烷硫基，烷基亚磺酰基，烯基亚磺酰基，炔基-亚磺酰基，卤代烷基亚磺酰基，卤代烯基亚磺酰基，卤代炔基亚磺酰基，烷基磺酰基，烯基磺酰基，炔基磺酰基，卤代烷基-磺酰基，卤代烯基磺酰基，卤代炔基磺酰基，烷基氨基，烯基氨基，炔基氨基，二(烷基)氨基，二(烯基)-氨基，二(炔基)氨基，或三烷基甲硅烷基。
术语“芳烷基”或“芳基烷基”是指通过二价亚烷基桥(-CH2-)n键合于母体化合物的芳基，其中n是1-12并且其中“芳基”如前文所定义。
“杂芳基”是指1至15个碳原子，优选1至10个碳原子的一价芳族基团，其具有一个或多个环中的氧、氮和硫杂原子，优选1至4杂原子，或1至3杂原子。氮和硫杂原子可以任选被氧化。所述杂芳基能够具有单环(例如，吡啶基或呋喃基)或多个稠环，条件是连接点是通过杂芳基环原子。优选的杂芳基包括吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，三嗪基，吡咯基，吲哚基，喹啉基，异喹啉基，喹唑啉基，喹喔啉基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，咪唑基，噁唑基，异噁唑基，异噻唑基，吡唑基，苯并呋喃基，二氢苯并呋喃基，和苯并噻吩基。杂芳基环可以是未经取代的或被对上述芳基所描述的一个或多个部分取代。
"杂环基"、"杂环"或"杂环"是指完全饱和或不饱和的，环状基团，例如3至8元单环或4至7元单环；7至11元双环，或10至15元三环环系，其具有一个或多个环中氧、硫或氮杂原子，优选1至4个或1至3个杂原子。氮和硫杂原子可以任选地氧化而氮杂原子可以任选地季铵化。杂环基团可以在环或环系的任意杂原子或碳原子连接并且可以是未经取代的或被一个或多个对上文芳基描述的部分取代。
示范性单环杂环基团包括但不限于吡咯烷基，吡咯基，吡唑基，氧杂环丁烷基，吡唑啉基，咪唑基，咪唑啉基，咪唑烷基，噁唑基，噁唑烷基，异噁唑啉基，异噁唑基，噻唑基，噻二唑基，噻唑烷基，异噻唑基，异噻唑烷基，呋喃基，四氢呋喃基，噻吩基，噁二唑基，哌啶基，哌嗪基，2-氧代哌嗪基，2-氧代哌啶基，2-氧代吡咯烷基，2-氧代氮杂基，氮杂基，4-哌啶酮基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，四氢吡喃基，吗啉基，硫杂吗啉基，硫杂吗啉基亚砜，硫杂吗啉基砜，1,3-二氧杂环戊烷和四氢-1,1-二氧代噻吩基，三唑基，三嗪基等。
示范性双环杂环基团包括但不限于吲哚基，异吲哚基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，苯并[d]异噁唑基，苯并三唑基，苯并二氧杂环戊二烯基，苯并噻吩基，奎宁环基，喹唑啉基，喹喔啉基，喹啉基，异喹啉基，苯并咪唑基，苯并吡喃基，吲嗪基，苯并呋喃基，二氢苯并呋喃基，色酮基，香豆素基，噌啉基，吲唑基，吡咯并吡啶基，酞嗪基，1,2,3-苯并三嗪基，1,2,4-苯并三嗪基，呋喃并吡啶基(比如呋喃并[2,3-c]吡啶基，呋喃并[3,2-b]吡啶基]或呋喃并[2,3-b]吡啶基)，二氢异吲哚基，二氢喹唑啉基(比如3,4-二氢-4-氧代-喹唑啉基)，四氢喹啉基，四氢异喹啉基，等。
示范性三环杂环基团包括咔唑基，苯并吲哚基，菲咯啉基，吖啶基，菲啶基，呫吨基，等。
卤素意指原子氟，氯，溴和碘。“卤代”命名(例如术语卤代烷基中的指称)是指单取代至全卤代取代的全部取代度(例如，对于甲基则是指氯甲基(-CH2Cl)，二氯甲基(-CHCl2)，三氯甲基(-CCl3))。
本发明的驱蠕虫化合物
在本发明的第一方面中，提供式(I)驱蠕虫化合物
其中：
Y和Z独立地是双环碳环或双环杂环基团，其任选由下述中的一个或多个取代：卤素，硝基，氰基，羟基，羟基烷基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，氨基烷基，烷基，卤代烷基，烷氧基，卤代烷氧基，烷基羰基，卤代烷基羰基，烷氧羰基，卤代烷氧羰基，氨基羰基，烷基氨基或二烷基氨基羰基，烷硫基，卤代硫基，卤代烷硫基，烷基亚磺酰基，卤代烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，卤代烷基磺酰基，芳基，芳氧基，芳基烷氧基，芳硫基，芳基烷硫基，芳基亚磺酰基，芳基磺酰基，芳基烷基亚磺酰基，芳基烷基磺酰基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基烷氧基，杂芳硫基，杂芳基亚磺酰基，杂芳基磺酰基，杂芳基烷硫基，杂芳基烷基亚磺酰基或杂芳基烷基磺酰基；或
Y或Z之一是双环碳环或双环杂环基团，其任选由下述中的一个或多个取代：卤素，硝基，氰基，羟基，羟基烷基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，氨基烷基，烷基，卤代烷基，烷氧基，卤代烷氧基，烷基羰基，卤代烷基羰基，烷氧羰基，卤代烷氧羰基，氨基羰基，烷基氨基或二烷基氨基羰基，烷硫基，卤代硫基，卤代烷硫基，烷基亚磺酰基，卤代烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，卤代烷基磺酰基，芳基，芳氧基，芳基烷氧基，芳硫基，芳基烷硫基，芳基亚磺酰基，芳基磺酰基，芳基烷基亚磺酰基，芳基烷基磺酰基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基烷氧基，杂芳硫基，杂芳基亚磺酰基，杂芳基磺酰基，杂芳基烷硫基，杂芳基烷基亚磺酰基或杂芳基烷基磺酰基；且Y或Z中另一个是烷基，烯基，炔基，环烷基，苯基，杂环基或杂芳基；
其中所述烷基，烯基，炔基，环烷基，苯基，杂环基和杂芳基基团任选用独立选自下述的一个或多个取代基取代：卤素，硝基，氰基，烷基，卤代烷基，羟基，羟基烷基，氨基，烷基氨基或二烷基氨基，氨基烷基，烷氧基，卤代烷氧基，烷基羰基，卤代烷基羰基，烷氧羰基，卤代烷氧羰基，氨基羰基，烷基氨基或二烷基氨基羰基，烷硫基，卤代硫基，卤代烷硫基，烷基亚磺酰基，卤代烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，卤代烷基磺酰基，芳基，芳氧基，芳基烷氧基，芳硫基，芳基烷硫基，芳基亚磺酰基，芳基磺酰基，芳基烷基亚磺酰基，芳基烷基磺酰基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基烷氧基，杂芳硫基，杂芳基亚磺酰基，杂芳基磺酰基，杂芳基烷硫基，杂芳基烷基亚磺酰基和杂芳基烷基磺酰基；
X1是键，-O-，-C(O)-，-C(S)-，-NH-，-S，-S(O)，-S(O)2-,-NHS(O)-，-S(O)-NH-，-NHSO2-，-SO2NH-，-(CH2)n-，其中n是1至3，-C(O)-CH2-，-CH2-C(O)-，-O-CH2-，-CH2-O-，-NHCH2-，-CH2-NH-，-S-CH2-，-CH2-S-，-S(O)-CH2-，-CH2-S(O)-，-S(O)2-CH2-，或-CH2-S(O)2-，其中各-NH-，-NHS(O)-，-S(O)-NH-，-NHSO2-，-SO2NH-，-(CH2)n，-C(O)CH2-，-CH2-C(O)-，-O-CH2-，-CH2-O，-NH-CH2，-CH2-NH-，-S-CH2-，-CH2-S-，-S(O)-CH2-，-CH2-S(O)-，-S(O)2-CH2-和-CH2-S(O)2-任选用下述取代：氧代(＝O)或一个或多个卤素，氰基，羟基，羟基烷基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，氨基烷基，烷基，卤代烷基，环烷基或芳基基团；
X2是连接体，其选自C1-C8-亚烷基基团，C2-C8-亚烯基基团，C2-C8-亚炔基基团，3-8元亚碳环基和3-8元亚杂环基基团，其中所述3-8元亚杂环基基团含有1至4个氮、氧或硫原子，和其中所述C1-C8-亚烷基基团，所述C2-C8-亚烯基基团和所述C2-C8-亚炔基基团中的碳原子中的1至3个可以用氮、氧或硫原子替换；和其中所述C1-C8-亚烷基基团，所述C2-C8-亚烯基基团，所述C2-C8-亚炔基基团，所述3-8元亚碳环基和所述3-8元亚杂环基基团任选用独立选自下述的一个或多个取代基取代：卤素，烷基，卤代烷基，烷氧基，卤代烷氧基，烷硫基，卤代烷硫基，羟基，羟基烷基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，氨基烷基，和氧代(＝O)；
X3是双自由基基团，其选自键，-(CH2)n-，其中n是1至3，-O-，-C(S)-，-C(O)-，-S(O)-，-S(O)2-，和氧杂环丁烷基团(含1个氧的4-元环)，其中X2和X4可以键合至所述氧杂环丁烷基团的任意碳原子；和其中-(CH2)n-基团中的各-CH2-任选用独立选自下述的一个或两个取代基取代：卤素，羟基，羟基烷基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，氨基烷基，烷基，卤代烷基，烯基，卤代烯基，炔基，卤代炔基，碳环基和卤代碳环基；
X4是键，-(CH2)n-，其中n是1至3，亚碳环基或亚杂环基，其中所述-CH2-，所述亚碳环基和所述亚杂环基基团任选用独立选自下述的一个或多个取代基取代：卤素，羟基，羟基烷基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，氨基烷基，烷基，卤代烷基，烯基，卤代烯基，炔基，卤代炔基，碳环基和卤代碳环基；
X5是不存在或是键，-(CH2)n其中n是1至3，亚碳环基或亚杂环基，其中所述-(CH2)n基团，所述亚碳环基和所述亚杂环基基团中的各-CH2-任选用独立选自下述的一个或多个取代基取代：卤素，羟基，羟基烷基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，氨基烷基，烷基，卤代烷基，烯基，卤代烯基，炔基，卤代炔基，碳环基和卤代碳环基；
X6是-(CH2)n-，其中n是1至3，-O-，-C(O)-，-C(S)-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-NH-，-C(O)-NH-，-C(S)-NH-，-NH-C(O)-，-NH-C(S)-，其中-(CH2)n-基团中的各-CH2-，-NH-，-C(O)-NH-，-C(S)-NH-，-NH-C(O)-，-NH-C(S)-任选用独立选自下述的一个或多个取代基取代：卤素，羟基，羟基烷基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，氨基烷基，烷基，卤代烷基，烯基，卤代烯基，炔基，卤代炔基，碳环基，卤代碳环基，碳环基烷基和卤代碳环基烷基；
X7是键，-(CH2)n-，其中n是1至3，亚烯基，亚炔基，亚碳环基或亚杂环基，其中-(CH2)n-中的各CH2，亚烯基，亚炔基，亚碳环基和亚杂环基任选用下述取代：一个或多个卤素，羟基，羟基烷基，烷基，卤代烷基，烷氧基，卤代烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基或氨基烷基；和
X8是键，-(CH2)n其中n是1至3，-O-，-C(O)-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-NHS(O)-，-S(O)-NH-，-NHSO2-，-SO2NH-或-NH-，其中-(CH2)n-中的各CH2，-NHS(O)-，-S(O)-NH-，-NHSO2-，-SO2NH-或-NH-任选独立用选自下述的一个或两个取代基取代：卤素，羟基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，羟基烷基，氨基烷基，烷基，卤代烷基，烯基，卤代烯基，炔基，卤代炔基，烷氧基烷基，碳环基，卤代碳环基，碳环基烷基和卤代碳环基烷基。
在一种实施方式中，Y或Z中至少一个是任选经取代的双环碳环基团。在又一实施方式中，Y或Z中至少一个是任选经取代的双环芳族碳环基团。在又一实施方式中，Y或Z中至少一个是任选经取代的非芳族双环碳环基团。在又一实施方式中，Y或Z中至少一个是任选经取代的萘基，四氢萘基或茚满基。
在又一实施方式中，Y或Z中至少一个是双环杂环基团。在又一实施方式中，Y或Z中至少一个是任选经取代的双环杂芳基基团。在又一实施方式中，Y或Z中至少一个是任选经取代的吲哚基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，苯并二氧杂环戊二烯基，苯并噻吩基，奎宁环基，喹啉基，四氢喹啉基，异喹啉基，四氢异喹啉基，苯并咪唑基，苯并吡喃基，吲嗪基，苯并呋喃基，二氢苯并呋喃基，色酮基，香豆素基，苯并吡喃基，噌啉基，喹喔啉基，吲唑基，吡咯并吡啶基，呋喃并吡啶基(比如呋喃并[2,3-c]吡啶基，呋喃并[3,2-b]吡啶基]或呋喃并[2,3-b]吡啶基)，二氢异吲哚基或二氢喹唑啉基(比如3,4-二氢-4-氧代-喹唑啉基)。
在一种实施方式中，X1是键，-C(O)-，-CH2-，-CH2CH2-，-C(O)-CH2-，-CH2-C(O)，-O-CH2-，-CH2-O-，-NHCH2-或-CH2-NH-，其中各-CH2-，-CH2CH2-，-C(O)CH2-，-CH2-C(O)-，-O-CH2-，-CH2-O，-NH-CH2，-CH2-NH-任选用下述取代：一个或多个卤素，烷基，卤代烷基或环烷基。
在又一实施方式中，X1是-NH-，-NHS(O)-，-S(O)-NH-，-NHSO2-或-SO2NH-。
在又一实施方式中，X1是键，-CH2-或-CH2CH2-，其中各-CH2-或-CH2CH2-任选用下述取代：一个或多个卤素，烷基或卤代烷基。
在一种实施方式中，X2是C1-C8-亚烷基基团，3-8元亚碳环基或3-8元亚杂环基基团含有1至4个氮、氧或硫杂原子，其中所述C1-C8-亚烷基基团中的碳原子中的一个或多个可以用氮、氧或硫原子替换；和其中所述C1-C8-亚烷基基团，所述3-8元亚碳环基和所述3-8元亚杂环基基团任选用独立选自下述的一个或多个取代基取代：卤素，烷基，卤代烷基，烷氧基，卤代烷氧基，羟基，羟基烷基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，氨基烷基和氧代(＝O)。
在一个优选实施方式中，X2是-C(＝O)-或任选经取代的C1-C3-亚烷基。
在又一实施方式中，X2包含将X1桥连至X3的3至6个原子的链(作为无环链或环的一部分)，其中链原子中的1或2个是氮。在该实施方式中，X2中的氮原子一般键合至X1和/或X3。
在又一实施方式中，X2包含将X1桥连至X3的3至6个原子的链(作为无环链或环的一部分)，其中链原子中的1或2个是氮和其中链中亚烷基基团中的一个或多个用氧代(＝O)取代。
在又一实施方式中，X2是3-8元亚杂环基基团，含有至少一个氮原子。在又一实施方式中，X2是亚杂环基基团，含有至少两个氮原子。在又一实施方式中，X2是5-或6-元亚杂环基基团，含有一个或两个氮原子。
在某些优选的实施方式中，X2和/或X7选自下表1的连接体L1至L18之一，其中变量R和R’之一各自独立地是氢，烷基，卤代烷基或芳基烷基；R2和R3独立地是氢，卤素，氰基，烷基，卤代烷基或碳环基；R4是H，OH，卤素或C1-3烷基；R5，R6，R7和R8独立地是氢，C1-3烷基或C1-3卤代烷基；W和W’各自独立地是O或S；和表中的各连接体L1至L18可以用下述中的一个或多个取代：卤素，氰基，C1-C6烷基，羟基，硫醇，C1-C6烷氧基，氧代或硫羰基。
表1：X2和X7连接体的实例
应理解表1中所示的X2和X7连接体可以在连接体基团中的任意可能原子键合至X1和/或X3或X6和/或X8。一般地，在X2和/或X7连接体含有一个或多个氮原子的情况下，氮原子将键合至X1和/或X3或X6和/或X7。
在一种实施方式中，X2和/或X7是L1。在又一优选的实施方式中，X2和/或X7是L2。在又一优选的实施方式中，X2和/或X7是L11或L12。在又一实施方式中，X2和/或X7是L13或L14。在又一实施方式中，X2和/或X7是L13，其中R6和R7基团相互为反式关系。在又一实施方式中，X2和/或X7是L13，其中R6和R7基团相互为顺式关系。在又一实施方式中，X2和/或X7是L14，其中R6和R7基团相互为反式关系。在又一实施方式中，X2和/或X7是L14，其中R6和R7相互为顺式关系。在又一实施方式中，X2和/或X7是L15，其中R6和R7相互为反式。在又一实施方式中，X2和/或X7是L15，其中R6和R7相互为顺式。在又一实施方式中，X2和/或X7是L16，L17或L18。
在某些实施方式中，X3是键，-(CH2)n-，其中n是1至3，-C(S)-或-C(O)-，其中-(CH2)n-基团中的各碳原子任选用独立选自下述的一个或两个取代基取代：卤素，烷基或卤代烷基。在一个优选实施方式中，X3是-C(O)-。在又一优选的实施方式中，X3是-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-，其中各碳原子可以被一个或两个甲基基团取代。在又一实施方式中，X3是氧杂环丁烷基团。
在一种实施方式中，X4是键。在又一实施方式中，X4是-(CH2)n-，其中n是1或2，其中各-CH2-任选独立用选自下述的一个或两个取代基取代：卤素，烷基，卤代烷基和碳环基；
在又一实施方式中，X5是键或-(CH2)n-，其中n是1或2和其中-(CH2)n基团中的各-CH2-任选独立地用一个或两个卤素，烷基，卤代烷基，或碳环基基团取代；
在式(I)的又一实施方式中，X6是-(CH2)n其中n是1或2，-O-，-C(O)-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-或-NH-，其中-(CH2)n-基团中的各-CH2-或NH任选独立用选自下述的一个或两个取代基取代：卤素，烷基，卤代烷基和碳环基。在一个优选实施方式中，X6是CH2。在又一优选的实施方式中，X6是-O-。
在式(I)的又一实施方式中，X7是键，-(CH2)n-，其中n是1至3，亚碳环基或亚杂环基，其中-(CH2)n-中的各CH2，亚碳环基和亚杂环基任选用下述取代：一个或多个卤素，烷基，卤代烷基，羟基，羟基烷基，烷氧基，卤代烷氧基，氨基，烷基氨基或二烷基氨基或氨基烷基。在又一实施方式中，X7是5-或6-元亚碳环基基团比如亚环己基或亚环戊基。在又一实施方式中，X7是亚苯基基团。
在式(I)的又一实施方式中，X8是不存在或是键，-(CH2)n其中n是1至3，-O-，-C(O)-或-NH-，其中-(CH2)n-中的各CH2和-NH-任选独立用选自下述的一个或两个取代基取代：卤素，烷基，和卤代烷基。在一个特别优选的实施方式中，X8是-NH-。在又一实施方式中，X8是-C(O)-。在又一优选的实施方式中，X8是-CH2-，-CF2-，-CH(CH3)-或-C(CH3)2-。在又一实施方式中，X8是-NHS(O)-，-S(O)-NH-，-NHSO2-或-SO2NH-。
在本发明的一个方面，式(I)化合物具有如下所示的结构(IA)：
其中变量Y，X1，X8和Z如上文对式(I)所定义，环A和环B独立地是3至8-元单环或7至11-元双环亚碳环基或亚杂环基环，其中所述杂环含有1至4个选自N、O和S的杂原子；和连接体是片段-X3-X4-X5-X6-，其中X3，X4，X5和X6如对式(I)所定义。
在式(IA)的一种实施方式中，环A是表1中定义的L1至L10或L13至L18之一，其可以任选用卤素，烷基或卤代烷基取代。在又一实施方式中，环A是亚环己基或亚苯基，其可以任选用卤素，烷基或卤代烷基取代。在式(IA)的又一实施方式中，环B是亚环己基或亚苯基，其可以任选用卤素，烷基或卤代烷基取代。在又一实施方式中，环B是表1中定义的L1至L10或L13至L18之一，其可以任选用卤素，烷基或卤代烷基取代。
在式(IA)的一种实施方式中，X1是键，任选经取代的-(CH2)n-，其中n是1至3，或-C(O)-。
在式(IA)的又一实施方式中，X8是-C(O)-，-NH-或-(CH2)n-，其中n是1至3，其中-(CH2)n-中的各CH2或-NH-可以任选地被取代。
在式(IA)的又一实施方式中，Y和/或Z是苯基或萘基，其任选用下述中的一个或多个取代：卤素，硝基，氰基，羟基，羟基烷基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，氨基烷基，烷基，卤代烷基，烷氧基，卤代烷氧基，烷硫基，卤代硫基，卤代烷硫基，烷基亚磺酰基，卤代烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，卤代烷基磺酰基，芳基，芳氧基，芳基烷氧基，芳硫基，芳基烷硫基，芳基亚磺酰基，芳基磺酰基，芳基烷基亚磺酰基，芳基烷基磺酰基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基烷氧基，杂芳硫基，杂芳基亚磺酰基，杂芳基磺酰基，杂芳基烷硫基，杂芳基烷基亚磺酰基或杂芳基烷基磺酰基，条件是Y或Z中至少一个是萘基。
在式(IA)的又一实施方式中，Y和/或Z独立地是苯基，苯并呋喃基，二氢苯并呋喃基，喹啉基，异喹啉基，四氢喹啉基，四氢异喹啉基，吲哚基，异吲哚基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，或苯并噻唑基，其各自任选由下述中的一个或多个取代：卤素，硝基，氰基，羟基，羟基烷基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，氨基烷基，烷基，卤代烷基，烷氧基，卤代烷氧基，烷硫基，卤代硫基，卤代烷硫基，烷基亚磺酰基，卤代烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，卤代烷基磺酰基，芳基，芳氧基，芳基烷氧基，芳硫基，芳基烷硫基，芳基亚磺酰基，芳基磺酰基，芳基烷基亚磺酰基，芳基烷基磺酰基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基烷氧基，杂芳硫基，杂芳基亚磺酰基，杂芳基磺酰基，杂芳基烷硫基，杂芳基烷基亚磺酰基或杂芳基烷基磺酰基，条件是Y或Z中至少一个是双环环。
在式(IA)的某些实施方式中，化合物具有式(IA-1)或(IA-2)的结构，如下所示：
其中变量Y，X6，X8和Z如上文对式(I)所定义；X1是键，-C(O)-，-C(S)-，-NH-，-S(O)-，-S(O)2-，-NHS(O)-，-S(O)-NH-，-NHSO2-，-SO2NH-，-(CH2)n-，其中n是1至3，-O-CH2-，-NHCH2-，-S-CH2-，-S(O)-CH2-，-CH2-S(O)-，-S(O)2-CH2-，和-CH2-S(O)2-，其中各-NH-，-(CH2)n-，-O-CH2-，-NHCH2-，-S-CH2-，-S(O)-CH2-，-CH2-S(O)-，-S(O)2-CH2-，和-CH2-S(O)2-任选用下述取代：氧代(＝O)或一个或多个卤素，氰基，烷基，卤代烷基，环烷基或芳基基团；环A是3-至8-元碳环，其中Q5和Q6独立地是N或CR4，其中R4是H，OH，卤素或C1-3烷基；W是O，S或氧杂环丁烷基团(-CH2OCH2-)；Q1，Q2，Q3和Q4各自独立地是C-H或选自N、S或O的杂原子；各R1独立地是卤素，氰基，羟基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，烷基，卤代烷基，碳环基，杂环基，烯基，卤代烯基，炔基或卤代炔基；R2和R3独立地是氢，卤素，氰基，烷基，卤代烷基或碳环基；n是0、1、2或3；m是0、1、2、3或4；和r是0至5。
在式(IA-1)的一种实施方式中，W是O。在又一实施方式中，W是氧杂环丁烷基团。在又一实施方式中，环B是任选经取代的亚苯基。
在式(IA-1)或(IA-2)的又一实施方式中，环A是连接体L1，L2，L3，L8，L13，L14，L15，L16，L17或L18之一。在又一实施方式中，环A是L1，L13，L14或L15之一。在又一实施方式中，环A是L16，L17或L18。在又一实施方式中，环A是L4，L5，L6，L7，L9或L10。在又一实施方式中，环B是L1，L13，L14或L15。在式(IA-1)的又一实施方式中，Y和/或Z是萘基，任选由下述中的一个或多个取代：卤素，硝基，氰基，烷基，卤代烷基，羟基，羟基烷基，氨基，烷基氨基或二烷基氨基，氨基烷基，烷氧基，卤代烷氧基，烷硫基，卤代硫基，卤代烷硫基，烷基亚磺酰基，卤代烷基亚磺酰基，烷基磺酰基或卤代烷基磺酰基。
在式(IA-1)的又一实施方式中，Y和/或Z独立地是苯并呋喃基，二氢苯并呋喃基，喹啉基，异喹啉基，四氢喹啉基，四氢异喹啉基，吲哚基，异吲哚基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，或苯并噻唑基，其各自任选由下述中的一个或多个取代：卤素，硝基，氰基，烷基，卤代烷基，羟基，羟基烷基，氨基，烷基氨基或二烷基氨基，氨基烷基，烷氧基，卤代烷氧基，烷硫基，卤代硫基，卤代烷硫基，烷基亚磺酰基，卤代烷基亚磺酰基，烷基磺酰基或卤代烷基磺酰基。
在式(IA-1)的又一实施方式中，Y或Z之一是萘基，苯并呋喃基，二氢苯并呋喃基，喹啉基，异喹啉基，四氢喹啉基，四氢异喹啉基，吲哚基，异吲哚基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，或苯并噻唑基，其各自任选由下述中的一个或多个取代：卤素，硝基，氰基，烷基，卤代烷基，苯基，羟基，羟基烷基，氨基，烷基氨基或二烷基氨基，氨基烷基，烷氧基，卤代烷氧基，烷硫基，卤代硫基，卤代烷硫基，烷基亚磺酰基，卤代烷基亚磺酰基，烷基磺酰基或卤代烷基磺酰基；且Y或Z中另一个是苯基，3-8元杂环基基团或者5元或6元杂芳基基团，其各自任选由下述中的一个或多个取代：卤素，硝基，氰基，烷基，卤代烷基，苯基，羟基，羟基烷基，氨基，烷基氨基或二烷基氨基，氨基烷基，烷氧基，卤代烷氧基，烷硫基，卤代硫基，卤代烷硫基，烷基亚磺酰基，卤代烷基亚磺酰基，烷基磺酰基或卤代烷基磺酰基。
在式(IA-1)的又一实施方式中，Y或Z之一是萘基，苯并呋喃基，二氢苯并呋喃基，喹啉基，异喹啉基，四氢喹啉基，四氢异喹啉基，吲哚基，异吲哚基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，或苯并噻唑基，其各自任选由下述中的一个或多个取代：卤素，硝基，氰基，烷基，卤代烷基，苯基，羟基，羟基烷基，氨基，烷基氨基或二烷基氨基，氨基烷基，烷氧基，卤代烷氧基，烷硫基，卤代硫基，卤代烷硫基，烷基亚磺酰基，卤代烷基亚磺酰基，烷基磺酰基或卤代烷基磺酰基；且Y或Z中另一个是苯基或者5元或6元杂芳基基团，其各自任选由下述中的一个或多个取代：卤素，硝基，氰基，烷基，卤代烷基，苯基，羟基，羟基烷基，氨基，烷基氨基或二烷基氨基，氨基烷基，烷氧基，卤代烷氧基，烷硫基，卤代硫基，卤代烷硫基，烷基亚磺酰基，卤代烷基亚磺酰基，烷基磺酰基或卤代烷基磺酰基。
在又一实施方式中，Y或Z之一是萘基，苯并呋喃基，二氢苯并呋喃基，喹啉基，异喹啉基，四氢喹啉基，四氢异喹啉基，吲哚基，异吲哚基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，或苯并噻唑基，其各自任选由下述中的一个或多个取代：氯，氟，溴，CF3，OCF3，SCF3或SF5；且Y或Z中另一个是苯基，任选由下述取代：氰基，硝基，CF3，SF5，S(O)C1-3烷基，S(O)2-C1-3烷基，S(O)C1-3卤代烷基或S(O)2C1-3卤代烷基。
在式(IA-1)的又一实施方式中，Y和Z独立地是苯基，萘基，苯并呋喃基，二氢苯并呋喃基，喹啉基，异喹啉基，四氢喹啉基，四氢异喹啉基，吲哚基，异吲哚基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，或苯并噻唑基，其各自任选由下述中的一个或多个取代：卤素，硝基，氰基，C1-3烷基，C1-3卤代烷基，苯基，羟基，C1-3羟基烷基，氨基，C1-3烷基-或C1-3二烷基氨基，C1-3烷氧基，C1-3卤代烷氧基，C1-3烷硫基，卤代硫基，C1-3卤代烷硫基，C1-3烷基亚磺酰基，C1-3卤代烷基亚磺酰基，C1-3烷基磺酰基或C1-3卤代烷基磺酰基，条件是Y和Z中至少一个是双环环；
环A是示于表1的L1，L2，L3，L4，L5，L6，L7，L8，L9，L10，L13，L14，L15，L16，L17或L18之一；
X1是键，-C(O)-，-(CH2)n-，其中n是1至3，-O-CH2-，-NHCH2-，-S-CH2-，-S(O)-CH2-，-CH2-S(O)-，-S(O)2-CH2-，和-CH2-S(O)2-，其中各-(CH2)n-，-O-CH2-，-NHCH2-，-S-CH2-，-S(O)-CH2-，-CH2-S(O)-，-S(O)2-CH2-，和-CH2-S(O)2-任选用下述取代：氧代(＝O)或一个或多个卤素，氰基，烷基，卤代烷基，环烷基或芳基基团；
W是O，S或氧杂环丁烷基团；
各R1独立地是卤素，氰基，羟基，氨基，C1-3烷基氨基，C1-3二烷基氨基，C1-3烷基或C1-3卤代烷基；
R2和R3独立地是H，卤素，C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；
X6是键，-(CH2)n-，其中n是1至3，-O-，-NH-，-C(O)-NH-和-NH-C(O)-，其中-(CH2)n-基团中的各-CH2-，-NH-，-C(O)-NH-和-NH-C(O)-任选用独立选自下述的一个或多个取代基取代：卤素，羟基，C1-3羟基烷基，氨基，C1-3烷基氨基，C1-3二烷基氨基，C1-3氨基烷基，C1-3烷基和C1-3卤代烷基；
X8是键，-(CH2)n其中n是1至3，-O-，-C(O)-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-NHS(O)-，-S(O)-NH-，-NHSO2-，-SO2NH-或-NH-，其中-(CH2)n-中的各CH2，-NHS(O)-，-S(O)-NH-，-NHSO2-，-SO2NH-或-NH-任选独立用选自下述的一个或两个取代基取代：卤素，羟基，氨基，C1-3烷基氨基，C1-3二烷基氨基，C1-3羟基烷基，C1-3氨基烷基，C1-3烷基，C1-3卤代烷基和C1-3烷氧基烷基；
Q1，Q2，Q3和Q4各自独立地是C-H或选自N、S或O的杂原子；
虚线代表单键或双键；
n是0、1、2或3；和m是0、1、2、3或4。在式(IA-1)的又一实施方式中，Y或Z之一是萘基，苯并呋喃基，二氢苯并呋喃基，喹啉基，异喹啉基，四氢喹啉基，四氢异喹啉基，吲哚基，异吲哚基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，或苯并噻唑基，其各自任选由下述中的一个或多个取代：氯，氟，溴，CF3，OCF3，SCF3或SF5；且Y或Z中另一个是苯基，任选由下述取代：氰基，硝基，CF3，SF5，S(O)C1-3烷基，S(O)2-C1-3烷基，S(O)C1-3卤代烷基或S(O)2C1-3卤代烷基；
环A是L1，L2，L3，L4，L5，L13，L14，L15，L16，L17或L18之一；
环B是反式-亚环己基或亚苯基；
W是O；
X6是键，-O-，-(CH2)n-，其中n是1至3，或-NH-；
X8是键，-(CH2)n-，其中n是1至3，-O-或-NH-，其中-(CH2)n-中的各CH2和-NH-任选独立用选自下述的一个或两个取代基取代：卤素，C1-3烷基或C1-3卤代烷基；
R2和R3是H；n是1或2；和m是0。
在又一实施方式中，X1是任选经取代的-(CH2)n-或-C(O)-。在又一实施方式中，X8是-C(O)-或任选经取代的-NH-或-(CH2)n-。在式(IA-1)的又一实施方式中，R2和R3是H。在式(IA-1)的又一实施方式中，n是1或2。在式(IA-1)的又一实施方式中，X6是-O-，-NH-，其可以任选被烷基或卤代烷基取代；-S-，-S(O)-或-S(O)2-。在式(IA-1)的又一实施方式中，X1是键，-C(O)-或-CH2-；W是O，X6是-O-，n是0、1或2，R2和R3是H和m是0。
在式(IA-1)的一种实施方式中，Q1是N。在又一实施方式中，Q2是N。在又一实施方式中，Q3是N。在又一实施方式中，Q4是N。
在一种实施方式中，Q1和Q4是N。在又一实施方式中，Q2和Q3是N。在又一实施方式中，Q1和Q2是N。在又一实施方式中，Q3和Q4是N。
在又一实施方式中，Q1和Q3是N。在又一实施方式中，Q2和Q4是N。
在一个实施方式中，Q5是N和Q6是CH。在又一实施方式中，Q5是CH和Q6是N。在又一实施方式中，Q5和Q6均是N。在又一实施方式中，Q5和Q6均是CH。
在式(IA-1)的又一实施方式中，环A是L1，L2，L3，L4，L5，L6，L7，L8，L9，L10，L13，L14，L15，L16，L17或L18之一；环B是任选经取代的亚环己基或亚苯基，Y和/或Z独立地是苯基，萘基，喹啉基，异喹啉基，四氢喹啉基，四氢异喹啉基，苯并呋喃基，二氢苯并呋喃基，苯并咪唑基或苯并噻唑基，其各自任选由下述中的一个或多个取代：卤素，硝基，氰基，烷基，卤代烷基，羟基，羟基烷基，氨基，烷基氨基或二烷基氨基，氨基烷基，烷氧基，卤代烷氧基，烷硫基，卤代硫基，卤代烷硫基，烷基亚磺酰基，卤代烷基亚磺酰基，烷基磺酰基或卤代烷基磺酰基，条件是Y或Z中至少一个是双环环；X1是键，-C(O)-或-CH2-；W是O或氧杂环丁烷基团，X6是-O-，n是0、1或2，R2和R3是H，m是0和X8是-NH-，-C(O)-，-CH2-，-CF2-，-CH(CH3)-或-C(CH3)2-。
在式(IA-1)的又一实施方式中，环A是L1，L4，L13，L14，L15或L16之一；环B是任选经取代的双自由基吡啶环连接体，其中Q1，Q2，Q3或Q4之一是N，Y和/或Z独立地是苯基，萘基，喹啉基，异喹啉基，四氢喹啉基，四氢异喹啉基，苯并呋喃基，二氢苯并呋喃基，苯并咪唑基或苯并噻唑基，其各自任选由下述中的一个或多个取代：卤素，硝基，氰基，烷基，卤代烷基，羟基，羟基烷基，氨基，烷基氨基或二烷基氨基，氨基烷基，烷氧基，卤代烷氧基，烷硫基，卤代硫基，卤代烷硫基，烷基亚磺酰基，卤代烷基亚磺酰基，烷基磺酰基或卤代烷基磺酰基，条件是Y或Z中至少一个是双环环；X1是键，-C(O)-或-CH2-；W是O或氧杂环丁烷基团，X6是-O-，n是0、1或2，R2和R3是H，m是0和X8是-NH-，-C(O)-，-CH2-，-CF2-，-CH(CH3)-或-C(CH3)2-。
在式(IA-1)的又一实施方式中，环A是L1，L2，L3，L4，L5，L6，L7，L8，L13，L14，L15，L16，L17或L18；环B是任选经取代的亚环己基或亚苯基，Y和/或Z独立地是苯基，萘基，喹啉基，异喹啉基，四氢喹啉基，四氢异喹啉基，苯并呋喃基，二氢苯并呋喃基，苯并咪唑基或苯并噻唑基，其各自任选由下述中的一个或多个取代：卤素，硝基，氰基，烷基，卤代烷基，羟基，羟基烷基，氨基，烷基氨基或二烷基氨基，氨基烷基，烷氧基，卤代烷氧基，烷硫基，卤代硫基，卤代烷硫基，烷基亚磺酰基，卤代烷基亚磺酰基，烷基磺酰基或卤代烷基磺酰基，条件是Y或Z之一是双环环；X1是键，-C(O)-或-CH2-；W是O，X6是-O-，n是1或2，R2和R3是H，m是0和X8是-NH-，-C(O)-，-CH2-，-CF2-，-CH(CH3)-或-C(CH3)2-。
在式(IA-1)的其它实施方式中，本发明提供下表2中的化合物：
表2：式(IA-1)化合物，其中R1是不存在；OX.＝氧杂环丁烷基团；B＝键
在式(IA-2)的一种实施方式中，W是O。在又一实施方式中，W是氧杂环丁烷基团。
在式(IA-2)的又一实施方式中，环A是连接体L1，L2，L3，L4，L5，L6，L7，L8，L9，L10，L13，L14，L15，L16，L17或L18之一。在又一实施方式中，环A是L1，L2，L3，L8，L13，L14，L15，L16，L17或L18之一。在又一实施方式中，环A是L1，L13，L14或L15。在又一实施方式中，环A是L16，L17或L18。
在式(IA-2)的又一实施方式中，Y和/或Z是萘基，任选用下述中的一个或多个取代：卤素，硝基，氰基，烷基，卤代烷基，羟基，羟基烷基，氨基，烷基氨基或二烷基氨基，氨基烷基，烷氧基，卤代烷氧基，烷硫基，卤代硫基，卤代烷硫基，烷基亚磺酰基，卤代烷基亚磺酰基，烷基磺酰基或卤代烷基磺酰基。
在式(IA-2)的又一实施方式中，Y和/或Z独立地是苯并呋喃基，二氢苯并呋喃基，喹啉基，异喹啉基，四氢喹啉基，四氢异喹啉基，吲哚基，异吲哚基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，或苯并噻唑基，其各自任选由下述取代：一个或多个卤素，硝基，氰基，烷基，卤代烷基，羟基，羟基烷基，氨基，烷基氨基或二烷基氨基，氨基烷基，烷氧基，卤代烷氧基，烷硫基，卤代硫基，卤代烷硫基，烷基亚磺酰基，卤代烷基亚磺酰基，烷基磺酰基或卤代烷基磺酰基。
在式(IA-2)的又一实施方式中，Y或Z之一是萘基，苯并呋喃基，二氢苯并呋喃基，喹啉基，异喹啉基，四氢喹啉基，四氢异喹啉基，吲哚基，异吲哚基，苯并噻吩基，苯并咪唑基或苯并噻唑基，其各自任选由下述中的一个或多个取代：卤素，硝基，氰基，烷基，卤代烷基，苯基，羟基，羟基烷基，氨基，烷基氨基或二烷基氨基，氨基烷基，烷氧基，卤代烷氧基，烷硫基，卤代硫基，卤代烷硫基，烷基亚磺酰基，卤代烷基亚磺酰基，烷基磺酰基或卤代烷基磺酰基；且Y或Z中另一个是苯基，3-7元杂环基基团或者5元或6元杂芳基基团，其各自任选由下述中的一个或多个取代：卤素，硝基，氰基，烷基，卤代烷基，苯基，羟基，羟基烷基，氨基，烷基氨基或二烷基氨基，氨基烷基，烷氧基，卤代烷氧基，烷硫基，卤代硫基，卤代烷硫基，烷基亚磺酰基，卤代烷基亚磺酰基，烷基磺酰基或卤代烷基磺酰基。
在式(IA-2)的又一实施方式中，Y或Z之一是萘基，苯并呋喃基，二氢苯并呋喃基，喹啉基，异喹啉基，四氢喹啉基，四氢异喹啉基，吲哚基，异吲哚基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，或苯并噻唑基，其各自任选由下述中的一个或多个取代：卤素，硝基，氰基，烷基，卤代烷基，苯基，羟基，羟基烷基，氨基，烷基氨基或二烷基氨基，氨基烷基，烷氧基，卤代烷氧基，烷硫基，卤代硫基，卤代烷硫基，烷基亚磺酰基，卤代烷基亚磺酰基，烷基磺酰基或卤代烷基磺酰基；且Y或Z中另一个是苯基或者5-或6-元杂芳基基团，其各自任选由下述中的一个或多个取代：卤素，硝基，氰基，烷基，卤代烷基，苯基，羟基，羟基烷基，氨基，烷基氨基或二烷基氨基，氨基烷基，烷氧基，卤代烷氧基，烷硫基，卤代硫基，卤代烷硫基，烷基亚磺酰基，卤代烷基亚磺酰基，烷基磺酰基或卤代烷基磺酰基。
在又一实施方式中，Y或Z之一是萘基，苯并呋喃基，二氢苯并呋喃基，喹啉基，异喹啉基，四氢喹啉基，四氢异喹啉基，吲哚基，异吲哚基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，或苯并噻唑基，其各自任选由下述中的一个或多个取代：氯，氟，溴，CF3，OCF3，SCF3或SF5；且Y或Z中另一个是苯基，任选由下述取代：氰基，硝基，CF3，SF5，S(O)C1-3烷基，S(O)2-C1-3烷基，S(O)C1-3卤代烷基或S(O)2C1-3卤代烷基。
在式(IA-2)的又一实施方式中，Y和Z独立地是苯基，萘基，苯并呋喃基，二氢苯并呋喃基，喹啉基，异喹啉基，四氢喹啉基，四氢异喹啉基，吲哚基，异吲哚基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，或苯并噻唑基，其各自任选由下述中的一个或多个取代：卤素，硝基，氰基，C1-3烷基，C1-3卤代烷基，苯基，羟基，C1-3羟基烷基，氨基，C1-3烷基-或C1-3二烷基氨基，C1-3烷氧基，C1-3卤代烷氧基，C1-3烷硫基，C1-3卤代烷硫基，C1-3烷基亚磺酰基，C1-3卤代烷基亚磺酰基，C1-3烷基磺酰基，C1-3卤代烷基磺酰基或SF5，条件是Y和Z中至少一个是双环环；
环A是连接体L1，L2，L3，L4，L5，L6，L7，L8，L9，L10，L13，L14，L15，L16，L17或L18之一；
X1是键，-C(O)-，-(CH2)n-，其中n是1至3，-O-CH2-，-NHCH2-，-S-CH2-，-S(O)-CH2-，-CH2-S(O)-，-S(O)2-CH2-，和-CH2-S(O)2-，其中各-(CH2)n-，-O-CH2-，-NHCH2-，-S-CH2-，-S(O)-CH2-，-CH2-S(O)-，-S(O)2-CH2-，和-CH2-S(O)2-任选用下述取代：氧代(＝O)或一个或多个卤素，氰基，烷基，卤代烷基，环烷基或芳基基团；
W是O，S或氧杂环丁烷基团；
各R1独立地是卤素，氰基，羟基，氨基，C1-3烷基氨基，C1-3二烷基氨基，C1-3烷基或C1-3卤代烷基；
R2和R3独立地是H，卤素，C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；
X8是键，-(CH2)n其中n是1至3，-O-，-C(O)-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-NHS(O)-，-S(O)-NH-，-NHSO2-，-SO2NH-或-NH-，其中-(CH2)n-中的各CH2，-NHS(O)-，-S(O)-NH-，-NHSO2-，-SO2NH-或-NH-任选独立用选自下述的一个或两个取代基取代：卤素，羟基，氨基，C1-3烷基氨基，C1-3二烷基氨基，C1-3羟基烷基，C1-3氨基烷基，C1-3烷基，C1-3卤代烷基和C1-3烷氧基烷基；n是0、1、2或3；和r是0、1、2、3或4。
在又一实施方式中，X1是任选经取代的-(CH2)n-或-C(O)-。在又一实施方式中，X8是-C(O)-或任选经取代的-NH-或-(CH2)n-。在式(IA-2)的又一实施方式中，R2和R3是H。在式(IA-2)的又一实施方式中，n是1或2。在式(IA-2)的又一实施方式中，X1是键，-C(O)-或-CH2-；W是O，n是1或2，R2和R3是H和r是0。在式(IA-2)的又一实施方式中，Y和/或Z独立地是萘基，喹啉基，异喹啉基，四氢喹啉基，四氢异喹啉基，苯并呋喃基，二氢苯并呋喃基，苯并咪唑基或苯并噻唑基，其各自任选用下述取代：一个或多个卤素，硝基，氰基，烷基，卤代烷基，羟基，羟基烷基，氨基，烷基氨基或二烷基氨基，氨基烷基，烷氧基，卤代烷氧基，烷硫基，卤代硫基，卤代烷硫基，烷基亚磺酰基，卤代烷基亚磺酰基，烷基磺酰基或卤代烷基磺酰基；X1是键，-C(O)-或-CH2-；W是O，n是1或2，R2和R3是H，r是0和X8是-NH-，-C(O)-，-CH2-，-CF2-，-CH(CH3)-或-C(CH3)2-。
在式(IA-2)的其它实施方式中，本发明提供下表3中的化合物：
表3：式(IA-2)化合物，其中X1＝键，R1是不存在，R2＝H和X8是-NH-
在本发明的又一方面中，式(I)化合物具有结构(IB)，如下所示：
其中变量Y，X8和Z如对式(I)所定义，环B独立地是3-至8-元亚碳环基或具有1至3个选自氧、硫和氮的杂原子的3-至8-元亚杂环基环；或7-至11-元双环亚碳环基或含有1至4个选自氧、硫和氮的杂原子的7-至11-元亚杂环基环；和连接体是片段X1-X2-X3-X4-X5-X6-，其中X1，X2，X3，X4，X5和X6如对式(I)所定义。
在式(IB)的一个实施方式中，连接体片段X1-X2-X3-X4-X5-X6-中的变量X4和/或X5是不存在。在式(IB)的又一实施方式中，环B是表1中定义的L1至L10或L13至L18之一，其可以任选用下述取代：卤素，烷基或卤代烷基。在式(IB)的又一实施方式中，环B是亚环己基或亚苯基，其可以任选用下述取代：卤素，烷基或卤代烷基。
在式(IB)的又一实施方式中，Y和/或Z是萘基，其任选用下述中的一个或多个取代：卤素，硝基，氰基，羟基，羟基烷基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，氨基烷基，烷基，卤代烷基，烷氧基，卤代烷氧基，烷硫基，卤代硫基，卤代烷硫基，烷基亚磺酰基，卤代烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，卤代烷基磺酰基，芳基，芳氧基，芳基烷氧基，芳硫基，芳基烷硫基，芳基亚磺酰基，芳基磺酰基，芳基烷基亚磺酰基，芳基烷基磺酰基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基烷氧基，杂芳硫基，杂芳基亚磺酰基，杂芳基磺酰基，杂芳基烷硫基，杂芳基烷基亚磺酰基或杂芳基烷基磺酰基。
在式(IB)的又一实施方式中，Y和/或Z独立地是苯并呋喃基，二氢苯并呋喃基，喹啉基，异喹啉基，四氢喹啉基，四氢异喹啉基，吲哚基，异吲哚基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，或苯并噻唑基，其各自任选由下述中的一个或多个取代：卤素，硝基，氰基，羟基，羟基烷基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，氨基烷基，烷基，卤代烷基，烷氧基，卤代烷氧基，烷硫基，卤代硫基，卤代烷硫基，烷基亚磺酰基，卤代烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，卤代烷基磺酰基，芳基，芳氧基，芳基烷氧基，芳硫基，芳基烷硫基，芳基亚磺酰基，芳基磺酰基，芳基烷基亚磺酰基，芳基烷基磺酰基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基烷氧基，杂芳硫基，杂芳基亚磺酰基，杂芳基磺酰基，杂芳基烷硫基，杂芳基烷基亚磺酰基或杂芳基烷基磺酰基。
在式(IB)的又一实施方式中，化合物具有式(IB-1)，(IB-2)，(IB-3)，(IB-4)或(IB-5)的结构，如下所示：
其中Y，X1，X6，X8和Z如前文对式(I)所定义；W和W’各自独立地是O，S或氧杂环丁烷；Q1，Q2，Q3和Q4各自独立地是C-H或选自N、S或O的杂原子；R和R’各自独立地是氢，烷基，卤代烷基或芳基烷基；R1独立地是卤素，氰基，羟基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，烷基，卤代烷基，碳环基，杂环基，烯基，卤代烯基，炔基或卤代炔基；R2和R3独立地是氢，卤素，氰基，烷基，卤代烷基或碳环基；n是0、1、2或3；r是0、1、2、3或4；和环中的虚线代表单键或双键。
在式(IB-1)，(IB-2)，(IB-3)和(IB-4)的一种实施方式中，Y和/或Z是萘基，其任选用下述中的一个或多个取代：卤素，硝基，氰基，烷基，卤代烷基，羟基，羟基烷基，氨基，烷基氨基或二烷基氨基，氨基烷基，烷氧基，卤代烷氧基，烷硫基，卤代硫基，卤代烷硫基，烷基亚磺酰基，卤代烷基亚磺酰基，烷基磺酰基或卤代烷基磺酰基。在式(IB-1)，(IB-2)，(IB-3)和(IB-4)的又一实施方式中，Y和/或Z独立地是苯并呋喃基，二氢苯并呋喃基，喹啉基，异喹啉基，四氢喹啉基，四氢异喹啉基，吲哚基，异吲哚基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，或苯并噻唑基，其各自任选由下述中的一个或多个取代：卤素，硝基，氰基，烷基，卤代烷基，羟基，羟基烷基，氨基，烷基氨基或二烷基氨基，氨基烷基，烷氧基，卤代烷氧基，烷硫基，卤代硫基，卤代烷硫基，烷基亚磺酰基，卤代烷基亚磺酰基，烷基磺酰基或卤代烷基磺酰基。
在式(IB-1)，(IB-2)，(IB-3)和(IB-4)的又一实施方式中，Y或Z之一是萘基，苯并呋喃基，二氢苯并呋喃基，喹啉基，异喹啉基，四氢喹啉基，四氢异喹啉基，吲哚基，异吲哚基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，或苯并噻唑基，其各自任选由下述中的一个或多个取代：卤素，硝基，氰基，烷基，卤代烷基，苯基，羟基，羟基烷基，氨基，烷基氨基或二烷基氨基，氨基烷基，烷氧基，卤代烷氧基，烷硫基，卤代硫基，卤代烷硫基，烷基亚磺酰基，卤代烷基亚磺酰基，烷基磺酰基或卤代烷基磺酰基；且Y或Z中另一个是苯基，3-8元杂环基基团或者5元或6元杂芳基基团，其各自任选由下述中的一个或多个取代：卤素，硝基，氰基，烷基，卤代烷基，苯基，羟基，羟基烷基，氨基，烷基氨基或二烷基氨基，氨基烷基，烷氧基，卤代烷氧基，烷硫基，卤代硫基，卤代烷硫基，烷基亚磺酰基，卤代烷基亚磺酰基，烷基磺酰基或卤代烷基磺酰基。
在式(IB-1)，(IB-2)，(IB-3)和(IB-4)的又一实施方式中，Y或Z之一是萘基，苯并呋喃基，二氢苯并呋喃基，喹啉基，异喹啉基，四氢喹啉基，四氢异喹啉基，吲哚基，异吲哚基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，或苯并噻唑基，其各自任选由下述中的一个或多个取代：卤素，硝基，氰基，烷基，卤代烷基，苯基，羟基，羟基烷基，氨基，烷基氨基或二烷基氨基，氨基烷基，烷氧基，卤代烷氧基，烷硫基，卤代硫基，卤代烷硫基，烷基亚磺酰基，卤代烷基亚磺酰基，烷基磺酰基或卤代烷基磺酰基；且Y或Z中另一个是苯基或者5元或6元杂芳基基团，其各自任选由下述中的一个或多个取代：卤素，硝基，氰基，烷基，卤代烷基，苯基，羟基，羟基烷基，氨基，烷基氨基或二烷基氨基，氨基烷基，烷氧基，卤代烷氧基，烷硫基，卤代硫基，卤代烷硫基，烷基亚磺酰基，卤代烷基亚磺酰基，烷基磺酰基或卤代烷基磺酰基。在又一实施方式中，Y或Z之一是萘基，苯并呋喃基，二氢苯并呋喃基，喹啉基，异喹啉基，四氢喹啉基，四氢异喹啉基，吲哚基，异吲哚基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，或苯并噻唑基，其各自任选由下述中的一个或多个取代：氯，氟，溴，CF3，OCF3，SCF3或SF5；且Y或Z中另一个是苯基，任选由下述取代：氰基，硝基，CF3，SF5，S(O)C1-3烷基，S(O)2-C1-3烷基，S(O)C1-3卤代烷基或S(O)2C1-3卤代烷基。
在式(IB-1)，(IB-2)，(IB-3)和(IB-4)的一种实施方式中，Q1是N。在又一实施方式中，Q2是N。在又一实施方式中，Q3是N。在又一实施方式中，Q4是N。
在一种实施方式中，Q1和Q4是N。在又一实施方式中，Q2和Q3是N。在又一实施方式中，Q1和Q2是N。在又一实施方式中，Q3和Q4是N。
在又一实施方式中，Q1和Q3是N。在又一实施方式中，Q2和Q4是N。
在式(IB-1)的一种实施方式中，W是O。在又一实施方式中，W是氧杂环丁烷基团。在又一实施方式中，环是任选经取代的亚环己基基团。在又一实施方式中，环是任选经取代的亚苯基基团。在又一实施方式中，X6是-NH-，其中所述氢可以用烷基、卤代烷基或芳基烷基替换，-O-，-S-，-S(O)-或-S(O)2-。在又一实施方式中，X6是-(CH2)n-，任选由卤素，烷基或卤代烷基取代。在式(IB-1)的又一实施方式中，R2和R3是H。在式(IB-1)的又一实施方式中，n是1或2。在式(IB-1)的又一实施方式中，X6是-O-或-NH-，其可以任选被烷基或卤代烷基或芳基烷基取代。
在式(IB-1)的又一实施方式中，Y和Z独立地是苯基，萘基，苯并呋喃基，二氢苯并呋喃基，喹啉基，异喹啉基，四氢喹啉基，四氢异喹啉基，吲哚基，异吲哚基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，或苯并噻唑基，其各自任选由下述中的一个或多个取代：卤素，硝基，氰基，SF5，C1-3烷基，C1-3卤代烷基，苯基，羟基，C1-3羟基烷基，氨基，C1-3烷基-或C1-3二烷基氨基，C1-3烷氧基，C1-3卤代烷氧基，C1-3烷硫基，C1-3卤代烷硫基，C1-3烷基亚磺酰基，C1-3卤代烷基亚磺酰基，C1-3烷基磺酰基或C1-3卤代烷基磺酰基，条件是Y和Z中至少一个是双环环；
W是O，S或氧杂环丁烷基团；
各R1独立地是卤素，氰基，羟基，氨基，C1-3烷基氨基，C1-3二烷基氨基，C1-3烷基或C1-3卤代烷基；
R2和R3独立地是H，卤素，C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；
X6是键，-(CH2)n-，其中n是1至3，-O-，-NH-，-C(O)-NH-和-NH-C(O)-，其中-(CH2)n-基团中的各-CH2-，-NH-，-C(O)-NH-和-NH-C(O)-任选用独立选自下述的一个或多个取代基取代：卤素，羟基，C1-3羟基烷基，氨基，C1-3烷基氨基，C1-3二烷基氨基，C1-3氨基烷基，C1-3烷基和C1-3卤代烷基；
X8是键，-(CH2)n其中n是1至3，-O-，-C(O)-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-NHS(O)-，-S(O)-NH-，-NHSO2-，-SO2NH-或-NH-，其中-(CH2)n-中的各CH2，-NHS(O)-，-S(O)-NH-，-NHSO2-，-SO2NH-或-NH-任选独立用选自下述的一个或两个取代基取代：卤素，羟基，氨基，C1-3烷基氨基，C1-3二烷基氨基，C1-3羟基烷基，C1-3氨基烷基，C1-3烷基，C1-3卤代烷基和C1-3烷氧基烷基；n是0、1、2或3；和r是0、1、2、3或4；
Q1，Q2，Q3和Q4各自独立地是C-H或选自N、S或O的杂原子；
虚线代表单键或双键；n是0、1、2或3；和r是0、1、2、3或4。
在式(IB-1)的又一实施方式中，W是O，X6是-O-，Y和/或Z独立地是苯基，萘基，喹啉基，异喹啉基，四氢喹啉基，四氢异喹啉基，苯并呋喃基，二氢苯并呋喃基，苯并咪唑基或苯并噻唑基，其各自任选用下述取代：一个或多个卤素，硝基，氰基，烷基，卤代烷基，羟基，羟基烷基，氨基，烷基氨基或二烷基氨基，氨基烷基，烷氧基，卤代烷氧基，烷硫基，卤代硫基，卤代烷硫基，烷基亚磺酰基，卤代烷基亚磺酰基，烷基磺酰基或卤代烷基磺酰基，条件是Y或Z中至少一个是双环环；n是1或2，R2和R3是H和r是0。
在式(IB-1)的又一实施方式中，Y或Z之一是萘基，苯并呋喃基，二氢苯并呋喃基，喹啉基，异喹啉基，四氢喹啉基，四氢异喹啉基，吲哚基，异吲哚基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，或苯并噻唑基，其各自任选由下述中的一个或多个取代：氯，氟，溴，CF3，OCF3，SCF3或SF5，且Y或Z中另一个是苯基，任选由下述取代：氰基，硝基，CF3，SF5，S(O)C1-3烷基，S(O)2-C1-3烷基，S(O)C1-3卤代烷基或S(O)2C1-3卤代烷基；
环是反式-亚环己基或亚苯基环；
W是O；X6是键，-O-，-(CH2)n-，其中n是1至3或-NH-；
X8是键，-(CH2)n-，其中n是1至3，-O-或-NH-；
R2和R3是H；
n是1或2；和r是0。
在式(IB-1)的又一实施方式中，环是任选经取代的亚环己基或亚苯基，W是O，Y和/或Z独立地是任选经取代的萘基，苯并呋喃基，二氢苯并呋喃基，苯并咪唑基或苯并噻唑基，X6是-O-，n是1或2，R2和R3是H，r是0；和X8是-NH-，-C(O)-，-CH2-，-CF2-，-CH(CH3)-或-C(CH3)2-。
在又一实施方式中，本发明提供下表4的式(IB-1)化合物。
表4：式(IB-1)化合物，其中W是O，R2和R3是H，n是1，R1是不存在，X6是-O-和X8是-NH-。
在式(IB-2)的一种实施方式中，W是O。在又一实施方式中，X1是-O-，-S-，或-NH-，其中所述氢原子可以用烷基、卤代烷基或芳基烷基替换。在式(IB-2)的又一实施方式中，X6是-NH-，其中所述氢可以用烷基、卤代烷基或芳基烷基替换；-O-，-S-，-S(O)-或-S(O)2-。在又一实施方式中，X6是-(CH2)n-，任选由卤素，烷基或卤代烷基取代。在又一实施方式中，环是任选经取代的亚环己基基团。在又一实施方式中，环是任选经取代的亚苯基基团。在式(IB-2)的又一实施方式中，R2和R3是H。在式(IB-2)的又一实施方式中，n是1或2。
在式(IB-2)的又一实施方式中，W是O，Y和/或Z独立地是苯基，萘基，喹啉基，异喹啉基，四氢喹啉基，四氢异喹啉基，苯并呋喃基，二氢苯并呋喃基，苯并咪唑基或苯并噻唑基，其各自任选用下述取代：一个或多个卤素，硝基，氰基，烷基，卤代烷基，羟基，羟基烷基，氨基，烷基氨基或二烷基氨基，氨基烷基，烷氧基，卤代烷氧基，烷硫基，卤代硫基，卤代烷硫基，烷基亚磺酰基，卤代烷基亚磺酰基，烷基磺酰基或卤代烷基磺酰基，条件是Y或Z中至少一个是双环环；X6是-O-，X1和X8是-NH-，n是1或2，R2和R3是H和r是0。
在式(IB-2)的又一实施方式中，Y和Z是苯基，萘基，苯并呋喃基，二氢苯并呋喃基，喹啉基，异喹啉基，四氢喹啉基，四氢异喹啉基，吲哚基，异吲哚基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，或苯并噻唑基，其各自任选由下述中的一个或多个取代：卤素，硝基，氰基，C1-3烷基，C1-3卤代烷基，苯基，羟基，C1-3羟基烷基，氨基，C1-3烷基-或C1-3二烷基氨基，C1-3烷氧基，C1-3卤代烷氧基，C1-3烷硫基，C1-3卤代烷硫基，C1-3烷基亚磺酰基，C1-3卤代烷基亚磺酰基，C1-3烷基磺酰基，C1-3卤代烷基磺酰基或SF5，条件是Y和Z中至少一个是双环环；
Q1，Q2，Q3和Q4是CH或者Q1，Q2，Q3和Q4中的一个或两个独立地是N，O或S，并且Q1，Q2，Q3和Q4中的其余是CH；
虚线代表单键或双键；
X1是键，-C(O)-，-(CH2)n-，其中n是1至3，-O-CH2-，-NHCH2-，-S-CH2-，-S(O)-CH2-，-CH2-S(O)-，-S(O)2-CH2-，和-CH2-S(O)2-，其中各-(CH2)n-，-O-CH2-，-NHCH2-，-S-CH2-，-S(O)-CH2-，-CH2-S(O)-，-S(O)2-CH2-，和-CH2-S(O)2-任选用下述取代：氧代(＝O)或一个或多个卤素，氰基，烷基，卤代烷基，环烷基或芳基基团；
W是O，S或氧杂环丁烷基团；
各R1独立地是卤素，氰基，羟基，氨基，C1-3烷基氨基，C1-3二烷基氨基，C1-3烷基或C1-3卤代烷基；
R2和R3独立地是H，卤素，C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；
X8是键，-(CH2)n其中n是1至3，-O-，-C(O)-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-NHS(O)-，-S(O)-NH-，-NHSO2-，-SO2NH-或-NH-，其中-(CH2)n-中的各CH2，-NHS(O)-，-S(O)-NH-，-NHSO2-，-SO2NH-或-NH-任选独立用选自下述的一个或两个取代基取代：卤素，羟基，氨基，C1-3烷基氨基，C1-3二烷基氨基，C1-3羟基烷基，C1-3氨基烷基，C1-3烷基，C1-3卤代烷基和C1-3烷氧基烷基；n是0、1、2或3；和r是0、1、2、3或4。
在式(IB-2)的又一实施方式中，Y或Z之一是萘基，苯并呋喃基，二氢苯并呋喃基，喹啉基，异喹啉基，四氢喹啉基，四氢异喹啉基，吲哚基，异吲哚基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，或苯并噻唑基，其各自任选由下述中的一个或多个取代：氯，氟，溴，CF3，OCF3，SCF3或SF5；且Y或Z中另一个是苯基，任选由下述取代：氰基，硝基，CF3，SF5，S(O)C1-3烷基，S(O)2-C1-3烷基，S(O)C1-3卤代烷基或S(O)2C1-3卤代烷基；
环是反式-亚环己基或亚苯基环；
W是O；
X6是键，-O-，-(CH2)n-，其中n是1至3或-NH-；
X8是键，-(CH2)n-，其中n是1至3，-O-或-NH-；
R2和R3是H；n是1或2；和r是0。
在式(IB-2)的又一实施方式中，环是亚环己基或亚苯基，W是O，Y和/或Z独立地是苯基，萘基，喹啉基，异喹啉基，四氢喹啉基，四氢异喹啉基，苯并呋喃基，二氢苯并呋喃基，苯并咪唑基或苯并噻唑基，其各自任选用下述取代：一个或多个卤素，硝基，氰基，烷基，卤代烷基，羟基，羟基烷基，氨基，烷基氨基或二烷基氨基，氨基烷基，烷氧基，卤代烷氧基，烷硫基，卤代硫基，卤代烷硫基，烷基亚磺酰基，卤代烷基亚磺酰基，烷基磺酰基或卤代烷基磺酰基，条件是Y或Z之一是双环环；X6是-O-，X1是-NH-，n是1或2，R2和R3是H，r是0和X8是-NH-，-C(O)-，-CH2-，-CF2-，-CH(CH3)-或-C(CH3)2-。
在又一实施方式中，本发明提供下表5中的式(IB-2)化合物。
表5：式(IB-2)化合物，其中W是O，R2和R3是H，n是1，R1是不存在，X6是-O-和X8是-NH-。
在式(IB-3)的一种实施方式中，W和W’各自是O。在式(IB-3)的又一实施方式中，X6是-NH-，其中所述氢可以用烷基、卤代烷基或芳基烷基替换，-O-，-S-，-S(O)-或-S(O)2-。在又一实施方式中，X6是-(CH2)n-，任选由卤素，烷基或卤代烷基取代。在式(IB-3)的又一实施方式中，环是任选经取代的亚环己基基团。在又一实施方式中，环是任选经取代的亚苯基基团。在式(IB-3)的又一实施方式中，R2和R3是H。在式(IB-3)的又一实施方式中，n是1或2。在式(IB-3)的又一实施方式中，R和R’各自独立地是氢或烷基。
在式(IB-3)的又一实施方式中，Y和Z独立地是苯基，萘基，苯并呋喃基，二氢苯并呋喃基，喹啉基，异喹啉基，四氢喹啉基，四氢异喹啉基，吲哚基，异吲哚基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，或苯并噻唑基，其各自任选由下述中的一个或多个取代：卤素，硝基，氰基，SF5，C1-3烷基，C1-3卤代烷基，苯基，羟基，C1-3羟基烷基，氨基，C1-3烷基-或C1-3二烷基氨基，C1-3烷氧基，C1-3卤代烷氧基，C1-3烷硫基，C1-3卤代烷硫基，C1-3烷基亚磺酰基，C1-3卤代烷基亚磺酰基，C1-3烷基磺酰基或C1-3卤代烷基磺酰基，条件是Y和Z中至少一个是双环环；
W和W’独立地是O，S或氧杂环丁烷基团；
R和R’独立地是H，C1-3烷基或C1-3卤代烷基；
各R1独立地是卤素，氰基，羟基，氨基，C1-3烷基氨基，C1-3二烷基氨基，C1-3烷基或C1-3卤代烷基；
R2和R3独立地是H，卤素，C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；
X6是键，-(CH2)n-，其中n是1至3，-O-，-NH-，-C(O)-NH-和-NH-C(O)-，其中-(CH2)n-基团中的各-CH2-，-NH-，-C(O)-NH-和-NH-C(O)-任选用独立选自下述的一个或多个取代基取代：卤素，羟基，C1-3羟基烷基，氨基，C1-3烷基氨基，C1-3二烷基氨基，C1-3氨基烷基，C1-3烷基和C1-3卤代烷基；
Q1，Q2，Q3和Q4是CH或者Q1，Q2，Q3和Q4中的一个或两个独立地是N，O或S且Q1，Q2，Q3和Q4中其余的是CH；
虚线代表单键或双键；
X8是不存在或是键，-(CH2)n其中n是1至3，-O-，-C(O)-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-NHS(O)-，-S(O)-NH-，-NHSO2-，-SO2NH-或-NH-，其中-(CH2)n-中的各CH2，-NHS(O)-，-S(O)-NH-，-NHSO2-，-SO2NH-或-NH-任选独立用选自下述的一个或两个取代基取代：卤素，羟基，氨基，C1-3烷基氨基，C1-3二烷基氨基，C1-3羟基烷基，C1-3氨基烷基，C1-3烷基，C1-3卤代烷基和C1-3烷氧基烷基；n是0、1、2或3；和r是0、1、2、3或4。
在式(IB-3)的又一实施方式中，W和W’是O，X6是-O-或-NH-，n是1或2，R2和R3是H，Y和/或Z独立地是苯基，萘基，喹啉基，异喹啉基，四氢喹啉基，四氢异喹啉基，苯并呋喃基，二氢苯并呋喃基，苯并咪唑基或苯并噻唑基，其各自任选用下述取代：一个或多个卤素，硝基，氰基，烷基，卤代烷基，羟基，羟基烷基，氨基，烷基氨基或二烷基氨基，氨基烷基，烷氧基，卤代烷氧基，烷硫基，卤代硫基，卤代烷硫基，烷基亚磺酰基，卤代烷基亚磺酰基，烷基磺酰基或卤代烷基磺酰基，条件是Y或Z中至少一个是双环环；和r是0。
在式(IB-3)的又一实施方式中，Y或Z之一是萘基，苯并呋喃基，二氢苯并呋喃基，喹啉基，异喹啉基，四氢喹啉基，四氢异喹啉基，吲哚基，异吲哚基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，或苯并噻唑基，其各自任选由下述中的一个或多个取代：氯，氟，溴，CF3，OCF3，SCF3或SF5，且Y或Z中另一个是苯基，任选由下述取代：氰基，硝基，CF3，SF5，S(O)C1-3烷基，S(O)2-C1-3烷基，S(O)C1-3卤代烷基或S(O)2C1-3卤代烷基；
环是反式-亚环己基或亚苯基环；
W和W’是O；
R和R’是H或C1-3烷基；
X6是键，-O-，-(CH2)n-，其中n是1至3或-NH-；
X8是键，-(CH2)n-，其中n是1至3，-O-或-NH-；
R2和R3是H；n是1或2；和r是0。
在式(IB-3)的又一实施方式中，环是任选经取代的亚环己基或亚苯基，W和W’是O，Y和/或Z独立地是任选经取代的苯基，萘基，苯并呋喃基，二氢苯并呋喃基，苯并咪唑基或苯并噻唑基，其中Y或Z中至少一个是双环环；X6是-O-，n是1或2，R2和R3是H，r是0和X8是-NH-，-C(O)-，-CH2-，-CF2-，-CH(CH3)-或-C(CH3)2-。
在式(IB-4)的一种实施方式中，W和W’各自是O。在式(IB-4)的又一实施方式中，X6是-NH-，其中所述氢可以用烷基、卤代烷基或芳基烷基替换；-O-，-S-，-S(O)-或-S(O)2-。在又一实施方式中，X6是-(CH2)n-，任选由卤素，烷基或卤代烷基取代。在式(IB-4)的又一实施方式中，环是任选经取代的亚环己基基团。在又一实施方式中，环是任选经取代的亚苯基基团。在又一实施方式中，X1是-(CH2)n-任选由卤素，烷基或卤代烷基取代。
在式(IB-4)的又一实施方式中，R2和R3是H。在式(IB-4)的又一实施方式中，n是1或2。在式(IB-4)的又一实施方式中，R和R’独立地是氢或烷基。在式(IB-4)的又一实施方式中，W和W’是O，Y和/或Z独立地是苯基，萘基，喹啉基，异喹啉基，四氢喹啉基，四氢异喹啉基，苯并呋喃基，二氢苯并呋喃基，苯并咪唑基或苯并噻唑基，其各自任选用下述取代：一个或多个卤素，硝基，氰基，烷基，卤代烷基，羟基，羟基烷基，氨基，烷基氨基或二烷基氨基，氨基烷基，烷氧基，卤代烷氧基，烷硫基，卤代硫基，卤代烷硫基，烷基亚磺酰基，卤代烷基亚磺酰基，烷基磺酰基或卤代烷基磺酰基，条件是Y或Z之一是双环环；X6是-O-或-NH-，n是1或2，R2和R3是H和r是0。
在式(IB-4)的又一实施方式中，Y和Z独立地是苯基，萘基，苯并呋喃基，二氢苯并呋喃基，喹啉基，异喹啉基，四氢喹啉基，四氢异喹啉基，吲哚基，异吲哚基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，或苯并噻唑基，其各自任选由下述中的一个或多个取代：卤素，硝基，氰基，SF5，C1-3烷基，C1-3卤代烷基，苯基，羟基，C1-3羟基烷基，氨基，C1-3烷基-或C1-3二烷基氨基，C1-3烷氧基，C1-3卤代烷氧基，C1-3烷硫基，C1-3卤代烷硫基，C1-3烷基亚磺酰基，C1-3卤代烷基亚磺酰基，C1-3烷基磺酰基或C1-3卤代烷基磺酰基，条件是Y和Z中至少一个是双环环；
W和W’独立地是O，S或氧杂环丁烷基团；
Q1，Q2，Q3和Q4是CH或者Q1，Q2，Q3和Q4中的一个或两个独立地是N，O或S且Q1，Q2，Q3和Q4中其余的是CH；
虚线代表单键或双键；
R和R’独立地是H，C1-3烷基或C1-3卤代烷基；
各R1独立地是卤素，氰基，羟基，氨基，C1-3烷基氨基，C1-3二烷基氨基，C1-3烷基或C1-3卤代烷基；
R2和R3独立地是H，卤素，C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；
X6是键，-(CH2)n-，其中n是1至3，-O-，-NH-，-C(O)-NH-和-NH-C(O)-，其中-(CH2)n-基团中的各-CH2-，-NH-，-C(O)-NH-和-NH-C(O)-任选用独立选自下述的一个或多个取代基取代：卤素，羟基，C1-3羟基烷基，氨基，C1-3烷基氨基，C1-3二烷基氨基，C1-3氨基烷基，C1-3烷基和C1-3卤代烷基；
X8是键，-(CH2)n其中n是1至3，-O-，-C(O)-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-NHS(O)-，-S(O)-NH-，-NHSO2-，-SO2NH-或-NH-，其中-(CH2)n-中的各CH2，-NHS(O)-，-S(O)-NH-，-NHSO2-，-SO2NH-或-NH-任选独立用选自下述的一个或两个取代基取代：卤素，羟基，氨基，C1-3烷基氨基，C1-3二烷基氨基，C1-3羟基烷基，C1-3氨基烷基，C1-3烷基，C1-3卤代烷基和C1-3烷氧基烷基；n是0、1、2或3；和r是0、1、2、3或4。在式(IB-4)的又一实施方式中，Y或Z之一是萘基，苯并呋喃基，二氢苯并呋喃基，喹啉基，异喹啉基，四氢喹啉基，四氢异喹啉基，吲哚基，异吲哚基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，或苯并噻唑基，其各自任选由下述中的一个或多个取代：氯，氟，溴，CF3，OCF3，SCF3或SF5；且Y或Z中另一个是苯基，任选由下述取代：氰基，硝基，CF3，SF5，S(O)C1-3烷基，S(O)2-C1-3烷基，S(O)C1-3卤代烷基或S(O)2C1-3卤代烷基；
环是反式-亚环己基或亚苯基环；
W和W’是O；
R和R’是H或C1-3烷基；
X6是键，-O-，-(CH2)n-，其中n是1至3或-NH-；
X8是键，-(CH2)n-，其中n是1至3，-O-或-NH-；
R2和R3是H；n是1或2；和r是0。
在式(IB-4)的又一实施方式中，环是任选经取代的亚环己基或亚苯基，W和W’是O，Y和/或Z独立地是苯基，萘基，喹啉基，异喹啉基，四氢喹啉基，四氢异喹啉基，苯并呋喃基，二氢苯并呋喃基，苯并咪唑基或苯并噻唑基，其各自任选用下述取代：一个或多个卤素，硝基，氰基，烷基，卤代烷基，羟基，羟基烷基，氨基，烷基氨基或二烷基氨基，氨基烷基，烷氧基，卤代烷氧基，烷硫基，卤代硫基，卤代烷硫基，烷基亚磺酰基，卤代烷基亚磺酰基，烷基磺酰基或卤代烷基磺酰基，条件是Y或Z中至少一个是双环环；X1是-(CH2)n-，其中n是1或2，任选由卤素，烷基或卤代烷基取代；X6是-O-，n是1或2；R2和R3是H；r是0和X8是-NH-，-C(O)-，-CH2-，-CF2-，-CH(CH3)-或-C(CH3)2-。
在又一实施方式中，本发明提供下表6中的式(IB-4)化合物：
表6：式(IB-4)化合物，其中W和W’是O，R2和R3是H，n是2和X8是-NH-：
在本发明的又一方面中，式(I)化合物具有结构(IC)，如下所示：
其中变量Y，X1，和Z如对式(I)所定义，环A独立地是单环3-至8-元亚碳环基或亚杂环基环或7-至11-元亚碳环基或亚杂环基环，其中亚杂环基环可以含有1至4个选自O、S和N的杂原子；和连接体是片段-X3-X4-X5-X6-X7-X8-，其中X3，X4，X5，X6，X7和X8如对式(I)所定义。
在式(IC)的一种实施方式中，Y和/或Z是萘基，其任选用下述中的一个或多个取代：卤素，硝基，氰基，羟基，羟基烷基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，氨基烷基，烷基，卤代烷基，烷氧基，卤代烷氧基，烷硫基，卤代硫基，卤代烷硫基，烷基亚磺酰基，卤代烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，卤代烷基磺酰基，芳基，芳氧基，芳基烷氧基，芳硫基，芳基烷硫基，芳基亚磺酰基，芳基磺酰基，芳基烷基亚磺酰基，芳基烷基磺酰基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基烷氧基，杂芳硫基，杂芳基亚磺酰基，杂芳基磺酰基，杂芳基烷硫基，杂芳基烷基亚磺酰基或杂芳基烷基磺酰基。
在式(IC)的又一实施方式中，Y和/或Z独立地是苯并呋喃基，二氢苯并呋喃基，喹啉基，异喹啉基，四氢喹啉基，四氢异喹啉基，吲哚基，异吲哚基，苯并噻吩基，苯并咪唑基或苯并噻唑基，其各自任选用下述中的一个或多个取代：卤素，硝基，氰基，羟基，羟基烷基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，氨基烷基，烷基，卤代烷基，烷氧基，卤代烷氧基，烷硫基，卤代硫基，卤代烷硫基，烷基亚磺酰基，卤代烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，卤代烷基磺酰基，芳基，芳氧基，芳基烷氧基，芳硫基，芳基烷硫基，芳基亚磺酰基，芳基磺酰基，芳基烷基亚磺酰基，芳基烷基磺酰基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基烷氧基，杂芳硫基，杂芳基亚磺酰基，杂芳基磺酰基，杂芳基烷硫基，杂芳基烷基亚磺酰基或杂芳基烷基磺酰基。
在式(IC)的又一实施方式中，Y或Z之一是萘基，苯并呋喃基，二氢苯并呋喃基，喹啉基，异喹啉基，四氢喹啉基，四氢异喹啉基，吲哚基，异吲哚基，苯并噻吩基，苯并咪唑基或苯并噻唑基，其各自任选由下述中的一个或多个取代：卤素，硝基，氰基，烷基，卤代烷基，苯基，羟基，羟基烷基，氨基，烷基氨基或二烷基氨基，氨基烷基，烷氧基，卤代烷氧基，烷硫基，卤代硫基，卤代烷硫基，烷基亚磺酰基，卤代烷基亚磺酰基，烷基磺酰基或卤代烷基磺酰基；且Y或Z中另一个是苯基，3-7元杂环基基团或者5元或6元杂芳基基团，其各自任选由下述中的一个或多个取代：卤素，硝基，氰基，烷基，卤代烷基，苯基，羟基，羟基烷基，氨基，烷基氨基或二烷基氨基，氨基烷基，烷氧基，卤代烷氧基，烷硫基，卤代硫基，卤代烷硫基，烷基亚磺酰基，卤代烷基亚磺酰基，烷基磺酰基或卤代烷基磺酰基。
在式(IC)的又一实施方式中，Y或Z之一是萘基，苯并呋喃基，二氢苯并呋喃基，喹啉基，异喹啉基，四氢喹啉基，四氢异喹啉基，吲哚基，异吲哚基，苯并噻吩基，苯并咪唑基或苯并噻唑基，其各自任选由下述中的一个或多个取代：卤素，硝基，氰基，烷基，卤代烷基，苯基，羟基，羟基烷基，氨基，烷基氨基或二烷基氨基，氨基烷基，烷氧基，卤代烷氧基，烷硫基，卤代硫基，卤代烷硫基，烷基亚磺酰基，卤代烷基亚磺酰基，烷基磺酰基或卤代烷基磺酰基；且Y或Z中另一个是苯基或者5元或6元杂芳基基团，其各自任选由下述中的一个或多个取代：卤素，硝基，氰基，烷基，卤代烷基，苯基，羟基，羟基烷基，氨基，烷基氨基或二烷基氨基，氨基烷基，烷氧基，卤代烷氧基，烷硫基，卤代硫基，卤代烷硫基，烷基亚磺酰基，卤代烷基亚磺酰基，烷基磺酰基或卤代烷基磺酰基。
在又一实施方式中，Y或Z之一是萘基，苯并呋喃基，二氢苯并呋喃基，喹啉基，异喹啉基，四氢喹啉基，四氢异喹啉基，吲哚基，异吲哚基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，或苯并噻唑基，其各自任选由下述中的一个或多个取代：氯，氟，溴，CF3，OCF3，SCF3，卤代硫基；且Y或Z中另一个是苯基，任选由下述取代：氰基，硝基，CF3，S(O)C1-3烷基，S(O)2-C1-3烷基，S(O)C1-3卤代烷基或S(O)2C1-3卤代烷基。
在式(IC)的一种实施方式中，环A是5元或6元杂环，含有一个或多个氮原子。在又一实施方式中，环A是任选经取代的亚环己基环。在又一实施方式中，环A是任选经取代的亚苯基环。在又一实施方式中，环A是上表1中的L1至L10或L13至L18。在又一实施方式中，环A是L1，L2，L3，L4，L5，L6，L7，L8，L13，L14，L15，L16，L17或L18。在又一实施方式中，环A是L1，L4，L13，L14或L15。
在式(IC)的一种实施方式中，化合物具有结构(IC-1)，如下所示：
其中Y，X8和Z如上文对式(I)所定义；环A是3至8-元单环碳环或杂环环，其中Q5和Q6独立地是N或CR4，其中R4是H，卤素，OH或C1-3烷基；X1是键，-C(O)-，-C(S)-，-NH-，-S(O)-，-S(O)2-，-(CH2)n-，其中n是1至3，-O-CH2-，-NHCH2-，-S-CH2-，-S(O)-CH2-，-CH2-S(O)-，-S(O)2-CH2-，或-CH2-S(O)2-，其中各-NH-，-(CH2)n-，-O-CH2-，-NHCH2-，-S-CH2-，-S(O)-CH2-，-CH2-S(O)-，-S(O)2-CH2-，和-CH2-S(O)2-任选用下述取代：氧代(＝O)或一个或多个卤素，氰基，烷基，卤代烷基，环烷基或芳基基团；W是O，S或氧杂环丁烷；R2和R3独立地是氢，卤素，氰基，烷基，卤代烷基或碳环基；和n是1、2或3。
在式(IC-1)的一种实施方式中，W是O。在又一实施方式中，环A是连接体L1，L2，L3，L4，L5，L6，L7，L8，L9，L10，L13，L14，L15，L16，L17或L18之一。在又一实施方式中，环A是L1，L2，L3，L4，L5，L6，L7，L8，L13，L14，L15，L16，L17或L18之一。在又一实施方式中，环A是L1，L4，L5，L13，L14或L15。在又一实施方式中，环A是L1或L4。
在式(IC-1)的又一实施方式中，Y和/或Z是萘基，其任选用下述取代：一个或多个卤素，硝基，氰基，烷基，卤代烷基，羟基，羟基烷基，氨基，烷基氨基或二烷基氨基，氨基烷基，烷氧基，卤代烷氧基，烷硫基，卤代烷硫基，烷基亚磺酰基，卤代烷基亚磺酰基，烷基磺酰基或卤代烷基磺酰基。
在式(IC-1)的又一实施方式中，Y和/或Z独立地是苯并呋喃基，二氢苯并呋喃基，喹啉基，异喹啉基，四氢喹啉基，四氢异喹啉基，吲哚基，异吲哚基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，或苯并噻唑基，其各自任选用下述取代：一个或多个卤素，硝基，氰基，烷基，卤代烷基，羟基，羟基烷基，氨基，烷基氨基或二烷基氨基，氨基烷基，烷氧基，卤代烷氧基，烷硫基，卤代烷硫基，烷基亚磺酰基，卤代烷基亚磺酰基，烷基磺酰基或卤代烷基磺酰基。
在式(IC-1)的又一实施方式中，Y或Z之一是萘基，苯并呋喃基，二氢苯并呋喃基，喹啉基，异喹啉基，四氢喹啉基，四氢异喹啉基，吲哚基，异吲哚基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，或苯并噻唑基，其各自任选由下述中的一个或多个取代：卤素，硝基，氰基，烷基，卤代烷基，苯基，羟基，羟基烷基，氨基，烷基氨基或二烷基氨基，氨基烷基，烷氧基，卤代烷氧基，烷硫基，卤代烷硫基，烷基亚磺酰基，卤代烷基亚磺酰基，烷基磺酰基或卤代烷基磺酰基；且Y或Z中另一个是苯基，3-8元杂环基基团或者5元或6元杂芳基基团，其各自任选由下述中的一个或多个取代：卤素，硝基，氰基，烷基，卤代烷基，苯基，羟基，羟基烷基，氨基，烷基氨基或二烷基氨基，氨基烷基，烷氧基，卤代烷氧基，烷硫基，卤代烷硫基，烷基亚磺酰基，卤代烷基亚磺酰基，烷基磺酰基或卤代烷基磺酰基。
在式(IC-1)的又一实施方式中，Y或Z之一是萘基，苯并呋喃基，二氢苯并呋喃基，喹啉基，异喹啉基，四氢喹啉基，四氢异喹啉基，吲哚基，异吲哚基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，或苯并噻唑基，其各自任选由下述中的一个或多个取代：卤素，硝基，氰基，烷基，卤代烷基，苯基，羟基，羟基烷基，氨基，烷基氨基或二烷基氨基，氨基烷基，烷氧基，卤代烷氧基，烷硫基，卤代烷硫基，烷基亚磺酰基，卤代烷基亚磺酰基，烷基磺酰基或卤代烷基磺酰基；且Y或Z中另一个是苯基或者5元或6元杂芳基基团，其各自任选由下述中的一个或多个取代：卤素，硝基，氰基，烷基，卤代烷基，苯基，羟基，羟基烷基，氨基，烷基氨基或二烷基氨基，氨基烷基，烷氧基，卤代烷氧基，烷硫基，卤代烷硫基，烷基亚磺酰基，卤代烷基亚磺酰基，烷基磺酰基或卤代烷基磺酰基。
在又一实施方式中，Y或Z之一是萘基，苯并呋喃基，二氢苯并呋喃基，喹啉基，异喹啉基，四氢喹啉基，四氢异喹啉基，吲哚基，异吲哚基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，或苯并噻唑基，其各自任选由下述中的一个或多个取代：氯，氟，溴，CF3，OCF3或SCF3；且Y或Z中另一个是苯基，任选由下述取代：氰基，硝基，CF3，S(O)C1-3烷基，S(O)2-C1-3烷基，S(O)C1-3卤代烷基或S(O)2C1-3卤代烷基。
在又一实施方式中，X1是任选经取代的-(CH2)n-或-C(O)-。在又一实施方式中，X8是-C(O)-或任选经取代的-NH-或-(CH2)n-。在式(IC-1)的又一实施方式中，R2和R3是H。在式(IC-1)的又一实施方式中，n是1或2。在式(IC-1)的又一实施方式中，X1是键，-C(O)-或-CH2-；W是O，n是1或2，且R2和R3是H。
在式(IC-1)的又一实施方式中，Y和Z独立地是苯基，萘基，苯并呋喃基，二氢苯并呋喃基，喹啉基，异喹啉基，四氢喹啉基，四氢异喹啉基，吲哚基，异吲哚基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，或苯并噻唑基，其各自任选由下述中的一个或多个取代：卤素，硝基，氰基，C1-3烷基，C1-3卤代烷基，苯基，羟基，C1-3羟基烷基，氨基，C1-3烷基-或C1-3二烷基氨基，C1-3烷氧基，C1-3卤代烷氧基，C1-3烷硫基，C1-3卤代烷硫基，C1-3烷基亚磺酰基，C1-3卤代烷基亚磺酰基，C1-3烷基磺酰基或C1-3卤代烷基磺酰基，条件是Y和Z中至少一个是双环环；
X1是键，-C(O)-，-(CH2)n-，其中n是1至3，-O-CH2-，-NHCH2-，-S-CH2-，-S(O)-CH2-，-CH2-S(O)-，-S(O)2-CH2-，和-CH2-S(O)2-，其中各-(CH2)n-，-O-CH2-，-NHCH2-，-S-CH2-，-S(O)-CH2-，-CH2-S(O)-，-S(O)2-CH2-，和-CH2-S(O)2-任选用下述取代：氧代(＝O)或一个或多个卤素，氰基，烷基，卤代烷基，环烷基或芳基基团；
环A是3-8元杂环，其中Q5和Q6独立地是N或CR4，其中R4是H，OH，卤素或C1-C3烷基；
W是O，S或氧杂环丁烷基团；
R2和R3独立地是H，卤素，C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；
X8是键，-(CH2)n其中n是1至3，-O-，-C(O)-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-NHS(O)-，-S(O)-NH-，-NHSO2-，-SO2NH-或-NH-，其中-(CH2)n-中的各CH2，-NHS(O)-，-S(O)-NH-，-NHSO2-，-SO2NH-或-NH-任选独立用选自下述的一个或两个取代基取代：卤素，羟基，氨基，C1-3烷基氨基，C1-3二烷基氨基，C1-3羟基烷基，C1-3氨基烷基，C1-3烷基，C1-3卤代烷基和C1-3烷氧基烷基；和n是0、1、2或3。
在式(IC-1)的又一实施方式中，Y或Z之一是萘基，苯并呋喃基，二氢苯并呋喃基，喹啉基，异喹啉基，四氢喹啉基，四氢异喹啉基，吲哚基，异吲哚基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，或苯并噻唑基，其各自任选由下述中的一个或多个取代：氯，氟，溴，CF3，OCF3或SCF3；且Y或Z中另一个是苯基，任选由下述取代：氰基，硝基，CF3，S(O)C1-3烷基，S(O)2-C1-3烷基，S(O)C1-3卤代烷基或S(O)2C1-3卤代烷基；
环A是L1，L2，L3，L8，L13，L14，L15或L16；
W是O；X6是键，-O-，-(CH2)n-，其中n是1至3或-NH-；
X8是键，-(CH2)n-，其中n是1至3，-O-或-NH-；
R2和R3是H；和
n是1或2。在式(IC-1)的又一实施方式中，环A是任选经取代的亚环己基或亚苯基，Y和/或Z独立地是萘基，喹啉基，异喹啉基，四氢喹啉基，四氢异喹啉基，苯并呋喃基，二氢苯并呋喃基，苯并咪唑基或苯并噻唑基，其各自任选用下述取代：一个或多个卤素，硝基，氰基，烷基，卤代烷基，羟基，羟基烷基，氨基，烷基氨基或二烷基氨基，氨基烷基，烷氧基，卤代烷氧基，烷硫基，卤代烷硫基，烷基亚磺酰基，卤代烷基亚磺酰基，烷基磺酰基或卤代烷基磺酰基；X1是键，-C(O)-或-CH2-；W是O，n是1或2，R2和R3是H，和X8是-NH-，-C(O)-，-CH2-，-CF2-，-CH(CH3)-或-C(CH3)2-。
在又一实施方式中，本发明提供下表7中的式(IC)化合物：
表7：式(IC-1)化合物，其中X1是键，W是O，R2和R3是H，n是1和X8是-O-。
与现有技术化合物相比，本发明化合物被发现展示优异渗透性。对于经口给药的化合物来说，化合物沿胃肠道跨越上皮细胞的渗透性是化合物的口服吸收和全身性可获得性的重要限制因素。从而，在口服或局部给予的情况下，全身起效的化合物的渗透性是能够显著影响化合物对内部寄生物和/或外部寄生物的效力的特征。
在一种实施方式中，与在相应于Y和/或Z的位置具有仅单环环的现有技术化合物(例如WO 2009/077527和EP 2468096的化合物)相比，本发明化合物展示令人惊讶地改善的渗透性。本发明化合物的显著较高渗透性期望引起对进食血餐的内部寄生物比如线虫和外部寄生物的较高体内效力。这是因为增加的跨哺乳动物肠的渗透性增加了血液循环中用于在所需位置递送和摄取的活性化合物的量。另外，增加的化合物渗透性可能引起增加的跨线虫组织的渗透性。此外，增加的活性化合物的渗透性可以引起在局部给药后改善的化合物透皮进入血流。
在一种实施方式中，本发明化合物展示比现有技术化合物更高约20％至约30％的渗透性。在又一实施方式中，本发明化合物展示比现有技术化合物更高约40％至约60％或约50％至约70％的渗透性。在其它实施方式中，本发明化合物展示更高约60％至约100％的渗透性。在其它实施方式中，本发明化合物展示比现有技术化合物更高约20％至约50％或约30％至约75％的渗透性。在其它实施方式中，本发明化合物展示比现有技术化合物更高约50％至约100％的渗透性。
在其它实施方式中，本发明化合物展示比现有技术化合物更高约50％至约500％的渗透性。在其它实施方式中，本发明化合物展示比现有技术化合物更高约100％至约500％的渗透性。在其它实施方式中，本发明化合物展示更高约200％至约400％的渗透性。在其它实施方式中，本发明化合物展示在其它实施方式中，本发明化合物展示比现有技术化合物更高约100％至约300％的渗透性或更高约200％至约300％的渗透性。在其它实施方式中，本发明化合物展示比现有技术化合物更高约100％至约200％的渗透性。在其它实施方式中，本发明化合物展示比现有技术化合物更高约300％至约500％的渗透性或更高约400％至约500％的渗透性。
本发明组合物
在又一方面，本发明提供杀寄生物组合物，其包含至少一种式(I)的驱蠕虫本发明化合物和药学上可接受的载体。本发明组合物还能够呈包括但不限于口服配制剂，可注射配制剂，和局部、皮肤或皮下配制剂的各种形式。配制剂期望给予至动物，其包括但不限于哺乳动物、鸟类和鱼类。哺乳动物的实例包括但不限于人类，牛，绵羊，山羊，美洲驼，羊驼，猪，马，驴，狗，猫和其它牲畜或家养哺乳动物。鸟类的实例包括火鸡，鸡，鸵鸟和其它牲畜或家养鸟类。
本发明组合物可以呈适于口服用途的形式，例如作为饵剂(参见例如美国专利号4,564,631，通过援引并入本文)，膳食补充剂，含锭，糖锭，咀嚼剂，片剂，硬或软胶囊，乳液，含水或含油悬浮液，水溶液或油溶液，口服汤剂，可分散粉剂或颗粒剂，预混物、糖浆剂或酏剂，肠衣配制剂或糊剂。期望用于口服用途的组合物可以根据本领域用于制备药物组合物已知的任意方法来制备并且所述组合物可以含有选自甜味剂，苦味剂，矫味剂，着色剂和防腐剂的一种或多种试剂以提供药学上美观和好吃的制剂。
片剂可以含有活性成分，其与无毒的药学上可接受的适于制备片剂的赋形剂混合。这些赋形剂可以是例如，惰性稀释剂，比如碳酸钙，碳酸钠，乳糖，磷酸钙或磷酸钠；造粒和崩解剂，例如，玉米淀粉，或藻酸；结合试剂，例如淀粉，明胶或阿拉伯胶，和润滑剂，例如，硬脂酸镁，硬脂酸或滑石，所述片剂可以是未经包覆的或它们可以通过已知技术包覆以延缓在胃肠道中的崩解和吸收并由此提供在更长时间段内的持续作用。例如，可以使用延时物质比如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。它们还可以通过美国专利号4,256,108；4,166,452；和4,265,874(通过援引并入本文)中描述的技术进行包覆以形成用于受控释放的渗透性治疗片剂。
口服用途的配制剂可以是硬明胶胶囊，其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或白陶土混合。胶囊还可以是软明胶胶囊，其中活性成分与水或可与水混合的溶剂比如丙二醇、各种PEG和乙醇，或油介质例如花生油、液状石蜡或橄榄油混合。
本发明组合物还可以是水包油或油包水乳液形式。油相可以是植物油，例如，橄榄油或花生油，或矿物质油，例如，液状石蜡或这些的混合物。适宜的乳化剂可以是天然磷脂，例如，大豆卵磷脂，和衍生自脂肪酸和己糖醇脱水物的酯或偏酯，例如去水山梨糖醇单油酸酯，和所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯去水山梨糖醇单油酸酯。所述乳液还可以含有甜味剂，苦味剂，矫味剂，和/或防腐剂。
在配制剂的一种实施方式中，本发明组合物是微乳剂形式。微乳剂良好地适于用作液体载体媒介物。微乳剂一般是包含水相、油相、表面活性剂和助表面活性剂的四元系统。它们是半透明的和各向同性的液体。
微乳剂构成如下：水相在油相中的微滴的稳定分散液，或相反地油相在水相中的微滴的稳定分散液。这些微滴的尺寸小于200nm(而对乳液为1000至100000nm)。界面膜由表面活性(SA)和共表面活性(Co-SA)分子交替构成，其通过降低界面张力使得微乳剂自发形成。
在油相的一种实施方式中，油相能够形成自矿物或植物油，形成自不饱和的多糖基化甘油酯或形成自甘油三酯，或另选地形成自所述化合物的混合物。在油相的一种实施方式中，油相包含甘油三酯；在油相的又一实施方式中，甘油三酯是中链甘油三酯，例如C8-C10辛酸/癸酸甘油三酯。在又一实施方式中，油相将占的％v/v范围选自约2至约15％；约7至约10％；和约8至约9％v/v微乳剂。
水相包括，例如水或乙二醇衍生物，比如丙二醇，乙二醇醚，聚乙二醇或甘油。在乙二醇衍生物的一种实施方式中，乙二醇选自丙二醇，二甘醇单乙醚，双丙二醇单乙醚及其混合物。一般地，水相在微乳剂中将占的比例为约1至约4％v/v。
用于微乳剂的表面活性剂包括二甘醇单乙醚，二丙二醇单甲醚，聚乙二醇化的C8-C10甘油酯或聚甘油-6二油酸酯。除了这些表面活性剂之外，共表面活性剂还包括短链醇比如乙醇和丙醇。
对于上文讨论的三种组分，即水相、表面活性剂和共表面活性剂来说某些化合物是共同的。然而，从业者的技术水平足以良好地将不同化合物用于相同配制剂的各组分。在表面活性剂/助表面活性剂的量的一种实施方式中，助表面活性剂与表面活性剂的比率是约1/7至约1/2。在助表面活性剂的量的又一实施方式中，微乳剂中存在约25至约75％v/v的表面活性剂和约10至约55％v/v的助表面活性剂。
含油悬浮液可以这样配制：将活性成分悬浮于植物油，例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油中，或于矿物质油比如液状石蜡中。含油悬浮液可以含有增稠剂，例如，蜂蜡，硬石蜡或鲸蜡醇。可以加入甜味剂比如蔗糖，糖精或阿司帕坦，苦味剂，和矫味剂以提供好吃的口服制剂。这些组合物可以通过加入抗氧化剂比如维生素C或其它已知防腐剂得以保藏。
含水悬浮液可以含有活性物质，其与适于制备含水悬浮液的赋形剂混合。所述赋形剂是助悬剂，例如羧甲纤维素钠，甲基纤维素，羟基-丙基甲基纤维素，藻酸钠，聚乙烯基吡咯烷酮，黄蓍胶和阿拉伯胶；分散或润湿剂可以是天然磷脂，例如卵磷脂，或烯烃氧化物与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物，例如十七亚乙基氧基鲸蜡醇，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物，比如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇脱水物的偏酯的缩合产物，例如聚乙烯去水山梨糖醇单油酸酯。含水悬浮液还可以含有一种或多种防腐剂，例如对-羟基苯甲酸酯乙酯，或对-羟基苯甲酸酯正丙酯，一种或多种着色剂，一种或多种矫味剂，和一种或多种甜味剂和/或苦味剂，比如上文描述的那些。
适于通过加水制备含水悬浮液的可分散粉剂和颗粒剂提供与分散或润湿剂，助悬剂和一种或多种防腐剂混合的活性成分。适宜的分散或润湿剂和助悬剂诸如上文已经提及的那些。还可以存在额外的赋形剂，例如甜味剂，苦味剂，矫味剂和着色剂。
糖浆剂和酏剂可以用甜味剂例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖进行配制。所述配制剂还可以含有缓和剂、防腐剂、矫味剂和/或着色剂。
在本发明的又一实施方式中，所述组合物能够是糊剂形式。糊剂形式实施方式的实例包括但不限于美国专利号6,787,342和7,001,889(将其各自通过援引并入本文)中描述的那些。除了本发明的驱蠕虫化合物之外，糊剂还能够含有煅制二氧化硅；粘度调节剂；载体；任选地，吸收剂；和任选地，着色剂，稳定剂，表面活性剂，或防腐剂。
制备糊剂配制剂的过程包含下述步骤：
(a)通过混合将驱蠕虫化合物溶解或分散入载体中；
(b)将煅制二氧化硅加入含有溶解的驱蠕虫化合物的载体并混合直至二氧化硅分散于载体中；
(c)使得(b)中形成的中间体沉降足以允许在步骤(b)期间包埋的空气逸出的时间；并且
(d)在搅拌下将粘度调节剂加入至中间体以产生均匀的糊剂。
上述步骤是示例性，并非意在限制。例如，步骤(a)可以是最终步骤。
在配制剂的一种实施方式中，所述配制剂是糊剂，其含有至少一种本发明的式(I)驱蠕虫化合物，煅制二氧化硅，粘度调节剂，吸收剂，着色剂；和亲水载体，其是三醋汀，一甘油酯，甘油二酯，或甘油三酯。
糊剂还可以包括但不限于，粘度调节剂，选自PEG 200，PEG 300，PEG 400，PEG 600，一乙醇胺，三乙醇胺，甘油，丙二醇，聚氧乙烯(20)去水山梨糖醇单油酸酯(聚山梨酯80或吐温80)，和泊洛沙姆(例如，PLURONIC L 81)；吸收剂，选自碳酸镁，碳酸钙，淀粉，和纤维素及其衍生物；和着色剂，选自二氧化钛，氧化铁，和FD&C蓝#1铝色淀。
组合物可以是无菌可注射的含水或油性悬浮液形式。该悬浮液可以根据已知技术用上文提及的那些适宜的分散或润湿剂和助悬剂来配制。无菌可注射的制剂还可以是在无毒的经肠胃外-可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射的溶液或悬浮液，例如是1,3-丁二醇中的溶液。在可使用的可接受的媒介物和溶剂中尤其提及水，林格溶液和等渗氯化钠溶液。还可以使用共溶剂比如乙醇，丙二醇，环亚甲基甘油醚或聚乙二醇。可以使用防腐剂，比如苯酚或苯甲醇。
此外，通常将无菌的非挥发油用作溶剂或悬浮介质。出于该意图，可以使用任意温和非挥发油，包括合成的一-或甘油二酯。此外，脂肪酸比如油酸可用于制备可注射组合物。
局部、皮肤和皮下配制剂能够包括乳液，霜剂，软膏剂，凝胶，糊剂，粉末，香波，泼浇配制剂，即用配制剂，涂抹溶液和悬浮液，浸泡剂和喷雾剂。将本发明化合物或在其各活性剂包括至少一种本发明化合物的组合物以涂抹剂或泼浇剂组合物形式局部施用，能够允许本发明化合物通过皮肤吸收以实现全身性水平，通过皮脂腺或在皮肤表面分布，实现整个被毛上的各水平。在化合物经过皮脂腺分布的情况下，它们可以充当储库，而此时可以具有长期持续效果(多至数月)。涂抹配制剂一般施用在局部区域，其是指并非整个动物的区域。在局部区域的一种实施方式中，该局部是肩部之间。在又一实施方式中，局部区域是条带，例如从动物头部至尾部的条带。
泼浇配制剂描述于美国专利号6,010,710，通过援引并入本文。泼浇配制剂可以有利地是油性的，且一般包含活性成分的稀释剂或媒介物，如果活性成分在稀释剂中不可溶，则还包括溶剂(例如有机溶剂)。
能够用于本发明中的有机溶剂包括但不限于：乙酰基柠檬酸三丁酯，脂肪酸酯比如二甲基酯，丙酮，乙腈，苄醇，丁基二甘醇，二甲基乙酰胺，二甲基甲酰胺，二丙二醇正丁基醚，乙醇，异丙醇，甲醇，乙二醇一乙基醚，乙二醇一甲基醚，一甲基乙酰胺，二丙二醇一甲基醚，液体聚氧化乙二醇，丙二醇，2-吡咯烷酮包括N-甲基吡咯烷酮，二甘醇一乙基醚，丙二醇一甲基醚，丙二醇一乙基醚，乙二醇，己二酸二异丁酯，己二酸二异丙酯(也称为CERAPHYL 230)，三乙酸甘油酯，乙酸丁酯，乙酸辛酯，碳酸亚丙酯，碳酸亚丁基酯，二甲亚砜，有机酰胺包括二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺，和邻苯二甲酸二乙酯，或者这些溶剂中至少两种的混合物。
在本发明的一种实施方式中，配制剂的药学上或兽医上可接受的载体包含C1-C10醇或其酯(包括乙酸酯比如乙酸乙酯、乙酸丁酯等)，C10-C18饱和的脂肪酸或其酯，C10-C18单不饱和的脂肪酸或其酯，脂族二酸的单酯或二酯，甘油单酯(例如甘油单酯)，甘油二酯(例如甘油二酯)，甘油三酯(例如甘油三酯比如三乙酸甘油酯)，二醇，二醇醚，二醇酯或碳酸二醇酯，各种等级的聚乙二醇(PEGs)或其一醚、二醚、单酯或二酯(例如二甘醇一乙基醚)，或者其混合物。
作为媒介物或稀释剂，可以提及植物油比如，但不限于大豆油，花生油，蓖麻油，玉米油，棉花油，橄榄油，葡萄籽油，向日葵油，椰子油等；矿物质油比如，但不限于，矿脂，石蜡，有机硅，等；脂族或环状烃或另选地例如中链(比如C8至C12)甘油三酯。
在本发明的又一实施方式中，可以加入软化剂和/或铺展和/或成膜剂。软化剂和/或铺展和/或成膜剂的一种实施方式是选自下述的那些试剂：
(a)聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙烯醇，乙酸乙烯酯和乙烯基吡咯烷酮的共聚物，聚乙二醇，苄醇，2-吡咯烷酮包括但不限于N-甲基吡咯烷酮，甘露醇，甘油，山梨糖醇，聚氧基亚乙基化的去水山梨糖醇酯；卵磷脂，羧甲基纤维素钠，硅油，聚二有机硅氧烷油(比如聚二甲基硅氧烷(PDMS)油)，例如含有硅烷醇官能的那些，或45V2油，
(b)阴离子表面活性剂比如碱性硬脂酸盐，硬脂酸钠、硬脂酸钾或硬脂酸铵；硬脂酸钙，硬脂酸三乙醇胺盐；松香酸钠；硫酸烷基酯的盐(例如硫酸月桂基酯的钠盐和硫酸鲸蜡基酯的钠盐)；十二烷基苯磺酸钠，二辛基磺基琥珀酸钠；脂肪酸(例如衍生自椰子油的那些),
(c)阳离子表面活性剂比如水可溶的式N+R'R"R"'R"",Y-季铵盐，其中残基R是任选羟基化的烃残基而Y-是强酸的阴离子比如卤化物、硫酸和磺酸阴离子；十六烷基三甲基溴化铵属于可以使用的阳离子表面活性剂，
(d)式N+HR'R"R'"胺盐，其中残基R、R'、R"和R'"是任选独立羟基化的烃残基；十八烷基胺盐酸盐属于可以使用的阳离子表面活性剂，
(e)非离子表面活性剂比如去水山梨糖醇酯，其是任选地聚氧基亚乙基化的(例如聚山梨酯80)，聚氧基亚乙基化的烷基醚；聚氧基丙基化的脂肪醇比如聚氧丙烯-苯乙烯醚；聚乙二醇硬脂酸酯，蓖麻油的聚氧基亚乙基化的衍生物，聚甘油酯，聚氧基亚乙基化的脂肪醇，聚氧基亚乙基化的脂肪酸，环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物，
(f)两性表面活性剂比如甜菜碱的取代的月桂基化合物；或
(g)这些试剂中至少两种的混合物。
溶剂将与式(I)驱蠕虫化合物的浓度和其在该溶剂中的溶解度成比例地来使用。应努力实现尽可能小的体积。用媒介物将差异补足至100％。
在软化剂的量的一种实施方式中，软化剂以0.1至50％和0.25至5％体积的比例使用。
在本发明的又一实施方式中，组合物能够是即用溶液形式，其描述于美国专利号6,395,765，通过援引并入本文。除了本发明的驱蠕虫化合物之外，即用溶液还能够含有结晶抑制剂，有机溶剂和有机共溶剂。
在结晶抑制剂的量的一种实施方式中，结晶抑制剂可以在组合物中以约1至约30％(w/v)的比例存在。在其它实施方式中，结晶抑制剂可以以约1至约20％(w/v)和约5至约15％的比例存在。可接受的抑制剂是在施用配制剂时加入配制剂中抑制晶体形成的那些。在某些实施方式中，配制剂可以包括充当结晶抑制剂的除本文所列那些的化合物。在这些实施方式中，结晶抑制剂的适用性可以通过试验来确定，其中于20℃将在液体载体中包含10％(w/v)本发明驱蠕虫化合物和10％抑制剂的0.3ml溶液沉积在载玻片上，让其放置24小时。然后肉眼观察载玻片。可接受的抑制剂是其加入几乎不提供(例如小于十片晶体)或不提供晶体的那些。
在一种实施方式中，有机溶剂具有选自约2至约35，约10至约35或约20至约30的范围的介电常数。在其它实施方式中，溶剂具有约2和约20，或约2和约10的介电常数。该有机溶剂在总组合物中的含量是补充至组合物的100％。
如上文所讨论，溶剂可以包含溶剂的混合物，包括有机溶剂和有机共溶剂的混合物。在一种实施方式中，有机共溶剂具有小于约300℃或小于约250℃的沸点。在其它实施方式中，共溶剂具有低于约200℃或低于约130℃的沸点。在本发明的又一实施方式中，有机共溶剂具有低于约100℃或低于约80℃的沸点。在其它实施方式中，有机共溶剂具有选自约2至约40，约10至约40或一般约20至约30的范围的介电常数。在本发明某些实施方式中，该共溶剂可以以约1/15至约1/2的有机共溶剂/有机溶剂重量/重量(W/W)比存在于组合物。在某些实施方式中，共溶剂是挥发性以便充当干燥引发剂，并且可与水和/或与有机溶剂混合。
配制剂还能够包含期望抑制空气氧化的抗氧化剂，该试剂的存在比例选自由约0.005至约1％(w/v)和约0.01至约0.05％组成的范围。
可用于本发明的结晶抑制剂包括但不限于：
(a)聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙烯醇，乙酸乙烯酯和乙烯基吡咯烷酮的共聚物，各种等级的聚乙二醇，苄醇，2-吡咯烷酮包括但不限于N-甲基吡咯烷酮，二甲亚砜，甘露醇，甘油，山梨糖醇或去水山梨糖醇的聚氧基亚乙基化的酯；卵磷脂或羧甲基纤维素钠；如本文描述的能够抑制结晶形成的溶剂；丙烯酸衍生物，比如丙烯酸类和甲基丙烯酸类或衍生自丙烯酸单体的其它聚合物，等；
(b)阴离子表面活性剂，比如碱性硬脂酸盐(例如硬脂酸钠、钾或铵)；硬脂酸钙或硬脂酸三乙醇胺盐；松香酸钠；硫酸烷基酯的盐，其包括但不限于硫酸月桂基酯的钠盐和硫酸鲸蜡基酯的钠盐；十二烷基苯磺酸钠或二辛基磺基琥珀酸钠；或脂肪酸(例如椰子油)；
(c)阳离子表面活性剂，比如水可溶的式N+R'R”R'"R""Y-季铵盐，其中R残基是相同或不同的任选羟基化的烃残基而Y-是强酸的阴离子，比如卤化物，硫酸和磺酸阴离子；十六烷基三甲基溴化铵是可以使用的阳离子表面活性剂之一；
(d)式N+HR'R”R'"胺盐，其中R残基是相同或不同的任选羟基化的烃残基；十八烷基胺盐酸盐是可以使用的阳离子表面活性剂之一；
(e)非离子表面活性剂，比如去水山梨糖醇的任选聚氧基亚乙基化的酯，例如聚山梨酯80，或聚氧基亚乙基化的烷基醚；聚乙二醇硬脂酸酯，蓖麻油的聚氧基亚乙基化的衍生物，聚甘油酯，聚氧基亚乙基化的脂肪醇，聚氧基亚乙基化的脂肪酸或环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物；
(f)两性表面活性剂，比如甜菜碱的取代的月桂基化合物；或者(g)上述(a)-(f)所列的化合物中至少两种的混合物。
在结晶抑制剂的一种实施方式中，将使用结晶抑制剂配对。上述配对包括，例如高分子类型成膜剂和表面活性剂的组合。这些试剂将选自上文作为结晶抑制剂提及的化合物。
在成膜剂的一种实施方式中，所述试剂是高分子类型，其包括但不限于各种等级的聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙烯醇，和乙酸乙烯酯与乙烯基吡咯烷酮的共聚物。
在表面活性剂的一种实施方式中，所述试剂包括但不限于由非离子表面活性剂构成的那些；在表面活性剂的又一实施方式中，所述试剂是去水山梨糖醇的聚氧基亚乙基化的酯，而在表面活性剂的又一实施方式中，所述试剂包括各种等级的聚山梨醇，例如聚山梨酯80。
在本发明的又一实施方式中，成膜剂和表面活性剂能够在别处提及的结晶抑制剂总量的限制范围内以相似或相同量加入。
由此构成的配对以值得注意的方式确保这样的目标：在毛皮上不存在结晶以及保持皮肤或兽皮的化妆外观，也即即使在活性物质的高浓度下也没有粘连倾向或粘性外观倾向。
在抗氧化剂的一种实施方式中，所述试剂本领域中常规的那些并且包括但不限于丁羟茴醚，丁羟甲苯，维生素C，焦亚硫酸钠，棓酸丙酯，硫代硫酸钠或者它们中不超过两种的混合物。
上文讨论的配制助剂是本领域从业者所熟知的并且可以商业购得或通过已知技术获得。这些浓缩组合物一般通过简单混合如前文所定义的组分来制备；有利地，起始点是将活性物质混入主要溶剂中，然后加入其它成分或助剂。
施用体积并不受限，只要给予的物质量显得是安全和有效的。一般地，施用的体积取决于动物的体型和体重，以及活性剂的浓度，寄生物侵染的程度和给药类型。在某些实施方式中，施用的体积可以是约0.3至约5ml或约0.3ml至约1ml的量级。在体积的一种实施方式中，所述体积对猫为约0.5ml量级，而对狗为约0.3至约3ml量级，取决于动物重量。
在本发明的又一实施方式中，在将溶液施用至哺乳动物或鸟类的情况下，施用根据本发明的涂抹配制剂还能够提供长期持续的和广谱的效力。涂抹配制剂提供将浓缩溶液、悬浮液、微乳剂或乳液局部给药用于间歇施用至动物上的位点，一般在两肩之间(涂抹剂类型溶液)。
对于浇泼配制剂，载体可以是U.S.Patent No.6,426,333(通过援引并入本文)中描述的液态载体媒介，其在一种实施方式中，涂抹剂配制剂包含溶剂和共溶剂，其中所述溶剂选自丙酮，乙腈，苄醇，丁基二甘醇，二甲基乙酰胺，二甲基甲酰胺，二丙二醇正丁基醚，丙二醇一甲基醚，丙二醇一乙基醚，己二酸二异丁酯，己二酸二异丙酯(也称为CERAPHYL 230)，三乙酸甘油酯，乙酸丁酯，乙酸辛酯，碳酸亚丙酯，碳酸亚丁酯，二甲亚砜，有机酰胺包括二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺，乙醇，异丙醇，甲醇，乙二醇一乙基醚，乙二醇一甲基醚，一甲基乙酰胺，二丙二醇一甲基醚，液体聚氧乙烯乙二醇，丙二醇，2-吡咯烷酮包括N-甲基吡咯烷酮，二甘醇一乙基醚，乙二醇，邻苯二甲酸二乙酯，脂肪酸酯比如二乙酯或己二酸二异丁酯，和这些溶剂中至少两种的混合物，并且所述共溶剂选自绝对乙醇、异丙醇或甲醇。
在本发明的一种实施方式中，配制剂的药学上或兽医上可接受的载体包含C1-C10醇或其酯(包括乙酸酯比如乙酸乙酯、乙酸丁酯等)，C10-C18饱和的脂肪酸或其酯，C10-C18单不饱和的脂肪酸或其酯，脂族二酸的单酯或二酯，甘油单酯(例如甘油单酯)，甘油二酯(例如甘油二酯)，甘油三酯(例如甘油三酯比如三乙酸甘油酯)，二醇，二醇醚，二醇酯或碳酸二醇酯，各种等级的聚乙二醇(PEGs)或其一醚、二醚、单酯或二酯(例如二甘醇一乙基醚)，或者其混合物。
液体载体媒介物能够任选含有结晶抑制剂，包括阴离子表面活性剂，阳离子表面活性剂，非离子表面活性剂，胺盐，两性表面活性剂或聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙烯醇，乙酸乙烯酯和乙烯基吡咯烷酮的共聚物，2-吡咯烷酮包括N-甲基吡咯烷酮(NMP)，二甲亚砜，聚乙二醇，苄醇，甘露醇，甘油，山梨糖醇，聚氧基亚乙基化的去水山梨糖醇酯；卵磷脂，羧甲基纤维素钠，如本文所定义的能够抑制晶体形成的溶剂，和丙烯酸衍生物比如丙烯酸类或甲基丙烯酸类以及衍生自丙烯酸单体的其它聚合物，或者这些结晶抑制剂的混合物。
涂抹配制剂可以通过将活性成分溶于药学上或兽医学可接受的媒介物来制备。另选地，涂抹配制剂能够通过将活性成分包囊来制备从而将治疗剂的残余物遗留在动物表面。取决于待治疗的宿主动物的种类，感染的严重性和类型和宿主的体重，这些配制剂将随组合中的治疗剂重量而变化。
各剂型可以含有约0.5mg至约5g的活性剂。在剂型的一种实施方式中，所述剂量是约1mg至约500mg活性剂，一般为约25mg，约50mg，约100mg，约200mg，约300mg，约400mg，约500mg，约600mg，约800mg，或约1000mg。
在本发明的一种实施方式中，活性剂在配制剂中存在的浓度为约0.05至约50％重量/体积。在其它实施方式中，活性剂可以在配制剂中以约0.1％至约30％，约0.5％至约20％(w/v)或约1％至约10％(w/v)的浓度存在。在本发明的又一实施方式中，活性剂在配制剂中存在的浓度为约0.1至2％重量/体积。在本发明的又一实施方式中，活性剂在配制剂中存在的浓度为约0.25至约1.5％重量/体积。在本发明的又一实施方式中，活性剂在配制剂中存在的浓度为约1％重量/体积。
在本发明特别有利的实施方式中，本发明化合物的剂量约0.1mg/kg至约100mg/kg。在其它实施方式中，本发明化合物的剂量是约0.5mg/kg至约70mg/kg，约0.5mg/kg至约50mg/kg或约0.5mg/kg至约30mg/kg。在其它优选的实施方式中，所述剂量是0.5mg/kg至约30mg/kg，0.5mg/kg至约20mg/kg或0.5mg/kg至约10mg/kg。更一般地，在某些实施方式中本发明化合物的剂量约0.1mg/kg至5mg/kg，0.1mg/kg至约3mg/kg，或约0.1mg/kg至1.5mg/kg。在其它实施方式中，所述剂量可以低至0.1mg/kg(0.02mg/ml)，约0.2mg/kg(0.04mg/ml)，约0.3mg/kg(0.06mg/ml)，约0.4mg/kg(0.08mg/ml)，约0.5mg/kg(0.1mg/ml)，约0.6mg/kg(0.12mg/ml)，约0.7mg/kg(0.14mg/ml)，约0.8mg/kg(0.16mg/ml)，约0.9mg/kg(0.18mg/ml)，约1.0mg/kg(0.2mg/ml)。
本发明的又一实施方式涉及治疗动物中的内寄生侵染或感染的方法，包括将有效量的本发明化合物给予有需要的动物。本发明化合物已显示具有对内寄生物和尤其是对抗大环内酯类活性剂的寄生物的优异效力。例如，本发明化合物已显示具有对绵羊中的依维菌素-抗性内寄生物的优异效力。
相应地，在又一实施方式中，本发明提供治疗动物中的内寄生侵染或感染的方法，包括将有效量的驱蠕虫本发明化合物与有效量的无脊椎动物GABA受体活化剂包括阿维菌素(avermectin)或密比霉素(milbemycin)组合地给予至有需要的动物。可以与本发明化合物组合使用的阿维菌素类(avermectins)包括但不限于阿维菌素，地马待克丁，多拉克丁，甲氨基阿维菌素，依立诺克丁，依维菌素，拉替菌素(latidectin)，lepimectin，和司拉克丁(selamectin)。可以与本发明化合物组合使用的密比霉素类(milbemycins)化合物包括但不限于弥拜菌素(milbemectin)，密比霉素D(milbemycin D)，莫昔克丁(moxidectin)和奈马克丁(nemadectin)。还包括的是所述阿维菌素类和密比霉素类的5-氧代和5-肟衍生物。
在一种实施方式中，本发明化合物和组合物可以用来处理内寄生感染或侵染，内寄生物包括但不限于裸头绦虫属(Anaplocephala)(裸头绦虫属(Anoplocephala))，钩口线虫属(Ancylostoma)，Anecator，蛔虫属(Ascaris)，布鲁属(Brugia)，仰口线虫属(Bunostomum)，毛细线虫属(Capillaria)，夏伯特线虫属(Chabertia)，古柏线虫属(Cooperia)，盅口属(Cyathostomum)，杯环属(Cylicocyclus)，双冠属(Cylicodontophorus)，Cylicostephanus，盆口属(Craterostomum)，网尾属(Dictyocaulus)，双瓣丝虫属(Dipetalonema)，复孔属(Dipylidium)，恶丝虫属(Dirofilaria)，龙线虫属(Dracunculus)，棘球属(Echinococcus)，蛲虫属(Enterobius)，吸虫属(Fasciola)，类丝虫属(Filaroides)，胃线虫属(Habronema)，血矛线虫(Haemonchus)，后圆线虫属(Metastrongylus)，蒙尼属(Moniezia)，板口线虫属(Necator),细颈线虫属(Nematodirus)，日圆线虫属(Nippostrongylus)，Oesophagostumum，盘尾属(Onchocerca)，奥斯特线虫属(Ostertagia)，尖尾线虫属(Oxyuris)，Paracaris，血吸虫属(Schistosoma)，圆线虫属(Strongylus)，绦虫属(Taenia)，弓蛔虫属(Toxocara)，类圆线虫属(Strongyloides)，弓蛔线虫属(Toxascaris)，毛线虫属(Trichinella)，鞭虫属(Trichuris)，毛圆线虫属(Trichostrongylus)，Triodontophorus，钩虫属(Uncinaria)，吴策属(Wuchereria)，及其组合。
在本发明特别优选的实施方式中，本发明化合物和组合物用来治疗或预防犬丝虫(Dirofilaria immitis)引起的感染。在又一实施方式中本发明化合物和组合物用来治疗或预防匐行恶丝虫(Dirofilaria repens)引起的感染。
在本发明的又一实施方式中，蠕虫是捻转血矛线虫(Haemonchus contortus)，环纹奥斯特线虫(Ostertagia circumcincta)，艾氏毛圆线虫(Trichostrongylus axei)，透明毛圆线虫(Trichostrongylus colubriformis)，短古柏线虫(Cooperia curticei)，巴特斯细颈线虫(Nematodirus battus)及其组合。
本发明的又一实施方式涉及在有需要的动物中治疗外寄生侵染或感染的方法，其包括将有效量的本发明化合物给予至有需要的动物。
在一种实施方式中，感染或侵染是由蚤，蜱，螨，蚊，蝇，虱，丽蝇及其组合引起的。
在又一实施方式中，本发明提供治疗动物中的外寄生侵染或感染的方法，包括将有效量的驱蠕虫本发明化合物与有效量的阿维菌素或密比霉素活性剂组合给予至有需要的动物。
在某些实施方式中，本发明化合物可以用来保护植物和作物。在其它实施方式中，化合物可以用来处理环境表面和结构。
式(I)化合物或其盐能够原样使用或作为与其它活性物质的组合以其制剂(配制剂)形式使用，所述其它农药活性物质是例如，杀昆虫剂，吸引剂，绝育剂，杀螨剂，杀线虫剂，以及生长调节剂。
杀菌剂包括但不限于，溴硝醇，双氯酚，三氯甲基吡啶，二甲基二硫代氨基甲酸镍，春雷霉素，辛噻酮，呋喃羧酸，土霉素，烯丙苯噻唑，链霉素，叶枯酞，硫酸铜和其它铜制剂。
杀昆虫剂/杀螨剂/杀线虫剂包括U.S.专利号7,420,062和7,001,903，U.S.专利公开2008/0234331提及的那些化合物，各自通过援引并入本文，本领域技术人员已知的文献，和IRAC(杀虫剂抗性作用委员会)分类的化合物。杀昆虫剂/杀螨剂/杀线虫剂的实例包括但不限于，氨基甲酸酯类；唑蚜威；有机磷酸酯类；环二烯有机氯；苯基吡唑；滴滴涕；甲氧滴滴涕；拟除虫菊酯；除虫菊素；新烟碱类；烟碱；杀虫磺；杀螟丹盐酸盐；沙蚕毒素类似物；多杀霉素类(spinosyns)；阿维菌素类(avermectins)和密比霉素类(milbemycins)；保幼激素类似物；苯氧威；苯氧威；烷基卤化物；氯化苦；硫酰氟；冰晶石；吡蚜酮；氟啶虫酰胺；四螨嗪；噻螨酮；乙螨唑；球形芽孢杆菌(Bacillus sphaericus)；丁醚脲；有机锡杀螨剂；炔螨特；三氯杀螨砜；虫螨腈；二硝酚；苯甲酰脲；噻嗪酮；灭蝇胺；二酰基肼类；印楝素；双甲脒；氟蚁腙；灭螨醌；嘧螨酯；METI杀螨剂；鱼藤酮；茚虫威；氰氟虫腙；特窗酸衍生物；磷化铝；氰化物；膦；联苯肼酯；氟乙酸盐/酯；P450-依赖性单加氧酶抑制剂；酯酶抑制剂；二酰胺类；苯螨特；灭螨猛；三氯杀螨醇；三氟甲吡醚；硼砂；吐酒石；烟熏剂，比如溴甲烷；ditera；甲壳素(clandosan)；sincocin。
式(I)化合物能够以各种方式配制，取决于主要的生物学和/或理化参数。可能的适宜配制剂的实例是：可湿性粉剂(WP)，水可溶性粉剂(SP)，水可溶性浓缩物，乳油(EC)，乳液(EW)比如水包油和油包水乳液，喷雾溶液，浓悬浮剂(SC)，油基或水基分散液，可与油混合的溶液，微囊悬浮剂(CS)，粉剂(DP)，拌种产品，撒施和土壤施用的颗粒剂，微粒形式的颗粒剂(GR)，喷雾颗粒剂，包衣颗粒剂和吸附颗粒剂，水可分散性粒剂(WG)，水可溶性颗粒剂(SG)，ULV配制剂，微胶囊和蜡。
式(I)化合物的固态形式能够通过本领域已知方法制备，例如Byrn等人.,"Solid-State Chemistry of Drugs",2nd Edition,SSCI Inc.,(1999)；Glusker等人.,"Crystal Structure Analysis-A Primer",2nd Edition,Oxford University Press,(1985)。
所述配制剂能够以本身已知的方式制备，例如通过将活性化合物与下述混合：至少一种溶剂或稀释剂，乳化剂，分散剂和/或粘合剂或固定剂，防水剂和任选地干燥剂，UV稳定剂，着色剂，颜料和其它处理辅剂中的一种或多种。
这些单独的配制剂类型是原则上已知的并描述于例如：Winnacker-Küchler,"Chemische Technologie"[Chemical Technology],Volume 7,C.Hauser Verlag,Munich,4th Edition 1986；Wade van Valkenburg,"Pesticide Formulations",Marcel Dekker,N.Y.,1973；K.Martens,"Spray Drying Handbook",3rd Ed.1979,G.Goodwin Ltd.London。
必需的配制辅剂比如惰性物质，表面活性剂，溶剂和其它添加剂也是已知的并描述于例如：Watkins,"Handbook of Insecticide Dust Diluents and Carriers",2nd Ed.,Darland Books,Caldwell N.J.；H.v.Olphen,"Introduction to Clay Colloid Chemistry",2nd Ed.,J.Wiley&Sons,N.Y.；C.Marsden,"Solvents Guide",2nd Ed.,Interscience,N.Y.1963；McCutcheon's"Detergents and Emulsifiers Annual",MC Publ.Corp.,Ridgewood N.J.；Sisley and Wood,"Encyclopedia of Surface Active Agents",Chem.Publ.Co.Inc.,N.Y.1964；"chenaktivethylenoxidaddukte"[Surface-active ethylene oxide adducts],Wiss.Verlagsgesell.,Stuttgart 1976；Winnacker-Küchler,"Chemische Technologie"[Chemical Technology],Volume 7,C.Hauser Verlag,Munich,4th Ed.1986。
可湿性粉剂是可均匀分散于水中的制剂，而除式(I)化合物之外其还包含离子和/或非离子表面活性剂(湿润剂、分散剂)，例如，聚氧基乙基化的烷基酚类，聚氧基乙基化的脂肪醇，聚氧基乙基化的脂肪胺，脂肪醇聚乙二醇醚硫酸酯，烷烃磺酸盐或烷基苯磺酸盐，木质素磺酸钠，2,2'-二萘基甲烷-6,6'-二磺酸钠，二丁基萘磺酸钠或者油酰基甲基牛磺酸钠，以及稀释剂或惰性物质。为了制备可湿性粉剂，将式(I)化合物例如在常规设备比如锤式研磨机、鼓风研磨机和喷气研磨机中细磨并同时或此后与配制辅剂混合。
乳油这样制备：例如，将式(I)化合物溶于有机溶剂，例如丁醇，环已酮，二甲基甲酰胺，二甲苯或者较高沸点的芳族化合物或烃或这些的混合物，并加入一种或多种离子和/或非离子表面活性剂(乳化剂)。可以使用的乳化剂是例如：烷基芳基磺酸钙盐，比如十二烷基苯磺酸钙或非离子型乳化剂，比如脂肪酸聚乙二醇酯，烷基芳基聚乙二醇醚，脂肪醇聚乙二醇醚，环氧丙烷/环氧乙烷缩合物，烷基聚醚，去水山梨糖醇酯比如山梨坦脂肪酸酯，或者聚氧乙烯去水山梨糖醇酯比如聚氧乙烯山梨坦脂肪酸酯。
粉剂这样获得：将活性物质与细分的固体物质例如滑石或天然粘土，比如白陶土，斑脱土或叶蜡石，或硅藻土，一起研磨。
浓悬浮剂可以是水基或油基的。它们能够这样制备：例如通过可商购球磨机湿磨，如果适当则加入表面活性剂，如上文例如在其它配制剂类型的情况中已提及它们。
乳液，例如水包油乳液(EW)，能够这样制备：例如借助搅拌器、胶体研磨机和/或静止混合器用含水有机溶剂，和如果适当，如上文例如在其它配制剂类型的情况中已提及的表面活性剂来制备。
颗粒剂能够这样制备：将式(I)化合物喷雾至吸附性粒化惰性物质或者通过粘合剂例如聚乙烯醇、聚丙烯酸钠或另选地矿物质油将活性物质浓缩物施用至载体比如细砂、高岭土的表面或粒化惰性物质的表面。适宜的活性物质还能够以制备肥料颗粒剂的常规方式造粒，如果希望与肥料混合。
水可分散性粒剂通常通过常规过程比如喷雾-干燥，流化床造粒，圆盘式造粒，在高速搅拌器中混合和不含固体惰性物质地挤出来制备。对于制备圆盘式、流化床、挤出机和喷雾颗粒剂，参见例如"Spray-Drying Handbook"3rd ed.1979,G.Goodwin Ltd.,London；J.E.Browning,"Agglomeration",Chemical and Engineering 1967,pages 147et seq.；"Perry's Chemical Engineer's Handbook",5th Ed.,McGraw-Hill,New York 1973,p.8-57中的过程。通常，农业化学的制剂包含选自约0.1至约99％重量和约0.1至约95％重量式(I)化合物的范围。
式(I)化合物在可湿性粉剂中的浓度是例如约10至约90％重量，至100％重量的其余部分由常规配制剂组分构成。在乳油的情况下，式(I)化合物的浓度可以选自约1％至约90％和约5％至约80％重量。粉剂形式的配制剂通常包含选自约1％至约30％重量的式(I)化合物和约5％至约20％重量的式(I)化合物。对于喷雾溶液包含选自约0.05％至约80％重量的式(I)化合物和约2％至约50％重量的式(I)化合物。在水可分散性粒剂的情况下，式(I)化合物的含量部分取决于式(I)化合物呈液体还是固体形式以及使用何种造粒辅剂、填料等。水可分散性粒剂，例如包含选自约1至约95％和约10％至约80％重量的范围。
此外，所述式(I)化合物的配制剂包含，如果适当，粘合剂，湿润剂，分散剂，乳化剂，穿透剂，防腐剂，防冻剂，溶剂，填料，载体，着色剂，消泡剂，蒸发抑制剂，pH调节剂和粘度调节剂，其在各情况下是常规的。
额外的药学或兽医学活性成分还可以加入本发明组合物。在某些实施方式中，额外活性剂可以是一种或多种杀寄生物化合物包括杀螨剂、驱蠕虫剂、杀内外寄生物剂(endectocide)和杀昆虫剂。抗寄生剂能够包括杀外寄生和杀内寄生试剂。
可以与本发明驱蠕虫化合物一起包括在本发明组合物中的其它药剂是本领域所熟知的(参见例如Plumb’Veterinary Drug Handbook,5thEdition,ed.Donald C.Plumb,Blackwell Publishing,(2005)或The Merck Veterinary Manual,9th Edition,(January 2005))并且包括但不限于阿卡波糖，乙酰丙嗪马来酸酯，对乙酰氨基酚，乙酰唑胺，乙酰唑胺钠，乙酸，醋羟胺酸，乙酰半胱氨酸，阿维A，阿昔洛韦，阿苯达唑，沙丁胺醇硫酸酯，阿芬太尼，别嘌醇，阿普唑仑，烯丙孕素，金刚烷胺，阿米卡星硫酸盐，氨基己酸，氨戊酰胺氢硫酸盐，氨茶碱/茶碱，胺碘酮，阿米替林，苯磺酸氨氯地平，氯化铵，钼酸铵，阿莫西林，克拉维酸钾，两性霉素B脱氧胆酸盐，基于脂质的两性霉素B，氨苄西林，安普罗铵，抗酸剂(口服)，抗蛇毒血清，阿扑吗啡，安普霉素硫酸盐，维生素C，天冬酰胺酶，阿司匹林，阿替洛尔，阿替美唑，苯磺阿曲库铵，阿托品硫酸盐，金诺芬(aurnofin)，金硫葡糖，阿扎哌隆，硫唑嘌呤，阿奇霉素，巴氯芬，巴比妥酸盐，贝那普利，倍他米松，氯贝胆碱，比沙可啶，碱式水杨酸，博来霉素硫酸盐，十一烯酸勃地酮，溴化物，甲磺酸溴隐亭，budenoside，盐酸丁丙诺啡，盐酸丁螺环酮，白消安，酒石酸布托啡诺，卡麦角林，鲑鱼降钙素，骨化三醇，钙盐，卡托普利，卡茚西林钠，卡比马唑，卡铂，卡尼汀，卡洛芬，卡维地洛，头孢羟氨苄，头孢唑林钠，头孢克肟，clorsulon，头孢哌酮钠，头孢噻肟钠，头孢替坦二钠，头孢西丁钠，头孢泊肟酯，头孢他啶，头孢噻呋钠，头孢噻呋，头孢三嗪钠，头孢氨苄，头孢菌素，头孢匹林，炭(活性炭)，苯丁酸氮芥，氯霉素，氯氮，氯氮+/-克利溴铵，氯噻嗪，马来酸氯苯那敏，盐酸氯丙嗪，氯磺丙脲，金霉素，绒促性素(HCG)，铬，西咪替丁，环丙沙星，西沙必利，顺铂，柠檬酸盐，克拉霉素，氯马斯汀富马酸盐，克仑特罗，克林霉素，氯法齐明，盐酸氯米帕明，氯硝西泮，可乐定，氯前列醇钠，氯氮二钾，clorsulon，氯唑西林，可待因磷酸盐，秋水仙碱，促皮质激素(ACTH)，替可克肽，环磷酰胺，环胞素，赛庚啶，阿糖胞苷，达卡巴嗪，放线菌素D/放线菌素D，达肝素钠，达那唑，丹曲林钠，氨苯砜，地考喹酯，去铁胺甲磺酸盐，地拉考昔，地洛瑞林乙酸盐，去氨加压素乙酸盐，去氧皮质酮特戊酸盐，地托咪定，地塞米松，右泛醇，右雷佐生，右旋糖酐，地西泮，二氮嗪(口服)，双氯非那胺，双氯芬酸钠，双氯西林，枸橼酸乙胺嗪，己烯雌酚(DES)，二氟沙星，地高辛，双氢速甾醇(DHT)，地尔硫，茶苯海明，二巯丙醇/BAL，二甲亚砜，地诺前列素氨丁三醇，二苯基羟基胺，丙吡胺磷酸盐，盐酸多巴酚丁胺，多库酯/DSS，甲磺酸多拉司琼，多潘立酮，盐酸多巴胺，多拉克丁，盐酸多沙普仑，盐酸多塞平，盐酸多柔比星，多西环素，依地酸盐钙二钠，乙二胺四乙酸钙，依酚氯铵，依那普利/依那普利拉，依诺肝素钠，恩氟沙星，硫酸麻黄碱，肾上腺素，依泊汀/红细胞生成素，依立诺克丁，依西太尔，红霉素，盐酸艾司洛尔，环戊丙酸雌二醇，依他尼酸/依他尼酸钠，乙醇(乙醇)，依替膦酸钠，依托度酸，依托咪酯，安乐死剂w/戊巴比妥，法莫替丁，脂肪酸(必需/omega)，非尔氨酯，芬太尼，硫酸亚铁，非格司亭，非那雄胺，氟虫腈，氟苯尼考，氟康唑，氟胞嘧啶，氟氢可的松乙酸盐，氟马西尼，氟米松，氟尼辛葡甲胺，氟尿嘧啶(5-FU)，氟西汀，丙醋氟替卡松，氟伏沙明马来酸盐，甲吡唑(4-MP)，呋喃唑酮，呋塞米，加巴喷丁，吉西他滨HCL，庆大霉素硫酸盐，格列美脲，格列吡嗪，高血糖素，糖皮质类固醇试剂，氨基葡萄糖/软骨素硫酸盐，谷氨酰胺，格列本脲，甘油(口服)，格隆溴铵，戈那瑞林，灰黄霉素，愈创甘油醚，氟烷，谷他血红蛋白-200肝素，羟乙基淀粉，透明质酸钠，肼苯哒嗪，氢氯噻嗪，氢可酮二酒石酸盐，氢化可的松，氢吗啡酮，羟基脲，羟嗪，异环磷酰胺，吡虫啉，咪多卡二丙酸盐，亚胺硫霉素-西司他丁钠，丙米嗪，氨力农乳酸盐，胰岛素，干扰素alfa-2a(人类重组)，碘化物(钠/钾)，吐根(糖浆)，碘泊酸钠，右旋糖酐铁，异氟烷，异丙肾上腺素，异维A酸，异克舒令，伊曲康唑，依维菌素，白陶土/果胶，氯胺酮，酮康唑，酮洛芬，酮咯酸氨丁三醇，乳果糖，亮丙立德，保松噻，左乙拉西坦，左甲状腺素钠，利多卡因，林可霉素，碘塞罗宁钠，赖诺普利，洛莫司汀(CCNU)，虱螨脲，赖氨酸，镁，甘露醇，马波沙星，氮芥，美克洛嗪，甲氯芬那酸，美托咪定，中链甘油三酯，醋酸甲羟孕酮，甲地孕酮乙酸盐，美拉索明，褪黑激素，美洛昔康，美法仑，麦啶，巯嘌呤，美罗培南，二甲双胍，美沙酮，醋甲唑胺，乌洛托品扁桃酸盐/马尿酸盐，甲巯咪唑，甲硫氨酸，美索巴莫，美索比妥钠，甲氨蝶呤，甲氧氟烷，亚甲蓝，哌甲酯，甲泼尼龙，甲氧氯普胺，美托洛尔，metronidaxole，美西律，米勃酮，咪达唑仑，密比霉素肟，矿物质油，米诺环素，米索前列醇，米托坦，米托蒽醌，吗啡硫酸盐，莫昔克丁(moxidectin)，纳洛酮，癸酸诺龙，萘普生，麻醉药(鸦片)激动剂镇痛药，新霉素硫酸盐，新斯的明，烟酰胺，硝唑尼特，烯啶虫胺，呋喃妥因，硝酸甘油，硝普钠，尼扎替丁，新生霉素钠，制霉菌素，奥曲肽乙酸盐，奥沙拉秦钠，奥美拉唑，昂丹司琼，鸦片止泻药，奥比沙星，苯唑西林钠，奥沙西泮，奥昔布宁氯化物，羟吗啡酮，氧四环素，缩宫素，帕米膦酸二钠，pancreplipase，泮库溴铵，巴龙霉素硫酸盐，parozetine，青霉胺，青霉素类包括青霉素、青霉素G、青霉素V钾，喷他佐辛，戊巴比妥钠，木聚硫钠，己酮可可碱，培高利特甲磺酸酯，苯巴比妥，酚苄明，保泰松，去氧肾上腺素，苯基丙醇胺，苯妥英钠，信息素类，非经肠道磷酸，维生素K1/维生素K-1，匹莫苯，哌嗪，吡利霉素，吡罗昔康，聚硫酸化的糖胺聚糖，泊那珠利，氯化钾，氯解磷定，哌唑嗪，泼尼松龙/泼尼松，扑米酮，普鲁卡因胺，丙卡巴肼，丙氯拉嗪，溴丙胺太林，疮疱丙酸杆菌(propionibacterium acnes)注射剂，丙泊酚，普萘洛尔，硫酸鱼精蛋白，伪麻黄碱，欧车前亲水胶，溴吡斯的明，美吡拉敏马来酸盐，乙胺嘧啶，米帕林，奎尼丁，雷尼替丁，利福平，s-腺苷基-甲硫氨酸(SAMe)，盐水/高渗性泻药，司拉克丁(selamectin)，司来吉兰/l-得普尼林，舍曲林，司维拉姆，七氟烷，水飞蓟素/水飞蓟，碳酸氢钠，聚磺苯乙烯钠，葡萄糖酸锑钠，硫酸钠，硫代硫酸钠，垂体生长激素，索他洛尔，大观霉素，螺内酯，司坦唑醇，链激酶，链佐星，二巯丁二酸，琥珀酰氯化胆碱，硫糖铝，舒芬太尼柠檬酸盐，磺胺氯达嗪钠，磺胺嘧啶/trimethroprim，磺胺甲噁唑/甲氧苄啶，磺胺地索辛(sulfadimentoxine)，磺胺地索辛/奥美普林，柳氮磺吡啶，牛磺酸，替泊沙林，terbinafline，特布他林硫酸盐，睾酮，四环素，硫胂胺钠，维生素B1，硫鸟嘌呤，硫喷妥钠，thiotepa，促甲状腺素，硫姆林，替卡西林二钠，替来他明/唑拉西泮，tilmocsin，硫普罗宁，妥布霉素硫酸盐，妥卡尼，妥拉唑林，托芬那酸，托吡酯，曲马多，曲安奈德，曲恩汀，曲洛司坦，阿利马嗪酒石酸盐w/泼尼松龙，曲吡那敏，泰洛星，urdosiol，丙戊酸，钒，万古霉素，加压素，维库溴铵，维拉帕米，长春碱硫酸盐，长春新碱硫酸盐，维生素E/硒，杀鼠灵钠，赛拉嗪，育亨宾，扎鲁司特，齐多夫定(AZT)，乙酸锌/硫酸锌，唑尼沙胺及其混合物。
在本发明的一种实施方式中，本领域已知的芳基吡唑化合物比如苯基吡唑可以与本发明的驱蠕虫化合物相组合。所述芳基吡唑化合物的实例包括但不限于描述于U.S.专利号6,001,384；6,010,710；6,083,519；6,096,329；6,174,540；6,685,954和6,998,131的那些(全部通过援引并入本文，各自授予Merial,Ltd.,Duluth,GA)。一种特别优选的芳基吡唑化合物是氟虫腈。
在本发明的又一实施方式中，可将充当杀螨剂、驱虫剂和/或杀昆虫剂的一种或多种大环内酯或内酰胺加入本发明组合物。
大环内酯包括但不限于，阿维菌素类(avermectins)，比如阿维菌素，地马待克丁，多拉克丁，甲氨基阿维菌素，依立诺克丁，依维菌素，拉替待克丁，lepimectin，司拉克丁(selamectin)，ML-1,694,554和密比霉素类(milbemycins)，比如milbemectin，密比霉素D(milbemycin D)，莫昔克丁(moxidectin)和奈马克丁。还包括的是所述阿维菌素类和密比霉素类的5-氧代和5-肟衍生物。芳基吡唑化合物与大环内酯的组合的实例包括但不限于描述于U.S.专利号6,426,333；6,482,425；6,962,713和6,998,131的那些(通过援引全部并入本文-各自赋予Merial，Ltd.，Duluth，GA)。
大环内酯化合物是本领域已知的并且能够容易地商购获得或通过本领域已知的合成技术获得。可参见广泛存在的技术和商业文献。对于阿维菌素类，依维菌素和阿维菌素，可以参见例如"Ivermectin and Abamectin",1989,by M.H.Fischer and H.Mrozik,William C.Campbell,published by Springer Verlag.或Albers-等人(1981),"Avermectins Structure Determination",J.Am.Chem.Soc.,103,4216-4221。对于多拉克丁，可以参见"Veterinary Parasitology",vol.49,No.1,1993年7月,5-15。对于密比霉素类，可以尤其参见Davies H.G.等人,1986,“Avermectins and Milbemycins”,Nat.Prod.Rep.,3,87-121,Mrozik H.等人,1983,Synthesis of Milbemycins from Avermectins,Tetrahedron Lett.,24,5333-5336,美国专利号4,134,973和EP 0 677 054，可将其全部通过援引并入本文。
大环内酯是天然产物或其半合成的衍生物。阿维菌素类(avermectins)和密比霉素类(milbemycins)的结构是密切相关的，例如，都具有复杂的16-元大环内酯环。天然产品阿维菌素类公开于U.S.专利号4,310,519而22,23-二氢阿维菌素化合物公开于U.S.专利号4,199,569。尤其还提及U.S.专利号4,468,390，5,824,653，EP 0 007 812A1，U.K.专利说明书1 390 336，EP 0 002 916，和新西兰专利号237 086，将其全部通过援引并入本文。天然密比霉素类描述于U.S.专利号3,950,360(援引加入)以及"The Merck Index"12th ed.，S.Budavari，Ed.，Merck&Co.，Inc.Whitehouse Station，New Jersey(1996)引用的各种参考文献中。拉替待克丁描述于“International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances(INN)”，WHO Drug Information，第17卷，第4期，263-286页，(2003)。这些类别化合物的半合成衍生物是本领域熟知的并描述于例如U.S.专利号5,077,308，4,859,657，4,963,582，4,855,317，4,871,719，4,874,749，4,427,663，4,310,519，4,199,569，5,055,596，4,973,711，4,978,677，4,920,148和EP 0 667 054，将其全部通过援引并入本文。
在本发明的又一实施方式中，组合物可以包括一类称为昆虫生长调节剂(IGRs)的杀螨剂或杀昆虫剂。属于该类的化合物是从业者熟知的并且涵盖宽范围的不同化学类别。这些化合物全都通过干扰昆虫病虫害的发育或生长起作用。昆虫生长调节剂描述于例如U.S.专利号3,748,356，3,818,047，4,225,598，4,798,837，4,751,225，EP 0 179 022或U.K.2 140 010以及U.S.专利号6,096,329和6,685,954(全部通过援引并入本文)。
在一种实施方式中，组合物中可以包括的IGR是模拟保幼激素的化合物。保幼激素模拟物的实例包括印楝素，苯虫醚，苯氧威，烯虫乙酯，烯虫炔酯，烯虫酯，吡丙醚，四氢印楝素和4-氯-2(2-氯-2-甲基-丙基)-5-(6-碘-3-吡啶基甲氧基)哒嗪-3(2H)-酮。在特别优选的实施方式中，本发明组合物包含烯虫酯或吡丙醚。
在又一实施方式中，本发明组合物可以包括是壳多糖合成抑制剂的IGR化合物。壳多糖合成抑制剂包括抑太保，灭蝇胺，除虫脲，啶蜱脲，氟环脲，氟虫脲，氟铃脲，虱螨脲，虫酰肼，氟苯脲，杀铃脲，氟酰脲，1-(2,6-二氟苯甲酰基)-3-(2-氟-4-(三氟甲基)苯脲，1-(2,6-二氟-苯甲酰基)-3-(2-氟-4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)-苯脲和1-(2,6-二氟苯甲酰基)-3-(2-氟-4-三氟甲基)苯脲。
在本发明的又一实施方式中，还能够将杀成虫剂杀昆虫剂和杀螨剂加入本发明组合物。这些包括除虫菊素(其包括瓜叶菊素I，瓜叶菊素Ⅱ，茉酮菊素I，茉酮菊素Ⅱ，除虫菊素I，除虫菊素Ⅱ及其混合物)和拟除虫菊酯，和氨基甲酸酯类，其包括但不限于苯菌灵，氯苯虫威(carbanolate)，甲萘威，克百威，甲硫威，速灭威，蜱虱威，残杀威，涕灭威，丁酮威，杀线威，氰乙肟威(thiocarboxime)和久效威。
在某些实施方式中，本发明组合物可以包括一种或多种抗线虫剂，包括但不限于苯并咪唑、咪唑并噻唑、四氢嘧啶、有机磷酸酯化合物类别中的活性剂。在某些实施方式中，组合物中可以包括苯并咪唑，包括但不限于，噻菌灵，噻苯咪唑酯，丁苯咪酯，丙氧苯唑，甲苯咪唑，氟苯哒唑，硫苯唑，硫氧苯唑，丙硫多菌灵，环苯达唑，苯硫氨酯，硫菌灵及其o,o-二甲基类似物。
在其它实施方式中，组合物可以包括咪唑并噻唑化合物，包括但不限于，驱虫净，保松噻和丁咪唑。在其它实施方式中，本发明的组合物可以包括四氢嘧啶活性剂，包括但不限于，噻嘧啶，间酚嘧啶，和噻烯氢嘧啶。适宜的有机磷酸酯活性剂包括但不限于蝇毒磷，敌百虫，皮虫磷，萘肽磷和敌敌畏，庚烯磷，速灭磷，久效磷，TEPP，和杀虫畏。
在其它实施方式中，组合物可以包括作为中性化合物及其各种盐形式的抗线虫化合物吩噻嗪和哌嗪，乙胺嗪，酚类比如二碘硝基酚，含砷制剂比如硫乙胂氨酸，乙醇胺比如苄酚宁，氯苯磺酸噻苯氧铵，和甲氧乙吡啶；菁类染料包括氯化扑蛲灵，双羟萘酸扑蛲灵和碘二噻宁；异硫氰酸酯包括对双异硫氰基苯，苏拉明钠，酞己炔酯，和各种天然产品包括但不限于，潮霉素B，α-茴蒿素和红藻氨酸。
在其它实施方式中，本发明的组合物可以包括抗吸虫剂。适宜的抗吸虫剂包括但不限于，米来西类比如米来西D和mirasan；吡喹酮，氯硝安定及其3-甲基衍生物，吡噻硫酮，胺甲硫蒽酮，羟胺硫蒽酮，羟氨喹，硝硫氰胺，硝噻哒唑，硝羟碘苄腈，本领域已知的各种双酚化合物包括毒菌酚，硫氯酚，硫氯酚亚砜和联硝氯酚；各种防霉胺(salicylanilide)化合物包括三溴柳苯胺，羟氯柳苯胺，氯碘酰胺，雷复沙奈(rafoxanide)，溴硫柳酰胺，溴氟硝柳胺和氯生太尔；三氯苯咪唑，双醋氨苯氧乙醚，clorsulon，海妥林和吐根碱。
也可以有利地用于本发明组合物中的驱绦虫化合物包括但不限于，各种盐形式的槟榔碱，丁萘脒，杀螺胺，硝异硫氰二苯醚，巴龙霉素和巴龙霉素II。
在其它实施方式中，本发明的组合物可以包括有效对抗节肢动物寄生物的其它活性剂。适宜的活性剂包括但不限于，溴西克林，氯丹，滴滴涕，硫丹，林丹，甲氧滴滴涕，毒杀芬，溴硫磷，乙基溴硫磷，三硫磷，毒虫畏，毒死蜱，巴毒磷，畜蜱磷，二嗪磷，除线磷，乐果，敌噁磷，乙硫磷，伐灭磷，杀螟硫磷，倍硫磷，磷吡酯(fospirate)，碘硫磷，马拉硫磷，二溴磷，伏杀硫磷，亚胺硫磷，辛硫磷，胺丙畏，皮蝇磷，stirofos，烯丙菊酯，氯氟氰菊酯，氯氰菊酯，溴氰菊酯，氰戊菊酯，氟氰戊菊酯，氯菊酯，苯醚菊酯，除虫菊素，苄呋菊酯，苯甲酸苄酯，二硫化碳，克罗米通，除虫脲，二苯胺，双硫仑，异冰片基氰硫基乙酸酯，烯虫酯，舒非仑，pirenonylbutoxide，鱼藤酮，乙酸三苯基锡，氢氧化三苯基锡，避蚊胺，避蚊酯，和化合物1,5a,6,9,9a,9b-六氢-4a(4H)-二苯并呋喃甲醛(MGK-11)，2-(2-乙基己基)-3a,4,7,7a-四氢-4,7-桥亚甲基-1H-异吲哚-1,3(2H)二酮(MGK-264)，二丙基-2,5-吡啶二羧酸酯(MGK-326)和2-(辛硫基)乙醇(MGK-874)。在特别优选的实施方式中，本发明组合物包括氯菊酯和与之组合的本发明的驱蠕虫化合物。
能够与本发明化合物相组合以形成组合物的抗寄生剂可以是生物学上活性的肽或蛋白质，包括但不限于缩肽，其通过刺激属于胰泌素受体类的突触前受体作用于神经肌肉接点引起寄生物的麻痹和死亡。在缩肽的一种实施方式中，所述缩肽是艾莫德斯(emodepside)(参见Willson et al.,Parasitology,Jan.2003,126(Pt 1):79-86)。
在又一实施方式中，本发明组合物可以包含新烟碱类类农药的活性剂。新烟碱类结合并抑制昆虫特异性的烟酸乙酰胆碱受体。在一种实施方式中，能够包括在本发明组合物中的新烟碱类杀虫剂是吡虫啉。吡虫啉是熟知的新烟碱类活性剂并且是局部杀寄生物剂产品Bayer Animal Health销售的II，K9和K9II中的关键活性成分。该类试剂描述于例如U.S.专利号4,742,060或EP 0 892 060。
在又一实施方式中，本发明组合物可以包含烯啶虫胺，即新烟碱类农药的又一活性剂。烯啶虫胺具有下述化学结构并且是Novartis Animal Health销售的口服产品CAPSTARTM片剂的活性成分。
在某些实施方式中，能够与本发明组合物相组合的杀昆虫剂是缩氨脲比如氰氟虫腙。
在本发明的又一实施方式中，能将结袍酸(nodulisporic acid)及其衍生物(一类已知杀螨剂，驱虫剂，抗寄生剂和杀昆虫剂)加入本发明组合物。这些化合物用来治疗或预防人类和动物中的感染且描述于例如U.S.专利号5,399,582，5,962,499，6,221,894和6,399,786，通过援引将其全部并入本文。组合物可以包括本领域已知结袍酸(nodulisporic acid)衍生物中的一种或多种，包括全部立体异构体，比如描述于上文所引文献中的那些。
在又一实施方式中，可将氨基乙腈类(AAD)化合物的驱虫化合物比如monepantel(ZOLVIX)等加入本发明组合物。这些化合物描述于例如WO 2004/024704和U.S.专利号7,084,280(均通过援引并入)；Sager等人,Veterinary Parasitology,2009,159,49-54；Kaminsky等人,Nature vol.452,2008年3月13日,176-181。本发明组合物还可以包括芳基并吡咯-2-基氰基乙基氨基化合物比如描述于全部并入本文的Soll等人的US专利号8,088,801的那些，和描述于通过援引并入本文的U.S.专利号7,964,621中的这些化合物的硫代酰胺衍生物。
本发明组合物还可以与副梅花状青霉酰胺(paraherquamide)化合物和这些化合物的衍生物相组合，包括derquantel(参见Ostlind等人,Research in Veterinary Science,1990,48,260-61；和Ostlind等人,Medical and Veterinary Entomology,1997,11,407-408)。副梅花状青霉酰胺类化合物是已知类别的具有对抗某些寄生物的活性的化合物，其包括螺二氧杂环庚二烯并吲哚核心(参见Tet.Lett.1981,22,135；J.Antibiotics 1990,43,1380,和J.Antibiotics 1991,44,492)。此外，结构上有关的marcfortine类化合物，比如marcfortines A-C，也是已知的并且可以与本发明配制剂相组合(参见J.Chem.Soc.-Chem.Comm.1980,601和Tet.Lett.1981,22,1977)。副梅花状青霉酰胺衍生物的其他描述可以参见例如WO 91/09961，WO 92/22555，WO 97/03988，WO 01/076370，WO 09/004432，美国专利5,703,078和美国专利5,750,695，通过援引将其全部并入本文。
在又一特别优选的实施方式中，本发明组合物可以有利地包括异噁唑啉类化合物的一种或多种化合物。这些活性剂描述于WO 2007/079162，WO 2007/075459和US 2009/0133319，WO 2007/070606和US 2009/0143410，WO 2009/003075，WO 2009/002809，WO 2009/024541，US 7,662,972，WO 2008/122375，WO 2010/003877，WO 2010/003923，WO 2009/025983，WO 2008/150393，WO 2008/154528，WO 2009/045999，WO 2009/051956，WO 2009/126668，WO 2009/0259832，WO 2008/109760，US 2009/0156643，US 2010/0144797，US 2010/0137612，US 2011/009438和WO 2011/075591，通过援引将其全部并入本文。
酌情，驱虫剂，杀寄生物剂和杀昆虫剂还可以选自上文描述适于农业化学用途的化合物类。
通常，额外的活性剂以约0.1μg至约500mg的剂量包括。在某些实施方式中，额外的活性剂可以以约1mg至约500mg，约1mg至约300mg，或约1mg至约100mg的剂量存在。在其它实施方式中，额外的活性剂可以以约1mg至约50mg或约1mg至约20mg的剂量存在。在本发明的其它实施方式中，额外的活性剂以约1μg至约10mg的剂量包括。
在本发明的又一实施方式中，额外的活性剂以约5μg/kg至约50mg/kg的剂量包括。在其它实施方式中，额外的活性剂可以以约5μg/kg至约30mg/kg，约5μg/kg至约20mg/kg或约5μg/kg至约10mg/kg的剂量包括。在其它实施方式中，额外的活性剂可以以约10μg/kg至约1mg/kg或约50μg/kg至约500μg/kg动物体重的剂量包括。在本发明的又一实施方式中，额外的活性剂以约0.1mg/kg至约10mg/kg动物体重的剂量包括。在本发明的又一实施方式中，包括的额外活性剂的剂量是约0.5mg/kg至50mg/kg。
芳基并吡咯-2-基-氰基乙基氨基化合物与额外的活性剂的重量比是例如约5/1至约10,000/1。然而对于期望的宿主及其用途，本领域普通技术人员将能够选择芳基并吡咯-2-基-氰基乙基氨基化合物与额外的活性剂的适当比率。
制备方法
本发明的又一方面是制备新驱蠕虫本发明化合物的方法。本发明化合物可以根据本文描述的过程或通过实施或调整已知方法(也即迄今使用的或描述于化学文献的方法)来制备。例如，在某些实施方式中，本发明化合物可以通过描述于WO 2009/077527 A1，WO 2010/115688 A1，WO 2010/146083 A1和EP 2 468 096 A1的方法(通过援引将全部并入本文)或描述于这些公开的方法的修饰制备。
缩写列表：
AIBN 偶氮二异丁腈
BINAP 2,2'-二(二苯基膦基)-1,1'-联萘
BSA 牛血清白蛋白
BOC 叔丁氧羰基
dba 二亚苯基丙酮
CDI 1,1’-碳酰二咪唑
CI 化学离子化
DEGMME 二甘醇一甲基醚
DIAD 偶氮二羧酸二异丙基酯
DIEA 二异丙基乙胺
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
DPPA 叠氮化磷酸二苯酯
EDAC·HCl 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐
ES 电喷雾
EtOAc 乙酸乙酯
HATU 1-[二(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5b] 吡啶鎓3-氧化
物六氟磷酸盐
HBSS Hank平衡盐溶液
HOBt 1-羟基苯并三唑
NBS N-溴琥珀酰亚胺
NMM N-甲基吗啉
POM 聚甲醛(甲醛聚合物)
TBAF 叔丁基氟化铵
TBHP 叔丁基过氧化氢
TFA 三氟乙酸
TFAA 三氟乙酸酸酐
THF 四氢呋喃
实施例1：合成一般中间体(酸#1)
步骤1.形成4-(4-氰基-3-三氟甲基-苯基氨基)-环己醇。
将芳基氟(2g，10.6mmol)置于100ml圆底烧瓶中，在室温下在20ml乙腈中搅拌。加入碳酸钾(3.3g，23.9mmol，2.2当量)和1,4-反式-氨基-环己醇(1.34g，11.6mmol，1.1当量)，然后在90℃加热混合物过夜。将混合物冷却至室温，然后减压浓缩。粗制物质通过硅胶色谱法纯化，用20-40％乙酸乙酯/石油醚洗脱。合并含产物级分，减压浓缩，提供1g(33％)所希望的苯胺，是黄色油状物。(ES，m/z)：[M+H]+285.0；1H NMR(300MHz，DMSO)：δ8.04(d，J＝9.3Hz，1H)，7.42(d，J＝7.8Hz，1H)，7.06(d，J＝1.8Hz，1H)，6.82-6.86(m，1H)，4.59(d，J＝4.2Hz，1H)，3.39-3.49(m，2H)，1.78-1.94(m，4H)，1.18-1.32(m，4H)。
步骤2.形成[4-(4-氰基-3-三氟甲基-苯基氨基)-环己基氧基]-乙酸叔丁基酯。
在250ml圆底烧瓶中在氮下，将4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基氨基)-环己醇(1g，3.5mmol)的20ml THF溶液用外部冰浴冷却。然后加入氢化钠(254mg，10.6mmol，3当量)，在～0-5℃搅拌混合物20分钟，随后加入叔丁基-2-溴乙酸酯(700mg，3.6mmol，1当量)。让溶液温热至室温，同时搅拌2小时。然后用50ml水稀释反应。然后用3x 50ml乙酸乙酯萃取混合物。合并有机层，在硫酸钠上干燥，过滤，减压浓缩。粗制物质通过硅胶色谱法纯化，用10-20％乙酸乙酯/石油醚洗脱。合并含产物级分，减压浓缩，提供0.5g(36％)所希望的酯，是灰白粉末。(ES，m/z)：[M+H]+399.0。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.53(d，J＝8.7Hz，1H)，6.83(s，1H)，6.65-6.83(t，J＝6.9Hz，1H)，4.01(s，2H)，3.36-3.42(m，2H)，2.12-2.15(m，4H)，1.49(s，9H)，1.24-1.32(m，4H)。
步骤3.形成[4-(4-氰基-3-三氟甲基-苯基氨基)-环己基氧基]-乙酸。
向2-(4-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基氨基)环己基氧基)乙酸叔丁酯(150mg，0.38mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液加入三氟乙酸(500mg，4.4mmol，2.6当量)。所得溶液在室温下搅拌2小时，然后减压浓缩。将残余物溶于水(10ml)中，然后用正丁醇(2x 50ml)萃取。合并有机层，在硫酸钠上干燥，过滤，减压浓缩。粗制物质通过硅胶色谱法纯化，用3％甲醇/二氯甲烷洗脱。合并含产物级分，减压浓缩，提供41.7mg(32％)的2-(4-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基氨基)环己基氧基)乙酸，是浅黄色油状物。(ES，m/z)：[M+H]+343.1；1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.58(d，J＝8.7Hz，1H)，6.94(d，J＝2.1Hz，1H)，6.79-6.83(dd，J＝2.1Hz，8.7Hz，1H)，4.12(s，2H)，3.35-3.51(m，2H)，2.04-2.20(m，4H)，1.24-1.53(m，4H)。
实施例2：合成一般中间体(酸#2)
步骤1.形成4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基氨基)-环己醇。
将芳基氟(500mg，2.4mmol)置于100ml圆底烧瓶中，在10mlDMSO中在室温下搅拌。加入碳酸钾(661mg，4.75mmol，2当量)和1,4-反式-氨基-环己醇(413mg，3.59mmol，1.5当量)，然后在90℃加热混合物过夜。将混合物冷却至室温，然后在水与乙酸乙酯(3x 80ml)之间分配。合并有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤，减压浓缩，提供400mg(55％)所希望的苯胺，是黄色固体。在10g和50g规模，相似反应条件(用乙腈作溶剂)提供76％收率的希望产物。
步骤2.形成[4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基氨基)-环己基氧基]-乙酸叔丁基酯。
在250ml圆底烧瓶中在氮下，将4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基氨基)-环己醇(10g，33mmol)的150ml THF溶液用外部冰浴冷却。然后加入氢化钠(3.65g，152mmol，3当量)，在～0℃搅拌混合物30分钟，随后加入叔丁基-2-溴乙酸酯(9.6g，49.2mmol，1.5当量)。让溶液温热至室温，同时搅拌过夜。然后用500ml冰-水稀释反应。然后用3x 200ml乙酸乙酯萃取混合物。合并有机层，在硫酸钠上干燥，过滤，减压浓缩。粗制物质通过硅胶色谱法纯化，用10％乙酸乙酯/石油醚洗脱。合并含产物级分，减压浓缩，提供5g(36％)所希望的酯，是黄色油状物。以更大规模重复该反应，产生51％的希望产物。
步骤3.形成[4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基氨基)-环己基氧基]-乙酸。
向2-(4-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基氨基)环己基氧基)乙酸叔丁酯(1g，2.39mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液加入三氟乙酸(5ml)。在室温下搅拌所得溶液2小时，然后减压浓缩。所得溶液用二氯甲烷(200ml)稀释，用水洗涤(100ml)，在无水硫酸钠上干燥，过滤，然后减压浓缩，提供800mg(92％)的2-(4-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基氨基)环己基氧基)乙酸，是黄色油状物。1H NMR(300MHz，DMSO)：δ12.5(宽s，1H)，8.07(d，J＝9.3Hz，1H)，7.45(d，J＝7.8Hz，1H)，7.07(s，1H)，6.87(dd，J＝2.4Hz，9.3Hz，1H)，4.03(s，2H)，3.32-3.46(m，2H)，1.91-2.03(m，4H)，1.17-1.41(m，4H)。
实施例3：合成一般中间体(胺#1)
步骤1.形成4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯。
向4-氟-1-硝基-2-(三氟甲基)苯(5g，24mmol)的DMSO(50ml)溶液加入4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(4.78g，23.9mmol，1当量)和碳酸钾(9.9g，72mmol，3当量)。所得混合物在100℃(油浴)加热搅拌过夜，然后用水(300ml)稀释。过滤收集固体，提供4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯，是黄色粉末(8g，86％)；(ES，m/z)：[M+H]+390.0；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.06(d，J＝9.3Hz，1H)，7.47(d，J＝7.8Hz，1H)，7.08(d，J＝2.1Hz，1H)，6.89(dd，J＝2.4，9.3Hz，1H)，3.87(d，J＝13.5Hz，2H)，3.68(m，1H)，2.95(m，2H)，2.54(s，0.6H)，1.89(m，2H)，1.39(s，9H)，1.28(m，2H)。
步骤2.形成N-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-胺(胺#1)。
向4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(1g，2.6mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液加入三氟乙酸(3ml)。在室温下搅拌溶液2小时，然后减压浓缩。粗制物质用水(50ml)稀释，用碳酸氢钠(饱和水溶液)调节pH至9，用二氯甲烷(3x 100ml)萃取。合并有机层，在无水硫酸钠上干燥，过滤，减压浓缩，提供N-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-胺，是黄色粉末(800mg，粗制)；(ES，m/z)：[M+H]+290.1；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.08(d，J＝9.0Hz，1H)，7.20-7.80(br s)，7.60(d，J＝7.8Hz，1H)，7.11(d，J＝2.4Hz，1H)，6.91(dd，J＝2.4，9.0Hz，1H)，3.70(m，1H)，3.22(d，J＝12.6Hz，2H)，2.91(dd，J＝10.5，11.4Hz，2H)，1.99(d，J＝11.4Hz，2H)，1.52(m，2H)。
实施例4：合成一般中间体(胺#2)
步骤1.形成4-[[4-氰基-3-三氟甲基)苯基]氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯。
向4-氟-2-(三氟甲基)苄腈(5g，26mmol,)的DMSO(50ml)溶液加入4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(5.3g，26.5mmol，1当量)和碳酸钾(7.3g，52.8mmol，2当量)。所得溶液在100℃(油浴)加热搅拌过夜。所得溶液用乙酸乙酯(300ml稀释，用氯化钠(饱和，300ml)洗涤。有机层在无水硫酸钠上干燥，过滤，减压浓缩，提供残余物，将其施加至硅胶柱上和用乙酸乙酯洗脱，提供4-[[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯，是白色粉末(5g，51％)。(ES，m/z)：[M+H]+370.1。
步骤2.形成N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-胺(胺#2)。
向4-[[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(150mg，0.41mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液加入三氟乙酸(1ml)。溶液在室温下搅拌2小时，然后减压浓缩。粗制物质用100ml EtOAc稀释，用碳酸氢钠(饱和水溶液)然后盐水洗涤。有机层在无水硫酸钠上干燥，过滤，减压浓缩。粗制固体自EtOAc/PE重结晶，提供N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-胺，是黄色粉末(93.1mg，85％收率)；(ES，m/z)：[M+H]+270.1；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.69(d，J＝8.7Hz，1H)，7.16(d，J＝7.8Hz，1H)，7.03(d，J＝1.2Hz，1H)，6.85(dd，J＝2.1，8.7Hz，1H)，3.42(m，1H)，2.94(m，2H)，2.53(m，2H)，1.82(d，J＝10.2Hz，2H)，1.27(m，2H)。
实施例5：制备化合物104
化合物014
步骤1.形成1-萘-2-基-哌嗪盐酸盐。
在149℃(油浴)，将萘-2-胺(2g，14mmol)和二(2-氯乙基)胺盐酸盐(2.51g，14.1mmol，1当量)的二甘醇一乙基醚(3mL)溶液搅拌过夜。所得溶液用甲醇(2ml)稀释。粗制产物自二乙醚重结晶，提供1-(萘-2-基)哌嗪盐酸盐，是黄色固体(2g，58％)。(ES，m/z)：[M+H]+213.0
步骤2.形成1-(4-(萘-2-基)哌嗪-1-基)-2-(4-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基氨基)环己基氧基)乙酮(#14)。
向1-(萘-2-基)哌嗪盐酸盐(100mg，0.40mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液加入2-(4-(4-硝基-3-三氟甲基)苯基氨基)环己基氧基)乙酸(145mg，0.40mmol，1当量)，HATU(153mg，0.40mmol，1当量)，二异丙基乙胺(104mg，0.80mmol，2当量)。所得溶液在室温下搅拌过夜，用二氯甲烷(150ml)稀释，用水洗涤(100ml)，在无水硫酸钠上干燥，过滤，减压浓缩，提供残余物，将其施加至具有0.5％甲醇/二氯甲烷的硅胶柱上，提供粗制产物(50mg)，将其通过快速-Prep-HPLC纯化，提供1-[4-(萘-2-基)哌嗪-1-基]-2-[(4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]环己基)氧基]乙-1-酮三氟乙酸盐，是黄色固体(39.4mg，15％)。(ES，m/z)：[M+H]+557；1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ8.000(d，J＝9.0Hz，1H)，7.70-7.80(m，3H)，7.30-7.45(m，4H)，6.97(d，J＝2.1Hz，1H)，6.75-6.79(m，1H)，4.33(s，2H)，3.75-3.88(m，4H)，3.40-3.52(m，2H)，3.32-3.40(m，4H)，2.08-2.22(m，4H)，1.42-1.58(m，2H)，1.27-1.42(m，2H)。
实施例6：制备化合物17：
化合物17
步骤1.形成1-(6-氟萘-2-基)哌嗪。
在70℃在油浴中在氮惰性气氛下，向2-溴-6-氟萘(1g，4.44mmol)的30ml甲苯溶液加入叔丁醇钠(0.854g，8.89mmol，2.0当量)，哌嗪(0.764g，8.87mmol，2.0当量)，BINAP(28mg，0.045mmol，1mol％)和Pd2(dba)3·CHCl3(92mg，0.089mmol，2mol％)。所得溶液搅拌过夜，然后减压浓缩。粗制物质通过硅胶色谱法纯化，用10-20％甲醇/二氯甲烷洗脱。合并含产物级分，减压浓缩，提供1-(6-氟萘-2-基)哌嗪，是浅黄色固体(0.75g，73％)。(ES，m/z)：[M+H]+231.1；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.67-7.73(m，2H)，7.29-7.38(m，2H)，7.18-7.23(m，1H)，7.14(d，J＝1.8Hz，1H)，3.24(dd，J＝3.6，3.9Hz，4H)，3.12(dd，J＝3.6，3.9Hz，4H)。
步骤2.形成1-[4-(6-氟萘-2-基)哌嗪-1-基]-2-[(4-[[4-硝基-3-(三氟-甲基)苯基]氨基]环己基)氧基]乙-1-酮(#17)。
在室温下在氮惰性气氛下，向2-[(4-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基环己基)-氧基]乙酸(173mg，0.48mmol，1当量)的二氯甲烷(50ml)溶液加入DIEA(61.8mg，0.48mmol，1当量)，HATU(182mg，0.48mmol，1当量)和1-(6-氟萘-2-基)哌嗪(110mg，0.48mmol，1当量)。所得溶液搅拌过夜。然后加水(100ml)猝灭反应，用二氯甲烷(3x 50ml)萃取，合并有机层，然后在无水硫酸钠上干燥。滤出固体。减压浓缩所得混合物，提供残余物，将其施加至硅胶柱上，用2％甲醇/二氯甲烷洗脱。合并含产物级分，减压浓缩，提供1-[4-(6-氟萘-2-基)哌嗪-1-基]-2-[(4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]环己基)氧基]乙-1-酮，是黄色固体(31.1mg，11％)；(ES，m/z)：[M-H]-573.2；1H NMR(300MHz，DMSO/D2O)：δ8.05(d，J＝6.9Hz，1H)，7.77-7.82(m，2H)，7.53-7.56(dd，J＝1.8，7.5Hz，1H)，7.43-7.46(dd，J＝1.5，6.9Hz，1H)，7.28-7.33(m，1H)，7.25(d，J＝1.2Hz，1H)，7.06(s，1H)，6.83-6.86(dd，J＝1.8，6.9Hz，1H)，4.21(s，2H)，3.63(宽s，4H)，3.37-3.52(m，2H)，3.21-3.26(m，4H)，1.94-2.05(m，4H)，1.34-1.39(m，2H)，1.23-1.29(m，2H)。
实施例7：制备化合物088
化合物088
步骤1.形成2-((1R,4R)-4-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基氨基)环己基氧基)-1-(4-(喹啉-2-基)哌嗪-1-基)乙酮(#88)。
向2-(哌嗪-1-基)喹啉(150mg，0.70mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液加入2-[(4-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基环己基)氧基]乙酸(300mg，0.83mmol，1.2当量)，EDAC·HCl(201mg，1.05mmol，1.5当量)，HOBt(142.6mg，1.06mmol，1.5当量)和三乙胺(213mg，2.10mmol，3当量)。所得溶液在室温下搅拌过夜，加水猝灭(50ml)，然后用二氯甲烷萃取(3x50ml)。合并有机层，在无水硫酸钠上干燥，过滤，然后减压浓缩，提供残余物。粗制物质通过Pre-TLC纯化，用5％甲醇/二氯甲烷洗脱。合并含产物级分，然后减压浓缩，提供229mg(58％)的2-[(4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]环己基)氧基]-1-[4-(喹啉-2-基)哌嗪-1-基]乙-1-酮，是黄色固体。(ES，m/z)：[M+H]+558.40；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.94-8.03(m，2H)，7.71(s，1H)，7.55-7.65(m，2H)，7.28-7.30(t，J＝5.4Hz，1H)，6.99(d，J＝9.0Hz，1H)，6.84(d，J＝2.4Hz，1H)，6.61-6.65(m，1H)，4.51(d，J＝7.5Hz，1H)，4.27(s，2H)，3.74-3.96(m，8H)，3.34-3.51(m，2H)，2.14-2.17(m，4H)，1.50-1.60(m，2H)，1.36-1.47(m，2H)。
实施例8：制备化合物097：
化合物097
步骤1.形成肉桂酰氯。
在70℃在圆底烧瓶中，将肉桂酸(25g，168.74mmol)用SOCl2(150ml)处理2小时。减压蒸出挥发物，提供肉桂酰氯，是黄色油状物(25.2g，粗制)，将其用于后续步骤而不加进一步纯化。
步骤2.形成N-(4-氟苯基)肉桂酰胺。
在0℃在圆底烧瓶中，将粗制肉桂酰氯(25.2g)的二氯甲烷(50ml)溶液加入搅拌的吡啶(14.4g，182mmol)和4-二甲基氨基吡啶(1.44g，11.8mmol)在二氯甲烷(100ml)中的混合物，搅拌15分钟，随后将4-氟苯胺(13.2g，118.79mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液在20分钟内加入。在室温下搅拌3小时后，混合物用水(500ml)淬灭，用二氯甲烷(3x 150ml)萃取。合并有机层，在无水硫酸镁上干燥，过滤，减压浓缩，提供残余物。粗制物质通过硅胶色谱法纯化，用1-5％乙酸乙酯/石油洗脱。合并含产物级分，提供N-(4-氟苯基)肉桂酰胺，是浅黄色固体(17.8g，61％)；(ES，m/z)：[M+H]+242；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ10.28(s，1H)，7.70-7.75(m，5H)，7.39-7.65(m，3H)，7.15(t，J＝9.0Hz，2H)，6.79(d，J＝15.6Hz，1H)。
步骤3.形成6-氟-1,2-二氢喹啉-2-酮。
将N-(4-氟苯基)肉桂酰胺(10g，42mmol)和三氯化铝(16.4g，123mmol，3当量)的密切混合物快速加热至熔化，然后在100℃加热3小时。在冷却至室温后，加冰-水，所得沉淀用水(300ml)然后用5％盐酸水溶液(3x 100ml)洗涤，提供6-氟-1,2-二氢喹啉-2-酮，是褐色固体(7.8g，88％)，其不加进一步纯化地使用；(ES，m/z)：[M+H]+164；1H NMR(300MHz，DMSO)：δ11.82(宽s，1H)，7.86(d，J＝9.4Hz，1H)，7.61(d，J＝8.7Hz，1H)，7.29-7.40(m，2H)，6.54(d，J＝9.4Hz，1H)。
步骤4.形成2-氯-6-氟喹啉。
将6-氟-1,2-二氢喹啉-2-酮(7.8g，47.8mmol)悬浮于磷酰氯(72.2g，470.9mmol)，在100℃在油浴中搅拌4小时。减压浓缩反应混合物除去过量磷酰氯，然后加入冰-水(200ml)。形成的沉淀用水(2x 80ml)洗涤，干燥，提供2-氯-6-氟喹啉，是灰白固体(6.8g，78％)；(ES，m/z)：[M+H]+182；1H NMR(300MHz，DMSO)：δ8.43(d，J＝8.4Hz，1H)，8.01(dd，J＝5.4Hz，9.3Hz，1H)，7.87(dd，J＝3.0Hz，9.3Hz，1H)，7.72-7.78(m，1H)，7.45(d，J＝8.4Hz，1H)。
步骤5.形成6-氟-2-(哌嗪-1-基)喹啉。
在室温下在圆底烧瓶中，向2-氯-6-氟喹啉(6.8g，37.4mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(200ml)溶液加入碳酸钾(10.4g，75.2mmol)和哌嗪(19.2g，222.9mmol)。在加热内容物至130℃持续5小时之后，减压浓缩反应混合物至最小体积，然后用水(300ml)淬灭，用二氯甲烷(3x 200ml)萃取。经合并的有机层用盐水(100ml)洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤，减压浓缩。粗制物质通过硅胶色谱法纯化，用1-2.5％甲醇/二氯甲烷洗脱。合并和浓缩含产物级分，提供6-氟-2-(哌嗪-1-基)喹啉，是褐色固体(4.5g，52％)；(ES，m/z)：[M+H]+232；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.86(d，J＝9.3Hz，1H)，7.62-7.72(m，1H)，7.32-7.36(m，1H)，7.24-7.29(m，1H)，7.01(d，J＝9.3Hz，1H)，3.73(t，J＝5.1Hz，4H)，3.05(t，J＝5.1Hz，4H)。
步骤6.形成1-[4-(6-氟喹啉-2-基)哌嗪-1-基]-2-[(4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]环己基)氧基]乙-1-酮(#97)。
在室温下，向2-[(4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]环己基)氧基]乙酸(100mg，0.28mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液加入EDAC·HCl(79.1mg，0.41mmol)，HOBt(55.9mg，0.41mmol)，三乙胺(83.7mg，0.83mmol)和6-氟-2-(哌嗪-1-基)喹啉(70.2mg，0.30mmol)。在搅拌过夜之后，然后将反应混合物用二氯甲烷(100ml)稀释，用水(2x 100ml)洗涤，在无水硫酸镁上干燥，过滤，减压浓缩，提供残余物，将其通过具有2％甲醇/二氯甲烷的硅胶柱纯化，提供1-[4-(6-氟喹啉-2-基)哌嗪-1-基]-2-[(4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]环己基)氧基]乙-1-酮，是黄色固体(80mg，48％)；(ES，m/z)：[M+H]+576.20；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.02(d，J＝8.8Hz，1H)，7.94-7.99(m，1H)，7.72-7.78(m，1H)，7.31-7.37(m，2H)，7.02(t，J＝8.0Hz，1H)，6.87(s，1H)，6.64(dd，J＝2.4Hz，9.2Hz，1H)，4.48(d，J＝7.6Hz，1H)，4.28(s，2H)，3.75-3.81(m，7H)，3.41-3.49(m，2H)，2.17-2.19(m，4H)，1.50-1.58(m，2H)，1.28-1.36(m，3H)。
实施例9：制备化合物90：
化合物090
步骤1.形成4-(6-氯喹啉-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
向2,6-二氯喹啉(1.5g，7.6mmol)的DMF(50ml)溶液加入哌嗪-1-羧酸叔丁酯(7.1g，38.1mmol，5当量)，和碳酸钾(2.1g，15.1mmol，2当量)。在140℃搅拌混合物4小时，然后加水(300ml)猝灭，然后用乙酸乙酯(3x 100ml)萃取。合并有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤(3x 300ml)，在无水硫酸钠上干燥，过滤，减压浓缩，提供残余物。粗制物质通过硅胶色谱法纯化，用1-10％乙酸乙酯/石油醚洗脱。合并含产物级分，减压浓缩，提供4-(6-氯喹啉-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，是浅黄色固体(1.6g，61％)。(ES，m/z)：[M+H]+348；1H NMR(300MHz，DMSO)：δ8.03(d，J＝9.3Hz，1H)，7.81(d，J＝2.1Hz，1H)，7.50-7.58(m，2H)，7.29(d，J＝9.3Hz，1H)，3.68-3.71(t，J＝5.1Hz，4H)，3.43-3.47(t，J＝4.5Hz，4H)，1.43(s，9H)。
步骤2.形成N-(2-氨基乙基)-6-氯-N-(2-氯乙基)喹啉-2-胺。
在室温下将HCl(气体)转移至4-(6-氯喹啉-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.6g，4.6mmol)的甲醇(40ml)溶液搅拌1小时，然后减压浓缩，提供N-(2-氨基乙基)-6-氯-N-(2-氯乙基)喹啉-2-胺，是白色固体(1.1g，84％)。(ES，m/z)：[M+H]+248
步骤3.形成1-[4-(6-氯喹啉-2-基)哌嗪-1-基]-2-[(4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]环己基)氧基]乙-1-酮(#90)。
向2-[(4-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基环己基)氧基]乙酸(100mg，0.28mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液加入EDAC·HCl(79.4mg，0.41mmol，1.5当量)，HOBt(56mg，0.41mmol，1.5当量)，三乙胺(111.6mg，1.10mmol，4当量)，和N-(2-氨基乙基)-6-氯-N-(2-氯乙基)喹啉-2-胺(93.8mg，0.33mmol，1.2当量)。所得溶液在室温下搅拌过夜，然后加水猝灭(50ml)，用二氯甲烷萃取(3x 30ml)。合并有机层，在无水硫酸钠上干燥，过滤，减压浓缩，提供残余物。粗制物质通过Pre-TLC纯化，用4％甲醇/二氯甲烷洗脱。合并含产物级分，减压浓缩，提供1-[4-(6-氯喹啉-2-基)哌嗪-1-基]-2-[(4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]环己基)氧基]乙-1-酮，是黄色固体(69.8mg，42％)。(ES，m/z)：[M+H]+592.35；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.00(d，J＝9.0Hz，1H)，7.86(d，J＝7.8Hz，1H)，7.61(s，2H)，7.52(s，1H)，7.01(d，J＝9.0Hz，1H)，6.91(s，1H)，6.84(d，J＝2.4Hz，1H)，6.61-6.65(m，1H)，4.45(d，J＝7.5Hz，1H)，4.26(s，2H)，3.75-3.78(m，7H)，3.37-3.50(m，2H)，2.14(d，J＝10.5Hz，4H)，1.44-1.51(m，2H)，1.24-1.35(m，2H)。
实施例10：制备化合物89：
化合物89
步骤1.形成3,3-二乙氧基丙酸。
向3,3-二乙氧基丙酸乙酯(20g，105mmol)的水(80ml)溶液加入氢氧化钠(5g，125mmol，1.2当量)。在110℃在油浴中搅拌所得溶液1小时，然后用氯化氢水溶液(3N)调节至pH 5。然后粗制产物用四氢呋喃(3x 80ml)萃取，合并有机层，在无水硫酸钠上干燥，过滤，随后减压浓缩。粗制残余物通过硅胶色谱法纯化，用3-50％乙酸乙酯/石油醚洗脱。合并含产物级分，减压浓缩，提供3,3-二乙氧基丙酸，是浅黄色油状物(12g，70％)；1H NMR(300MHz，DMSO)：δ4.80-4.82(t，J＝5.7Hz，1H)，3.41-3.61(m，4H)，2.49(d，J＝5.7Hz，2H)，1.06-1.24(m，6H)。
步骤2.形成(2E)-3-乙氧基丙-2-烯酰氯。
在0℃搅拌下，将3,3-二乙氧基丙酸(5g，30.83mmol)加入亚硫酰氯(20ml)，然后加热至80℃持续1小时(油浴)。然后减压浓缩所得混合物，提供(2E)-3-乙氧基丙-2-烯酰氯，是深红色油状物(4g，粗制)。
步骤3.形成(2E)-3-乙氧基-N-(4-甲基苯基)丙-2-烯酰胺。
向4-(三氟甲基)苯胺(2.56g，15.9mmol)的二氯甲烷(40ml)溶液加入吡啶(3.77g，47.7mmol)。将溶液冷却至0℃，随后在搅拌下滴加3,3-二乙氧基丙酰氯(4g，粗制)的二氯甲烷(10ml)溶液。所得溶液在20℃搅拌4小时，然后用水(200ml)洗涤。所得混合物用二氯甲烷(3x 80ml)萃取，合并有机层，减压浓缩。粗制残余物通过Pre-TLC纯化，用1-20％乙酸乙酯/石油醚洗脱。合并含产物级分，减压浓缩，提供(2E)-3-乙氧基-N-(4-三氟甲基苯基)丙-2-烯酰胺，是黄色固体(4.0g)。(ES，m/z)：[M+H]+260；1H NMR(300MHz，DMSO)：δ10.10(s，1H)，7.83(d，J＝8.4Hz，2H)，7.72(s，1H)，7.60(d，J＝8.7Hz，1H)，7.50-7.56(m，1H)，5.52(d，J＝12.4Hz，1H)，3.90-4.01(m，2H)，1.15-1.30(m，3H)。
步骤4.形成6-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-2-酮。
在0℃分批将(2E)-3-乙氧基-N-(4-三氟甲基苯基)丙-2-烯酰胺(3.44g，16.8mmol)加入硫酸(20ml)，然后在0℃搅拌2小时。所得混合物用冰-水(100ml)淬灭。产物自水沉淀，过滤收集，提供6-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-2-酮，是黄色固体(2.0g，56％)。(ES，m/z)：[M+H]+214。1HNMR(300MHz，DMSO)：δ8.14(s，1H)，8.03(d，J＝9.6Hz，1H)，7.80-7.83(m，1H)，7.45(d，J＝8.4Hz，1H)，6.61-6.65(t，J＝9.6Hz，1H)。
步骤5.形成2-氯-6-(三氟甲基)喹啉。
将6-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-2-酮(1.0g，4.7mmol)溶于POCl3(15ml)，在110℃(油浴)搅拌2小时。将所得混合物溶于冰-水(100ml)，用Na2CO3水溶液(3N)调节pH至8。然后粗制产物用二氯甲烷(3x 80ml)萃取，合并有机层，在无水硫酸镁上干燥，过滤，减压浓缩，提供2-氯-6-(三氟甲基)喹啉，是深红色固体(944mg，87％)。(ES，m/z)：[M+H]+232。1H NMR(300MHz，DMSO)：δ8.59-8.66(m，2H)，8.01-8.17(m，2H)，7.75(d，J＝8.7Hz，1H)。
步骤6.形成2-(哌嗪-1-基)-6-(三氟甲基)喹啉。
向2-甲基-6-(三氟甲基)喹啉(1.5g，7.10mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(50ml)溶液加入哌嗪(2.8g，32.51mmol)和碳酸钾(1.8g，12.93mmol)。所得溶液在140℃搅拌3小时，然后加水猝灭(200ml)。粗制产物用乙酸乙酯(3x 100ml)萃取，合并有机层。所得混合物用饱和氯化钠水溶液洗涤(3x 100ml)，在无水硫酸钠上干燥，过滤，然后减压浓缩。粗制残余物通过硅胶色谱法纯化，用1-5％甲醇/二氯甲烷洗脱。合并含产物级分，浓缩，提供2-(哌嗪-1-基)-6-(三氟甲基)喹啉，是褐色固体(1.3g，65％)。(ES，m/z)：[M+H]+282；1H NMR(300MHz，DMSO)：δ8.17-8.23(t，J＝9.3，2H)，7.66-7.77(m，2H)，7.63(d，J＝9.3Hz，1H)，3.78-3.81(t，J＝4.5Hz，4H)，2.92-2.96(t，J＝4.5Hz，4H)。
步骤7.形成2-[(4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]环己基)氧基]-1-[4-[6-三氟-甲基)喹啉-2-基]哌嗪-1-基]乙-1-酮(#89)。
向2-[(4-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基环己基)氧基]乙酸(100mg，0.28mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液加入2-(哌嗪-1-基)-6-(三氟甲基)喹啉(93.1mg，0.33mmol，1.2当量)，EDAC·HCl(79mg，0.41mmol，1.5当量)，HOBt(56mg，0.41mmol，1.5当量)，Et3N(84mg，0.83mmol，3当量)。所得溶液在室温下搅拌过夜，然后加水猝灭(50ml)，用二氯甲烷(3x 30ml)萃取，合并有机层，在无水硫酸钠上干燥。过滤有机溶液，然后减压浓缩。粗制物质通过Pre-TLC纯化，用4％甲醇/二氯甲烷洗脱。浓缩含产物级分，提供2-[(4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]环己基)氧基]-1-[4-[6-(三氟甲基)喹啉-2-基]哌嗪-1-基]乙-1-酮，是黄色固体(77mg，45％)。(ES，m/z)：[M+H]+626.40。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ8.13(d，J＝9.0Hz，1H)，8.02-8.05(t，J＝4.5Hz，2H)，7.42-7.79(m，2H)，7.29(d，J＝9.3Hz，1H)，6.99(d，J＝2.4Hz，1H)，6.78-6.81(dd，J＝2.4，9.2Hz，1H)，4.34(s，2H)，3.88-3.94(m，4H)，3.72-3.78(m，4H)，3.45-3.50(m，2H)，2.10-2.20(m，4H)，1.34-1.54(m，4H)。
实施例11：制备化合物98：
化合物98
步骤1.形成4-甲基-2-(哌嗪-1-基)喹啉。
向2-氯-4-甲基喹啉(2g，11mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(40ml)溶液加入哌嗪(4.86g，56.4mmol，5当量)和碳酸钾(2.34g，16.8mmol，1.5当量)。混合物在140℃搅拌过夜，加水猝灭(200ml)，用乙酸乙酯(3x100ml)萃取。合并有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤(200ml)。乙酸乙酯溶液在无水硫酸钠上干燥，过滤，减压浓缩。粗制物质通过硅胶色谱法纯化，用1-10％甲醇/二氯甲烷洗脱。合并含产物级分，浓缩，提供4-甲基-2-(哌嗪-1-基)喹啉，是无色油状物(2.2g，86％)；(ES，m/z)[M+H]+228；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.70-7.78(m，2H)，7.50-7.55(t，J＝7.5Hz，1H)，7.22-7.27(t，J＝6.9Hz，1H)，6.83(s，2H)，3.70-3.73(t，J＝4.8Hz，1H)，3.00-3.03(t，J＝5.1Hz，1H)，2.59(s，3H)。
步骤2.形成1-[4-(4-甲基喹啉-2-基)哌嗪-1-基]-2-[(4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]环己基)氧基]乙-1-酮(#98)。
向4-甲基-2-(哌嗪-1-基)喹啉(100mg，0.44mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液加入EDAC·HCl(126mg，0.66mmol，1.5当量)，HOBt(88.8mg，0.66mmol，1.5当量)，三乙胺(133mg，1.31mmol，3当量)和2-[(4-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基环己基)氧基]乙酸(190mg，0.52mmol，1.2当量)。所得溶液在室温下搅拌过夜，然后加水猝灭(50ml)，用二氯甲烷萃取(3x 30ml)。合并有机层，在无水硫酸钠上干燥，过滤，然后减压浓缩，提供残余物。粗制物质通过Pre-TLC纯化，用50％乙酸乙酯/二氯甲烷，提供1-[4-(4-甲基喹啉-2-基)哌嗪-1-基]-2-[(4-[[4-硝基-3-(三氟-甲基)苯基]氨基]环己基)氧基]乙-1-酮，是黄色固体(117mg，47％)；(ES，m/z)[M+H]+572.20；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.02(d，J＝9.0Hz，1H)，7.81(d，J＝8.4Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.54-7.62(m，1H)，7.32-7.38(m，1H)，6.87(s，2H)，6.63-6.67(m，1H)，4.48(d，J＝7.5Hz，1H)，4.28(s，2H)，3.75-3.85(m，7H)，3.39-3.52(m，2H)，2.65(s，3H)，2.16(d，J＝9.9Hz，1H)，1.46-1.53(m，2H)，1.25-1.36(m，2H)。
实施例12：制备化合物24：
化合物24
步骤1.形成烯丙氧基苯。
在室温下向含有的苯酚(30g，319mmol)的乙腈(150ml)溶液的圆底烧瓶加入碳酸钾(66g，478mmol)和烯丙基溴(49.8g，412mmol)。混合物加热至50℃，搅拌3.5小时。滤出固体，将滤液浓缩至最小体积。粗制物质用水稀释(200ml)，用乙酸乙酯萃取(3x 100ml)。经合并的有机层用盐水洗涤(2x 100ml)，在无水硫酸镁上干燥，过滤，浓缩，提供粗制烯丙氧基苯，是褐色油状物(35g)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.20-7.30(m，2H)，6.89-6.96(m，3H)，5.99-6.12(m，1H)，5.41(d，J＝17.1Hz，1H)，5.28(d，J＝10.5Hz，1H)，4.52(d，J＝5.1Hz，2H)。
步骤2.形成2-烯丙基苯酚。
在-30至-20℃在氮惰性气氛下，将烯丙氧基苯(34g，粗制)的二氯甲烷(200ml)溶液用1N的BCl3(279ml，279mmol)的二氯甲烷溶液处理。在搅拌30分钟之后，反应混合物然后用冰-水(200ml)淬灭，有机层分开。水层用乙酸乙酯萃取(2x 100ml)。经合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(200ml)洗涤，在无水硫酸镁上干燥，过滤，减压浓缩。粗制物质通过硅胶色谱法纯化，用0.5-2.5％乙酸乙酯/石油醚洗脱。合并含产物级分，减压浓缩，提供2-(丙-2-烯-1-基)苯酚，是浅黄色油状物(23g，66％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.09-7.15(m，2H)，6.85-6.95(m，1H)，6.80(d，J＝7.8Hz，1H)，5.93-6.08(m，1H)，5.12-5.18(m，1H)，5.02-5.09(m，1H)，3.41(d，J＝6.3Hz，2H)。
步骤3.形成2-(碘甲基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃。
在室温下，向2-烯丙基苯酚(10g，75mmol)的二氯甲烷(150ml)溶液加入SnCl4(29.7g，37.3mmol，0.5当量)和碘(19g，75mmol，1当量)。在搅拌5.5小时之后，反应混合物用额外的二氯甲烷(200ml)稀释，然后用水(200ml)淬灭。分离有机层，用碳酸氢钠将水层调节至pH为～8，然后用二氯甲烷萃取(3x 150ml)。合并有机层，用5％含水Na2S2O4(200ml)洗涤，在无水硫酸镁上干燥，过滤，然后减压浓缩。粗制物质通过硅胶色谱法纯化，用0.5-1％乙酸乙酯/石油醚洗脱。合并含产物级分，浓缩，提供2-(碘甲基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃，是褐色油状物(7g，36％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.09-7.17(m，2H)，6.74-6.89(m，2H)，4.84-4.93(m，1H)，3.30-3.47(m，3H)，3.00-3.08(m，1H)。
步骤4.形成1-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-2-基甲基)哌嗪。
向2-(碘甲基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃(5.3g，20.4mmol)的乙腈(70ml)溶液加入碳酸钾(5.6g，40.5mmol，2当量)和哌嗪(8.8g，102.2mmol，5当量)。所得混合物在回流下加热2小时。然后滤出固体，减压浓缩滤液。粗制物质通过硅胶色谱法纯化，用0.5-2.5％甲醇/二氯甲烷洗脱。合并含产物级分，减压浓缩，提供1-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-2-基甲基)哌嗪，是褐色油状物(2.4g，54％)；(ES，m/z)：[M+H]+219；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.07-7.17(m，2H)，6.78-6.85(m，2H)，4.92-5.01(m，1H)，3.22(dd，J＝9.0Hz，15.6Hz，1H)，2.91-2.99(m，4H)，2.71-2.82(m，1H)，2.53-2.71(m，6H)。
步骤5.形成1-[4-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-2-基甲基)哌嗪-1-基]-2-[(4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]环己基)氧基]乙-1-酮(#24)。
在室温下，向2-[(4-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基环己基)氧基]乙酸(900mg，2.48mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液加入EDAC·HCl(661mg，3.45mmol)，HOBt(464mg，3.43mmol)，三乙胺(463mg，4.58mmol)和二氯甲烷(1ml)中的1-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-2-基甲基)哌嗪(500mg，2.29mmol)，搅拌过夜。然后混合物用二氯甲烷稀释(300ml)，用水洗涤(100ml)。有机层在无水硫酸镁上干燥，过滤，减压浓缩，提供残余物，将其通过硅胶柱纯化，用0.5％-3％甲醇/二氯甲烷洗脱，提供1-[4-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-2-基甲基)哌嗪-1-基]-2-[(4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]环己基)氧基]乙-1-酮，是黄色固体(462.4mg，36％)；(ES，m/z)：[M+H]+563.00；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.00(d，J＝8.7Hz，1H)，7.09-7.18(m，2H)，6.77-6.88(m，3H)，6.61(dd，J＝2.1Hz，8.7Hz，1H)，5.03(宽s，1H)，4.45(d，J＝6.9Hz，1H)，4.20(s，2H)，3.67-3.78(m，3H)，3.40-3.49(m，3H)，2.66-2.99(m。6H)，2.13-2.23(m，4H)，1.41-1.63(m，3H)，1.21-1.34(m，3H)。
实施例13：制备化合物77：
化合物77
步骤1.形成1-烯丙基氧基-4-氟-苯。
向含有500ml乙腈的1L圆底烧瓶加入4-氟酚(30.0g，267.6mmol)，3-溴丙-1-烯(41.7g，344.7mmol，1.3当量)，和碳酸钾(55g，398mmol，1.5当量)。在60℃(油浴)搅拌混合物3.5小时。滤出固体，减压浓缩滤液，剩余25.0克粗制产物，是黄色油状物；61％。
步骤2.形成2-烯丙基-4-氟-苯酚。
在250ml圆底烧瓶中，在260℃将1-烯丙基氧基-4-氟-苯(23.0g，151mmol)加热5小时。粗制产物通过硅胶色谱法纯化，用石油醚/乙酸乙酯洗脱。减压浓缩含产物级分，提供18.0克(78％)的黄色油状物。
步骤3.形成5-氟-2-碘甲基-2,3-二氢-苯并呋喃。
在室温下向4-氟-2-(丙-2-烯-1-基)苯酚(5g，32.9mmol)的二氯甲烷(125mL)溶液加入SnCl4(4.28g，16.5mmol)和碘(8.36g，32.9mmol)。在额外的18小时之后，反应用水淬灭(150ml)，用氢氧化钠水溶液(2N)将pH值调节至～8。分离有机层，水层用二氯甲烷萃取(2x 100mL)。经合并的有机层用Na2S2O4(3x 100mL，5％)洗涤以除去碘，在无水硫酸镁上干燥。过滤溶液，减压浓缩。粗制残余物通过硅胶色谱法纯化，用0.5-1％乙酸乙酯/石油醚洗脱。合并含产物级分，减压浓缩，提供5-氟-2-(碘甲基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃，是黄色油状物(5g，54％)；1H NMR(300MHz，DMSO)：δ7.03-7.08(dd，J＝5.7Hz，8.4Hz，1H)，6.93-6.86(dt，J＝2.7Hz，8.7Hz，1H)，6.76-6.70(m，1H)，4.88-4.79(m，1H)，3.49-3.60(m，2H)，3.41-3.32(dd，J＝7.2Hz，16.5Hz，1H)，2.96-2.88(dd，J＝7.2Hz，16.5Hz，1H)。
步骤4.形成1-(5-氟-2,3-二氢-苯并呋喃-2-基甲基)-哌嗪。
向含有40ml乙腈的100ml圆底烧瓶加入5-氟-2-碘甲基-2,3-二氢-苯并呋喃(5.7g，20.5mmol)，哌嗪(6.6g，76.6mmol，4当量)，和碳酸钾(4.2g，30.4mmol，1.5当量)。在室温下搅拌混合物4小时。反应内容物用水稀释，然后用3x 200ml乙酸乙酯萃取。合并有机层，在硫酸钠上干燥，过滤，然后减压浓缩。粗制物质然后经由硅胶色谱法纯化，用甲醇/二氯甲烷洗脱。然后减压浓缩含产物级分，提供2.2g(45％)的取代的哌嗪，是深红色油状物。
步骤5.形成2-氯-1-[4-(5-氟-2,3-二氢-苯并呋喃-2-基甲基)-哌嗪-1-基]-乙酮(#77)。
向含有20ml二氯甲烷的50ml圆底烧瓶加入1-(5-氟-2,3-二氢-苯并呋喃-2-基甲基)-哌嗪(100mg，0.42mmol)，2-[(4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]环己基)氧基]乙酸(230mg，0.63mmol，1.5当量)，EDAC·HCl(122mg，0.64mmol，1.5当量)，HOBt(86mg，0.64mmol，1.5当量)和三乙胺(128mg，1.26mmol，3.0当量)。在室温下搅拌溶液16小时。粗制内容物用水稀释，然后用3x 50ml乙酸乙酯萃取。合并有机级分，在硫酸镁上干燥，过滤，然后减压浓缩。然后粗制物质在硅胶进行色谱法，用甲醇/二氯甲烷洗脱。然后合并含产物级分，浓缩，提供150mg酰胺，是浅黄色固体(57％)。(ES，m/z)：[M+H]+581.3；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.02(d，J＝9Hz，1H)，6.75-6.91(m，3H)，6.60-6.71(m，2H)，5.00(宽s，1H)，4.48(d，J＝7.5Hz，1H)，3.66(s，2H)，3.48-3.80(宽m，4H)，3.22-3.50(宽m，3H)，2.95(m，1H)，2.75-2.90(m，1H)，2.50-2.75(宽m，4H)，2.16(d，J＝8.7Hz，4H)，1.38-1.58(dd，J＝10.5，22.5Hz，2H)，1.22-1.34(dd，J＝～10.9，22.5Hz，2H)。
实施例14：制备化合物76：
化合物76
步骤1.形成1-氯-4-(丙-2-烯-1-基氧基)苯。
向4-氯酚(30g，233mmol)的乙腈(100ml)溶液逐滴加入碳酸钾(48.1g，349mmol，1.5当量)和烯丙基溴(36.28g，299.9mmol，1.3当量)，在50℃在油浴中搅拌5小时。滤出固体，减压浓缩液体，提供1-氯-4-(丙-2-烯-1-基氧基)苯，是黄色油状物(34g，86％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.20-7.25(m，2H)，6.81-6.86(m，2H)，5.96-6.09(m，1H)，5.27-5.44(m，2H)，4.49-4.51(m，2H)。
步骤2.形成4-氯-2-(丙-2-烯-1-基)苯酚。
在260℃将1-氯-4-(丙-2-烯-1-基氧基)苯(34g，202mmol)搅拌7小时。反应混合物经由硅胶色谱法纯化，用3％乙酸乙酯/石油醚洗脱。合并含产物级分，浓缩，提供4-氯-2-(丙-2-烯-1-基)苯酚，是浅褐色油状物(17g，粗制)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.03-7.09(m，2H)，6.75(d，J＝3.0Hz，1H)，5.92-6.05(m，1H)，5.13-5.20(m，2H)，3.37(d，J＝6.3Hz，2H)。
步骤3.形成(5-氯-2,3-二氢-1-苯并呋喃-2-基)甲醇。
向4-氯-2-(丙-2-烯-1-基)苯酚(17g，粗制，标称101mmol)的氯仿(100ml)溶液加入mCPBA(17.4g，101mmol，1当量)，在50℃在油浴中搅拌1小时。然后减压浓缩反应混合物，再溶于MeOH(100ml)。加入碳酸钾(27.6g，200mmol，2当量)，混合物在50℃搅拌5小时。滤出固体，减压浓缩滤液。粗制物质通过硅胶色谱法纯化，用3％乙酸乙酯/石油醚洗脱。合并含产物级分，减压浓缩，提供(5-氯-2,3-二氢-1-苯并呋喃-2-基)甲醇，是黄色油状物(6.15g)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.00-7.18(m，2H)，6.80(d，J＝8.7Hz，1H)，4.88-4.97(m，1H)，3.85-3.90(m，1H)，3.70-3.79(m，1H)，3.19-3.27(dd，J＝9.3Hz，15.9Hz，1H)，2.98-3.05(dd，J＝7.5Hz，15.9Hz，1H)，2.10(宽s，1H)。
步骤4.形成5-氯-2-(氯甲基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃。
向(5-氯-2,3-二氢-1-苯并呋喃-2-基)甲醇(3g，16mmol)的苯(50ml)溶液逐滴加入吡啶(1.55g，19.6mmol，1.2当量)和亚硫酰氯(2.72g，23.0mmol)，在0℃搅拌7小时，在80℃在油浴中进行。用含水碳酸氢钠将反应混合物调节至～pH 8，然后用乙酸乙酯萃取(3x 50mL)。合并有机层，在无水硫酸镁上干燥，过滤，减压浓缩。粗制物质通过硅胶色谱法纯化，用3％乙酸乙酯/石油醚洗脱。合并含产物级分，减压浓缩，提供5-氯-2-(氯甲基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃，是灰白固体(1.5g，46％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.06-7.14(m，2H)，6.70(d，J＝8.4Hz，1H)，4.99-5.10(m，1H)，3.64-3.76(m，2H)，3.32-3.40(dd，J＝9.3Hz，16.2Hz，1H)，3.09-3.17(dd，J＝6.6Hz，16.2Hz.1H)。
步骤5.形成1-[(5-氯-2,3-二氢-1-苯并呋喃-2-基)甲基]哌嗪。
向5-氯-2-(氯甲基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃(1.6g，7.9mmol)加入哌嗪(2.72g，31.6mmol，4当量)，在135℃在油浴中搅拌15小时。粗制物质通过硅胶色谱法纯化，用3％二氯甲烷/甲醇洗脱。合并含产物级分，减压浓缩，提供1-[(5-氯-2,3-二氢-1-苯并呋喃-2-基)甲基]哌嗪，是浅黄色固体(1.3g，65％)；(ES，m/z)：[M+H]+253；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.03-7.11(m，2H)，6.68(d，J＝8.4Hz，1H)，4.93-5.03(m，1H)，3.20-3.29(m，1H)，2.88-2.99(m，6H)，2.72-2.79(m，1H)，2.49-2.63(m，5H)。
步骤6.形成2-氯-1-[4-[(5-氯-2,3-二氢-1-苯并呋喃-2-基)甲基]哌嗪-1-基]乙-1-酮。
向1-[(5-氯-2,3-二氢-1-苯并呋喃-2-基)甲基]哌嗪(1.3g，5.1mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液逐滴加入三乙胺(782mg，7.73mmol，1.5当量)和2-氯乙酰氯(758mg，6.71mmol，1.3当量)，在0℃搅拌1小时，在室温下进行。反应混合物加水猝灭(80ml)，用二氯甲烷萃取(3x 50ml)。合并有机层，在无水硫酸镁上干燥，过滤，减压浓缩。粗制物质通过硅胶色谱法纯化，用3％乙酸乙酯/石油醚洗脱。合并含产物级分，减压浓缩，提供2-氯-1-[4-[(5-氯-2,3-二氢-1-苯并呋喃-2-基)甲基]哌嗪-1-基]乙-1-酮，是黄色油状物(1.0g，59％)；(ES，m/z)：[M+H]+329；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.04-7.12(m，2H)，6.69(d，J＝8.4Hz，1H)，4.95-5.08(m，1H)，4.11(s，2H)，3.56-3.73(m，5H)，3.23-3.32(dd，J＝9.3Hz，15.9Hz，1H)，2.91-2.99(dd，J＝7.8Hz，15.9Hz，1H)，2.77-2.84(dd，J＝7.8Hz，13.5Hz，1H)，2.48-2.75(m，4H)。
步骤7.形成1-[4-[(5-氯-2,3-二氢-1-苯并呋喃-2-基)甲基]哌嗪-1-基]-2-[(4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]环己基)氧基]乙-1-酮(#76)。
向4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]环己烷-1-醇(40mg，0.13mmol)的四氢呋喃(1ml)和N,N-二甲基甲酰胺(0.3ml)溶液加入氢化钠(26mg，1.08mmol，8当量)，在0℃搅拌30分钟。然后加入四氢呋喃(0.5ml)中的2-氯-1-[4-[(5-氯-2,3-二氢-1-苯并呋喃-2-基)甲基]哌嗪-1-基]乙-1-酮(90mg，0.27mmol，2当量)，在室温下搅拌5小时。反应混合物用水(20ml)猝灭，用乙酸乙酯萃取(3x 30ml)。合并有机层，在无水硫酸镁上干燥，过滤，减压浓缩。粗制物质通过Pre-TLC纯化，用50％乙酸乙酯/石油醚洗脱。合并含产物级分，减压浓缩，提供1-[4-[(5-氯-2,3-二氢-1-苯并呋喃-2-基)甲基]哌嗪-1-基]-2-[(4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]环己基)氧基]乙-1-酮，是黄色固体(29.8mg，38％)；(ES，m/z)：[M+H]+597.35；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.02(d，J＝7.2Hz，1H)，7.04-7.12(m，2H)，6.84(d，J＝2.4Hz，1H)，6.61-6.71(m，2H)，5.01(宽s，1H)，4.46(d，J＝7.8Hz，1H)，4.19(s，2H)，3.60-3.73(m，3H)，3.40-3.47(m，2H)，3.23-3.32(dd，J＝9.3Hz，15.9Hz，1H)，2.92-2.99(dd，J＝7.8Hz，15.9Hz，1H)，2.77-2.84(m，1H)，2.62-2.77(m，4H)，2.12-2.16(m，4H)，1.41-1.52(m，3H)，1.22-1.30(m，3H)。
实施例15：制备化合物78
化合物78
步骤1.形成1-(丙-2-烯-1-基氧基)-4-(三氟甲基)苯。
向4-(三氟甲基)苯酚(50g，308mmol)的CH3CN(600ml)溶液加入碳酸钾(64g，463mmol，1.5当量)和烯丙基溴(48g，397mmol，1.3当量)，在50℃在油浴中搅拌过夜。滤出固体，将滤液浓缩至最小体积，用水(200ml)将其稀释，用乙酸乙酯萃取(3x 100ml)。经合并的有机层用盐水洗涤(2x 200ml)，在无水硫酸镁上干燥，过滤，然后减压浓缩，提供1-(丙-2-烯-1-基氧基)-4-(三氟甲基)苯，是黄色油状物(35g，56％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.52(d，J＝8.7Hz，2H)，6.96(d，J＝8.7Hz，2H)，5.98-6.11(m，1H)，5.30-5.46(m，2H)，4.57-4.58(m，2H)。
步骤2.形成2-(丙-2-烯-1-基)-4-(三氟甲基)苯酚。
在-20℃在氮惰性气氛下，将1-(丙-2-烯-1-基氧基)-4-(三氟甲基)苯(30g，148mmol)的二氯甲烷(250ml)溶液用1N的BCl3(163ml，163mmol，1.1当量)的二氯甲烷溶液处理2.5小时。反应混合物然后用冰-水(200ml)淬灭，分离出有机层。水层进一步用二氯甲烷(3x 200ml)萃取，经合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(200ml)洗涤，然后在无水硫酸镁上干燥。然后减压浓缩过滤的溶液，提供2-(丙-2-烯-1-基)-4-(三氟甲基)苯酚，是无色油状物(25g，83％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.38(d，J＝7.5Hz，2H)，6.86(t，J＝8.7Hz，1H)，5.94-6.07(m，1H)，5.60(s，1H)，5.15-5.22(m，2H)，3.43(d，J＝6.6Hz，2H)。
步骤3.形成2-(碘甲基)-5-(三氟甲基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃。
向2-(丙-2-烯-1-基)-4-(三氟甲基)苯酚(4g，20mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液逐滴加入SnCl4(2.6g，10.0mmol，0.5当量)和碘(5.03g，19.8mmol，1当量)，在室温下搅拌6小时。反应混合物用二氯甲烷稀释(200ml)，加水猝灭(100ml)。分离有机层，用含水碳酸氢钠将水层的pH值调节至～8。水层进一步用二氯甲烷萃取(3x 100ml)。合并有机层，用Na2S2O4水溶液(5％，100ml)洗涤除去剩余的碘，在无水硫酸镁上干燥，过滤，减压浓缩。粗制物质通过硅胶色谱法纯化，用1％乙酸乙酯/石油醚洗脱。合并含产物级分，减压浓缩，提供2-(碘甲基)-5-(三氟甲基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃，是无色油状物(2.8g，43％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.39(d，J＝5.7Hz，2H)，6.83(d，J＝8.7Hz，1H)，4.91-5.00(m，1H)，3.34-3.48(m，3H)，3.05-3.12(m，1H)。
步骤4.形成1-[[5-(三氟甲基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-2-基]甲基]哌嗪。
在室温下，向2-(碘甲基)-5-(三氟甲基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃(2.8g，8.5mmol)的CH3CN(40ml)溶液加入碳酸钾(2.36g，17.1mmol，2当量)和哌嗪(2.94g，34.1mmol，4当量)。混合物在回流下加热3小时，滤出固体，减压浓缩滤液。粗制物质通过硅胶色谱法纯化，用1-2.5％甲醇/二氯甲烷洗脱。合并含产物级分，减压浓缩，提供1-[[5-(三氟甲基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-2-基]甲基]哌嗪，是浅黄色油状物(1.25g，51％)；(ES，m/z)：[M+H]+287；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.37(d，J＝9.0Hz，2H)，6.83(d，J＝8.4Hz，1H)，5.00-5.10(m，1H)，3.26-3.35(m，1H)，2.96-3.04(m，1H)，2.88-2.95(m，4H)，2.78-2.80(m，1H)，2.54-2.69(m，4H)。
步骤5.形成2-[(4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]环己基)氧基]-1-(4-[[5-(三氟甲基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-2-基]甲基]哌嗪-1-基)乙-1-酮(#78)。
向2-[(4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]环己基)氧基]乙酸(100mg，0.28mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液加入EDAC·HCl(79.6mg，0.42mmol，1.5当量)，HOBt(55.9mg，0.41mmol，1.5当量)，三乙胺(55.9mg，0.55mmol，1.5当量)和1-[[5-(三氟甲基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-2-基]甲基]哌嗪(86.9mg，0.30mmol，1.1当量)。溶液在室温下搅拌过夜。反应混合物用水稀释(50ml)，用乙酸乙酯萃取(3x 30ml)。合并有机层，在无水硫酸镁上干燥，过滤，减压浓缩。粗制物质通过硅胶色谱法纯化，用25％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱。合并含产物级分，减压浓缩，提供2-[(4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]环己基)氧基]-1-(4-[[5-(三氟甲基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-2-基]甲基]哌嗪-1-基)乙-1-酮，是黄色固体(69.9mg，40％)；(ES，m/z)：[M+H]+631.20；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.01(d，J＝9.0Hz，1H)，7.44(m，2H)，6.84(m，2H)，6.62(dd，J＝2.7Hz，9.0Hz，1H)，5.10(宽s，1H)，4.47(d，J＝8.1Hz，1H)，4.22(s，2H)，3.61-3.82(m，3H)，3.36-3.48(m，3H)，3.01-3.07(dd，J＝7.8Hz，16.2Hz，1H)，2.80-2.95(m，1H)，2.54-2.74(m，4H)，2.12-2.18(m，4H)，1.43-1.59(m，3H)，1.24-1.35(m，3H)。
实施例16：制备化合物83
化合物83
步骤1.形成1-烯丙基氧基-4-氟-苯。
向含有500ml乙腈的1L圆底烧瓶加入4-氟酚(30.0g，267.6mmol)，3-溴丙-1-烯(41.7g，344.7mmol，1.3当量)，和碳酸钾(55g，398mmol，1.5当量)。在60℃(油浴)搅拌混合物3.5小时。滤出固体，减压浓缩滤液，剩余25.0克粗制产物，是黄色油状物；61％。
步骤2.形成2-烯丙基-4-氟-苯酚。
在250ml圆底烧瓶中，将1-氟-4-(丙-2-烯-1-基氧基)苯(23.0g，151mmol)在260℃加热5小时。粗制产物通过硅胶色谱法纯化，用石油醚/乙酸乙酯洗脱。减压浓缩含产物级分，提供18.0克(78％)的黄色油状物。
步骤3.形成5-氟-2-碘甲基-2,3-二氢-苯并呋喃。
在室温下向4-氟-2-(丙-2-烯-1-基)苯酚(5g，32.9mmol)的二氯甲烷(125mL)溶液加入SnCl4(4.28g，16.5mmol)和碘(8.36g，32.9mmol)。在额外的18小时之后，反应用水淬灭(150ml)，用NaOH水溶液(2N)将pH值调节至8。分离有机层，水层用二氯甲烷萃取(2x 100mL)。经合并的有机层用Na2S2O4(3x 100mL，5％)洗涤除去碘，在无水硫酸镁上干燥。过滤溶液，然后减压浓缩。粗制残余物通过硅胶柱纯化，用0.5-1％乙酸乙酯/石油醚洗脱，提供5-氟-2-(碘甲基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃，是黄色油状物(5g，54％)；1H NMR(300MHz，DMSO)：δ7.03-7.08(dd，J＝5.7Hz，8.4Hz，1H)，6.93-6.86(dt，J＝2.7Hz，8.7Hz，1H)，6.76-6.70(m，1H)，4.88-4.79(m，1H)，3.49-3.60(m，2H)，3.41-3.32(dd，J＝7.2Hz，16.5Hz，1H)，2.96-2.88(dd，J＝7.2Hz，16.5Hz，1H)。
步骤4.形成1-(5-氟-2,3-二氢-苯并呋喃-2-基甲基)-哌嗪。
向含有40ml乙腈的100ml圆底烧瓶加入5-氟-2-碘甲基-2,3-二氢-苯并呋喃(5.7g，20.5mmol)，哌嗪(6.6g，76.6mmol，4当量)，和碳酸钾(4.2g，30.4mmol，1.5当量)。在室温下搅拌混合物4小时。反应内容物用水稀释，然后用3x 200ml乙酸乙酯萃取。合并有机层，在硫酸钠上干燥，过滤，然后减压浓缩。粗制物质然后在硅胶进行色谱法，用甲醇/二氯甲烷洗脱。然后减压浓缩含产物级分，提供2.2g(45％)的取代的哌嗪，是深红色油状物。
步骤5.形成4-[[4-(3-[4-[(5-氟-2,3-二氢-1-苯并呋喃-2-基)甲基]哌嗪-1-基]-2-氧代丙氧基)环己基]氨基]-2-(三氟甲基)苄腈(#83)。
在室温下向2-[(4-[[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]环己基)氧基]乙酸(216mg，0.63mmol，1.5当量)的二氯甲烷(25ml)溶液加入EDAC·HCl(122mg，0.64mmol，1.5当量)，HOBt(86mg，0.64mmol，1.5当量)，三乙胺(128mg，1.26mmol，3当量)和1-[(5-氟-2,3-二氢-1-苯并呋喃-2-基)甲基]哌嗪(100mg，0.42mmol)。在室温下搅拌溶液过夜，用二氯甲烷稀释(150ml)，用水洗涤(80ml)。有机层在无水硫酸镁上干燥，过滤，减压浓缩。粗制物质通过硅胶色谱法纯化，用1-2％甲醇/二氯甲烷洗脱。合并含产物级分，减压浓缩，提供4-[[4-(3-[4-[(5-氟-2,3-二氢-1-苯并呋喃-2-基)甲基]哌嗪-1-基]-2-氧代丙氧基)环己基]氨基]-2-(三氟甲基)苄腈，是白色固体(0.18g，69％)；(ES，m/z)：[M+H]+561.20；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.56(d，J＝8.7Hz，1H)，6.81-6.92(m，3H)，6.64-6.71(m，2H)，5.13(宽s，1H)，4.29(d，J＝7.8Hz，1H)，4.21(s，2H)，3.67-3.77(m，3H)，3.34-3.47(m，3H)，2.92-2.99(dd，J＝～8.1Hz，～15.9Hz，1H)，2.51-2.89(m，5H)，2.15-2.25(宽d，J＝9.9Hz，4H)，1.41-1.48(m，3H)，1.21-1.32(m，3H)。
实施例17：制备化合物80
化合物80
步骤1.形成1-烯丙基氧基-4-氟-苯。
向含有500ml乙腈的1L圆底烧瓶加入4-氟酚(30.0g，267.6mmol)，3-溴丙-1-烯(41.7g，344.7mmol，1.3当量)，和碳酸钾(55g，398mmol，1.5当量)。混合物在60℃(油浴)搅拌3.5小时。滤出固体，减压浓缩滤液，剩余25.0克粗制产物，是黄色油状物；61％。
步骤2.形成2-烯丙基-4-氟-苯酚。
在250ml圆底烧瓶中，将1-氟-4-(丙-2-烯-1-基氧基)苯(23.0g，151mmol)在260℃加热5小时。粗制产物通过硅胶色谱法纯化，用石油醚/乙酸乙酯洗脱。减压浓缩含产物级分，提供18.0克(78％)的黄色油状物。
步骤3.形成(5-氟-2,3-二氢-苯并呋喃-2-基)-甲醇。
向含有2-烯丙基-4-氟-苯酚(10.0g，65.7mmol)的300ml氯仿溶液的500ml圆底烧瓶加入m-CPBA(11g，64mmol，～0.96当量)。混合物在60℃(油浴)加热6小时。将内容物冷却至室温，滤出固体，用3x 20ml氯仿洗涤。滤液用饱和NaHCO3水溶液(2x 100mL)洗涤，除去痕量m-CPBA，在硫酸镁上干燥，过滤，然后减压浓缩。粗制残余物然后在硅胶上进行色谱法，用石油醚/乙酸乙酯洗脱。合并含产物级分，减压浓缩，提供8.5克所述醇，是黄色油状物(77％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.91-6.88(m，1H)，6.84-6.78(m，1H)，6.72-6.68(m，1H)，4.99-4.90(m，1H)，3.90-3.85(dd，J＝3.3Hz，12Hz，1H)，3.78-3.70(dd，J＝3.3Hz，12Hz，1H)，3.29-3.21(dd，J＝9.3Hz，15.9Hz，1H)，3.01-3.08(dd，J＝7.5Hz，15.9Hz，1H)。
步骤4.形成5-氟-2,3-二氢-苯并呋喃-2-羧酸。
向含有(5-氟-2,3-二氢-苯并呋喃-2-基)-甲醇(3.0g，17.8mmol)的100ml乙腈溶液的500ml圆底烧瓶加入碳酸氢钾(7.14g，71.4mmol，4当量)的30ml水溶液。混合物冷却至0℃，加入TEMPO(56mg，0.36mmol，2mol％)，随后滴加NaOCl(aq)(60ml，1.1当量)。混合物然后在室温下搅拌1.5小时。然后，用氯化氢水溶液(3N)将pH调节至4。混合物然后用3x 80ml乙酸乙酯萃取。合并有机级分，在硫酸镁上干燥，过滤，然后减压浓缩，提供2.0克粗制产物，是黄色固体。
步骤6.形成4-(5-氟-2,3-二氢-苯并呋喃-2-羰基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。
在含有5-氟-2,3-二氢-苯并呋喃-2-羧酸(1.8g，9.9mmol)的100ml二氯甲烷溶液的250ml圆底烧瓶中加入EDAC·HCl(2.85g，14.9mmol，1.5当量)，HOBt(2.00g，14.8mmol，1.5当量)，三乙胺(2.00g，19.8mmol，2.0当量)，和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.20g，11.8mmol，1.2当量)。溶液在室温下搅拌过夜，随后用50ml水稀释。然后，用3x 50ml二氯甲烷从混合物萃取粗制产物。合并有机层，在硫酸镁上干燥，过滤，然后减压浓缩。粗制残余物通过硅胶色谱法纯化，用乙酸乙酯/石油醚洗脱。合并含产物级分，减压浓缩，提供1.8克的希望酰胺，是浅黄色固体(52％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.92(dd，J＝2.4Hz，7.8Hz，1H)，6.79(m，1H)，6.69(dd，J＝4.2Hz，8.7Hz，1H)，5.40(dd，J＝7.2Hz，9.9Hz，1H)，3.78-3.91(m，3H)，3.46-3.67(m，5H)，3.26-3.39(m，2H)，1.49(s，1H)。
步骤7.形成(5-氟-2,3-二氢-苯并呋喃-2-基)-哌嗪-1-基-甲酮。
在100ml圆底烧瓶中，加入4-(5-氟-2,3-二氢-苯并呋喃-2-羰基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(1.8g，5.1mmol)，50ml二氯甲烷，和2ml三氟乙酸。溶液在室温下搅拌过夜。加入饱和碳酸氢钠水溶液使得溶液呈碱性。然后用4x 50ml二氯甲烷萃取混合物。合并有机级分，在硫酸镁上干燥，过滤，减压浓缩，提供1.2克的希望胺，是褐色油状物(94％)。
步骤8.形成1-[4-(5-氟-2,3-二氢-苯并呋喃-2-羰基)-哌嗪-1-基]-2-[4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基氨基)-环己基氧基]-乙酮(#80)。
在含有(5-氟-2,3-二氢-苯并呋喃-2-基)-哌嗪-1-基-甲酮(76mg，0.30mmol，1.1当量)的30ml二氯甲烷溶液的50ml圆底烧瓶中，加入EDAC·HCl(76mg，0.40mmol，1.5当量)，HOBt(56mg，0.41mmol，1.5当量)，三乙胺(56mg，0.55mmol，2.0当量)，和[4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基氨基)-环己基氧基]-乙酸(100mg，0.28mmol)。溶液在室温下搅拌过夜，随后用30ml水稀释。然后用3x 30ml乙酸乙酯从混合物萃取粗制产物。合并有机层，在硫酸镁上干燥，过滤，然后减压浓缩。粗制残余物通过硅胶色谱法纯化，用乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱。合并含产物级分，减压浓缩，提供72mg的希望酰胺，是黄色固体(44％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.04(d，J＝6.6Hz，1H)，6.95(d，J＝5.4，1H)，6.83(m，2H)，6.66(m，2H)，5.43(m，1H)，4.25(s，1H)，3.75-3.95(m，4H)，3.27-3.80(m，8H)，2.12-2.22(m，4H)，1.50(dd，J＝7.8Hz，16.8Hz，2H)，1.31(dd，J＝7.8Hz，16.8Hz，2H)。
实施例18：制备化合物79
化合物79
步骤1.形成1-氯-4-(丙-2-烯-1-基氧基)苯。
向4-氯酚(30g，233mmol)的乙腈(100ml)溶液逐滴加入碳酸钾(48.1g，349mmol，1.5当量)和烯丙基溴(36.28g，299.9mmol，1.3当量)，在50℃在油浴中搅拌5小时。滤出固体，减压浓缩液体，提供1-氯-4-(丙-2-烯-1-基氧基)苯，是黄色油状物(34g，86％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.20-7.25(m，2H)，6.81-6.86(m，2H)，5.96-6.09(m，1H)，5.27-5.44(m，2H)，4.49-4.51(m，2H)。
步骤2.形成4-氯-2-(丙-2-烯-1-基)苯酚。
在260℃将1-氯-4-(丙-2-烯-1-基氧基)苯(34g，202mmol)搅拌7小时。反应混合物经由硅胶色谱法纯化，用3％乙酸乙酯/石油醚洗脱。合并含产物级分，浓缩，提供4-氯-2-(丙-2-烯-1-基)苯酚，是浅褐色油状物(17g，粗制)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.03-7.09(m，2H)，6.75(d，J＝3.0Hz，1H)，5.92-6.05(m，1H)，5.13-5.20(m，2H)，3.37(d，J＝6.3Hz，2H)。
步骤3.形成(5-氯-2,3-二氢-1-苯并呋喃-2-基)甲醇。
向4-氯-2-(丙-2-烯-1-基)苯酚(17g，粗制，标称101mmol)的氯仿(100ml)溶液加入mCPBA(17.4g，101mmol，1当量)，在50℃在油浴中搅拌1h。然后减压浓缩反应混合物，再溶于MeOH(100ml)。加入碳酸钾(27.6g，200mmol，2当量)，混合物在50℃搅拌5小时。滤出固体，减压浓缩滤液。粗制物质通过硅胶色谱法纯化，用3％乙酸乙酯/石油醚洗脱。合并含产物级分，减压浓缩，提供(5-氯-2,3-二氢-1-苯并呋喃-2-基)甲醇，是黄色油状物(6.15g)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.00-7.18(m，2H)，6.80(d，J＝8.7Hz，1H)，4.88-4.97(m，1H)，3.85-3.90(m，1H)，3.70-3.79(m，1H)，3.19-3.27(dd，J＝9.3Hz，15.9Hz，1H)，2.98-3.05(dd，J＝7.5Hz，15.9Hz，1H)，2.10(宽s，1H)。
步骤4.形成5-氯-2,3-二氢-1-苯并呋喃-2-羧酸。
在0℃搅拌下，向(5-氯-2,3-二氢-1-苯并呋喃-2-基)甲醇(2g，11mmol)，KHCO3(4.32g，43mmol，4当量)和TEMPO(20mg，0.13mmol，0.1当量)的水(8ml)和CH3CN(18ml)溶液逐滴加入NaOCl(20ml，aq.15％，～4当量)，搅拌1小时。混合物用水稀释(200ml)，用氯化氢(2N)调节至pH～4。在用乙酸乙酯(3x 200ml)萃取之后，合并有机层，用盐水洗涤(200ml)，在无水硫酸钠上干燥，过滤，然后减压浓缩。粗制物质通过硅胶色谱法纯化，用1％甲醇/二氯甲烷洗脱。合并含产物级分，减压浓缩，提供5-氯-2,3-二氢-1-苯并呋喃-2-羧酸，是黄色固体(1.6g，74％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.05-7.22(m，2H)，6.83(d，J＝8.4Hz，1H)，5.20-5.30(m，1H)，3.56-3.65(m，1H)，3.33-3.45(m，1H)
步骤5.形成4-[(5-氯-2,3-二氢-1-苯并呋喃-2-基)羰基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
向5-氯-2,3-二氢-1-苯并呋喃-2-羧酸(1g，5mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液加入EDAC·HCl(1.45g，7.56mmol，1.5当量)，HOBt(1.02g，7.55mmol，1.5当量)，三乙胺(1.52g，15.0mmol，3当量)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(935mg，5.02mmol，1当量)。所得溶液在室温下搅拌过夜，用水(200ml)淬灭，然后用乙酸乙酯萃取(3x 200ml)。经合并的有机层用盐水洗涤(3x 100ml)，在无水硫酸钠上干燥，过滤，减压浓缩。粗制物质通过硅胶色谱法纯化，用10％-20％乙酸乙酯/石油醚洗脱。合并含产物级分，减压浓缩，提供4-[(5-氯-2,3-二氢-1-苯并呋喃-2-基)羰基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯，是灰白固体(1.2g，65％)。(ES，m/z)：[M+H]+367；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.05-7.22(m，2H)，6.72(d，J＝8.4Hz,1H)，5.38-5.45(m，1H)，3.75-3.90(m，3H)，3.25-3.70(m，7H)，1.50(s，9H)。
步骤6.形成1-[(5-氯-2,3-二氢-1-苯并呋喃-2-基)羰基]哌嗪。
将4-[(5-氯-2,3-二氢-1-苯并呋喃-2-基)羰基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(400mg，1.09mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液用三氟乙酸(1ml)处理。所得溶液在室温下搅拌2小时，然后减压浓缩，提供残余物。将粗制物质溶于水(20ml)，用含水碳酸氢钠将pH调节至～8。混合物用乙酸乙酯萃取(3x 100ml)。合并有机层，在无水硫酸钠上干燥，过滤，减压浓缩，提供1-[(5-氯-2,3-二氢-1-苯并呋喃-2-基)羰基]哌嗪，是浅黄色油状物(280mg，96％)。(ES，m/z)：[M+H]+267；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.20(s，1H)，7.05-7.11(m，1H)，6.70(d，J＝8.4Hz，1H)，5.46-5.55(m，1H)，3.85-3.95(m，3H)，3.53-3.63(m，2H)，3.25-3.35(m，1H)，2.90-3.05(m，4H)。
步骤7.形成1-[4-[(5-氯-2,3-二氢-1-苯并呋喃-2-基)羰基]哌嗪-1-基]-2-[(4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]环己基)氧基]乙-1-酮(#79)。
向2-[(4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]环己基)氧基]乙酸(100mg，0.28mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液加入EDAC·HCl(80mg，0.42mmol 1.5当量)，HOBt(56mg，0.41mmol，1.5当量)，三乙胺(84mg，0.83mmol，3当量)和1-[(5-氯-2,3-二氢-1-苯并呋喃-2-基)羰基]哌嗪(74mg，0.28mmol，1当量)。所得溶液在室温下搅拌过夜，然后减压浓缩。粗制残余物通过硅胶色谱法纯化，用5-20％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱。合并含产物级分，减压浓缩，提供1-[4-[(5-氯-2,3-二氢-1-苯并呋喃-2-基)羰基]哌嗪-1-基]-2-[(4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]环己基)氧基]乙-1-酮，是黄色固体(34.9mg，19％)。(ES，m/z)：[M+H]+611.25；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.00(d，J＝9.0Hz，1H)，7.18(s，1H)，7.07(d，J＝8.4Hz，1H)，6.85(d，J＝2.1Hz，1H)，6.70(d，J＝8.7Hz，1H)，6.63(dd，J＝2.1Hz，9.0Hz，1H)，5.42(dd，J＝7.5Hz，9.0Hz，1H)，4.23(s，2H)，3.82-3.98(m，4H)，3.30-3.70(m，8H)，2.10-2.20(m，4H)，1.42-1.58(m，2H)，1.20-1.40(m，2H)。
实施例19：制备化合物84
化合物84
步骤1.形成1-(丙-2-烯-1-基氧基)-4-(三氟甲基)苯。
向4-(三氟甲基)苯酚(50g，308mmol)的CH3CN(600ml)溶液加入碳酸钾(64g，463mmol，1.5当量)和烯丙基溴(48g，397mmol，1.3当量)，在50℃在油浴中搅拌过夜。滤出固体，将滤液浓缩至最小体积，用水(200ml)将其稀释，用乙酸乙酯萃取(3x 100ml)。经合并的有机层用盐水洗涤(2x 200ml)，在无水硫酸镁上干燥，过滤，然后减压浓缩，提供1-(丙-2-烯-1-基氧基)-4-(三氟甲基)苯，是黄色油状物(35g，56％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.52(d，J＝8.7Hz，2H)，6.96(d，J＝8.7Hz，2H)，5.98-6.11(m，1H)，5.30-5.46(m，2H)，4.57-4.58(m，2H)。
步骤2.形成2-(丙-2-烯-1-基)-4-(三氟甲基)苯酚。
在-20℃在氮惰性气氛下，将1-(丙-2-烯-1-基氧基)-4-(三氟甲基)苯(30g，148mmol)的二氯甲烷(250ml)溶液用1N的BCl3(163ml，163mmol，1.1当量)的二氯甲烷溶液处理2.5小时。然后将反应混合物用冰-水(200ml)淬灭，分离出有机层。水层进一步用二氯甲烷(3x 200ml)萃取，经合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(200ml)洗涤，然后在无水硫酸镁上干燥。然后减压浓缩过滤溶液，提供2-(丙-2-烯-1-基)-4-(三氟甲基)苯酚，是无色油状物(25g，83％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.38(d，J＝7.5Hz，2H)，6.86(t，J＝8.7Hz，1H)，5.94-6.07(m，1H)，5.60(s，1H)，5.15-5.22(m，2H)，3.43(d，J＝6.6Hz，2H)。
步骤3.形成2-(碘甲基)-5-(三氟甲基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃。
向2-(丙-2-烯-1-基)-4-(三氟甲基)苯酚(4g，20mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液逐滴加入SnCl4(2.6g，10.0mmol，0.5当量)和碘(5.03g，19.8mmol，1当量)，在室温下搅拌6小时。反应混合物用二氯甲烷稀释(200ml)，加水猝灭(100ml)。分离有机层，用含水碳酸氢钠将水层pH值调节至～8。水层进一步用二氯甲烷(3x 100ml)萃取。合并有机层，用含水Na2S2O4(5％，100ml)洗涤除去剩余的碘，在无水硫酸镁上干燥，过滤，然后减压浓缩。粗制物质通过硅胶色谱法纯化，用1％乙酸乙酯/石油醚洗脱。合并含产物级分，减压浓缩，提供2-(碘甲基)-5-(三氟甲基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃，是无色油状物(2.8g，43％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.39(d，J＝5.7Hz，2H)，6.83(d，J＝8.7Hz，1H)，4.91-5.00(m，1H)，3.34-3.48(m，3H)，3.05-3.12(m，1H)。
步骤4.形成1-[[5-(三氟甲基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-2-基]甲基]哌嗪。
在室温下，向2-(碘甲基)-5-(三氟甲基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃(2.8g，8.5mmol)的CH3CN(40ml)溶液加入碳酸钾(2.36g，17.1mmol，2当量)和哌嗪(2.94g，34.1mmol，4当量)。混合物在回流下加热3小时，然后滤出固体，减压浓缩滤液。粗制物质通过硅胶色谱法纯化，用1-2.5％甲醇/二氯甲烷洗脱。合并含产物级分，减压浓缩，提供1-[[5-(三氟甲基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-2-基]甲基]哌嗪，是浅黄色油状物(1.25g，51％)；(ES，m/z)：[M+H]+287；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.37(d，J＝9.0Hz，2H)，6.83(d，J＝8.4Hz，1H)，5.00-5.10(m，1H)，3.26-3.35(m，1H)，2.96-3.04(m，1H)，2.88-2.95(m，4H)，2.78-2.80(m，1H)，2.54-2.69(m，4H)。
步骤5.形成4-([4-[2-氧代-2-(4-[[5-(三氟甲基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-2-基]甲基]哌嗪-1-基)乙氧基]环己基]氨基)-2-(三氟甲基)苄腈(#84)。
向2-[(4-[[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]环己基)氧基]乙酸(100mg，0.29mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液加入EDAC·HCl(84.2mg，0.44mmol，1.5当量)，HOBt(59.2mg，0.44mmol，1.5当量)，三乙胺(59.1mg，0.58mmol，2当量)和1-[[5-(三氟甲基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-2-基]甲基]哌嗪(92.0mg，0.32mmol，1.1当量)。反应混合物在室温下搅拌过夜，然后加水猝灭(30ml)。粗制产物用乙酸乙酯萃取(3x 20ml)。合并有机层，在无水硫酸镁上干燥，过滤，然后减压浓缩。粗制物质通过Pre-TLC纯化，用20％乙酸乙酯/二氯甲烷，提供4-([4-[2-氧代-2-(4-[[5-(三氟甲基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-2-基]甲基]哌嗪-1-基)乙氧基]环己基]氨基)-2-(三氟甲基)苄腈，是白色固体(76mg，43％)；(ES，m/z)：[M+H]+611.30；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.55(d，J＝8.7Hz，1H)，7.42(m，2H)，6.81-6.86(m，2H)，6.64-6.68(dd，J＝2.1Hz，8.4Hz，1H)，5.08-5.13(m，1H)，4.29(d，J＝7.8Hz，1H)，4.21(s，2H)，3.65-3.78(m，3H)，3.30-3.48(m，3H)，3.01-3.06(dd，J＝8.4Hz，15.9Hz，2H)，2.51-2.90(m，4H)，2.10-2.19(m，4H)，1.44-1.58(m，3H)，1.21-1.33(m，3H)。
实施例20：制备化合物75
化合物75
步骤1.形成[(萘-2-基)氨基甲酰基]甲酸乙酯。
向萘-2-胺(2g，14.0mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液加入三乙胺(4.24g，41.9mmol，3当量)。然后，将2-氯-2-氧代乙酸乙酯(1.92g，14.1mmol，1当量)滴加至用冰浴保持于0～5℃的溶液。让所得溶液温热至室温，同时搅拌。然后加水猝灭(50ml)反应，产物用二氯甲烷萃取(2x 50ml)，合并有机层。有机溶液用饱和氯化钠水溶液洗涤(50ml)，在无水硫酸钠上干燥，过滤，然后减压浓缩，提供[(萘-2-基)氨基甲酰基]甲酸乙酯，是黑色固体(3g，88％)。(ES，m/z)[M+H]+244；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.06(宽s，1H)，8.32(d，J＝1.8Hz，1H)，7.72-7.88(m，3H)，7.59(dd，J＝2.1Hz，8.7Hz，1H)，7.53(m，2H)，4.44(q，J＝7.2Hz，2H)，1.43(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤2.形成[(萘-2-基)氨基甲酰基]甲酸锂。
向[(萘-2-基)氨基甲酰基]甲酸乙酯(320mg，1.32mmol)的四氢呋喃(15ml)和甲醇(15ml)溶液加入氢氧化锂(31.6mg，1.32mmol，1当量)的水(1ml)溶液。所得溶液在室温下搅拌20分钟，然后减压浓缩，提供[(萘-2-基)氨基甲酰基]甲酸锂，是黑色固体(290mg，粗制)。1H NMR(300MHz，DMSO)：δ10.46(s，1H)，8.44(s，1H)，7.80-7.90(m，4H)，7.33-7.50(m，2H)。
步骤3.形成2-[(4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]环己基)氧基]乙酰胺。
在回流下，向加热(60℃)的2-[(4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]环己基)氧基]乙酸(300mg，0.83mmol)的四氢呋喃(25ml)溶液加入CDI(300mg，1.85mmol，2.2当量)，然后在60℃(油浴温度)搅拌1小时。在室温下将所得溶液倾至氨(25ml)中，搅拌额外的1小时。内容物用水稀释(100ml)，所得混合物用乙酸乙酯萃取(3x 100ml)。合并有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤(100ml)，在无水硫酸钠上干燥，过滤，然后减压浓缩，提供2-[(4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]环己基)氧基]乙酰胺，是黄色固体(220mg，74％)。(ES，m/z)[M+H]+362；1H NMR(300MHz，DMSO)：δ8.06(d，J＝9.0Hz，1H)，7.48(d，J＝7.8Hz，1H)，7.27(d，J＝4.2Hz，1H)，7.07(s，2H)，6.85(dd，J＝2.4Hz，9.3Hz，1H)，3.82(s，2H)，3.40-3.55(m，2H)，1.90-2.10(m，4H)，1.10-1.50(m，4H)
步骤4.形成N-[4-(2-氨基乙氧基)环己基]-4-硝基-3-(三氟甲基)苯胺。
在70℃在油浴中将2-[(4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]环己基)氧基]乙酰胺(220mg，0.61mmol)的硼烷/THF(1M，10ml)溶液搅拌10分钟。加入氯化氢(2ml的1M水溶液)猝灭溶液，用水稀释(15ml)，用乙酸乙酯萃取(3x 15ml)。用饱和碳酸氢钠水溶液将水层调节至pH～8，进一步用二氯甲烷(3x 20ml)萃取。合并有机层，减压浓缩，提供N-[4-(2-氨基乙氧基)环己基]-4-硝基-3-(三氟甲基)苯胺，是黄色油状物(180mg，85％)。(ES，m/z)[M+H]+348；1H NMR(300MHz，DMSO)：δ8.06(d，J＝Hz，1H)，7.47(d，J＝7.8Hz，1H)，7.07(s，1H)，6.84(dd，J＝2.7Hz，7.8Hz，1H)，3.39-3.55(m，6H)，2.65-2.70(t，J＝5.7Hz，2H)，1.90-2.10(m，4H)，1.15-1.40(m，4H)。
步骤5.形成N-(萘-2-基)-N-[2-[(4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]环己基)氧基]乙基]乙二酰胺(#75)。
向[(萘-2-基)氨基甲酰基]甲酸锂(172mg，0.78mmol，1.5当量)的N,N-二甲基甲酰胺(15ml)溶液加入N-[4-(2-氨基乙氧基)环己基]-4-硝基-3-(三氟甲基)苯胺(180mg，0.52mmol)，EDAC·HCl(149mg，0.78mmol，1.5当量)，HOBt(105mg，0.78mmol，1.5当量)和三乙胺(157mg，1.55mmol，3当量)。所得溶液在室温下搅拌24小时。溶液用乙酸乙酯稀释(200ml)，用水洗涤(3x 100ml)，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤(100ml)。然后有机层在无水硫酸钠上干燥，过滤，减压浓缩。粗制物质通过硅胶色谱法纯化，用1％甲醇/二氯甲烷洗脱。合并含产物级分，减压浓缩，提供N-(萘-2-基)-N-[2-[(4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]环己基)氧基]乙基]乙二酰胺，是黄色固体(48.6mg，17％)。(ES，m/z)[M+H]+545.25；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.45(s，1H)，8.33(d，J＝2.1Hz，1H)，8.02(d，J＝9.0Hz，1H)，7.80-7.98(m，4H)，7.60(dd，J＝2.1Hz，8.7Hz，1H)，7.40-7.55(m，2H)，6.85(d，J＝2.4Hz，1H)，6.63(dd，J＝2.4Hz，9.0Hz，1H)，4.47(d，J＝7.5Hz，1H)，3.55-3.70(m，4H)，3.30-3.45(m，2H)，2.08-2.22(m，4H)，1.40-1.53(m，2H)，1.20-1.37(m，2H)。
2-甲基-3-[4-(萘-2-基)哌嗪-1-基]-1-(4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]哌啶-1-基)丙-1-酮(化合物13)。
(ES，m/z)：[M+H]+570；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.04(d，J＝9.0Hz，1H)，7.76-7.68(m，3H)，7.49(d，J＝7.5Hz，1H)，7.35-7.40(t，J＝7.2Hz，2H)，7.22-7.27(t，J＝7.2Hz，1H)，7.09-7.15(m，2H)，6.90(dd，J＝9.3，2.1Hz，1H)，4.30-4.40(m，1H)，3.98-4.11(m，1H)，3.68-3.85(m，1H)，3.05-3.26(m，5H)，2.75-2.96(m，1H)，2.54-2.66(m，5H)，2.21-2.35(m，1H)，1.84-2.05(m，2H)，1.14-1.48(m，2H)，1.95-1.09(m，3H)。一个质子是不明显的(可以隐藏在DMSO或水峰下)。
3-[4-(6-氟萘-2-基)哌嗪-1-基]-2-甲基-1-(4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]哌啶-1-基)丙-1-酮(#016)。
(ES，m/z)：[M+H]+588.55；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.01-8.04(t，J＝5.4Hz，1H)，7.66-7.70(m，2H)，7.35-7.38(m，1H)，7.30(d，J＝6.3Hz，1H)，7.19-7.24(m，1H)，7.12(s，1H)，6.90(s，1H)，6.66-6.69(t，J＝7.2Hz，1H)，4.50-4.68(重叠m，2H)，4.05-4.09(t，J＝10.5Hz，1H)，3.66-3.70(m，1H)，3.30(s，5H)，3.10(s，1H)，2.86-2.95(m，2H)，2.60-2.73(m，4H)。2.40-2.49(m，1H)，2.12-2.49(m，2H)，1.45-1.61(m，2H)，1.18(d，J＝4.5Hz，3H)。
化合物91：2-甲基-1-(4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]哌啶-1-基)-3-[4-(喹啉-2-基)哌嗪-1-基]丙-1-酮。
(ES，m/z)：[M+H]+571.15；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.98-8.05(m，1H)，7.88(d，J＝9.3Hz，1H)，7.70(d，J＝8.1Hz，1H)，7.61(d，J＝7.8Hz，1H)，7.55(dd，J＝7.5，7.8Hz，1H)，7.22-7.25(m，1H)，6.96(d，J＝9.3Hz，1H)，6.89(s，1H)，6.64(d，J＝8.1Hz，1H)，4.60-4.64(br m，2H)，4.07(dd，J＝14.1，17.4Hz，1H)，3.76(br s，4H)，3.73(m，1H)，3.02-3.35(重叠m，2H)，2.90(重叠m，2H)，2.65(br s，4H)，2.45(d，J＝10.5Hz，1H)，2.01-2.20(m，2H)，1.38-1.58(m，2H)，1.15(d，J＝4.8Hz，3H)。
实施例21：制备化合物92：
化合物92
步骤1-6.形成2-哌嗪-1-基-6-三氟甲基-喹啉如为化合物89所描述的合成来进行。至2-甲基-3-[4-(6-三氟甲基-喹啉-2-基)-哌嗪-1-基]-丙酸的转化以类似于为化合物13所描述的合成方案的方式来进行。
步骤7.形成2-甲基-1-(4-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基氨基)哌啶-1-基)-3-(4-(6-(三氟甲基)喹啉-2-基)哌嗪-1-基)丙-1-酮(#92)。
向2-甲基-3-[4-[6-(三氟甲基)喹啉-2-基]哌嗪-1-基]丙酸(100mg，0.27mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液加入EDAC·HCl(79mg，0.41mmol，1.5当量)，1H-1,2,3-苯并三唑-1-醇(55.2mg，0.41mmol，1.5当量)，三乙胺(82.6mg，0.82mmol，3当量)和N-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-胺(94.5mg，0.33mmol，1.2当量)。所得溶液在室温下搅拌过夜，然后加水猝灭(50ml)，用二氯甲烷萃取(3x 30ml)。合并有机层，在无水硫酸钠上干燥，减压浓缩，提供残余物，将其通过Prep-TLC纯化，用5％甲醇/二氯甲烷洗脱，提供2-甲基-1-(4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]哌啶-1-基)-3-[4-[6-(三氟甲基)喹啉-2-基]哌嗪-1-基]丙-1-酮，是黄色固体(111.2mg，64％)。(ES，m/z)：[M+H]+639.40；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.95-8.08(m，1H)，7.72(重叠m，2H)，7.01(d，J＝9.3Hz，1H)，6.89(m，1H)，6.65(m，1H)，4.49-4.70(m，2H)，4.08(m，1H)，3.72-3.85(br m，5H)，3.65(m，1H)，3.08(br s，1H)，2.88(br m，2H)，2.68(br s，3H)，2.38(m，1H)，2.07-2.20(重叠m，2H)，1.47(m，2H)，1.13(br s，3H)。
化合物93：3-[4-(6-氯喹啉-2-基)哌嗪-1-基]-2-甲基-1-(4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]哌啶-1-基)丙-1-酮。
(ES，m/z)：[M+H]+605.15；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.02(d，J＝9.0Hz，1H)，7.80(d，J＝9.3Hz，1H)，7.60(重叠d，2H)，7.46(dd，J＝2.1，9.0Hz，1H)，6.98(d，J＝9.0Hz，1H)，6.88(s，1H)，6.65(d，J＝9.0Hz，1H)，4.55-4.67(重叠m，2H)，4.06-4.10(m，1H)，3.63-3.82(m，5H)，3.22-3.26(m，1H)，3.01-3.10(m，1H)，2.83-2.97(m，2H)，2.63(s，4H)，2.39-2.43(m，1H)，2.01-2.14(m，2H)，1.42-1.50(m，2H)，1.14(d，J＝5.1Hz，3H)。
化合物100：3-[4-(6-氟喹啉-2-基)哌嗪-1-基]-2-甲基-1-(4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]哌啶-1-基)丙-1-酮。
(ES，m/z)：[M+H]+589.15；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.00(d，J＝8.7Hz，1H)，7.84(d，J＝9.3Hz，1H)，7.64-7.69(m，1H)，7.25-7.34(m，2H)，6.98(d，J＝9.0Hz，1H)，6.89(s，1H)，6.64(d，J＝8.7Hz，1H)，4.60(m，2H)，4.09(m，1H)，3.55-3.81(重叠m，5H)，3.00-3.40(重叠m，2H)，2.90(br m，2H)，2.64(br s，4H)，2.42(m，1H)，2.12(m，2H)，1.38-1.55(br m，2H)，1.14(d，J＝6.3Hz，3H)。
化合物101：2-甲基-3-[4-(4-甲基喹啉-2-基)哌嗪-1-基]-1-(4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]哌啶-1-基)丙-1-酮。
(ES，m/z)：[M+H]+585.20。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.01(m，1H)，7.79(d，J＝7.8Hz，1H)，7.75(m，1H)，7.57(br s，1H)，7.30(m，1H)，6.90(s，1H)，6.84(s，1H)，6.67(d，J＝9.6Hz，1H)，4.52-4.90(m，2H)，4.11(m，1H)，3.76(br s，4H)，3.62(m，1H)，3.01-3.38(重叠m，2H)，2.78-3.00(m，2H)，2.65(br s，4H)，2.61(s，3H)，2.43(d，J＝12.6Hz，1H)，2.06-2.23(m，2H)，1.38-1.63(m，2H)，1.14(d，J＝6.0Hz，3H)。
化合物102：3-[4-(6-氟-4-甲基喹啉-2-基)哌嗪-1-基]-2-甲基-1-(4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]哌啶-1-基)丙-1-酮。
(ES，m/z)：[M+H]+603.15；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.03-7.98(m，1H)，7.73-7.65(m，1H)，7.39(dd，J＝2.4，2.7Hz，1H)，7.31(～dd，J＝9.3，～12.9Hz，1H-重叠w/CHCl3)，6.88(重叠s/d，2H)，6.67(d，J＝6.9Hz，1H)，4.80-4.51(m，2H)，4.15-4.02(m，1H)，3.80-3.55(br重叠m，5H)，3.38-3.08(br重叠m，2H)，3.05-2.80(br重叠m，2H)，2.80-2.60(m，3H)，2.55(s，3H)，2.43(m，1H)，2.25-2.15(m，3H)，1.50-1.38(m，2H)，1.15(d，J＝5.4Hz，3H)。
化合物19：2-甲基-3-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-1-[4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基氨基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮。
(ES，m/z)：[M+H]+570；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.19(s，1H)，8.03(d，J＝8.8Hz，1H)，7.84(dd，J＝5.6，3.6Hz，1H)，7.57(d，J＝7.6Hz，1H)，7.40-7.50(m，3H)，7.08(s，1H)，6.91(d，J＝7.6Hz，1H)，6.69(s,1H)，4.6(m，2H)，4.1(t，J＝13.6Hz，1H)，3.68(s，1H)，2.70-3.40(重叠m，11H)，2.52(m，1H)，2.15(m，2H)，1.50(重叠m，2H)，1.20(d，J＝6.0Hz，3H)。
化合物20：1-[4-(萘-1-基)哌嗪-1-基]-2-[(4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]环己基)氧基]乙-1-酮。
(ES，m/z)：[M+H]+557；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.20(d，J＝7.5Hz，1H)；8.01(d，J＝8.7Hz，1H)，7.85(d，J＝7.5Hz，1H)，7.61(d，J＝8.4Hz，1H)，7.51(m，3H)，7.41(dd，J＝7.2，8.4Hz，1H)，7.07(d，J＝7.5Hz，1H)，6.85(s,1H)，6.6(d，J＝7.8Hz，1H)，4.50(br s，1H)，4.28(s，2H)，3.82(br m，2H)，3.45(br m，3H)，3.13(m，4H)，2.17(d，J＝6.6Hz，4H)，1.51(m，2H)，1.25(m，2H)。
化合物160：2-[(4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]环己基)氧基]-1-[4-(喹啉-4-基)哌嗪-1-基]乙-1-酮。
(ES，m/z)：[M+H]+558.40；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.72(d，J＝4.8Hz，1H)，8.11(t，J＝9.3Hz，2H)，7.99(d，J＝8.4Hz，1H)，7.75(t，J＝8.1Hz，1H)，7.60(t，J＝8.1Hz，1H)，7.48(d，J＝7.5Hz，1H)，7.07(d，J＝1.5Hz，1H)，7.02(d，J＝5.1Hz，1H)，6.88(dd，J＝9.3，2.4Hz，1H)，4.23(s，2H)，3.75(br s，4H)，3.49-3.40(m，2H)，3.19-3.16(m，4H)，2.07-1.95(m，4H)，1.45-1.27(m，4H)。
化合物161：1-[4-(4-氯萘-1-基)哌嗪-1-基]-2-[(4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]环己基)氧基]乙-1-酮。
(ES，m/z)：[M+H]+591.15；1H NMR(300MHz,CD3OD)：δ8.33(dd，J＝2.4，6.0Hz，1H)，8.26-8.22(m，1H)，8.04(d，J＝9.3Hz，1H)，7.67-7.59(m，2H)，7.55(d，J＝7.8Hz，1H)，7.14(d，J＝8.1Hz，1H)，6.99(d，J＝2.4Hz，1H)，6.81(dd，J＝2.7，9.3Hz，1H)，4.34(s，2H)，3.91-3.71(m，2H)，3.64-3.45(m，4H)，3.12-2.94(m，4H)，2.19-2.09(m，4H)，1.58-1.46(m，2H)，1.41-1.30(m，2H)。
化合物249：2-[[-4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]环己基]氧基]-1-[4-[6-(三氟甲基)喹啉-2-基]哌嗪-1-基]丙-1-酮。
(ES，m/z)：[M+H]+640.10；1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ8.14(d，J＝9.3Hz，1H)，8.02(m，2H)，7.78(dd，J＝9.0，14.1Hz，2H)，7.31(d，J＝9.3Hz，1H)，6.97(d，J＝2.1Hz，1H)，6.78(d，J＝9.3Hz，1H)，4.61(q，J＝6.6Hz，2H)，3.91-3.76(m，8H)，3.46(m，2H)，2.16-2.02(m，4H)，1.58-1.46(m，2H)，1.42(d，J＝6.9Hz，3H)，1.38-1.31(m，2H)。
化合物250：1-[4-(6-氯喹啉-2-基)哌嗪-1-基]-2-[[4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]环己基]氧基]丙-1-酮。
(ES，m/z)：[M+H]+605.95；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.99(d，J＝4.2Hz，1H)，7.86(br s，1H)，7.62(s，2H)，7.52(br s，1H)，7.05(d，J＝8.7Hz，1H)，6.84(d，J＝2.4Hz，1H)，6.64(dd，J＝2.7，9.0Hz，1H)，4.47-4.38(m，2H)，3.93-3.79(重叠m，8H)，3.46-3.36(m，2H)，2.15(m，4H)，1.65-1.53(m，2H)，1.47(d，J＝6.9Hz，3H)，1.32-1.21(m，2H)。
化合物251：1-[4-(6-氟喹啉-2-基)哌嗪-1-基]-2-[[4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]环己基]氧基]丙-1-酮。
(ES，m/z)：[M+H]+590.35；1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ8.03(d，J＝9.0Hz，2H)，7.72-7.67(m，1H)，7.39-7.32(m，2H)，7.25(d，J＝9.3Hz，1H)，6.98(d，J＝2.4Hz，1H)，6.79(dd，J＝2.7，9.3Hz，1H)，4.61(q，J＝6.9Hz，1H)，3.90-3.76(m，8H)，3.46(m，2H)，2.17-2.07(m，4H)，1.58-1.50(m，2H)，1.42(d，J＝6.6Hz，3H)，1.38-1.30(m，2H)。
化合物252：1-(4-(6-氟萘-2-基)哌嗪-1-基)-2-(-4-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基氨基)环己基氧基)丙-1-酮。
(ES，m/z)：[M+H]+589.15；1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.02(d，J＝9.2Hz，1H)，7.75(m，2H)，7.44-7.41(m，2H)，7.28-7.23(m，2H)，6.98(d，J＝2.4Hz，1H)，6.78(dd，J＝6.8，2.4Hz，1H)，4.59(q，J＝6.8Hz，1H)，3.95-3.75(m，4H)，3.50-3.41(m，2H)，3.33-3.28(m，4H)，2.20-2.05(m，4H)，1.60-1.40(m，2H)，1.48-1.30(m，5H)。
化合物310：1-{4-[5-(4-氟-苯基)-2,3-二氢-苯并呋喃-2-基甲基]-哌嗪-1-基}-2-[4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基氨基)-环己基氧基]-乙酮。
(CI，m/z)：[M+H]+657；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.27-1.36(m，2H)，1.40-1.61(m，2H)，2.15(d，J＝9.0Hz，4H)，2.50-2.71(m，5H)，2.83(dd，J＝13.5，7.8Hz，1H)，3.02(dd，J＝15.6，7.8Hz，1H)，3.21-3.51(m，3H)，3.52-3.80(m，4H)，4.21(s，2H)，4.52(d，J＝7.6Hz，1H)，5.03(dd，J＝8.6，3.8Hz，1H)，6.64(dd，J＝9.1，2.4Hz，1H)，6.75-6.92(m，2H)，7.09(t，J＝8.7Hz，2H)，7.27-7.31(m，1H)，7.34(s，1H)，7.46(dd，J＝8.6，5.3Hz，2H)，8.02(d，J＝9.0Hz，1H)。
化合物261：1-[4-(5-氟-2,3-二氢-苯并呋喃-2-基甲基)-哌嗪-1-基]-2-{4-[甲基-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基)-氨基]-环己基氧基}-乙酮。
(CI，m/z)：[M+H]+595；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.37-1.52(m，2H)，1.58-1.73(m，2H)，1.85(d，J＝12.6Hz，2H)，2.25(d，J＝11.7Hz，2H)，2.51-2.69(m，5H)，2.79(dd，J＝13.5，7.7Hz，1H)，2.91(s，3H)，2.97(dd，J＝15.9，8.0Hz，1H)，3.27(dd，J＝15.8，9.0Hz，1H)，3.34-3.50(m，1H)，3.50-3.81(m，5H)，4.21(s，2H)，4.99(qd，J＝8.2，3.9Hz，1H)，6.69(dd，J＝8.7，4.2Hz，1H)，6.73-6.82(m，2H)，6.87(d，J＝8.0Hz，1H)，6.99(d，J＝2.4Hz，1H)，8.06(d，J＝9.3Hz，1H)。
实施例22：制备化合物68
化合物68
步骤1-6。2-氯-1-[4-[(5-氯-2,3-二氢-1-苯并呋喃-2-基)甲基]哌嗪-1-基]乙-1-酮的形成按化合物76的合成描述进行。
步骤7.形成4-[[三(丙-2-基)甲硅烷基]氧基]苯胺。
向4-氨基酚(20g，183mmol)的二氯甲烷(300ml)溶液加入1H-咪唑(16.2g，240mmol，1.3当量)。滴加三异丙基氯硅烷(53.1g，275mmol，1.5当量)，同时在室温下搅拌2小时。过滤反应混合物，减压浓缩滤液，提供残余物，将其通过硅胶柱色谱法纯化，用25％乙酸乙酯/石油醚，提供4-[[三(丙-2-基)甲硅烷基]氧基]苯胺，是褐色油状物(34g，70％)；(ES，m/z)：[M+H]+266；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.66-6.72(m，2H)，6.55-6.59(m，2H)，3.23(s，2H)，1.20-1.30(m，3H)，1.13(s，18H)。
步骤8.形成4-硝基-3-(三氟甲基)-N-(4-[[三(丙-2-基)甲硅烷基]氧基]苯基)苯胺。
向4-[[三(丙-2-基)甲硅烷基]氧基]苯胺(15g，56mmol)的甲苯(100ml)溶液加入4-溴-1-硝基-2-(三氟甲基)苯(22.84g，84.6mmol，1.5当量)，Pd2(dba)3(2.34g，2.3mmol，4mol％)，BINAP(710mg，1.1mmol，2mol％)和叔-BuONa(10.87g，113.2mmol，2当量)。在100℃(油浴)在氮下，将混合物搅拌过夜。减压浓缩反应混合物，提供残余物，将其通过硅胶柱色谱法纯化，用10％乙酸乙酯/石油醚，提供4-硝基-3-(三氟甲基)-N-(4-[[三(丙-2-基)甲硅烷基]氧基]苯基)苯胺，是橙色固体(8g，31％)；(ES，m/z)：[M+H]+455；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.97(d，J＝6.0Hz，1H)，7.05-7.09(m，3H)，6.87-6.96(m，3H)，6.18(s，1H)，1.26-1.33(m，3H)，1.13(s，18H)。
步骤9.形成4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]苯酚。
向4-硝基-3-(三氟甲基)-N-(4-[[三(丙-2-基)甲硅烷基]氧基]苯基)苯胺(3g，6.6mmol)的四氢呋喃(60ml)溶液加入TBAF(2.59g，9.9mmol)，同时在室温下搅拌1小时。反应混合物用水(100ml)稀释，用二氯甲烷(3x 50ml)萃取，在无水硫酸镁上干燥，减压浓缩，提供残余物，将其施加至硅胶柱上，用30％乙酸乙酯/石油醚洗脱，提供4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]苯酚，是橙色固体(1.5g，76％)；(ES，m/z)：[M+H]+299；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.53(s，1H)，9.28(s，1H)，8.07(d，J＝9.0Hz，1H)，7.18(d，J＝2.4Hz，1H)，7.07(d，J＝8.7Hz，2H)，7.01-7.05(m，1H)，6.81(d，J＝8.7Hz，2H)。
步骤10.形成1-[4-[(5-氯-2,3-二氢-1-苯并呋喃-2-基)甲基]哌嗪-1-基]-2-(4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]苯氧基)乙-1-酮(#68)。
向1-[(5-氯-2,3-二氢-1-苯并呋喃-2-基)甲基]-4-(2-氯乙基)哌嗪(200mg，0.61mmol)的乙腈(5ml)溶液加入碳酸钾(139mg，1.01mmol，1.6当量)，4-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基酚(200mg，0.67mmol，1.1当量)和KI(56mg，0.34mmol，0.6当量)，同时在70℃(油浴)搅拌3小时。浓缩反应混合物减压，提供残余物，将其通过硅胶柱色谱法纯化，用2％二氯甲烷/甲醇，提供1-[4-[(5-氯-2,3-二氢-1-苯并呋喃-2-基)甲基]哌嗪-1-基]-2-(4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]苯氧基)乙-1-酮，是橙色固体(150.3mg，36％)；(ES，m/z)：[M+H]+591.15；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.98(d，J＝9.0Hz，1H)，6.91-7.11(m，4H)，7.08(d，J＝8.7Hz，1H)，7.01(d，J＝8.7Hz，2H)，6.92(dd，J＝2.7，9.0Hz，1H)，6.69(d，J＝8.4Hz，1H)，6.32(s，1H)，4.93-5.09(m，1H)，4.75(s，2H)，3.65-3.78(m，4H)，3.28(dd，J＝9.3，15.9Hz，1H)，2.97(dd，J＝8.1，15.6Hz，1H)，2.79(dd，J＝7.5，13.5Hz，1H)，2.60-2.75(m，5H)。
化合物82：4-[[4-(3-[4-[(5-氯-2,3-二氢-1-苯并呋喃-2-基)甲基]-哌嗪-1-基]-2-氧代丙氧基)环己基]氨基]-2-(三氟甲基)苄腈。
(ES，m/z)：[M+H]+577.20；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.55(d，J＝8.7Hz，1H)，7.13(s，1H)，7.07(d，J＝8.7Hz，1H)，6.81(s，1H)，6.64-6.71(m，2H)，5.03(br s，1H)，4.34-4.36(m，1H)，4.19(s，2H)，3.60-3.80(m，3H)，3.32-3.43(m，3H)，2.81-3.07(m，2H)，2.62-2.83(m，4H)，2.12-2.15(m，4H)，1.65-1.79(m，2H)，1.26-1.48(m，4H)。
化合物280：4-[(4-{2-[4-(5-氟-2,3-二氢-苯并呋喃-2-基甲基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-环己基)-甲基-氨基]-2-三氟甲基-苄腈。
(ES，m/z)：[M+H]+575；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.45(m，2H)，1.60(m，2H)，1.83(d，J＝12.5Hz，2H)，2.24(d，J＝12.0Hz，2H)，2.49-2.68(m，5H)，2.73-2.81(m，1H)，2.86(s，3H)，2.99(d，J＝8.0Hz，1H)，3.17-3.31(m，1H)，3.39(s，1H)，3.52-3.79(m，5H)，4.20(s，2H)，4.83-5.11(m，1H)，6.68(dd，J＝8.7，4.2Hz，1H)，6.73-6.83(m，2H)，6.84-6.90(m，1H)，6.95(d，J＝2.3Hz，1H)，7.58(d，J＝8.9Hz，1H)。
化合物81：2-[4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基氨基)-环己基氧基]-1-[4-(5-三氟甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-2-羰基)-哌嗪-1-基]-乙酮。
(ES，m/z)：[M+H]+645.25；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.03(d，J＝8.4Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.42(d，J＝8.4Hz，1H)，6.83-6.91(m，2H)，6.64(dd，J＝9.0，2.7Hz，1H)，5.45-5.55(m，1H)，4.24(s，2H)，3.82-4.00(m，4H)，3.30-3.75(m，8H)，2.14(d，J＝6.3Hz，4H)，1.40-1.60(m，2H)，1.25-1.40(m，2H)。
化合物85：4-(4-{2-[4-(5-氯-2,3-二氢-苯并呋喃-2-羰基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-环己基氨基)-2-三氟甲基-苄腈。
(ES，m/z)：[M+H]+591.30；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.54(d，J＝8.7Hz，1H)，7.18(s，1H)，7.08(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，6.82(d，J＝1.8Hz，1H)，6.62-6.74(t，J＝9.0Hz，2H)，5.36-5.45(m，1H)，4.23(s，2H)，3.85-3.95(m，4H)，3.25-3.75(m，8H)，2.13(d，J＝10.2Hz，4H)，1.40-1.55(m，2H)，1.20-1.35(m，2H)。
化合物86：4-(4-{2-[4-(5-氟-2,3-二氢-苯并呋喃-2-羰基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-环己基氨基)-2-三氟甲基-苄腈。
(ES，m/z)：[M+H]+575.20；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.57(d，J＝8.8Hz，1H)，6.94(d，J＝6.4Hz，1H)，6.81-6.85(m，2H)，6.66-6.71(m，2H)，5.41-5.46(m，1H)，4.31(d，J＝7.2Hz，1H)，4.25(s，2H)，3.85-3.94(m，4H)，3.29-3.77(m，8H)，2.15-2.17(m，4H)，1.45-1.52(m，2H)，1.21-1.33(m，2H)。
化合物87：2-[4-(4-氰基-3-三氟甲基-苯基氨基)-环己基氧基]-1-[4-(5-三氟甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-2-羰基)-哌嗪-1-基]-乙酮。
(ES，m/z)：[M+H]+625.40；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.54(d，J＝8.4Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.42(d，J＝8.4Hz，1H)，6.80-6.90(m，2H)，6.67(d，J＝8.7Hz，1H)，5.45-5.55(m，1H)，4.23(s，2H)，3.80-4.00(m，4H)，3.30-3.70(m，8H)，2.14(d，J＝10.8Hz，4H)，1.40-1.55(m，2H)，1.20-1.35(m，2H)。
化合物172：N-(7-氟萘-2-基)-N-2-[(4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]环己烷-1-基)氧基]乙基]乙二酰胺。
(ES，m/z)：[M+H]+561.00；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.41(s，1H)，8.34(s，1H)，8.01(d，J＝9.0Hz，1H)，7.78-7.90(m，3H)，7.58(m，1H)，7.42(dd，J＝2.4Hz，9.6Hz，1H)，7.31(m，1H)，6.84(d，J＝2.4Hz，1H)，6.62(dd，J＝2.7Hz，9.0Hz，1H)，3.59-3.65(m，4H)，3.33-3.41(m，2H)，2.11-2.18(m，4H)，1.41-1.53(m，2H)，1.24-1.35(m，2H)。
化合物173：N-[2-[(4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]环己基)氧基]乙基]-N-6-(三氟甲基)萘-2-基]乙二酰胺。
(ES，m/z)：[M+H]+613.15；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.47(s，1H)，8.42(s，1H)，8.12(s，1H)，8.02(d，J＝8.8Hz，1H)，7.96-7.89(m，3H)，7.69-7.65(m，2H)，6.85(s，1H)，6.64(d，J＝8.0Hz，1H)，3.66-3.58(m，4H)，3.46-3.32(m，2H)，2.20-2.10(m，4H)，1.51-1.43(m，2H)，1.34-1.25(m，2H)。
化合物174：N-(6-氯萘-2-基)-N-[2-[(4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]环己基)氧基]乙基]乙二酰胺。
(ES，m/z)：[M-H]-577.30；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.41(s，1H)，8.33(d，J＝1.5Hz，1H)，8.02(d，J＝9.0Hz，1H)，7.92-7.75(m，4H)，7.62(dd，J＝2.1Hz，8.7Hz，1H)，7.46(dd，J＝2.1Hz，8.7Hz，1H)，6.86(s，1H)，6.65(d，J＝8.4Hz，1H)，3.66-3.56(m，4H)，3.45-3.35(m，2H)，2.18(m，4H)，1.52-1.42(m，2H)，1.35-1.22(m，2H)。
实施例23：制备化合物238：
化合物238
步骤1.形成2-氧代-2-(喹啉-2-基氨基)乙酸乙酯。
向喹啉-2-胺(200mg，1.4mmol)和三乙胺(210mg，2.1mmol)在二氯甲烷(10mL)中的混合物滴加2-氯-2-氧代乙酸乙酯(227mg，1.67mmol)。在室温搅拌1小时之后，反应用水淬灭(50mL)，用乙酸乙酯萃取(3x 50mL)。经合并的有机层在无水硫酸钠上干燥，过滤，减压浓缩，提供残余物，将其通过硅胶柱色谱法纯化，用1％乙酸乙酯/石油醚，提供2-氧代-2-(喹啉-2-基氨基)乙酸乙酯，是黄色固体(210mg，62％)。(ES，m/z)：[M+H]+245.1；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.65(br s，1H)，8.44(d，J＝8.8Hz，1H)，8.24(d，J＝8.8Hz，1H)，7.90(d，J＝8.4Hz，1H)，7.82(d，J＝8.0Hz，1H)，7.74-7.69(m，1H)，7.53-7.49(m，1H)，4.46(q，J＝7.2Hz，2H)，1.46(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤2.形成N1-(2-(-4-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基氨基)环己基氧基)乙基)-N2-(喹啉-2-基)草酰胺(#238)。
在室温下将2-氧代-2-(喹啉-2-基氨基)乙酸乙酯(56mg，0.23mmol)和N-(-4-(2-氨基乙氧基)环己基)-4-硝基-3-(三氟甲基)苯胺(80mg，0.23mmol)在四氢呋喃(2mL)中的混合物搅拌过夜，然后减压浓缩，提供残余物，通过HPLC纯化将其，提供N1-(2-(-4-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基氨基)环己基氧基)乙基)-N2-(喹啉-2-基)草酰胺，是黄色固体(58.8mg，46％)。(ES，m/z)：[M+H]+546.10；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.11(br s，1H)，8.41(d，J＝8.8Hz，1H)，8.26(d，J＝8.8Hz，1H)，8.01(d，J＝8.8Hz，1H)，7.93(d，J＝8.8Hz，1H)，7.82(d，J＝7.6Hz，2H)，7.73(t，J＝7.2Hz，1H)，7.52(t，J＝7.2Hz，1H)，6.85(d，J＝2.4Hz，1H)，6.65(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，4.48(d，J＝7.2Hz，1H)，3.68-3.58(m，4H)，3.42-3.36(m，2H)，2.19-2.10(m，4H)，1.48-1.38(m，2H)，1.34-1.24(m，2H)。
化合物239：N1-(6-氟喹啉-2-基)-N2-(2-(-4-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基氨基)环己基氧基)乙基)草酰胺。
(ES，m/z)：[M+H]+564.10；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ10.05(s，1H)，8.44(d，J＝9.0Hz，1H)，8.20(d，J＝9.0Hz，1H)，8.02(d，J＝9.0Hz，1H)，7.95-7.91(m，1H)，7.83(m，1H)，7.53-7.43(m，2H)，6.85(d，J＝2.4Hz，1H)，6.66(dd，J＝2.7，9.0，1H)，4.47(br s，1H)，3.68-3.59(m，4H)，3.41-3.33(m，2H)，2.18-2.10(m，4H)，1.53-1.40(m，2H)，1.37-1.23(m，2H)。
化合物240：N1-(2-(-4-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基氨基)环己基氧基)乙基)-N2-(6-(三氟甲基)喹啉-2-基)草酰胺。
(ES，m/z)：[M+H]+614.2；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ10.19(brs，1H)，8.54(d，J＝9.0Hz，1H)，8.34(d，J＝9.0Hz，1H)，8.14(s，1H)，8.06-8.00(m，2H)，7.91(dd，J＝1.8，9.0Hz，1H)，7.82(m，1H)，6.85(d，J＝2.4Hz，1H)，6.63(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，3.66-3.60(m，4H)，3.45-3.33(m，2H)，2.18-2.11(m，4H)，1.54-1.35(m，2H)，1.32-1.23(m，2H)。
化合物241：N1-(6-氯喹啉-2-基)-N2-(2-(-4-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基氨基)环己基氧基)乙基)草酰胺。
(ES，m/z)：[M+H]+580.10；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ10.02(s，1H)，8.44(d，J＝9.0Hz，1H)，8.16(d，J＝9.0Hz，1H)，8.02(d，J＝9.0Hz，1H),7.89-7.80(m，3H)，7.65(dd，J＝9.3，2.4Hz，1H)，6.85(d，J＝2.1Hz，1H)，6.63(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，4.47(br s，1H)，3.66-3.59(m，4H)，3.41-3.33(m，2H)，2.18-2.10(m，4H)，1.53-1.40(m，2H)，1.37-1.23(m，2H)。
化合物242：N-(6-氟喹啉-2-基)-N-甲基-N-2-[[-4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]环己基]氧基]乙基)乙二酰胺。
(ES，m/z)：[M+H]+578.05；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.21(d，J＝8.7Hz，1H)，8.04-7.97(m，2H)，7.51-7.40(m，4H)，6.85(d，J＝2.1Hz，1H)，6.66(dd，J＝2.4，9.0Hz，1H)，3.55(重叠s和m，5H)，3.42-3.32(重叠m，4H)，2.17-2.07(m，4H)，1.50-1.42(m，2H)，1.38-1.23(m，2H)。
实施例24：化合物263、264和265。
形成1-[4-(6-氟-萘-2-基)-哌嗪-1-基]-2-[4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基氨基)-环己基氧基]-乙硫酮(#263)。
将酰胺(9mg)置于有搅拌子的锥形小瓶。加入Lawesson试剂(1.5当量)和～0.5ml甲苯，然后在95℃加热内容物。固体并未完全溶解，加热混合物过夜。在～16小时之后，用EtOAc稀释内容物，然后用水激烈搅拌。分离，在Na2SO4上干燥EtOAc层，过滤，浓缩。粗制物质在硅胶上进行色谱法，用甲醇/二氯甲烷洗脱。合并含产物级分，减压浓缩，提供黄色固体。(ES，m/z)[M+H]+593.21；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.00(d，J＝8.8Hz，1H)，7.70(m，2H)，7.38(dd，J＝9.2，2.4Hz，1H)，7.30(dd，J＝9.2，2.4Hz，1H)，7.22(dt，J＝8.8，2.8Hz，1H)，7.14(d，J＝2.4Hz，1H)，6.83(d，J＝2.8Hz，1H)，6.62(dd，J＝9.2，2.4Hz，1H)，4.66(s，2H)，4.44(m，3H)，4.12(m，2H)，3.60(m，1H)，3.38(m，5H)，2.15(m，4H)，1.45(m，2H)，1.30(m，2H)。
化合物264：1-[4-(6-氟-喹啉-2-基)-哌嗪-1-基]-2-[4-(4-硝基-3-三氟-甲基-苯基氨基)-环己基氧基]-乙硫酮。
(ES，m/z)[M+H]+594.21；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.00(d，J＝9.2Hz，1H)，7.71(dd，J＝9.2，5.3Hz，1H)，7.26-7.30(m，1H)，7.03(d，J＝9.2Hz，1H)，6.83(d，J＝2.5Hz，1H)，6.62(dd，J＝9.1，2.6Hz，1H)，4.66(s，2H)，4.37-4.44(m，3H)，4.06-4.10(m，2H)，3.84-3.91(m，4H)，3.56-3.64(m，1H)，3.32-3.43(m，1H)，2.08-2.21(m，4H)，1.40-1.51(m，2H)，1.26-1.36(m，4H)。
化合物265：1-[4-(5-氟-2,3-二氢-苯并呋喃-2-基甲基)-哌嗪-1-基]-2-[4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基氨基)-环己基氧基]-乙硫酮。
(ES，m/z)[M+H]+599.22；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.01(d，J＝9.0Hz，1H)，6.87(dd，J＝8.0，2.5Hz，1H)，6.84(d，J＝2.7Hz，1H)，6.79(td，J＝8.9，2.7Hz，1H)，6.68(dd，J＝8.6，4.1Hz，1H)，6.62(dd，J＝9.1，2.6Hz，1H)，4.95-5.03(m，1H)，4.60(s，2H)，4.44(d，J＝7.6Hz，1H)，4.23-4.35(m，2H)，3.93(t，J＝5.1Hz，2H)，3.57(tt，J＝10.1，3.8Hz，1H)，3.32-3.42(m，1H)，3.27(dd，J＝15.7，9.1Hz，1H)，2.97(dd，J＝15.9，7.9Hz，1H)，2.80(dd，J＝13.6，7.7Hz，1H)，2.59-2.76(m，5H)，2.08-2.18(m，4H)，1.36-1.49(m，2H)，1.27-1.36(m，2H)。
4-[(1-[4-[4-(萘-2-基)哌嗪-1-基]丁酰基]哌啶-4-基)氨基]-2-(三氟甲基)苄腈(#15)。
(ES，m/z)：[M+H]+550.40；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.65-7.81(m，4H)，7.30-7.46(m，2H)，7.14-7.29(m，3H)，7.06(s，1H)，6.90(d，J＝8.4Hz，1H)，4.25(d，J＝13.2Hz，1H)，3.85(d，J＝13.6Hz，1H)，3.63-3.73(m，1H)，3.11-3.25(m，5H)，2.75-2.90(t，J＝11.2Hz，1H)，2.52-2.62(m，4H)，2.27-2.42(m，4H)，1.82-1.99(t，J＝16.4Hz，2H)，1.65-1.80(m，2H)，1.15-1.40(m，2H)。
化合物18：4-[(1-[4-[4-(6-氟萘-2-基)哌嗪-1-基]丁酰基]-哌啶-4-基)氨基]-2-(三氟甲基)苄腈。
(ES，m/z)：[M+H]+568.3；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.63-7.74(m，1H)，7.53(d，J＝8.1Hz，1H)，7.35-7.39(m，1H)，7.19-7.30(m，2H)，6.85(d，J＝2.1Hz，1H)，6.69-6.72(dd，J＝2.1，10.5Hz，1H)，4.69(d，J＝7.5Hz，1H)，4.53-4.58(m，1H)，3.87-3.92(m，1H)，3.45-3.61(m，4H)，3.09-3.28(m，4H)，2.70-2.88(m，3H)，2.01-2.20(m，4H)，1.75-1.85(m，1H)。
化合物21：4-[(1-[4-[4-(萘-1-基)哌嗪-1-基]丁酰基]哌啶-4-基)氨基]-2-(三氟甲基)苄腈。
(ES，m/z)：[M+H]+550；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.05(d，J＝6.3Hz，1H)，7.85(m，1H)，7.65(d，J＝8.4Hz，1H)，7.54(m，3H)，7.43(t，J＝8.1Hz，1H)，7.16(d，J＝7.5Hz，1H)，6.86(d，J＝2.1Hz，1H)，6.70(dd，J＝6.3，8.4Hz，1H)，4.52(d，J＝13.5Hz，1H)，3.85(m，3H)，3.60(m，1H)，3.31(m，4H)，3.22(m，4H)，2.88(m，1H)，2.60(m，2H)，2.20(m，4H)，1.48(m，4H)。
化合物94：4-[(1-[4-[4-(喹啉-2-基)哌嗪-1-基]丁酰基]哌啶-4-基)氨基]-2-(三氟甲基)苄腈。
(ES，m/z)：[M+H]+551.15；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.88-7.95(d，J＝9.0Hz，1H)，7.69(d，J＝8.4Hz，1H)，7.52-7.62(m，3H)，7.23(d，J＝7.2Hz，1H)，6.97(d，J＝9.0Hz，1H)，6.85(d，J＝2.1Hz，1H)，6.69(dd，J＝2.1，5.7Hz，1H)，4.55(d，J＝14.4Hz，1H)，4.47(d，J＝7.8Hz，1H)，3.93(d，J＝14.4Hz，1H)，3.77-3.80(t，J＝4.8Hz，4H)，3.58-3.61(m，1H)，3.18-3.26(t，J＝11.7Hz，1H)，2.82-2.90(t，J＝11.7Hz，1H)，2.65(t，J＝4.5Hz，4H)，2.44-2.54(m，4H)，2.06-2.15(m，2H)，1.88-1.98(m，2H)，1.43-1.47(m，2H)。
化合物95：2-(三氟甲基)-4-[[1-(4-[4-[6-(三氟甲基)喹啉-2-基]哌嗪-1-基]丁酰基)哌啶-4-基]氨基]苄腈。
(ES，m/z)[M+H]+619.36；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.95(d，J＝8.7Hz，1H)，7.89(s或精细偶合，1H)，7.72(m，2H)，7.56(d，J＝8.7Hz，1H)，7.03(d，J＝9.3Hz，1H)，6.85(d，J＝2.1Hz，1H)，6.78(dd，J＝2.1，8.4Hz，1H)，4.55-4.60(m，1H)，4.39-4.41(m，1H)，3.85-3.97(m，5H)，3.56-3.70(m，1H)，3.23(t，J＝12.0Hz，1H)，2.86(t，J＝11.4Hz，1H)，2.44-2.76(m，7H)，2.08-2.16(m，2H)，1.96-2.11(m，2H)，1.43-1.47(m，2H)。
4-[(1-[4-[4-(6-氯喹啉-2-基)哌嗪-1-基]丁酰基]哌啶-4-基)氨基]-2-(三氟甲基)苄腈(#96)。
(ES，m/z)：[M+H]+585.20；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.80(d，J＝9.3Hz，1H)，7.53-7.65(m，3H)，7.44(dd，J＝2.1Hz，9.0Hz，1H)，7.00(d，J＝9.3Hz，1H)，6.85(s，1H)，6.66(dd，J＝2.1Hz，8.4Hz，1H)，4.57(d，J＝13.5Hz，1H)，4.42(d，J＝7.5Hz，1H)，3.96(d，J＝13.8Hz，1H)，3.70-3.85(br s，4H)，3.52-3.65(m，1H)，3.18(t，J＝11.7Hz，1H)，2.83(t，J＝12.0Hz，1H)，2.55-2.70(br s，4H)，2.40-2.55(m，4H)，2.03-2.15(m，2H)，1.86-1.96(m，2H)，1.35-1.45(m，2H)。
化合物103：4-[(1-[4-[4-(6-氟喹啉-2-基)哌嗪-1-基]丁酰基]哌啶-4-基)氨基]-2-(三氟甲基)苄腈。
(ES，m/z)：[M+H]+569.15；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.83(d，J＝9.0Hz，1H)，7.67(dd，J＝5.4，9.0Hz，1H)，7.55(d，J＝8.7Hz，1H)，7.22-7.34(m，2H)，6.99(d，J＝9.3Hz，1H)，6.85(d，J＝2.4Hz，1H)，6.70(dd，J＝2.7，8.4Hz，1H)，4.57(br d，J＝14.1Hz，1H)，4.45(d，J＝7.8Hz，1H)，3.95(br d，J＝12.9Hz，1H)，3.77(br s，4H)，3.55-3.64(m，1H)，3.22(dd，J＝11.7，12.0Hz，1H)，2.87(dd，J＝11.1，11.4Hz，1H)，2.67(br s，4H)，2.44-2.54(m，4H)，2.11-2.15(m，2H)，1.92-1.96(m，2H)，1.41-1.47(m，2H)。
化合物104：4-[(1-[4-[4-(4-甲基喹啉-2-基)哌嗪-1-基]丁酰基]哌啶-4-基)氨基]-2-(三氟甲基)苄腈。
(ES，m/z)：[M+H]+565.10。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.79(d，J＝8.1Hz，1H)，7.72(d，J＝8.4Hz，1H)，7.57(m，2H)，7.25-7.30(m，1H)，6.85(m，2H)，6.70(dd，J＝2.1，87Hz，1H)，4.57(br d，J＝13.8Hz，1H)，4.85(d，J＝6.3Hz，1H)，3.95(br d，J＝13.2Hz，1H)，3.83(br s，4H)，3.59-3.62(m，1H)，3.19-3.26(dd，J＝11.4，12.0Hz，1H)，2.86(dd，J＝11.1，12.0Hz，1H)，2.70(br s，4H)，2.40-2.61(m，6H)，2.06-2.15(m，2H)，1.94-2.01(m，2H)，1.35-1.58(m，2H)。
4-[4-(6-氟-4-甲基喹啉-2-基)哌嗪-1-基]丁酸乙酯(#105)。
(ES，m/z)：[M+H]+583.00；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.70(dd，J＝5.4Hz，9.3Hz，1H)，7.56(d，J＝8.7Hz，1H)，7.41(dd，J＝2.7Hz，9.9Hz，1H)，7.32(dd，J＝2.7Hz，8.7Hz，1H)，6.86(s，2H)，6.72(dd，J＝2.1Hz，8.7Hz，1H)，4.59-4.49(重叠m，2H)，3.94(d，J＝13.8Hz，1H)，3.76(br s，4H)，3.65-3.55(m，1H)，3.27(d，J＝11.1，12.0Hz，1H)，2.91(dd，J＝11.4，11.7Hz，1H)，2.66(br s，4H)，2.65-2.43(m，7H)，2.15(m，2H)，2.00-1.88(m，2H)，1.47-1.40(m，2H)。
化合物343：2-[4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基氨基)-环己基氧基]-1-{4-[1-(5-三氟甲基-苯并噻唑-2-基)-乙基]-哌嗪-1-基}-乙酮。
(CI，m/z)：[M+H]+660；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.24-1.36(m，2H)，1.37-1.52(m，2H)，1.59(br s，3H)，2.14(d，J＝9.2Hz，4H)，2.51-2.82(m，4H)，3.28-3.48(m，3H)，3.55-3.80(m，4H)，4.20(s，2H)，4.44(d，J＝7.4Hz，1H)，6.63(dd，J＝9.0，2.6Hz，1H)，6.85(d，J＝2.2Hz，1H)，7.62(d，J＝8.1Hz，1H)，8.00(dd，J＝12.7，8.6Hz，2H)，8.20-8.28(m，1H)。
实施例25：制备化合物365：
化合物365
步骤1-2。2-氯甲基-5-三氟甲基-苯并噻唑盐酸盐的形成以类似于化合物235的描述的方式进行，差别在于用BOC-哌嗪代替哌嗪。
步骤3-4. 2-((2S,5R)-2,5-二甲基-哌嗪-1-基甲基)-5-三氟甲基-苯并噻唑盐酸盐的形成以类似于对化合物285的描述的方式进行。
步骤5.形成1-[(2R,5S)-2,5-二甲基-4-(5-三氟甲基-苯并噻唑-2-基甲基)-哌嗪-1-基]-2-[4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基氨基)-环己基氧基]-乙酮(#365)。
向[4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基氨基)-环己基氧基]-乙酸(172mg，0.476mmol，2当量)的DMF(5ml)溶液加入EDAC盐酸盐(68mg，0.36mmol，1.5当量)，HOBt(55mg，0.36mmol，1.5当量)和4-甲基吗啉(0.13ml，1.2mmol，5当量)。搅拌所得溶液30分钟，然后加入2-((2S,5R)-2,5-二甲基-哌嗪-1-基甲基)-5-三氟甲基-苯并噻唑盐酸盐(87mg，0.24mmol，1当量)。溶液在室温下搅拌过夜，用EtOAc稀释(25ml)，用水(25ml)、饱和氯化锂水溶液(25ml)和盐水(25ml)洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤，减压浓缩，提供残余物，将其施加至硅胶柱上，用庚烷-EtOAc洗脱，提供1-[(2R,5S)-2,5-二甲基-4-(5-三氟甲基-苯并噻唑-2-基甲基)-哌嗪-1-基]-2-[4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基氨基)-环己基氧基]-乙酮，是黄色固体(86.1mg，53.7％)。(CI，m/z)：[M+H]+674；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.02-1.53(m，10H)，2.18(br s，4H)，2.47(d，J＝11.7Hz，1H)，2.99(d，J＝8.8Hz，1H)，3.23(br s，1H)，3.31-3.53(m，2H)，3.85-4.13(m，4H)，4.20(br s，3H)，4.46(d，J＝7.6Hz，1H)，6.64(dd，J＝9.1，2.5Hz，1H)，6.85(d，J＝2.2Hz，1H)，7.63(d，J＝8.3Hz，1H)，8.01(t，J＝8.3Hz，2H)，8.21(s，1H)。
化合物370：1-[(2R,5S)-4-(5-氟-苯并噻唑-2-基甲基)-2,5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-[4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基氨基)-环己基氧基]-乙酮。
(CI，m/z)：[M+H]+624；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.94-1.83(m，10H)，2.16(d，J＝10.0Hz，4H)，2.53(br s，1H)，2.99(d，J＝8.6Hz，1H)，3.13-3.51(m，4H)，3.54-4.39(m，6H)，4.51(d，J＝7.2Hz，1H)，6.64(dd，J＝9.1，2.4Hz，1H)，6.85(d，J＝2.2Hz，1H)，7.17(td，J＝8.8，2.2Hz，1H)，7.64(dd，J＝9.4，2.2Hz，1H)，7.81(dd，J＝8.7，5.1Hz，1H)，8.02(d，J＝9.0Hz，1H)。
化合物371：1-[(3S,5R)-4-(5-氟-苯并噻唑-2-基甲基)-2,5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-[4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基氨基)-环己基氧基]-乙酮。
(CI，m/z)：[M+H]+624；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.19(d，J＝4.6Hz，6H)，1.25-1.36(m，2H)，1.37-1.53(m，2H)，2.05-2.24(m，4H)，2.45-2.63(m，1H)，2.77(d，J＝3.7Hz，2H)，2.87-3.07(m，1H)，3.23-3.52(m，2H)，3.83(d，J＝13.0Hz，1H)，4.13-4.29(m，4H)，4.41(d，J＝13.0Hz，1H)，4.48(d，J＝7.7Hz，1H)，6.63(dd，J＝9.1，2.5Hz，1H)，6.85(d，J＝2.3Hz，1H)，7.13(td，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.63(dd，J＝9.5，2.4Hz，1H)，7.78(dd，J＝8.8，5.2Hz，1H)，8.02(d，J＝9.0Hz，1H)。
化合物315：4-(4-{2-[4-(3,5-二氯-苯并呋喃-2-基甲基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-环己基氨基)-2-三氟甲基-苄腈。
(ES，m/z)：[M+H]+609；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.16-1.27(m，2H)，1.36-1.52(m，2H)，2.10(d，J＝9.0Hz，4H)，2.59(br s，4H)，3.19-3.46(m，2H)，3.51-3.70(m，4H)，3.81(s，2H)，4.14-4.21(m，2H)，4.28(d，J＝7.6Hz，1H)，6.65(dd，J＝8.6，2.2Hz，1H)，6.81(d，J＝2.1Hz，1H)，7.31(dd，J＝8.8，2.1Hz，1H)，7.36-7.44(m，1H)，7.47-7.60(m，2H)。
化合物316：1-[4-(3,5-二氯-苯并呋喃-2-基甲基)-哌嗪-1-基]-2-[4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基氨基)-环己基氧基]-乙酮。
(ES，m/z)：[M+H]+629；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.17-1.28(m，2H)，1.37-1.51(m，2H)，2.12(d，J＝11.0Hz，4H)，2.59(br s，4H)，3.29-3.45(m，2H)，3.52-3.71(m，4H)，3.81(s，2H)，4.18(s，2H)，4.41(d，J＝7.5Hz，1H)，6.63(dd，J＝9.1，2.5Hz，1H)，6.85(d，J＝2.3Hz，1H)，7.31(dd，J＝8.8，2.1Hz，1H)，7.37-7.46(m，1H)，7.54(d，J＝2.0Hz，1H)，8.02(d，J＝9.0Hz，1H)。
化合物267：1-[4-(6-溴-1-氟-萘-2-基)-哌嗪-1-基]-2-[4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基氨基)-环己基氧基]-乙酮。
(CI，m/z)：[M+H]+653.1；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.01(d，J＝9.0Hz，1H)，7.90(m，1H)，7.89(d，J＝8.8Hz，1H)，7.56(dd，J＝8.9，1.9Hz，1H)，7.50(d，J＝9.0Hz，1H)，7.23(dd，J＝8.8，8.4Hz，1H)，6.84(d，J＝2.3Hz，1H)，6.63(dd，J＝8.9，2.6Hz，1H)，4.43(d，J＝7.7Hz，1H)，4.26(s，2H)，3.70-3.90(m，4H)，3.31-3.54(m，2H)，3.24(m，4H)，2.21(m，4H)，1.45(m，2H)，1.28(m，2H)。
化合物289：1-[4-(1,6-二氟-萘-2-基)-哌嗪-1-基]-2-[4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基氨基)-环己基氧基]-乙酮。
(CI，m/z)：[M+H]+593；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.26-1.39(m，2H)，1.41-1.55(m，2H)，2.17(d，J＝10.4Hz，4H)，3.22(br s，4H)，3.31-3.58(m，2H)，3.67-3.95(m，4H)，4.27(s，2H)，4.47(d，J＝7.7Hz，1H)，6.64(dd，J＝9.0，2.5Hz，1H)，6.86(d，J＝2.3Hz，1H)，7.29-7.33(m，2H)，7.41(d，J＝9.6Hz，1H)，7.54(d，J＝8.9Hz，1H)，7.88-8.10(m，2H)。
化合物290：4-(4-{2-[4-(1,6-二氟-萘-2-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-环己基氨基)-2-三氟甲基-苄腈。
(CI，m/z)：[M+H]+573；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.28-1.37(m，2H)，1.48(br s，2H)，2.08-2.28(m，4H)，3.22(br s，4H)，3.29-3.55(m，2H)，3.64-3.96(m，4H)，4.27(s，3H)，6.53-6.70(m，1H)，6.82(d，J＝2.0Hz，1H)，7.28(m，2H)，7.36-7.45(m，1H)，7.54(t，J＝8.0Hz，2H)，7.95-8.10(m，1H)。
化合物300：1-[4-(5-氯-苯并呋喃-2-基甲基)-哌嗪-1-基]-2-[4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基氨基)-环己基氧基]-乙酮。
(ES，m/z)：[M+H]+609；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.11-1.25(m，2H)，1.33-1.45(m，2H)，1.52(s，3H)，2.08(m，4H)，2.40-2.71(m，4H)，3.24-3.43(m，2H)，3.46-3.74(m，4H)，3.90(q，J＝7.0Hz，1H)，4.14(br s，2H)，4.48(d，J＝7.6Hz，1H)，6.49(s，1H)，6.61(dd，J＝9.1，2.5Hz，1H)，6.84(d，J＝2.3Hz，1H)，7.20(dd，J＝8.7，2.10Hz，1H)，7.38(s，1H)，7.50(s，1H)，8.02(d，J＝8.9Hz，1H)。
实施例26：制备化合物327：
化合物327
形成2-[4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基氨基)-环己基氧基]-1-[4-(7-三氟甲基-喹啉-3-基甲基)-哌嗪-1-基]-乙酮。
向3-氯甲基-7-三氟甲基-喹啉(140mg，0.57mmol，1.1当量)的DMF(10ml)溶液加入碳酸钾(345mg，2.5mmol，5当量)，然后加入2-[4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基氨基)-环己基氧基]-1-哌嗪-1-基-乙酮盐酸盐(233mg，0.5mmol，1当量)。溶液在70℃搅拌过夜，用EtOAc稀释(25ml)，用水(25ml)、饱和氯化锂水溶液(25ml)和盐水(25ml)洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤，减压浓缩，提供残余物，将其施加至硅胶柱上，用甲醇/二氯甲烷洗脱。半纯化的物质通过HPLC进一步纯化，提供2-[4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基氨基)-环己基氧基]-1-[4-(7-三氟甲基-喹啉-3-基甲基)-哌嗪-1-基]-乙酮，是黄色固体(111.2mg，30％)。(CI，m/z)：[M+H]+640；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.20-1.36(m，2H)，1.40-1.54(m，2H)，2.08-2.21(m，4H)，2.46-2.61(m，4H)，3.32-3.49(m，2H)，3.53-3.62(m，2H)，3.63-3.71(m，2H)，3.76(s，2H)，4.20(s，2H)，4.46(d，J＝7.6Hz，1H)，6.63(dd，J＝9.1，2.6Hz，1H)，6.85(d，J＝2.5Hz，1H)，7.75(dd，J＝8.5，1.6Hz，1H)7.94(d，J＝8.5Hz，1H)，8.02(d，J＝9.0Hz，1H)，8.13(d，J＝1.2Hz，1H)，8.43(s，1H)，9.03(d，J＝2.1Hz，1H)。
化合物328：2-[4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基氨基)-环己基氧基]-1-[4-(7-三氟甲基-喹啉-2-基甲基)-哌嗪-1-基]-乙酮。
(CI，m/z)：[M+H]+640；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.28-1.35(m，2H)，1.39-1.54(m，2H)，2.14(d，J＝9.3Hz，4H)，2.59(t，J＝5.0Hz，4H)，3.31-3.50(m，2H)，3.53-3.74(m，4H)，3.90(s，2H)，4.20(s，2H)，4.46(d，J＝7.6Hz，1H)，6.64(dd，J＝9.1，2.5Hz，1H)，6.85(d，J＝2.3Hz，1H)，7.65-7.80(m，2H)，7.95(d，J＝8.5Hz，1H)，8.02(d，J＝9.0Hz，1H)，8.22(d，J＝8.5Hz，1H)，8.41(s，1H)。
化合物329：2-[4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基氨基)-环己基氧基]-1-[4-(5-三氟甲基-喹啉-2-基甲基)-哌嗪-1-基]-乙酮。
(CI，m/z)：[M+H]+640；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.28-1.36(m，2H)，1.39-1.54(m，2H)，2.14(d，J＝9.1Hz，4H)，2.58(t，J＝4.6Hz，4H)，3.29-3.49(m，2H)，3.50-3.78(m，4H)，3.89(s，2H)，4.20(s，2H)，4.47(d，J＝7.6Hz，1H)，6.64(dd，J＝9.1，2.5Hz，1H)，6.85(m，1H)，7.66-7.82(m，2H)，7.92(d，J＝7.3Hz，1H)，8.02(d，J＝9.1Hz，1H)，8.27(d，J＝8.5Hz，1H)，8.50(d，J＝8.0Hz，1H)。
化合物232：2-[4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基氨基)-环己基氧基]-1-[4-(6-三氟甲基-萘-2-基)-哌嗪-1-基]-乙酮。
(CI，m/z)：[M+H]+640；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.30(d，J＝12.6Hz，2H)，1.50(d，J＝12.6Hz，2H)，2.17(d，J＝10.4Hz，4H)，3.19-3.59(m，6H)，3.68-3.95(m，4H)，4.28(s，2H)，4.44(d，J＝7.6Hz，1H)，6.64(dd，J＝9.1，2.5Hz，1H)，6.85(d，J＝2.3Hz，1H)，7.15(d，J＝1.9Hz，1H)，7.35(dd，J＝9.0，2.3Hz，1H)，7.59(d，J＝8.7Hz，1H)，7.69-7.88(m，2H)，7.94-8.09(m，2H)。
化合物332：2-[4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基氨基)-环己基氧基]-1-[4-(6-三氟甲基-喹啉-2-基甲基)-哌嗪-1-基]-乙酮。
(CI，m/z)：[M+H]+640；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.29-1.36(m，2H)，1.39-1.52(m，2H)，2.14(d，J＝9.5Hz，4H)，2.58(t，J＝5.0Hz，4H)，3.27-3.48(m，2H)，3.54-3.75(m，4H)，3.90(s，2H)，4.20(s，2H)，4.45(d，J＝7.6Hz，1H)，6.64(dd，J＝9.1，2.5Hz，1H)，6.85(d，J＝2.4Hz，1H)，7.75(d，J＝8.5Hz，1H)，7.90(dd，J＝8.8，1.8Hz，1H)，8.02(d，J＝9.0Hz，1H)，8.10-8.21(m，2H)，8.25(d，J＝8.5Hz，1H)。
化合物333：4-(4-{2-氧代-2-[4-(7-三氟甲基-喹啉-2-基甲基)-哌嗪-1-基]-乙氧基}-环己基氨基)-2-三氟甲基-苄腈。
(CI，m/z)：[M+H]+620；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.28-1.35(m，2H)，1.37-1.51(m，2H)，2.13(d，J＝9.8Hz，4H)，2.58(t，J＝5.0Hz，4H)，3.24-3.48(m，2H)，3.50-3.77(m，4H)，3.90(s，2H)，4.16(s，2H)，4.29(d，J＝7.6Hz，1H)，6.66(dd，J＝8.6，2.2Hz，1H)，6.81(d，J＝2.2Hz，1H)，7.55(d，J＝8.6Hz，1H)，7.65-7.80(m，2H)，7.95(d，J＝8.5Hz，1H)，8.22(d，J＝8.5Hz，1H)，8.41(s，1H)。
化合物334：4-(4-{2-氧代-2-[4-(6-三氟甲基-喹啉-2-基甲基)-哌嗪-1-基]-乙氧基}-环己基氨基)-2-三氟甲基-苄腈。
(CI，m/z)：[M+H]+620；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.28-1.36(m，2H)，1.38-1.52(m，2H)，2.13(d，J＝9.7Hz，4H)，2.58(t，J＝4.9Hz，4H)，3.25-3.48(m，2H)，3.52-3.74(m，4H)，3.90(s，2H)，4.20(s，2H)，4.29(d，J＝7.6Hz，1H)，6.66(dd，J＝8.6，2.12Hz，1H)，6.81(d，J＝2.0Hz，1H)，7.55(d，J＝8.5Hz，1H)，7.75(d，J＝8.5Hz，1H)，7.90(d，J＝8.8Hz，1H)，8.08-8.21(m，2H)，8.25(d，J＝8.5Hz，1H)。
实施例27：制备化合物342：
化合物342
步骤1-4.2-溴-5-三氟甲基-苯并噻唑的形成以类似于对化合物237的描述的方式进行。
步骤5.形成2-[4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基氨基)-环己基氧基]-1-[4-(5-三氟甲基-苯并噻唑-2-基)-哌嗪-1-基]-乙酮(#342)。
向2-溴-5-三氟甲基-苯并噻唑(430mg，1.4mmol，1当量)的甲苯(15ml)溶液加入叔丁醇钠(546mg，5.7mmol，4当量)，BINAP(10mg，0.015mmol，0.01当量)和2-[4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基氨基)-环己基氧基]-1-哌嗪-1-基-乙酮盐酸盐(1.33g，2.84mmol，2当量)。溶液用氮冲洗和排空三次，随后加入Pd2(dba)3-CHCl3(31mg，0.03mmol，0.02当量)，最后冲洗/排空。将浆液加热至70℃持续18小时，随后减压浓缩。将残余物施加至硅胶柱上，用庚烷/EtOAc洗脱，提供2-[4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基氨基)-环己基氧基]-1-[4-(5-三氟甲基-苯并噻唑-2-基)-哌嗪-1-基]-乙酮，是黄色固体(662mg，73.8％)。(CI，m/z)：[M+H]+632；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.29-1.38(m，2H)，1.41-1.56(m，2H)，2.16(d，J＝8.9Hz，4H)，3.26-3.53(m，2H)，3.55-3.90(m，8H)，4.26(s，2H)，4.47(d，J＝7.6Hz，1H)，6.63(dd，J＝9.1，2.5Hz，1H)，6.85(d，J＝2.3Hz，1H)，7.36(d，J＝8.2Hz，1H)，7.72(d，J＝8.2Hz，1H)，7.81(s，1H)，8.01(d，J＝9.0Hz，1H)。
4-(4-{2-氧代-2-[4-(5-三氟甲基-苯并噻唑-2-基)-哌嗪-1-基]-乙氧基}-环己基氨基)-2-三氟甲基-苄腈(#358)。
(CI，m/z)：[M+H]+612；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.18-1.35(m，2H)，1.36-1.53(m，2H)，2.15(d，J＝10.5Hz，4H)，3.24-3.52(m，2H)，3.54-3.87(m，8H)，4.30(d，J＝7.6Hz，3H)，6.66(dd，J＝8.6，2.2Hz，1H)，6.81(d，J＝2.2Hz，1H)，7.36(d，J＝7.6Hz，1H)，7.55(d，J＝8.6Hz，1H)，7.72(d，J＝8.2Hz，1H)，7.82(s，1H)。
化合物364：2-[4-(4-三氟甲磺酰基-苯基氨基)-环己基氧基]-1-[4-(5-三氟甲基-苯并噻唑-2-基)-哌嗪-1-基]-乙酮。
(CI，m/z)：[M+H]+651；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.28-1.39(m，2H)，1.41-1.56(m，2H)，2.16(d，J＝10.7Hz，4H)，3.30-3.54(m，2H)，3.61-3.90(m，8H)，4.26(s，2H)，4.45(d，J＝7.6Hz，1H)，6.63(d，J＝8.9Hz，2H)，7.36(d，J＝8.2Hz，1H)，7.65-7.78(m，3H)，7.81(s，1H)。
1-[(3S,5R)-4-(6-氟-萘-2-基甲基)-3,5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-[4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基氨基)-环己基氧基]-乙酮(#372)。
(CI，m/z)：[M+H]+617；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.12(dd，J＝8.8，5.8Hz，6H)，1.28-1.35(m，2H)，1.38-1.51(m，2H)，2.05-2.21(m，4H)，2.65(d，J＝9.7Hz，3H)，2.84-3.12(m，1H)，3.20-3.50(m，2H)，3.77(d，J＝13.0Hz，1H)，3.96(s，2H)，4.15-4.25(m，2H)，4.33(d，J＝8.2Hz，1H)，4.43(d，J＝7.6Hz，1H)，6.63(dd，J＝9.0，2.5Hz，1H)，6.85(d，J＝2.3Hz，1H)，7.17-7.27(m，1H)，7.43(dd，J＝9.8，2.2Hz，1H)，7.50(d，J＝8.4Hz，1H)，7.73(d，J＝8.5Hz，1H)，7.76-7.88(m，2H)，8.03(d，J＝9.0Hz，1H)。
化合物357：1-[(2R,5S)-4-(6-氟-萘-2-基甲基)-2,5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-[4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基氨基)-环己基氧基]-乙酮。
(CI，m/z)：[M+H]+617；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.79-0.92(m，2H)，1.04(br s，2H)，1.13-1.38(m，6H)，1.38-1.52(m，3H)，2.15(d，J＝8.7Hz，4H)，2.31(d，J＝11.8Hz，1H)，2.78(d，J＝8.5Hz，1H)，3.08(br s，1H)，3.30-3.52(m，2H)，3.62(d，J＝13.4Hz，1H)，3.79(d，J＝13.5Hz，1H)，3.97-4.32(m，2H)，4.46(d，J＝7.6Hz，1H)，6.64(dd，J＝9.0，2.51Hz，1H)，6.85(d，J＝2.3Hz，1H)，7.21-7.27(m，1H)，7.45(dd，J＝9.8，2.3Hz，1H)，7.58(d，J＝8.5Hz，1H)，7.65-7.86(m，3H)，8.02(d，J＝9.0Hz，1H)。
1-[(2R,5S)-2,5-二甲基-4-(6-三氟甲基-萘-2-基甲基)-哌嗪-1-基]-2-[4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基氨基)-环己基氧基]-乙酮(#373)。
(ES，m/z)：[M+H]+667；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.05(brs，3H)，1.32(m，5H)，1.42-1.52(m，2H)，2.15(d，J＝7.0Hz，4H)，2.30(d，J＝11.7Hz，1H)，2.80(d，J＝9.1Hz，1H)，3.09(br s，1H)，3.33-3.53(m，3H)3.67(d，J＝13.7Hz，2H)，3.84(d，J＝13.7Hz，1H)，4.08-4.34(m，3H)，4.47(d，J＝7.6Hz，1H)，6.64(dd，J＝9.0，2.5Hz，1H)，6.85(d，J＝2.3Hz，1H)，7.66(t，J＝8.2Hz，2H)，7.82(s，1H)，7.92(s，2H)，8.02(d，J＝9.0Hz，1H)，8.14(s，1H)。
化合物374：1-[(3S,5R)-3,5-二甲基-4-(6-三氟甲基-萘-2-基甲基)-哌嗪-1-基]-2-[4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基氨基)-环己基氧基]-乙酮。
(ES，m/z)：[M+H]+667；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.09(t，J＝6.7Hz，6H)，1.31(br s，2H)，1.39-1.52(m，2H)，2.13(t，J＝10.6Hz，4H)，2.53-2.75(m，3H)，2.95-3.09(m，1H)，3.25-3.54(m，2H)，3.79(d，J＝12.6Hz，1H)，3.98(d，J＝2.9Hz，2H)，4.15-4.26(m，2H)，4.35(d，J＝8.5Hz，1H)，4.45(d，J＝7.6Hz，1H)，6.63(dd，J＝9.1，2.4Hz，1H)，6.85(d，J＝2.2Hz，1H)，7.62(dd，J＝16.7，8.2Hz，2H)，7.79-7.97(m，3H)，8.02(d，J＝9.0Hz，1H)，8.13(s，1H)。
化合物381：1-[(3S,5R)-4-(6-氟-喹啉-2-基)-3,5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-[4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基氨基)-环己基氧基]-乙酮。
(CI，m/z)：[M+H]+604；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.32(dd，J＝15.7，6.7Hz，8H)，1.43-1.53(m，2H)，2.01-2.33(m，4H)，3.06(dd，J＝13.0，4.2Hz，1H)，3.27-3.58(m，3H)，3.93(d，J＝13.3Hz，1H)，4.21-4.40(m，2H)，4.41-4.56(m，2H)，4.63(br s，1H)，4.86(brs，1H)，6.64(dd，J＝9.1，2.5Hz，1H)，6.86(d，J＝2.3Hz，1H)，6.95(d，J＝9.3Hz，1H)，7.25(m，1H)，7.32(td，J＝8.8，2.9Hz，1H)，7.68(dd，J＝9.1，5.2Hz，1H)，7.89(d，J＝9.2Hz，1H)，8.02(d，J＝9.1Hz，1H)。
化合物20：1-[4-(萘-1-基)哌嗪-1-基]-2-[(4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]环己基)氧基]乙-1-酮。
(ES，m/z)：[M+H]+557；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.20(d，J＝7.5Hz，1H)；8.01(d，J＝8.7Hz，1H)，7.85(d，J＝7.5Hz，1H)，7.61(d，J＝8.4Hz，1H)，7.51(m，3H)，7.41(dd，J＝7.2，8.4Hz，1H)，7.07(d，J＝7.5Hz，1H)，6.85(s,1H)，6.6(d，J＝7.8Hz，1H)，4.50(br s，1H)，4.28(s，2H)，3.82(br m，2H)，3.45(br m，3H)，3.13(m，4H)，2.17(d，J＝6.6Hz，4H)，1.51(m，2H)，1.25(m，2H)。
化合物268：1-[4-(6-溴-萘-2-基)-哌嗪-1-基]-2-[4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基氨基)-环己基氧基]-乙酮。
(CI，m/z)：[M+H]+635.1；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.01(d，J＝8.8Hz，1H)，7.88(d，J＝1.8Hz，1H)，7.67(d，J＝9.2Hz，1H)，7.57(d，J＝8.8Hz，1H)，7.48(dd，J＝9.2，2.0Hz，1H)，7.08(d，J＝2.2Hz，1H)，6.84(d，J＝2.4Hz，1H)，6.63(dd，J＝9.1，2.6Hz，1H)，4.44(d，J＝7.7Hz，1H)，4.26(s，2H)，3.68-3.88(m，4H)，3.34-3.52(m，2H)，3.23-3.33(m，4H)，2.16(d，J＝10.0Hz，4H)，1.47(s，2H)，1.20-1.37(m，2H)。
化合物311：2-[4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯氧基)-环己基氧基]-1-[4-(5-三氟甲基-苯并噻唑-2-基甲基)-哌嗪-1-基]-乙酮。
(CI，m/z)：[M+H]+647.2；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.23(s，1H)，8.01(d，J＝9.2Hz，2H)，7.62(dd，J＝8.4，1.2Hz，1H)，7.22-7.31(m，1H，重叠CHCl3)，7.07(dd，J＝9.0，2.7Hz，1H)，4.42-4.53(m，1H)，4.19(s，2H)，4.03(s，2H)，3.60-3.76(m，4H)，3.51-3.61(m，1H)，2.69(t，J＝5.0Hz，4H)，1.99-2.16(m，4H)，1.52-1.71(m，4H)。
化合物279：4-(4-{2-[4-(6-氟-萘-2-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-环己基氨基)-2-三氟甲基-苄腈。
(CI，m/z)：[M+H]+555.0；1H NMR(DMSO-d6)：δ7.75-7.83(m，2H)，7.69(d，J＝8.7Hz，1H)，7.55(dd，J＝10.2，2.4Hz，1H)，7.46(d，J＝8.9Hz，1H)，7.31(td，J＝8.9，2.6Hz，1H)，7.26(s，1H)，7.10(d，J＝7.8Hz，1H)，7.02(s，1H)，6.85(d，J＝8.8Hz，1H)，4.21(s，2H)，3.58-3.66(m，4H)，3.34-3.46(m，2H)，3.24(d，J＝17.6Hz，4H)，1.99-2.07(m，2H)，1.89-1.98(m，2H)，1.28-1.43(m，2H)，1.15-1.28(m，2H)。
化合物293：4-[(4-{2-[4-(6-氟-萘-2-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-环己基)-甲基-氨基]-2-三氟甲基-苄腈。
(CI，m/z)：[M+H]+569.0；1H NMR(CDCl3)：δ7.65-7.72(m，2H)，7.58(d，J＝8.8Hz，1H)，7.36(dd，J＝9.8，2.5Hz，1H)，7.29(dd，J＝9.1，2.2Hz，1H)，7.21(td，J＝8.8，2.6Hz，1H)，7.13(d，J＝2.5Hz，1H)，6.94(d，J＝2.7Hz，1H)，6.80(dd，J＝9.0，2.7Hz，1H)，4.26(s，2H)，3.75-3.85(m，4H)，3.66-3.71(m，1H)，3.38-3.45(m，1H)，3.23-3.30(m，4H)，2.86(s，3H)，2.19-2.29(m，2H)，1.75-1.88(m，2H)，1.57-1.68(m，2H)，1.39-1.52(m，2H)。
化合物305：4-(4-{2-[4-(3-氯-5-三氟甲基-苯并呋喃-2-基甲基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-环己基氨基)-2-三氟甲基-苄腈。
(CI，m/z)：[M+H]+643.0；1H NMR(CDCl3)：δ7.76-7.90(m，1H)，7.47-7.65(m，3H)，6.78(d，J＝2.0Hz，1H)，6.62(dd，J＝8.6，2.1Hz，1H)，4.27(d，J＝7.5Hz，1H),4.15(s，2H)，3.82(s，2H)，3.61-3.70(m，2H)，3.53-3.60(m，2H)，3.23-3.44(m，2H)，2.58(br.s.，4H)，1.99-2.18(m，4H)，1.34-1.51(m，2H),1.12-1.32(m，2H)。
化合物306：4-(4-{2-氧代-2-[4-(5-三氟甲基-苯并呋喃-2-基甲基)-哌嗪-1-基]-乙氧基}-环己基氨基)-2-三氟甲基-苄腈。
(CI，m/z)：[M+H]+609.0；1H NMR(CDCl3)：δ7.84(s，1H)，7.49-7.62(m，3H)，6.81(d，J＝2.0Hz，1H)，6.70(s，1H)，6.65(dd，J＝8.6，2.2Hz，1H)，4.27(d，J＝7.7Hz，1H)，4.19(s，2H)，3.76(s，2H)，3.65-3.72(m，2H)，3.57-3.63(m，2H)，3.28-3.46(m，2H)，2.57(t，J＝4.9Hz，4H)，2.05-2.22(m，4H)，1.36-1.51(m，2H)，1.15-1.32(m，2H)。
化合物307：1-[(2R,5S)-4-(5-氟-2,3-二氢-苯并呋喃-2-基甲基)-2,5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-[4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基氨基)-环己基氧基]-乙酮(立体异构体的混合物)。
(CI，m/z)：[M+H]+609.0；1H NMR(CDCl3)：δ8.02(d，J＝9.0Hz，1H)，6.82-6.93(m，2H)，6.74-6.82(m，1H)，6.59-6.68(m，2H)，4.80-4.99(m，1H)，4.53(d，J＝7.6Hz，1H)，4.06-4.31(m，3H)，3.85-4.04(m，1H)，3.33-3.53(m，3H)，3.18-3.32(m，2H)，2.99-3.13(m，2H)，2.83-2.94(m，1H)，2.58-2.80(m，2H)，2.38-2.56(m，1H)，2.15(d，J＝9.7Hz，4H)，1.41-1.55(m，2H)，1.21-1.39(m，4H)，1.14(d，J＝5.4Hz，1H)，0.88-1.05(m，3H)。
化合物308：4-(4-{2-[(2R,5S)-4-(5-氟-2,3-二氢-苯并呋喃-2-基甲基)-2,5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-环己基氨基)-2-三氟甲基-苄腈(立体异构体的混合物)。
(CI，m/z)：[M+H]+589.0；1H NMR(CDCl3)：δ7.54(d，J＝8.5Hz，1H)，6.87(d，J＝8.0Hz，1H)，6.80-6.84(m，1H)，6.77(dd，J＝8.3，3.7Hz，1H)，6.60-6.70(m，2H)，4.78-4.99(m，1H)，4.40(d，J＝7.6Hz，1H)，4.07-4.28(m，2H)，3.31-3.54(m，3H)，3.18-3.31(m，1H)，3.07(d，J＝8.0Hz，2H)，2.88(d，J＝11.2Hz，1H)，2.57-2.79(m，2H)，2.37-2.55(m，1H)，2.13(m，6H)，1.36-1.55(m，3H)，1.20-1.35(m，3H)，1.13(d，J＝4.9Hz，1H)，0.85-1.05(m，3H)。
化合物309：1-[5-(5-氟-2,3-二氢-苯并呋喃-2-基甲基)-2,5-二氮杂-二环[2.2.2]辛-2-基]-2-[4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基氨基)-环己基氧基]-乙酮。
(CI，m/z)：[M+H]+607.0；1H NMR(CDCl3)：δ8.02(d，J＝9.0Hz，1H)，6.83-6.91(m，2H)，6.73-6.82(m，1H)，6.60-6.69(m，2H)，4.81-4.96(m，1H)，4.45-4.58(m，1H)，4.07-4.20(m，3H)，3.85(重叠m，2H)，3.50(d，J＝5.2Hz，2H)，3.34-3.46(m，3H)，3.16-3.31(m，1H)，3.02-3.13(m，2H)，2.92-3.01(m，2H)，2.77-2.90(m，1H)，2.08-2.25(m，4H)，1.76-1.98(m，1H)，1.39-1.57(m，1H)，1.16-1.36(m，4H)。
化合物312：1-[4-(3-氯-5-氟-苯并呋喃-2-基甲基)-哌嗪-1-基]-2-[4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基氨基)-环己基氧基]-乙酮。
(CI，m/z)：[M+H]+613.0；1H NMR(CDCl3)：δ8.02(d，J＝9.0Hz，1H)，7.41(dd，J＝9.0，3.9Hz，1H)，7.22(dd，J＝7.9，2.6Hz，1H)，7.07(td，J＝9.0，2.6Hz，1H)，6.85(d，J＝2.3Hz，1H)，6.63(dd，J＝9.0，2.5Hz，1H)，4.49(d，J＝7.5Hz，1H)，4.18(s，2H)，3.80(s，2H)，3.63-3.73(m，2H)，3.53-3.62(m，2H)，3.30-3.48(m，2H)，2.59(t，J＝4.7Hz，4H)，2.02-2.22(m，4H)，1.36-1.54(m，2H)，1.16-1.34(m，2H)
化合物313：4-(4-{2-[4-(3-氯-5-氟-苯并呋喃-2-基甲基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-环己基氨基)-2-三氟甲基-苄腈。
(CI，m/z)：[M+H]+593.0；1H NMR(CDCl3)：δ7.55(d，J＝8.6Hz，1H)，7.42(dd，J＝8.9，3.9Hz，1H)，7.22(dd，J＝7.9，2.5Hz，1H)，7.07(td，J＝9.0，2.6Hz，1H)，6.81(d，J＝2.1Hz，1H)，6.65(dd，J＝8.6，2.2Hz，1H)，4.25-4.35(m，1H)，4.18(s，2H)，3.80(s，2H)，3.64-3.72(m，2H)，3.53-3.62(m，2H)，3.26-3.49(m，2H)，2.51-2.68(m，4H)，2.04-2.22(m，5H)，1.36-1.52(m，2H)，1.15-1.31(m，2H)。
化合物314：1-[4-(6-羟基-萘-2-基)-哌嗪-1-基]-2-[4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基氨基)-环己基氧基]-乙酮。
(CI，m/z)：[M+H]+573.0；1H NMR(DMSO-d6)：δ8.05(d，J＝9.2Hz，1H)，7.57(dd，J＝5.6，4.8Hz，2H)，7.45(br.s.，1H)，7.27(dd，J＝9.0，1.6Hz，1H)，7.08(d，J＝14.1Hz，2H)，6.94-7.02(m，2H)，6.85(dd，J＝9.3，2.3Hz，1H)，4.21(s，2H)，3.62(br s，4H)，3.43-3.53(m，1H)，3.36-3.42(m，1H)，3.01-3.23(m，4H)，1.89-2.10(m，4H)，1.38(m，2H)，1.25(m，2H)。
实施例28：制备化合物111：
化合物111
步骤1.形成1-[4-(三氟甲基)苯基]哌嗪。
在70℃在氮下，将1-溴-4-(三氟甲基)苯(15g，67mmol)，哌嗪(28.8g，334.4mmol，5当量)，Pd2(dba)3(1.4g，1.53mmol，2mol％)，BINAP(420mg，0.67mmol，1mol％)和叔-BuONa(12.9g，134.2mmol，2当量)在甲苯(200ml)中的混合物搅拌2小时。然后滤出固体，减压浓缩混合物，提供残余物，将其通过硅胶柱色谱法纯化，用1％～5％甲醇/二氯甲烷洗脱，提供1-[4-(三氟甲基)苯基]哌嗪，是深红色固体(10.5g，68％)。(ES，m/z)：[M+H]+231.1；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.48(d，J＝8.7Hz，2H)，6.92(d，J＝8.7Hz，2H)，3.32-3.20(m，4H)，3.04-3.01(m，4H)。
步骤2.形成2-氯-1-[4-[4-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基]乙-1-酮。
在0℃，向1-[4-(三氟甲基)苯基]哌嗪(600mg，2.61mmol)和三乙胺(660mg，6.52mmol)在二氯甲烷(20ml)中的混合物逐滴加入2-氯乙酰氯(380mg，3.36mmol)。所得溶液在室温下搅拌1小时。然后，用水(80ml)猝灭反应混合物，用二氯甲烷萃取(3x 30ml)。合并有机层，在无水硫酸镁上干燥，减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用1％-10％乙酸乙酯/石油醚洗脱，提供2-氯-1-[4-[4-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基]乙-1-酮，是白色固体(479mg，60％)。(ES，m/z)：[M+H]+307.1；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.52(d，J＝8.4Hz，2H)，6.97(d，J＝8.7Hz，2H)，4.12(s，1H)，3.81(t，J＝5.1Hz，2H)，3.72(t，J＝5.1Hz，2H)，3.36(t，J＝5.1Hz，2H)，3.30(t，J＝5.1Hz，2H)。
步骤3.形成7-甲氧基萘-2-醇。
在0℃搅拌下，向萘-2,7-二醇(25g，156.08mmol)和K2CO3(32.3g，232.02mmol)在丙酮(300ml)中的混合物逐滴加入碘甲烷(22.2g，156.41mmol)。所得溶液在室温下搅拌过夜。滤出固体，减压浓缩滤液，提供残余物，将其通过硅胶柱色谱法纯化，用1％～10％乙酸乙酯/石油醚洗脱，提供7-甲氧基萘-2-醇，是浅黄色固体(10g，37％)。(ES，m/z)：[M+H]+175.1；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.65(s，1H)，7.65(d，J＝8.8Hz，2H)，6.79(dd，J＝13.6，1.6Hz，2H)，6.92-6.89(m，2H)，3.84(s，3H)。
步骤4.形成7-甲氧基萘-2-胺。
在140℃在密封管中，将7-甲氧基萘-2-醇(6.5g，37.31mmol)和NaHSO3(11.6g，111.54mmol)的氢氧化铵(100ml)溶液搅拌2天，然后冷却至室温。过滤收集固体，提供7-甲氧基萘-2-胺，是灰白固体(4.5g，70％)。(ES，m/z)：[M+H]+174.1；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.57(d，J＝8.7Hz，2H)，6.97-6.87(m，3H)，6.79(dd，J＝8.7，2.1Hz，1H)，3.90(s，3H)，3.84(br s，2H)。
步骤5.形成1-碘-7-甲氧基萘-2-胺。
在0℃向7-甲氧基萘-2-胺(5g，29mmol)和碳酸钠(6.1g，57.6mmol)在四氢呋喃(200ml)和水(20ml)中的混合物分批加入碘(7.0g，27.67mmol)。所得溶液在室温下搅拌过夜，然后用水稀释(250ml)，用乙酸乙酯萃取(3x 200ml)。经合并的有机层在无水硫酸镁上干燥，过滤，减压浓缩，提供残余物，将其通过硅胶柱色谱法纯化，用5％乙酸乙酯/石油醚洗脱，提供1-碘-7-甲氧基萘-2-胺，是黄色固体(5.2g，60％)。(ES，m/z)：[M+H]+300.1；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.54(dd，J＝8.7，5.4Hz，2H)，7.30(d，J＝2.4Hz，1H)，6.91(dd，J＝8.7，2.4Hz，1H)，6.84(d，J＝8.4Hz，1H)，4.04(br s，2H)，3.96(s，3H)。
步骤6.形成1-碘-7-甲氧基-2-硝基萘。
在搅拌下向1-碘-7-甲氧基萘-2-胺(10g，33.43mmol)和碘化钾(300mg，1.81mmol)的乙腈(150ml)溶液滴加TBHP(12mL)。回流所得溶液3天，然后用饱和Na2S2O3水溶液猝灭(50ml)，用乙酸乙酯萃取(3x 150ml)。经合并的有机层在无水硫酸镁上干燥，过滤，减压浓缩，提供残余物，将其通过硅胶柱色谱法纯化，用1％～10％乙酸乙酯/石油醚洗脱，提供1-碘-7-甲氧基-2-硝基萘，是黄色固体(2.5g，23％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.86(d，J＝8.7Hz，1H)，7.78(dd，J＝9.0，1.8Hz，1H)，7.68(d，J＝2.4Hz，1H)，7.54(dd，J＝8.7，1.8Hz，1H)，7.78(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，4.04(s，3H)。
步骤7.形成7-甲氧基-2-硝基-1-(三氟甲基)萘。
在120℃将1-碘-7-甲氧基-2-硝基萘(3.7g，11.24mmol)，CuI(2.3g，12.08mmol)和KF(1g，17.24mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(50ml)中的混合物搅拌0.5小时，随后加入2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸盐/酯(2.3g，11.97mmol)。在120℃再搅拌所得溶液0.5小时，然后用水猝灭(300ml)。粗制产物用二氯甲烷萃取(3x 100ml)，合并有机级分，用盐水洗涤(3x 150ml)。有机层在无水硫酸镁上干燥，过滤，减压浓缩，提供残余物，将其通过硅胶柱色谱法纯化，用1％～10％乙酸乙酯/石油醚洗脱，提供7-甲氧基-2-硝基-1-(三氟甲基)萘，是灰白固体(2g，66％)。1H NMR(300MHz，DMSO)：δ8.48(d，J＝8.7Hz，1H)，8.21(d，J＝9.3Hz，1H)，7.84(d，J＝8.7Hz，1H)，7.56(dd，J＝9.0，2.1Hz，1H)，7.41(s，1H)，3.96(s，3H)。
步骤8.形成7-氨基-8-(三氟甲基)萘-2-醇。
在-78℃于搅拌下，向7-甲氧基-1-(三氟甲基)萘-2-胺(2g，8.29mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液滴加BBr3(4ml，42mmol，5当量)。所得溶液在室温下搅拌过夜，然后用冰-水猝灭(50ml)，用二氯甲烷萃取(3x 50ml)。经合并的有机层在无水硫酸镁上干燥，过滤，减压浓缩，提供7-氨基-8-(三氟甲基)萘-2-醇，是褐色固体(1.3g，69％)。(ES，m/z)：[M-H]-256.0；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.16(s，1H)，8.41(d，J＝8.7Hz，1H)，8.13(d，J＝9.0Hz，1H)，7.73(d，J＝8.7Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.40(dd，J＝9.0，2.1Hz，1H)。
步骤9.形成2-[[7-硝基-8-(三氟甲基)萘-2-基]氧基]-1-[4-[4-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基]乙-1-酮(#111)。
将7-硝基-8-(三氟甲基)萘-2-醇(50mg，0.19mmol)，2-氯-1-4-[4-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基乙-1-酮(65.4mg，0.21mmol，1.1当量)和碳酸钾(29.5mg，0.21mmol，1.1当量)在乙腈(15ml)中的混合物在回流下加热5小时。滤出固体，减压浓缩滤液，提供残余物，将其通过硅胶柱色谱法纯化，用甲醇/二氯甲烷洗脱，提供2-[[7-硝基-8-(三氟甲基)萘-2-基]氧基]-1-[4-[4-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基]乙-1-酮，是浅黄色固体(46.8mg，46％)。(ES，m/z)：[M+H]+528.10；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.07(d，J＝8.8Hz，1H)，6.92(d，J＝9.2Hz，1H)，7.55-7.38(m，5H)，6.95(d，J＝8.4Hz，2H)，4.93(s，2H)，3.84-3.82(m，4H)，3.34-3.29(m，4H)。
化合物112：1-[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基]-2-[[7-硝基-8-(三氟甲基)萘-2-基]氧基]乙-1-酮。
(ES，m/z)：[M+H]+493.85；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.08(d，J＝8.8Hz，1H)，7.92(d，J＝8.8Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.45(d，J＝9.2Hz，1H)，7.40(d，J＝8.8Hz，1H)，7.26(d，J＝8.4Hz，2H)，6.99(d，J＝8.4Hz，2H)，4.92(s，2H)，3.91-3.86(m，4H)，3.24-3.19(m，4H)。
化合物113：2-[[7-硝基-8-(三氟甲基)萘-2-基]氧基]-1-[4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基]乙-1-酮。
(ES，m/z)：[M+H]+529.05；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.42(s，1H)，8.07(d，J＝8.8Hz，1H)，7.91(d，J＝8.8Hz，1H)，7.71(dd，J＝9.2，2.0Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.46(d，J＝8.8Hz，1H),7.40(d，J＝8.4Hz，1H)，6.69(d，J＝8.8Hz，1H)，4.93(s，2H)，3.83-3.76(m，6H)，3.66-3.64(m，2H)。
化合物114：1-[4-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-2-[[7-硝基-8-(三氟甲基)萘-2-基]氧基]乙-1-酮。
(ES，m/z)：[M+H]+495.00；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.16(d，J＝2.4Hz，1H)，8.07(d，J＝8.8Hz，1H)，7.91(d，J＝9.2Hz，1H)，7.58-7.55(m，2H)，7.45(dd，J＝9.2，2.4Hz，1H)，7.40(d，J＝8.8Hz，1H)，6.69(d，J＝9.2Hz，1H)，4.92(s，2H)，3.81(br s，6H)，3.56(brs，2H)。
化合物127：1-[4-(萘-2-基)哌嗪-1-基]-2-[[7-硝基-8-(三氟甲基)萘-2-基]氧基]乙-1-酮。
(ES，m/z)：[M+H]+510.05；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.07(d，J＝8.7Hz，1H)，7.92(d，J＝9.0Hz，1H)，7.78-7.69(m，3H)，7.57(s，1H)，7.49-7.31(m，4H)，7.28(m，1H)，7.16(s，1H)，4.94(s，2H)，3.89-3.83(m，4H)，3.34-3.29(m，4H)。
化合物128：1-[4-(6-氟萘-2-基)哌嗪-1-基]-2-[[7-硝基-8-(三氟甲基)萘-2-基]氧基]乙-1-酮。
(ES，m/z)：[M+H]+528.00；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.07(d，J＝8.4Hz，1H)，7.92(d，J＝9.2Hz，1H)，7.78-7.73(m，2H)，7.58(s，1H)，7.47(d，J＝8.8Hz，1H)，7.41-7.36(m，3H)，7.32(d，J＝9.2Hz，1H)，7.23-7.20(m，1H)，4.94(s，2H)，3.93-3.88(m，4H)，3.33-3.28(m，4H)。
化合物129：2-[[7-硝基-8-(三氟甲基)萘-2-基]氧基]-1-[4-(喹啉-2-基)哌嗪-1-基]乙-1-酮。
(ES，m/z)：[M+H]+511.25；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.08(d，J＝8.8Hz，1H)，8.06-7.94(m，1H)，7.91(d，J＝8.8Hz，1H)，7.71-7.60(m，3H)，7.57(s，1H)，7.47(d，J＝9.2Hz，1H)，7.40(d，J＝9.0Hz，1H)，7.38-7.31(m，1H)，7.00(d，J＝9.2Hz，1H)，4.95(s，2H)，4.02-3.77(m，8H)。
化合物130：1-[4-(6-氯喹啉-2-基)哌嗪-1-基]-2-[[7-硝基-8-(三氟甲基)萘-2-基]氧基]乙-1-酮。
(ES，m/z)：[M+H]+545.25；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.06(d，J＝8.7Hz，1H)，7.91(d，J＝9.3Hz，1H)，7.86(d，J＝9.0Hz，1H)，7.65-7.57(m，3H)，7.51-7.48(m，2H)，7.39(d，J＝9.0Hz，1H)，7.00(d，J＝9.3Hz，1H)，4.94(s，2H)，3.87-3.74(m，8H)。
化合物131：2-[[7-硝基-8-(三氟甲基)萘-2-基]氧基]-1-[4-[6-(三氟甲基)喹啉-2-基]哌嗪-1-基]乙-1-酮。
(ES，m/z)：[M+H]+579.00；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.10(d，J＝8.7Hz，1H)，8.02(d，J＝9.0Hz，1H)，7.96-7.93(m，2H)，7.85-7.75(m，2H)，7.60(s，1H)，7.50(dd，J＝9.3，2.1Hz，1H)，7.42(d，J＝8.7Hz，1H)，7.08(d，J＝9.0Hz，1H)，4.98(s，2H)，3.99-3.89(m，2H)，3.85-3.80(m，6H)。
化合物180：2-[(4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]环己基)氧基]-1-(4-[[5-(三氟甲基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基]哌嗪-1-基)乙-1-酮。
(ES，m/z)：[M+H]+629.10；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.01(d，J＝9.0Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.56(s，2H)，6.84(d，J＝2.4Hz，1H)，6.70(s，1H)，6.60(dd，J＝2.7Hz，9.0Hz，1H)，4.42(d，J＝7.5Hz，1H)，4.18(s，2H)，3.60-3.90(m，5H)，3.36-3.40(m，3H)，2.55(brs，4H)，2.09-2.14(m，4H)，1.38-1.56(m，2H)，1.19-1.30(m，2H)。
化合物181：1-[4-[(5-氯-1-苯并呋喃-2-基)羰基]哌嗪-1-基]-2-[(4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]环己基)氧基]乙-1-酮。
(ES，m/z)：[M+H]+609.00；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.04(d，J＝8.8Hz，1H)，7.67(d，J＝1.5Hz，1H)，7.47(dd，J＝1.6，8.8Hz，1H)，7.41(dd，J＝2.0，8.8Hz，1H)，7.32(s，1H)，6.88(s，1H)，6.67(d，J＝7.6Hz，1H)，4.27(s，2H)，3.80(br s，4H)，3.60-3.76(m，4H)，3.39-3.48(m，2H)，2.07-2.19(m，4H)，1.49-1.54(m，2H)，1.28-1.36(m，2H)。
化合物182：1-[4-[(5-氟-1-苯并呋喃-2-基)羰基]哌嗪-1-基]-2-[(4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]环己基)氧基]乙-1-酮。
(ES，m/z)：[M+H]+593.15；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.02(d，J＝9.0Hz，1H)，7.47(dd，J＝4.2Hz，9.3Hz，1H)，7.26-7.36(m，2H)，7.11-7.19(m，1H)，6.86(s，1H)，6.65(d，J＝9.9Hz，1H)，4.25(s，2H)，3.91(br s，4H)，3.65-3.79(m，4H)，3.39-3.45(m，2H)，2.14-2.20(m，4H)，1.43-1.54(m，2H)，1.28-1.35(m，2H)。
化合物183：2-[(4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]环己烷-1-基)氧基]-1-(4-[[5-(三氟甲基)-1-苯并呋喃-2-基]羰基]哌嗪-1-基)乙-1-酮。
(ES，m/z)：[M+H]+643.00；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.02(m，2H)，7.71-7.61(m，2H)，7.44(s，1H)，6.87(s，1H)，6.68(d，J＝9.6Hz，1H)，4.25(s，2H)，3.98-3.82(br s，4H)，3.80-3.68(m，4H)，3.52-3.37(m，2H)，2.17-2.05(m，4H)，1.53-1.43(m，2H)，1.37-1.25(m，2H)。
1-[4-[(5-氯-1-苯并呋喃-2-基)甲基]哌嗪-1-基]-2-(4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]苯氧基)乙-1-酮(#184)。
(ES，m/z)：[M+H]+589.05；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.97(d，J＝9.0Hz，1H)，7.49(d，J＝1.8Hz，1H)，7.39(d，J＝8.7Hz，1H)，7.21-7.25(m，1H)，7.09-7.11(m，3H)，6.95(m，2H)，6.89(dd，J＝2.4，9.0Hz，1H)，6.56(s，1H)，6.31(s，1H)，4.71(s，2H)，3.55-3.66(重叠m，6H)，2.56(br s，4H)。
化合物185：1-[4-[(5-氟-2,3-二氢-1-苯并呋喃-2-基)甲基]哌嗪-1-基]-2-(4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]苯氧基)乙-1-酮。
(ES，m/z)：[M+H]+575.25；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.97(d，J＝9.0Hz，1H)，7.11-7.16(m，3H)，6.98(m，2H)，6.82-6.92(m，2H)，6.75-6.79(m，1H)，6.65(dd，J＝4.2Hz，8.7Hz，1H)，6.41(s，1H)，4.99(m，1H)，4.73(s，2H)，3.63-3.70(m，4H)，3.26(dd，J＝9.3，15.6Hz，1H)，2.95(dd，J＝7.8，15.9Hz，1H)，2.78(dd，J＝7.8，13.2Hz，1H)，2.59-2.63(m，5H)。
化合物186：1-[4-[(5-氟-1-苯并呋喃-2-基)甲基]哌嗪-1-基]-2-(4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]苯基)乙-1-酮。
(ES，m/z)：[M+H]+573.20；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.96(d，J＝9.0Hz，1H)，7.42(dd，J＝4.2Hz，9.0Hz，1H)，7.18(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，7.17-7.09(m，3H)，6.99(m，3H)，6.90(dd，J＝2.4，9.0Hz,1H)，6.63(s，1H)，6.30(s，1H)，4.72(s，2H)，3.81-3.62(m，6H)，2.57(br s，4H)。
化合物187：2-(4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]苯氧基)-1-(4-[[5-(三氟甲基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-2-基]甲基]哌嗪-1-基)乙-1-酮。
(ES，m/z)：[M+H]+525.25；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.97(d，J＝9.0Hz，1H)，7.39(重叠s&d，2H)，7.11-7.15(m，3H)，7.01(m，2H)，6.89-6.93(dd，J＝2.4，9.0Hz，1H)，6.83(d，J＝8.1Hz，1H)，6.29(s，1H)，5.01(m，1H)，4.73(s，2H)，3.64-3.70(m，4H)，3.33(dd，J＝9.0，15.9Hz，1H)，3.00(dd，J＝9.3，15.9Hz，1H)，2.79(dd，J＝7.2，13.2Hz，1H)，2.49-2.63(m，5H)。
实施例29：制备化合物188：
化合物188
步骤1-6.起始自THP-保护的4-(三氟甲基)苯酚，2-氯-1-(4-[[5-(三氟甲基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基]哌嗪-1-基)乙-1-酮以类似于合成化合物184的描述的方式来制备。
步骤7.形成2-(4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]苯氧基)-1-(4-[[5-(三氟甲基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基]哌嗪-1-基)乙-1-酮(#188)。
向2-氯-1-(4-[[5-(三氟甲基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基]哌嗪-1-基)乙-1-酮(100mg，0.28mmol)的乙腈(10ml)溶液加入碳酸钾(57.5mg，0.42mmol)和4-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基酚(83mg，0.28mmol)。搅拌混合物，在80℃(油浴)加热3小时。滤出固体，减压浓缩滤液，提供残余物，将其用Prep-TLC纯化，用60％乙酸乙酯/石油醚洗脱，提供2-(4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]苯氧基)-1-(4-[[5-(三氟甲基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基]哌嗪-1-基)乙-1-酮，是黄色固体(125.8mg,73％)；(ES，m/z)：[M+H]+623.20；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.00(d，J＝8.8Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.60(m，2H)，7.14(重叠s&d，3H)，7.00(d，J＝8.4Hz，2H)，6.92(d，J＝8.8Hz，1H)，6.72(s，1H)，6.29(s，1H)，4.74(s，2H)，3.91-3.53(m，6H)，2.60(br s，4H)。
化合物189：1-[4-[(5-氯-1-苯并呋喃-2-基)羰基]哌嗪-1-基]-2-(4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]苯氧基)乙-1-酮。
(ES，m/z)：[M+H]+603.00；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.99(d，J＝9.0Hz，1H)，7.65(d，J＝1.8Hz，1H)，7.45(d，J＝9.0Hz，1H)，7.38(dd，J＝2.1，9.0Hz，1H)，7.33(s，1H)，7.14-7.18(m，3H)，7.01(d，J＝9.0Hz，2H)，6.90(dd，J＝2.7Hz，9.0Hz，1H)，6.24(br s，1H)，4.78(s，2H)，3.88(br s，4H)，3.77(br s，4H)。
化合物190：4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]苯基4-[(5-氟-1-苯并呋喃-2-基)羰基]哌嗪-1-羧酸酯。
(ES，m/z)：[M+H]+587.15；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.98(d，J＝9.0Hz，1H)，7.49(dd，J＝3.6，8.7Hz，1H)，7.45-7.31(m，2H)，7.15(重叠m，4H)，7.01(d，J＝8.7Hz，2H)，6.92(d，J＝9.0Hz，1H)，6.38(s，1H)，4.79(s，2H)，3.90(br s，4H)，3.78(br s，4H)。
化合物191：2-(4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]苯氧基)-1-(4-[[5-(三氟甲基)-1-苯并呋喃-2-基]羰基]哌嗪-1-基)乙-1-酮。
(ES，m/z)：[M+H]+637.10；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.39(s，1H)，8.21(s，1H)，8.10(d，J＝9.0Hz，1H)，7.93(d，J＝8.7Hz，1H)，7.81(d，J＝8.7Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.19-7.24(m，3H)，7.00-7.09(m，3H)，4.91(s，2H)，3.70-3.97(m，4H)，3.55-3.70(m，4H)。
2-[[4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]环己基]氧基]-1-(1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)乙-1-酮(#192)。
(ES，m/z)：[M+H]+478.10；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.02(d，J＝9.0Hz，1H)，7.22-7.17(m，4H)，6.84(s，1H)，6.64(d，J＝9.0Hz，1H)，4.74(m，2H)，4.28(s，2H)，3.84-3.72(m，2H)，3.51-3.33(m，2H)，2.97-2.84(m，2H)，2.13(m，4H)，1.50-1.43(m，2H)，1.29-1.25(m，2H)。
实施例30：制备化合物193：
化合物193
步骤1.形成6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-酮。
向5-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(4.5g，29.97mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液加入甲磺酸(40ml)。随后，在0℃在搅拌下，在2小时内分数批加入叠氮化钠(2.73g，42.0mmol)。然后，用含水氢氧化钠淬灭反应混合物，用二氯甲烷萃取(2x 100ml)。合并有机层，在无水硫酸钠上干燥，过滤，减压浓缩，提供残余物，将其通过硅胶柱色谱法纯化，用10％～100％乙酸乙酯/石油醚洗脱，提供6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-酮，是白色固体(2.5g，51％)；(ES，m/z)：[M+H]+166；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.11(dd，J＝6.0，8.7Hz，1H)，7.07-7.00(m，1H)，6.94(dd，J＝2.4，8.7Hz，1H)，6.57(br s，1H)，3.61(t，J＝6.6，2H)，3.03(t，J＝6.6，2H)。
步骤2.形成6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉。
在70℃(油浴)，将6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-酮(100mg，0.61mmol)在BH3.THF(15ml)溶液中搅拌2小时。向混合物加入5ml甲醇。然后除去溶剂，在105℃在盐酸水溶液中(30ml，1M)加热残余物2小时。冷却反应混合物，用饱和的碳酸氢钠水溶液碱化，用乙酸乙酯萃取(2x 30ml)。合并有机级分，在无水硫酸钠上干燥，过滤，蒸发，提供6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉，是黄色油状物(60mg，66％)；(ES，m/z)：[M+H]+152；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.05(t，J＝7.2，1H)，6.94-6.87(m，2H)，3.79(s，2H)，2.92(t，J＝6.0，2H)，2.69(t，J＝5.7，2H)。
步骤3.形成1-(6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)-2-[[4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]环己基]氧基]乙-1-酮(#193)。
向2-[[4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]环己基]氧基]乙酸(144mg，0.40mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液加入EDAC·HCl(114mg，0.59mmol)，HOBt(80mg，0.59mmol)和三乙胺(120mg，1.19mmol)，同时搅拌30分钟。然后将6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉(60mg，0.40mmol)加入反应混合物，内容物在室温下搅拌过夜。反应混合物用水稀释(100ml)，用二氯甲烷萃取(3x 80ml)。合并有机级分，在无水硫酸钠上干燥，过滤，蒸发，提供残余物，将其通过硅胶柱色谱法纯化，用5％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱，提供1-(6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)-2-[[4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]环己基]氧基]乙-1-酮，是黄色固体(93.8mg，48％)；(ES，m/z)：[M+H]+496.00；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.01(d，J＝9.0Hz，1H)，7.09(m，1H)，6.95-6.82(m，3H)，6.65(d，J＝9.0Hz，1H)，4.69(m，2H)，4.28(s，2H)，3.84-3.70(m，2H)，3.48-3.33(m，2H)，2.93-2.83(m，2H)，2.16-2.13(m，4H)，1.52-1.40(m，2H)，1.34-1.16(m，2H)。
2-[(4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]环己基)氧基]-1-[6-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基]乙-1-酮(#194)。
(ES，m/z)：[M+H]+546.00；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.02(d，J＝9.0Hz，1H)，7.57-7.42(m，2H)，7.28-7.22(m，1H)，6.84(s，1H)，6.64(d，J＝9.0Hz，2H)，4.78(s，2H)，4.29(s，2H)，3.91-3.73(m，2H)，3.46-3.36(m，2H)，3.00-2.89(m，2H)，2.20-2.10(m，4H)，1.54-1.38(m，2H)，1.34-1.14(m，2H)。
化合物195：1-(6-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)-2-[[4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]环己基]氧基]乙-1-酮。
(ES，m/z)：[M+H]+512.10；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.02(d，J＝9.0Hz，1H)，7.20-7.16(m，2H)，7.10-7.05(m，1H)，6.84(s，1H)，6.64(d，J＝8.7Hz，1H)，4.69(m，2H)，4.27(s，2H)，3.84-3.72(m，2H)，3.45-3.39(m，2H)，2.92-2.85(m，2H)，2.16-2.13(m，4H)，1.53-1.42(m，2H)，1.30-1.26(m，2H)。
化合物200：N-(萘-2-基)-2-[[4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]环己基]氧基]乙酰胺。
(ES，m/z)：[M+H]+488.05；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.45(s，1H)，8.25(d，J＝1.5Hz，1H)，8.03(d，J＝9.0Hz，1H)，7.84-7.78(m，3H)，7.55-7.39(m，3H)，6.87(d，J＝2.1Hz，1H)，6.67(dd，J＝2.4，9.0Hz，1H)，4.16(s，2H)，3.54-3.41(m，2H)，2.22(m，4H)，1.65-1.52(m，2H)，1.39-1.20(m，2H)。
化合物201：N-(6-氟萘-2-基)-2-[[4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]环己基]氧基]乙酰胺。
(ES，m/z)：[M+H]+506.10；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.45(s，1H)，8.31(d，J＝2.1Hz，1H)，8.07(d，J＝9.0Hz，1H)，7.86-7.78(m，2H)，7.58(dd，J＝1.8，8.7Hz，1H)，7.47(dd，J＝2.7，9.9Hz，1H)，7.33-7.26(m，1H)，6.91(d，J＝2.4Hz，1H)，6.71(dd，J＝2.4，9.0Hz，1H)，4.20(s，2H)，3.59-3.45(m，2H)，2.27(m，4H)，1.68(m，2H)，1.43-1.29(m，2H)。
化合物202:2-[[4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]环己基]氧基]-N-[6-(三氟甲基)萘-2-基]乙酰胺。
(ES，m/z)：[M+H]+556.10；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.51(s，1H)，8.38(s，1H)，8.10(s，1H)，8.04(d，J＝9.0Hz，1H)，7.93(d，J＝8.7Hz，2H)，7.66(td，J＝2.1，9.3Hz，2H)，6.87(d，J＝2.4Hz，1H)，6.68(dd，J＝2.4，9.0Hz，1H)，4.18(s，2H)，3.57-3.41(m，2H)，2.25(m，4H)，1.65-1.55(m，2H)，1.37-1.26(m，2H)。
化合物203：N-(6-氯萘-2-基)-2-[[4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]环己基]氧基]乙酰胺。
(ES，m/z)：[M+H]+522.05；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.44(s，1H)，8.27(d，J＝1.5Hz，1H)，8.03(d，J＝9.0Hz，1H)，7.87-7.72(m，3H)，7.55(dd，J＝2.1，8.7Hz，1H)，7.43(dd，J＝1.8，8.7Hz，1H)，6.87(d，J＝2.1Hz，1H)，6.67(dd，J＝2.4，9.0Hz，1H)，4.16(s，2H)，3.57-3.39(m，2H)，2.23(m，4H)，1.64-1.53(m，2H)，1.40-1.26(m，2H)。
化合物208：N-(喹啉-2-基)-2-[[4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]环己基]氧基]乙酰胺。
(ES，m/z)：[M+H]+489.05；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.15(s，1H)，8.39(d，J＝9.0Hz，1H)，8.31(d，J＝8.7Hz，1H)，8.06(d，J＝9.3Hz，1H)，7.93(d，J＝5.2Hz，1H)，7.83(d，J＝8.4Hz，1H)，7.72(t，J＝7.5Hz，1H)，7.53-7.46(m，2H)，7.08(s，1H)，6.87(dd，J＝2.1，9.6Hz，1H)，4.23(s，2H)，3.57-3.47(m，2H)，2.16-1.97(m，4H)，1.52-1.41(m，2H)，1.33-1.25(m，2H)。
化合物209：N-(6-氟喹啉-2-基)-2-[[4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]环己基]氧基]乙酰胺。
(ES，m/z)：[M+H]+507.05；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.21(s，1H)，8.40(d，J＝8.8Hz，1H)，8.32(d，J＝8.8Hz，1H)，8.07(d，J＝9.2Hz，1H)，7.88(dd，J＝5.2，9.2Hz，1H)，7.77(dd，J＝2.0，9.2Hz，1H)，7.65(td，J＝2.4，8.8Hz，1H)，7.48(d，J＝7.6Hz，1H)，7.08(s，1H)，6.87(d，J＝5.2Hz，1H)，4.23(s，2H)，3.55-3.45(m，2H)，2.10-1.98(m，4H)，1.50-1.42(m，2H)，1.32-1.23(m，2H)。
实施例31：制备化合物210：
化合物210
步骤1-5.2-氯-6-(三氟甲基)喹啉的形成描述于化合物89的合成。
步骤6.形成6-(三氟甲基)喹啉-2-胺。
在130℃，将2-氯-6-(三氟甲基)喹啉(1g，4.3mmol)的氢氧化铵(50ml)溶液搅拌过夜。然后减压浓缩所得混合物，提供残余物，将其通过硅胶柱色谱法纯化，用1％～2％甲醇/二氯甲烷洗脱，提供6-(三氟甲基)喹啉-2-胺，是灰白固体(350mg，38％)。(ES，m/z)：[M+H]+212；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.97-7.86(m，2H)，7.71(s，2H)，6.85(d，J＝9.0Hz，1H)，5.26(s，2H)。
步骤7.形成2-[[4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]环己基]氧基]-N-[6-(三氟甲基)喹啉-2-基]乙酰胺(#210)。
向2-[[4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]环己基]氧基]乙酸(100mg，0.28mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液加入EDAC·HCl(81mg，0.42mmol)，HOBt(57mg，0.42mmol)和三乙胺(85mg，0.84mmol)。在15分钟之后，加入6-(三氟甲基)喹啉-2-胺(68mg，0.32mmol)，所得溶液在室温下搅拌过夜。然后用水(100ml)淬灭内容物，用二氯甲烷萃取(3x50ml)。合并有机层，在无水硫酸镁上干燥。滤出固体，减压浓缩滤液，提供残余物，将其通过硅胶柱色谱法纯化，用3％甲醇/二氯甲烷洗脱，提供2-[[4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]环己基]-氧基]-N-[6-(三氟甲基)喹啉-2-基]乙酰胺，是黄色固体(80.6mg，52％)。(ES，m/z)：[M+H]+557.20；1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ8.51-8.47(m，2H)，8.29(s，1H)，8.05-7.99(m，2H)，7.93(dd，J＝1.8，9.0Hz，1H)，7.01(d，J＝2.4Hz，1H)，6.83(dd，J＝2.4，9.0Hz，1H)，4.27(s，2H)，3.63-3.45(m，2H)，2.27-2.14(m，4H)，1.70-1.56(m，2H)，1.46-1.34(m，2H)。
化合物211：N-(6-氯喹啉-2-基)-2-[[4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]环己基]氧基]乙酰胺。
(ES，m/z)：[M+H]+523.10；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.24(s，1H)，8.39(m，2H)，8.07(重叠d，2H)，7.83(d，J＝9.0Hz，1H)，7.72(dd，J＝2.1，9.0Hz，1H)，7.47(d，J＝8.1Hz，1H)，7.08(s，1H)，6.88(d，J＝2.4，9.3Hz,1H)，4.23(s，2H)，3.3.49(br m，2H)，2.0(brm，4H)，1.51-1.40(m，2H)，1.33-1.21(m，2H)。
N1-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-2-基甲基)-N2-[2-[(4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]环己基)氧基]乙基]乙二酰胺(#216)。
(ES，m/z)：[M+H]+m/z 551.20；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.02(d，J＝9.0Hz，1H)，7.82(br s，1H)，7.73(br s，1H)，7.14(m，2H)，6.88-6.80(m，3H)，6.63(d，J＝8.7Hz，1H)，4.92-4.85(m，1H)，3.83-3.72(m，1H)，3.60-3.57(m，2H)，3.53-3.50(m，3H)，3.46-3.31(m，3H)，2.91(dd，J＝7.2，16.2Hz，1H)，2.16-2.07(m，4H)，1.49-1.41(m，2H)，1.29-1.25(m，2H)。
化合物217：1-[4-[(5-氟-2,3-二氢-1-苯并呋喃-2-基)甲基]哌嗪-1-基]-3-[(4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]环己基)氧基]丙-2-酮。
(ES，m/z)：[M+H]+569.35；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.02(d，J＝9.0Hz，1H)，7.79(br s，1H)，7.78(br s，1H)，6.87-6.78(m，3H)，6.71-6.62(m，2H)，4.92(m，1H)，3.74(m，1H)，3.58-3.29(重叠m，8H)，2.91(dd，J＝7.2，15.3Hz，1H)，2.11(m，4H)，1.46-1.42(m，2H)，1.29-1.25(m，2H)。
化合物218：N1-[(5-氯-2,3-二氢-1-苯并呋喃-2-基)甲基]-N2-[2-[(4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]环己基)氧基]乙基]乙二酰胺。
(ES，m/z)：[M+H]+585.30；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.02(d，J＝9.0Hz，1H)，7.79(m，1H)，7.71(m，1H)，7.11(s，1H)，7.07(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，6.84(s，1H)，6.69(d，J＝8.4Hz，1H)，6.64(dd，J＝2.4，8.7Hz，1H)，4.91(m，1H)，3.72(m，1H)，3.58(m，2H)，3.52(m，3H)，3.35(br m，3H)，2.91(dd，J＝7.2，15.3Hz，1H)，2.13(m，4H)，1.49-1.41(m，2H)，1.29-1.25(m，2H)。
实施例32：制备化合物219：
化合物219
N1-[2-[(4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]环己基)氧基]乙基]-N2-[[5-(三氟甲基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-2-基]甲基]乙二酰胺(#219)的形成以类似于合成化合物216的描述的方式来进行。
将([[5-(三氟甲基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-2-基]甲基]氨基甲酰基)甲酸锂(170mg，0.58mmol)，EDAC·HCl(166mg，0.87mmol)，HOBt(58.3mg，0.43mmol)和三乙胺(87.3mg，0.86mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10ml)中的混合物搅拌1小时，随后加入N-[4-(2-氨基乙氧基)环己基]-4-硝基-3-(三氟甲基)苯胺(100mg，0.29mmol)。所得溶液在室温下搅拌过夜，用水稀释(100ml)，用二氯甲烷萃取(3x 50ml)。合并有机级分，在无水硫酸钠上干燥，过滤，减压浓缩。残余物通过HPLC纯化，提供N1-[2-[(4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]环己基)氧基]乙基]-N2-[[5-(三氟甲基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-2-基]甲基]乙二酰胺，是黄色固体(52mg，29％)。(ES，m/z)：[M+H]+619.10；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.02(d，J＝9.3Hz，1H)，7.80(br s，1H)，7.72(br s，1H)，7.41(m，2H)，6.84(m，2H)，6.63(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，5.00(m,1H)，3.78(m，1H)，3.60-3.55(m，3H)，3.53-3.50(m，2H)，3.35(br m，3H)，2.98(dd，J＝16.2，7.2Hz，1H)，2.12(m，4H)，1.46-1.34(m，2H)，1.29-1.22(m，2H)。
化合物220：N1-(苯并呋喃-2-基甲基)-N2-(2-(4-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基氨基)环己基氧基)乙基)草酰胺。
(ES，m/z)：[M+H]+549.35；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.02(d，J＝9.0Hz，1H)，7.85(br s，1H)，7.75(br s，1H)，.7.52(d，J＝6.6Hz，1H)，7.45(d，J＝8.4Hz，1H)，7.28-7.20(m，3H)，6.84(s，1H)，6.66(s，1H)，6.62(d，J＝2.4Hz，1H)，4.65(d，J＝6.0Hz，2H)，3.59(m，2H)，3.51(m，2H)，3.36(br m，2H)，2.11(m，4H)，1.49-1.38(m，2H)，1.33-1.25(m，2H)。
化合物221：N1-((5-氟苯并呋喃-2-基)甲基)-N2-(2-(4-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基氨基)环己基氧基)乙基)草酰胺。
(ES，m/z)：[M+H]+567.00；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.01(d，J＝8.4Hz，1H)，7.89(br s，1H)，7.74(br s，1H)，.7.36(dd，J＝8.8，4.0Hz，1H)，7.17(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，6.98(td，J＝9.2，2.8Hz，1H)，6.84(d，J＝2.0Hz，1H)，6.65(重叠信号，2H)，4.64(d，J＝6.4Hz，2H)，3.60-3.49(m，4H)，3.42-3.30(m，2H)，2.15-2.06(m，4H)，1.45-1.39(m，2H)，1.32-1.23(m，2H)。
实施例33：制备化合物222：
化合物222
步骤1-3。5-氯-2-(氯甲基)-1-苯并呋喃的形成描述于化合物184的合成。
步骤4.形成2-(叠氮基甲基)-5-氯-1-苯并呋喃。
向5-氯-2-(氯甲基)-1-苯并呋喃(500mg，2.49mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液加入NaN3(320mg，4.92mmol)，内容物在70℃搅拌过夜。所得溶液用饱和碳酸氢钠水溶液稀释(150ml)，用二氯甲烷萃取(3x 70ml)。合并有机层，在无水硫酸钠上干燥，过滤，减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用石油醚洗脱，提供2-(叠氮基甲基)-5-氯-1-苯并呋喃，是浅褐色油状物(500mg，97％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.54(s，1H)，7.40(d，J＝9.0Hz，1H)，7.25(d，J＝9.0Hz，1H)，6.66(s，1H)，4.50(s，2H)。
步骤5.形成(5-氯-1-苯并呋喃-2-基)甲胺。
向2-(叠氮基甲基)-5-氯-1-苯并呋喃(500mg，2.44mmol)的四氢呋喃(10ml)和水(1ml)溶液加入PPh3(759mg，2.89mmol)，内容物在60℃搅拌3小时。减压浓缩所得混合物，提供残余物，将其通过硅胶柱色谱法纯化，用甲醇/二氯甲烷洗脱，提供(5-氯-1-苯并呋喃-2-基)甲胺，是无色液体(420mg，粗制)。(ES，m/z)：[M+H]+182.0；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.55-7.58(m，1H)，7.50-7.47(m，1H)，7.21(d，J＝8.8Hz，1H)，6.50(s，1H)，3.99(s，2H)。
步骤6.形成[[(5-氯-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基甲酰基]甲酸乙酯。
向(5-氯-1-苯并呋喃-2-基)甲胺(420mg，粗制)的二氯甲烷(50ml)溶液加入三乙胺(315mg，3.12mmol)。然后，滴加2-氯-2-氧代乙酸乙酯(378mg，2.77mmol)，内容物在0℃搅拌30分钟。所得溶液用水(100ml)淬灭，用二氯甲烷萃取(3x 70ml)。合并有机级分，在无水硫酸钠上干燥，过滤，减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用20％乙酸乙酯/石油醚洗脱，提供[[(5-氯-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基甲酰基]甲酸乙酯，是灰白固体(600mg)。(ES，m/z)：[M+H]+282.0；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.52(s，2H)，7.38(d，J＝8.4Hz，1H)，7.26(d，J＝8.8Hz，1H)，6.64(s，1H)，4.68(d，J＝4.2Hz，2H)，4.39(q，J＝7.2Hz，2H)，1.37(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤7.形成[[(5-氯-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基甲酰基]甲酸锂。
向[[(5-氯-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基甲酰基]甲酸乙酯(200mg，0.71mmol)的甲醇(5ml)和水(0.1ml)溶液加入氢氧化锂一水合物(20mg，0.84mmol)，内容物在室温下搅拌30分钟。减压浓缩所得混合物，提供[[(5-氯-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基甲酰基]甲酸锂，是白色固体(160mg，粗制)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.88(s，1H)，7.62(s，1H)，7.53(d，J＝8.7Hz，1H)，7.26(d，J＝8.7Hz，1H)，6.66(s，1H)，4.37(s，2H)。
步骤8.形成N1-[(5-氯-1-苯并呋喃-2-基)甲基]-N2-2-[(4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]环己基)氧基]乙基]乙二酰胺(#222)。
向[[(5-氯-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基甲酰基]甲酸锂(148mg，0.57mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液加入EDAC·HCl(166mg，0.87mmol)，HOBt(58.3mg，0.43mmol)，和三乙胺(87.3mg，0.86mmol)。溶液在室温下搅拌1小时，随后加入N-[4-(2-氨基乙氧基)环己基]-4-硝基-3-(三氟甲基)苯胺(100mg，0.29mmol)。然后，内容物在室温下搅拌过夜。所得溶液用水淬灭(100ml)，用二氯甲烷萃取(3x 60ml)。合并有机层，在无水硫酸钠上干燥，过滤，减压浓缩，提供残余物，将其通过HPLC纯化，提供N1-[(5-氯-1-苯并呋喃-2-基)甲基]-N2-2-[(4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]环己基)氧基]乙基]乙二酰胺，是黄色固体(41mg，24％)。(ES，m/z)：[M+H]+583.20；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.02(d，J＝7.6Hz，1H)，7.85(br s，1H)，7.73(br s，1H)，7.49(s，1H)，7.36(d，J＝8.8Hz，1H)，7.23(m，1H)，6.84(s，1H)，6.63(d，J＝8.4Hz，1H)，6.60(s，1H)，4.64(d，J＝6.0Hz，2H)，3.58(m，2H)，3.52(m，2H)，3.41-3.30(m，2H)，2.10(m，4H)，1.48-1.42(m，2H)，1.29-1.23(m，2H)。
N1-(2-(4-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基氨基)环己基氧基)乙基)-N2-((5-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)草酰胺(#223)。
(ES，m/z)：[M+H]+617.25；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.02(d，J＝9.2Hz，1H)，7.91(br s，1H)，7.83(s，1H)，7.76(br s，1H)，.7.54(s，2H)，6.84(s，1H)，6.73(s，1H)，6.64-6.62(dd，J＝1.6，8.8Hz，1H)，4.68(d，J＝6.0Hz，2H)，3.61-3.52(m，4H)，3.40-3.33(m，2H)，2.16-2.08(m，4H)，1.46-1.43(m，2H)，1.29-1.26(m，2H)。
N1-((2,3-二氢苯并呋喃-2-基)甲基)-N2-(2-(4-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基氨基)苯氧基)乙基)草酰胺(#224)。
(ES，m/z)：[M+H]+545.25；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.98(d，J＝9.0Hz，1H)，7.82(d，J＝5.4Hz，2H)，7.17-7.10(m，5H)，6.97-6.78(m，5H)，6.19(br s，1H)，4.95-4.86(m，1H)，4.10(t，J＝5.1Hz，2H)，3.81-3.73(m，3H)，3.54-3.49(m，1H)，3.36-3.28(m，1H)，2.96-2.89(m，1H)。
化合物225：N1-((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)甲基)-N2-(2-(4-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基氨基)苯氧基)乙基)草酰胺。
(ES，m/z)：[M+H]+563.25；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.00(d，J＝9.3Hz，1H)，7.96-7.80(m，2H)，.7.14(d，J＝9.0Hz，2H)，7.10(s，1H)，6.96-6.77(m，5H)，6.69(dd，J＝8.7，4.2Hz，1H)，6.19(br s，1H)，4.94-4.88(m，1H)，4.11(t，J＝5.1Hz，2H)，3.76(t，J＝5.4Hz，2H)，3.72-3.69(m，1H)，3.55-3.48(m，1H)，3.29-3.26(m，1H)，2.90(dd，J＝16.2，7.2Hz，1H)。
化合物226：N1-((5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)甲基)-N2-(2-(4-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基氨基)苯氧基)乙基)草酰胺。
(ES，m/z)：[M+H]+579.20；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.97(d，J＝8.8Hz，1H)，7.80(d，J＝8.8Hz，2H)，.7.16-7.07(m，5H)，6.95(d，J＝8.4Hz，2H)，6.89(d，J＝8.4Hz，1H)，6.70(d，J＝8.4Hz，1H)，6.18(br s，1H)，4.94-4.92(m，1H)，4.11(d，J＝4.4Hz，2H)，3.78-3.71(m，3H)，3.54-3.47(m，1H)，3.33-3.27(m，1H)，2.94-2.88(m，1H)。
化合物227：N1-(2-(4-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基氨基)苯氧基)乙基)-N2-((5-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)甲基)乙二酰胺。
(ES，m/z)：[M+H]+613.25；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.01(d，J＝9.0Hz，1H)，7.93(br s，2H)，7.51(s，2H)，7.20-7.13(m，3H)，6.99-6.82(m，4H)，6.22(s，1H)，5.04-5.02(m，1H)，4.15-4.12(m，2H)，3.93-3.77(m，3H)，3.60-3.52(m，1H)，3.44-3.36(m，1H)，3.08-2.96(m，1H)。
化合物228：N1-(苯并呋喃-2-基甲基)-N2-(2-(4-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基氨基)苯氧基)乙基)草酰胺。
(ES，m/z)：[M+H]+543.50；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.96(d，J＝9.0Hz，1H)，7.86(br s，2H)，.7.52(d，J＝7.2Hz，1H)，7.45(d，J＝7.8Hz，1H)，7.31-7.09(m，5H)，6.96-6.88(m，3H)，6.66(s，1H)，6.20(br s，1H)，4.66(d，J＝6.0Hz，2H)，4.10(t，J＝5.1Hz，2H)，3.78(t，J＝5.4Hz，2H)。
化合物229：N1-((5-氟苯并呋喃-2-基)甲基)-N2-(2-(4-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基氨基)苯氧基)乙基)草酰胺。
(ES，m/z)：[M-H]-559.25；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.97(d，J＝9.2Hz，1H)，7.88(s，2H)，7.38(d，J＝4.0Hz，1H)，7.19-7.09(m，4H)，7.02-6.87(m，4H)，6.63(s，1H)，4.64(d，J＝6.4Hz，2H)，4.10(t，J＝5.2Hz，2H)，3.77(m，2H)。
化合物230：N1-((5-氯苯并呋喃-2-基)甲基)-N2-(2-(4-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基氨基)苯氧基)乙基)草酰胺。
(ES，m/z)：[M-H]-575.29；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.02(d，J＝8.4Hz，1H)，7.99(s，2H)，.7.52(s，1H)，7.36(d，J＝8.8Hz，1H)，7.26-7.22(m，1H)，7.16-7.10(m，3H)，6.96-6.88(m，3H)，6.61(s，1H)，6.17(br s，1H)，4.64(d，J＝5.6Hz，2H)，4.10(t，J＝4.8Hz，2H)，3.77(m，2H)。
实施例34：制备化合物231：
化合物231
步骤1-7.[4-(2-氨基-乙氧基)-苯基]-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基)-胺的形成以类似于合成化合物224的描述的方式进行，而2-((5-三氟甲基苯并呋喃-2-基)甲基氨基)-2-氧代乙酸锂的形成以类似于合成化合物223的描述的方式来进行。
步骤8.形成N1-[2-(4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]苯氧基)乙基]-N2-[5-(三氟甲基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基]乙二酰胺(#231)。
将([[5-(三氟甲基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基]氨基甲酰基)甲酸锂(130mg，粗制)，EDAC·HCl(166mg，0.87mmol)，HOBt(58.3mg，0.43mmol)和三乙胺(87.3mg，0.86mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10ml)中的混合物在室温下搅拌1小时，随后加入N-[4-(2-氨基乙氧基)苯基]-4-硝基-3-(三氟甲基)苯胺(100mg，0.29mmol)。所得溶液在室温下搅拌过夜，然后加水猝灭(100ml)，用二氯甲烷萃取(3x 20ml)。合并有机层，在硫酸钠上干燥，过滤，减压浓缩，提供残余物，将其通过Prep-HPLC纯化，提供N1-[2-(4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]苯氧基)乙基]-N2-[5-(三氟甲基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基]乙二酰胺，是黄色固体(9.3mg，5％)。(ES，m/z)：[M-H]-609.25；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.01(d，J＝9.0Hz，1H)，7.90(br s，2H)，7.87(s，1H)，7.57(s，2H)，7.19-7.12(m，3H)，7.00-6.90(m，3H)，6.76(s，1H)，6.20(s，1H)，4.71(d，J＝6.0Hz，2H)，4.14(t，J＝5.1Hz，2H)，3.81(m，2H)。
化合物234:1-[4-[(5-氟-1-苯并噻吩-2-基)甲基]哌嗪-1-基]-2-[[4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]环己基]氧基]乙-1-酮。
(ES，m/z)：[M+H]+595.00；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.01(d，J＝9.2Hz，1H)，7.70(br s，1H)，7.36(s，1H)，7.18-7.02(m，2H)，6.84(d，J＝2.0Hz，1H)，6.62(dd，J＝9.2，2.4Hz，1H)，4.42(m，1H)，4.18(s，2H)，3.81(s，2H)，3.68-3.52(重叠m，4H)，3.40(m，2H)，2.55(m，3H)，2.2(m，4H)，1.54(m，2H)，1.26(m，2H)。
化合物236：1-(4-(5-氟苯并[b]噻吩-2-基)哌嗪-1-基)-2-((4-((4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)氨基)环己基)氧基)乙酮。
(ES，m/z)：[M+H]+581.00；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.05(d，J＝9.0Hz，1H)，7.71(dd，J＝5.1，8.7Hz，1H)，7.45(d，J＝7.8Hz，1H)，7.25(dd，J＝2.4，10.2Hz，1H)，7.07(s，1H)，6.93-6.83(m，2H)，6.35(s，1H)，4.21(s，2H)，3.62-3.55(m，4H)，3.48-3.24(m，6H)，2.05-1.94(m，4H)，1.43-1.18(m，4H)。
1-[4-(5-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)哌嗪-1-基]-2-[[4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]环己基]氧基]乙-1-酮(#237)。
(ES，m/z)：[M+H]+582.05；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.01(d，J＝9.2Hz，1H)，7.52(dd，J＝8.8，5.6Hz，1H)，7.28-7.25(m，1H)，6.89-6.84(m，2H)，6.63(dd，J＝9.2，2.8Hz，1H)，4.47(m，1H)，4.24(s，2H)，3.75(m，6H)，3.64(m，2H)，3.45(m，2H)，2.12(m，4H)，1.47(m，2H)，1.29(m，2H)。
化合物247：1-(4-(6-氟喹啉-2-基)哌嗪-1-基)-2-(4-(甲基(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)氨基)环己基氧基)乙酮。
(ES，m/z)：[M+H]+589.95；1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ8.05-8.00(m，2H)，7.71-7.68(m，1H)，7.37(d，J＝9.0Hz，2H)，7.25(d，J＝9.0Hz，1H)，7.08-7.01(m，2H)，4.34(s，2H)，3.88-3.71(m，9H)，3.50-3.32(m，1H)，2.95(s，3H)，2.27-2.23(m，2H)，1.85-1.71(m，4H)，1.60-1.47(m，2H)。
化合物248：1-(4-(6-氟萘-2-基)哌嗪-1-基)-2-(4-(甲基(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)氨基)环己基氧基)乙酮。
(ES，m/z)：[M+H]+589.15；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.05(d，J＝9.3Hz，1H)，7.75-7.69(m，2H)，7.41-7.21(m，4H)，6.98(s，1H)，6.77(dd，J＝9.3，3.0Hz，1H)，4.28(s，2H)，3.90-3.85(m，4H)，3.74-3.71(m，1H)，3.45-3.40(m，1H)，3.32-3.31(m，4H)，2.90(s，3H)，2.28-2.24(m，2H)，1.90-1.84(m，2H)，1.70-1.46(m，4H)。
化合物253：1-(4-[[3-氯-5-(三氟甲基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基]哌嗪-1-基)-2-[[4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]环己基]氧基]乙-1-酮。
(ES，m/z)：[M+H]+663.30；1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ8.03(d，J＝9.0Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.74(m，2H)，6.98(d，J＝2.7Hz，1H)，6.77(dd，J＝9.0，2.7Hz，1H)，4.24(s，2H)，3.92(s，2H)，3.62(m，4H)，3.41(m，2H)，2.65(m，4H)，2.09(m，4H)，1.54-1.2(m，4H)。
化合物254：2-[[4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]环己基]氧基]-1-(4-[1-[5-(三氟甲基)-1-苯并呋喃-2-基]乙基]哌嗪-1-基)乙-1-酮。
(ES，m/z)：[M+H]+643.30；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.07-8.02(重叠d，2H)，7.78(d，J＝8.7Hz，1H)，7.58(dd，J＝9.0，1.5Hz，1H)，7.41(d，J＝7.8Hz，1H)，7.05(d，J＝1.5Hz，1H)，6.90(s，1H)，6.82(dd，J＝9.3，2.4Hz，1H)，4.08(m，3H)，3.42(m，5H)，3.27(m，1H)，2.50(s，2H)，2.40(m，2H)，1.90(m，4H)，1.45(d，J＝7.2Hz，3H)，1.34-1.23(m，5H)。
化合物255：2-1-(4-[1-[3-氯-5-(三氟甲基)-1-苯并呋喃-2-基]乙基]哌嗪-1-基)-2-[[4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]环己基]氧基]乙-1-酮。
(ES，m/z)：[M+H]+677.10；1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.98(d，J＝9.0Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.75(m，2H)，6.92(d，J＝2.4Hz，1H)，6.71(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，4.72(br s，1H)，4.17(s，2H)，3.69(br s，4H)，3.32(m，2H)，3.00(br m，4H)，1.98(m，4H)，1.72(d，J＝6.3Hz，3H)，1.30(br重叠m，4H)。
化合物256：2-[[4-[甲基[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]环己基]氧基]-1-(4-[[5-(三氟甲基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基]哌嗪-1-基)乙-1-酮。
(ES，m/z)：[M+H]+643.10；1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.95(d，J＝9.3Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.52(d，J＝8.7Hz，1H)，7.45(d，J＝8.4Hz，1H)，6.92(m，2H)，6.77(s，1H)，4.12(s，2H)，3.73(s，3H)，3.49(m，4H)，3.25(m，1H)，2.81(s，3H)，2.52(m，4H)，2.06(m，2H)，1.69-1.43(m，4H)，1.41-1.29(m，2H)。
化合物257:2-[[4-[甲基[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]环己基]氧基]-1-(4-[1-[5-(三氟-甲基)-1-苯并呋喃-2-基]乙基]哌嗪-1-基)乙-1-酮。
(ES，m/z)：[M+H]+657.15；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.06(d，J＝9.0Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.78(d，J＝8.7Hz，1H)，7.57(dd，J＝8.7，1.8Hz，1H)，7.08(重叠s&d，2H)，6.90(s，1H)，4.05(重叠s&m，3H)，3.87(m，1H)，3.45(m，4H)，3.23(m，1H)，2.85(s，3H)，2.50(m，2H)，2.38(m，2H)，1.97(m，2H)，1.55(m，4H)，1.45(d，J＝6.9Hz，3H)，1.38(m，2H)。
化合物258：1-(4-[[3-氯-5-(三氟甲基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基]哌嗪-1-基)-2-[[4-[甲基[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]环己基]氧基]乙-1-酮。
(ES，m/z)：[M+H]+677.25；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.06(d，J＝9.3Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.60(m，2H)，6.98(d，J＝1.5Hz，1H)，6.76(dd，J＝6.6，3.0Hz，1H)，4.17(s，2H)，3.85(br s，2H)，3.66(m，4H)，3.35(m，2H)，2.87(s，3H)，2.62(m，4H)，2.19(m，2H)，1.80(m，2H)，1.65-1.35(重叠m，4H)。
化合物259：1-(4-[1-[3-氯-5-(三氟甲基)-1-苯并呋喃-2-基]乙基]哌嗪-1-基)-2-[[4-[甲基-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]环己基]氧基]乙-1-酮。
(ES，m/z)：[M+H]+691.10；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.07(d，J＝9.0Hz，1H)，7.92-7.88(m，2H)，7.74(d，J＝1.2，9.0Hz，1H)，7.06(重叠s&d，2H)，4.15(q，J＝7.2Hz，1H)，4.08(s，2H)，3.84(m，1H)，3.42(m，4H)，3.20(m，1H)，2.83(s，3H)，2.50(br m，4H)，1.95(m，2H)，1.51(d，J＝6.9Hz，3H)，1.50-1.21(m，6H)。
化合物262&262-10：1-(4-((S)-1-((R)-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)乙基)哌嗪-1-基)-2-(4-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基氨基)环己基氧基)乙酮&1-(4-((S)-1-((S)-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)乙基)哌嗪-1-基)-2-(4-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基氨基)环己基氧基)乙酮。
(E/S，m/z)：[M+H]+595.10；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.05(d，J＝9.3Hz，1H)，6.99(d，J＝2.4Hz，1H)，6.87(d，J＝7.8Hz，1H)，6.78(m，2H)，6.65(dd，J＝4.2，8.7Hz，1H)，4.80(br m，1H)，4.21(s，2H)，3.80-3.50(重叠m，5H)，3.40(m，1H)，3.32-3.08(m，4H)，2.90(s，3H)，2.78-2.48(重叠m，4H)，2.24(m，2H)，1.85(m，2H)，1.70-1.40(m，4H)，1.10(d，J＝5.1Hz，3H)。
(ES，m/z)：[M+H]+609.20；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.05(d，J＝9.3Hz，1H)，6.99(d，J＝2.4Hz，1H)，6.88(d，J＝7.2Hz，1H)，6.76(dd，J＝3.0，9.3Hz，2H)，6.63(m，1H)，4.80(br m，1H)，4.19(s，2H)，3.72(m，1H)，3.65-3.34(重叠m，6H)，3.14(明显d，J＝9.0Hz，2H)，2.90(s，3H)，2.85(m，1H)，2.69(m，3H)，2.23(m，2H)，1.84(m，2H)，1.72-1.39(重叠m，4H)，1.12(d，J＝Hz，3H)。
相对立体化学的指定是非决定性的。
化合物260&260-10：1-(4-((S)-1-((R)-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)乙基)哌嗪-1-基)-2-(4-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基氨基)环己基氧基)乙酮&1-(4-((S)-1-((S)-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)乙基)哌嗪-1-基)-2-(4-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基氨基)环己基氧基)乙酮。
(E/S，m/z)：[M+H]+595.10；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.02(d，J＝9.0Hz，1H)，6.88(m，2H)，6.79(dd，J＝8.4，9.6Hz，1H)，6.65(m，2H)，4.82(br s，1H)，4.46(d，J＝7.5Hz，1H)，4.20(s，2H)，3.75-3.10(m，8H)，2.80-2.45(m，4H)，2.14(m，4H)，1.50(m，2H)，1.30(m，2H)，1.10-1.08(d，J＝9.0Hz，3H)。
(E/S，m/z)：[M+H]+595.10；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.03(d，J＝9.0Hz，1H)，6.88(m，2H)，6.79(m，1H)，6.64(m，2H)，4.80(br s，1H)，4.46(d，J＝7.8Hz，1H)，4.19(s，2H)，3.69-3.32(br m，6H)，3.13(m，2H)，2.86(m，1H)，2.67(br s，3H)，2.14(m，4H)，1.46(m，2H)，1.28(m，2H)，1.12(d，J＝6.0Hz，3H)。
相对立体化学的指定是非决定性的。
化合物266：2-[[4-[(4-硝基-3-三氟甲基-苯基)氨基]环己基]氧基]-1-[4-(6-溴喹啉-2-基)哌嗪-1-基]乙-1-酮。
(CI，m/z)：[M+H]+636；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.05(dd，J＝9.2Hz，2.0Hz，1H)，7.97(d，J＝2.3Hz，1H)，7.63(dd，J＝8.9Hz，2.3Hz，1H)，7.51(d，J＝8.9Hz，1H)，7.45(d，J＝7.8Hz，1H)，7.32(d，J＝9.3Hz，1H)，7.07(s，1H)，6.85(dd，J＝9.7Hz，2.4Hz，1H)，4.22(s，2H)，3.80-3.68(m，4H)，3.62-3.54(m，4H)，3.52-3.43(m，1H)，3.42-3.34(m，1H)，2.09-1.91(m，4H)，1.45-1.18(m，4H)。
化合物269：2-[(4-[甲基-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]环己基)-氧基]1-[4-(6-溴喹啉-2-基)哌嗪-1-基]乙-1-酮。
(CI，m/z)：[M+H]+650；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.06(dd，J＝9.2Hz，3.0Hz，2H)，7.97(d，J＝2.2Hz，1H)，7.63(dd，J＝8.9Hz，2.3Hz，1H)，7.51(d，J＝8.9Hz，1H)，7.33(d，J＝9.2Hz，1H)，7.14-7.05(m，2H)，4.23(s，2H)，3.99-3.90(m，1H)，3.81-3.68(m，4H)，3.63-3.55(m，4H)，3.42-3.34(m，1H)，2.90(s，3H)，2.16-2.06(m，2H)，1.72-1.56(m，4H)，1.52-1.38(m，2H)。
化合物245：2-[[(1r,4r)-4-[甲基[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]环己基]氧基]-1-[4-[6-(三氟甲基)喹啉-2-基]哌嗪-1-基]乙-1-酮。
(ES，m/z)：[M+H]+640.35；1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ8.16(d，J＝9.3Hz，1H)，8.09(d，J＝9.3Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.76(m，2H)，7.33(d，J＝9.3Hz，1H)，7.09(m，2H)，4.37(s，2H)，3.92(重叠m，5H)，3.77(m，4H)，3.49(br m，1H)，2.97(s，3H)，2.27(m，2H)，1.90-1.70(m，4H)，1.62-1.48(m，2H)。
化合物246：1-[4-(6-氯喹啉-2-基)哌嗪-1-基]-2-[[4-[甲基[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]环己基]氧基]乙-1-酮。
(ES，m/z)：[M+H]+606.30；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.05(d，J＝9.6Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.70-7.35(重叠m，3H)，7.00(d，J＝8.8Hz，1H)，6.98(d，J＝2.4Hz，1H)，6.77(dd，J＝2.8，9.2Hz，1H)，4.27(s，2H)，3.94-3.68(重叠m，9H)，3.42(m，1H)，2.90(s，3H)，2.28(m，2H)，1.85(m，2H)，1.69-1.40(m，4H)。
化合物247：1-(4-(6-氟喹啉-2-基)哌嗪-1-基)-2-(4-(甲基(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)氨基)环己基氧基)乙酮。
(ES，m/z)：[M+H]+589.95；1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ8.05-8.00(m，2H)，7.71-7.68(m，1H)，7.37(d，J＝9.0Hz，2H)，7.25(d，J＝9.0Hz，1H)，7.08-7.01(m，2H)，4.34(s，2H)，3.88-3.71(m，9H)，3.50-3.32(m，1H)，2.95(s，3H)，2.27-2.23(m，2H)，1.85-1.71(m，4H)，1.60-1.47(m，2H)。
化合物248：1-(4-(6-氟萘-2-基)哌嗪-1-基)-2-(4-(甲基(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)氨基)环己基氧基)乙酮。
(ES，m/z)：[M+H]+589.15；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.05(d，J＝9.3Hz，1H)，7.73(重叠m，2H)，7.41-7.21(重叠m，4H)，6.98(s，1H)，6.77(dd，J＝9.3，3.0Hz，1H)，4.28(s，2H)，3.88(m，4H)，3.73(m，1H)，3.43(m，1H)，3.32(m，4H)，2.90(s，3H)，2.26(m，2H)，1.84(m，2H)，1.72(m，2H)，1.48(m，2H)。
化合物178：1-[4-[(5-氯-1-苯并呋喃-2-基)甲基]哌嗪-1-基]-2-[(4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]环己基)氧基]乙-1-酮。
(ES，m/z)：[M+H]+594.95；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.04(d，J＝9.2Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.41(d，J＝8.8Hz，1H)，7.19-7.26(m，1H)，6.84(s，1H)，6.63(m，2H)，4.44(d，J＝7.2Hz，1H)，4.18(s，2H)，3.51-3.85(m，6H)，3.39-3.42(m，2H)，2.56(br s，4H)，2.03-2.14(m，4H)，1.41-1.59(m，2H)，1.12-1.28(m，2H)。
化合物274：2-[(4-[[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]环己基)-氧基]1-[4-(5-氯苯并呋喃-2-基甲基)哌嗪-1-基]乙-1-酮。
(CI，m/z)：[M+H]+575；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.69(d，J＝8.8Hz，1H)，7.66(d，J＝2.3Hz，1H)，7.58(d，J＝8.7Hz，1H)，7.28(dd，J＝8.7Hz，2.2Hz，1H)，7.08(d，J＝7.8Hz，1H)，7.01(s，1H)，6.84(dd，J＝8.7Hz，2.2Hz，1H)，6.79(s，1H)，4.11(s，2H)，3.72(s，2H)3.49-3.26(m，6H)，2.52-2.40(m，4H)，2.02-1.86(m，4H)，1.39-1.25(m，2H)，1.23-1.11(m，2H)。
化合物275：2-[(4-[甲基[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]环己基)-氧基]1-[4-(5-氯苯并呋喃-2-基甲基)哌嗪-1-基]乙-1-酮。
(CI，m/z)：[M+H]+609；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.07(d，J＝9.2Hz，1H)，7.67(d，J＝2.2Hz，1H)，7.58(d，J＝8.7Hz，1H)，7.28(dd，J＝8.7Hz，2.2Hz，1H)，7.12-7.05(m，2H)，6.80(s，1H)，4.12(s，2H)，3.96-3.87(m，1H)，3.73(s，2H)，3.50-3.40(m，4H)，3.34-3.25(m，1H)，2.89(s，3H)，2.53-2.40(m，4H)，2.08-1.99(m，2H)，1.69-1.53(m，4H)，1.46-1.33(m，2H)。
化合物271：2-[(4-[[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]环己基)氧基]-1-[4-(6-溴喹啉-2-基)哌嗪-1-基]乙-1-酮。
(CI，m/z)：[M+H]+616；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.06(d，J＝9.2Hz，1H)，7.97(d，J＝2.3Hz，1H)，7.69(d，J＝8.7Hz，1H)，7.63(dd，J＝8.9Hz，2.3Hz，1H)，7.51(d，J＝8.9Hz，1H)，7.32(d，J＝9.3Hz，1H)，7.10(d，J＝7.8Hz，1H)，7.01(s，1H)，6.85(dd，J＝8.7Hz，2.2Hz，1H)，4.21(s，2H)，3.79-3.68(m，4H)，3.62-3.55(m，4H)，3.47-3.32(m，2H)，2.07-2.00(m，2H)，1.98-1.90(m，2H)，1.43-1.31(m，2H)，1.28-1.16(m，2H)。
化合物272：2-[(4-[[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]环己基)氧基]-1-[4-(6-氯喹啉-2-基)哌嗪-1-基]乙-1-酮。
(CI，m/z)：[M+H]+572；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.06(d，J＝9.2Hz，1H)，7.83(d，J＝2.4Hz，1H)，7.69(d，J＝8.7Hz，1H)，7.58(d，J＝9.0Hz，1H)，7.52(dd，J＝8.9Hz，2.4Hz，1H)，7.33(d，J＝9.3Hz，1H)，7.10(d，J＝7.8Hz，1H)，7.01(s，1H)，6.85(dd，J＝8.7Hz，2.3Hz，1H)，4.21(s，2H)，3.79-3.68(m，4H)，3.62-3.54(m，4H)，3.47-3.32(m，2H)，2.08-2.00(m，2H)，1.98-1.90(m，2H)，1.44-1.31(m，2H)，1.28-1.16(m，2H)。
化合物273：2-[(4-[[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]环己基)氧基]-1-[4-[6-(三氟甲基)喹啉-2-基]哌嗪-1-基]乙-1-酮。
(CI，m/z)：[M+H]+606；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.23(d，J＝9.3Hz，1H)，8.17(s，1H)，7.66(dd，J＝8.9Hz，2.1Hz，1H)，7.72-7.66(m，3H)，7.39(d，J＝9.3Hz，1H)，7.10(d，J＝7.8Hz，1H)，7.01(s，1H)，6.85(dd，J＝8.7Hz，2.2Hz，1H)，4.22(s，2H)，3.86-3.75(m，4H)，3.63-3.56(m，4H)，3.47-3.32(m，2H)，2.08-2.00(m，2H)，1.98-1.90(m，2H)，1.44-1.31(m，2H)，1.28-1.16(m，2H)。
化合物281：2-[(4-[甲基[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]环己基)-氧基]-1-[4-(6-溴喹啉-2-基)哌嗪-1-基]乙-1-酮。
(CI，m/z)：[M+H]+630；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.06(d，J＝9.2Hz，1H)，7.97(d，J＝2.2Hz，1H)，7.76(d，J＝8.8Hz，1H)，7.63(dd，J＝8.9Hz，2.3Hz，1H)，7.51(d，J＝8.9Hz，1H)，7.33(d，J＝9.3Hz，1H)，7.13-7.07(m，2H)，4.22(s，2H)，3.94-3.84(m，1H)，3.79-3.69(m，4H)，3.63-3.55(m，4H)，3.41-3.32(m，1H)，2.85(s，3H)，2.14-2.05(m，2H)，1.69-1.55(m，4H)，1.51-1.38(m，2H)。
化合物282：2-[(4-[甲基[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]环己基)-氧基]1-[4-(6-氯喹啉-2-基)-哌嗪-1-基]乙-1-酮。
(CI，m/z)：[M+H]+586；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.06(d，J＝9.3Hz，1H)，7.83(d，J＝2.1Hz，1H)，7.76(d，J＝8.5Hz，1H)，7.6-7.50(m，2H)，7.33(d，J＝9.2Hz，1H)，7.14-7.05(m，2H)，4.22(s，2H)，3.94-3.84(m，1H)，3.81-3.68(m，4H)，3.63-3.55(m，4H)，3.41-3.32(m，1H)，2.85(s，3H)，2.14-2.05(m，2H)，1.69-1.55(m，4H)，1.51-1.38(m，2H)。
实施例35：制备化合物283：
化合物283
形成2-[(4-[甲基[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]环己基)-氧基]1-[4-[6-(三氟甲基)喹啉-2-基]-哌嗪-1-基]乙-1-酮(#283)。
向2-[(4-[[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-环己基)氧基]-1-[4-[6-(三氟甲基)喹啉-2-基]哌嗪-1-基]乙-1-酮(100mg，0.16mmol)的THF(3ml)溶液加入氢化钠(25mg，0.63mmol，3.9当量)，将混合物搅拌30分钟。然后，混合物用碘甲烷(100mg，0.7mmol，4当量)处理，搅拌5天。所得混合物用水稀释(30ml)，用乙酸乙酯萃取(30mL)。分离有机层，用盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤，减压浓缩，提供残余物，将产物通过硅胶柱快速色谱法纯化，用乙酸乙酯/庚烷洗脱，提供2-[(4-[甲基[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-氨基]-环己基)氧基]-1-[4-[6-(三氟甲基)喹啉-2-基)哌嗪-1-基]乙-1-酮，是黄色固体(100mg，98％)。(CI，m/z)：[M+H]+620；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.24(d，J＝9.3Hz，1H)，8.17(s，1H)，7.76(d，J＝8.7Hz，2H)，7.70(d，J＝8.7Hz，1H)，7.40(d，J＝9.3Hz，1H)，7.13-7.07(m，2H)，4.23(s，2H)，3.94-3.76(m，5H)，3.63-3.57(m，4H)，3.41-3.32(m，1H)，2.85(s，3H)，2.14-2.05(m，2H)，1.69-1.57(m，4H)，1.50-1.38(m，2H)。
化合物284：2-[(4-[甲基[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]环己基)-氧基]1-[4-(6-氯苯并呋喃-2-基甲基)-哌嗪-1-基]乙-1-酮。
(CI，m/z)：[M+H]+5891H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.76(d，J＝9.0Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.58(d，J＝8.7Hz，1H)，7.28(d，J＝8.5Hz，1H)，7.12-7.04(m，2H)，6.79(s，1H)，4.12(s，2H)，3.91-3.80(m，1H)，3.73(s，2H)，3.51-3.39(m，4H)，3.33-3.23(m，1H)，2.83(s，3H)，2.54-2.38(m，4H)，2.07-1.97(m，2H)，1.66-1.49(m，4H)，1.46-1.31(m，2H)。
化合物285
步骤5.形成2-[(4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]环己基)-氧基]1-[4-(5-氟苯并噁唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]乙-1-酮(#285)。
(CI，m/z)：[M+H]+580；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.05(d，J＝9.3Hz，1H)，7.77(dd，J＝4.3Hz，9.4Hz，1H)，7.62(dd，J＝8.7Hz，2.6Hz，1H)，7.43(d，J＝7.7Hz，1H)，7.26(td，J＝9.6Hz，2.6Hz，1H)，7.06(s，1H)，6.84(dd，J＝9.3Hz，2.5Hz，1H)，4.12(s，2H)，3.92(s，2H)，3.51-3.38(m，5H)，3.36-3.26(m，1H)，2.60-2.50(m，4H)，2.04-1.88(m，4H)，1.40-1.15(m，4H)。
化合物286：2-[(4-[[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]环己基)-氧基]1-[4-(5-氟苯并噁唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]乙-1-酮。
(CI，m/z)：[M+H]+560；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.77(dd，J＝4.3Hz，9.0Hz，1H)，7.69(d，J＝8.7Hz，1H)，7.62(dd，J＝8.8Hz，2.6Hz，1H)，7.26(td，J＝9.0Hz，2.6Hz，1H)，7.08(d，J＝7.8Hz，1H)，7.01(s，1H)，6.84(dd，J＝8.7Hz，2.2Hz，1H)，4.12(s，2H)，3.92(s，2H)，3.51-3.27(m，6H)，2.60-2.50(m，4H)，2.02-1.86(m，4H)，1.38-1.26(m，2H)，1.24-1.12(m，2H)。
化合物287：2-[(4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]环己基)-氧基]1-[4-(5-氯苯并噁唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]乙-1-酮。
(CI，m/z)：[M+H]+595；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.05(d，J＝9.2Hz，1H)，7.86(d，J＝2.1Hz，1H)，7.78(d，J＝8.7Hz，1H)，7.47-7.40(m，2H)，7.06(s，1H)，6.84(dd，J＝9.3Hz，2.4Hz，1H)，4.12(s，2H)，3.93(s，2H)，3.52-3.38(m，5H)，3.36-3.26(m，1H)，2.60-2.50(m，4H)，2.04-1.88(m，4H)，1.40-1.15(m，4H)。
化合物288：2-[(4-[[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]环己基)-氧基]1-[4-(5-氯苯并噁唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]乙-1-酮。
(CI，m/z)：[M+H]+576；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.86(d，J＝2.1Hz，1H)，7.77(d，J＝8.7Hz，1H)，7.69(d，J＝7.7Hz，1H)，7.44(dd，J＝8.7Hz，2.3Hz，1H)，7.08(d，J＝7.8Hz，1H)，7.01(s，1H)，6.84(dd，J＝8.7Hz，2.2Hz，1H)，4.12(s，2H)，3.93(s，2H)，3.50-3.26(m，6H)，2.60-2.50(m，4H)，2.02-1.86(m，4H)，1.38-1.26(m，2H)，1.24-1.12(m，2H)。
化合物297：2-[(4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]环己基)-氧基]1-[4-(6-氟萘-2-基甲基)哌嗪-1-基]乙-1-酮。
(CI，m/z)：[M+H]+589；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.05(d，J＝9.2Hz，1H)，7.98(dd，J＝9.1Hz，5.9Hz，1H)，7.88(d，J＝8.5Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.68(dd，J＝10.4Hz，2.6Hz，1H)，7.54(d，J＝8.5Hz，1H)，7.46-7.37(m，2H)，7.06(s，1H)，6.84(dd，J＝9.3Hz，2.5Hz，1H)，4.12(s，2H)，3.65(s，2H)，3.51-3.39(m，5H)，3.32-3.27(m，1H)，2.45-2.33(m，4H)，2.04-1.88(m，4H)，1.41-1.14(m，4H)。
化合物298：2-[(4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]环己基)-氧基]1-[4-[1-(6-氟萘-2-基)乙基]哌嗪-1-基]乙-1-酮。
(CI，m/z)：[M+H]+603；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.05(d，J＝9.2Hz，1H)，7.98(dd，J＝9.1Hz，5.8Hz，1H)，7.87(d，J＝8.6Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.66(dd，J＝10.4Hz，2.6Hz，1H)，7.56(d，J＝8.4Hz，1H)，7.44-7.36(m，2H)，7.05(s，1H)，6.83(dd，J＝9.3Hz，2.5Hz，1H)，4.08(s，2H)，3.62(q，J＝6.7Hz，1H)，3.48-3.35(m，5H)，3.34-3.24(m，1H)，2.47-2.26(m，4H)，2.00-1.85(m，4H)，1.39(d，J＝6.7Hz，3H)，1.35-1.12(m，4H)。
化合物179：1-[4-[(5-氟-1-苯并呋喃-2-基)甲基]哌嗪-1-基]-2-[(4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]环己基)氧基]乙-1-酮。
(ES，m/z)：[M+H]+579.15；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.02(d，J＝9.0Hz，1H)，7.41(dd，J＝3.9Hz，9.0Hz，1H)，7.27(d，J＝10.2Hz，1H)，7.07-7.14(m，1H)，6.97(s，1H)，6.83(d，J＝5.4Hz，1H)，6.60(dd，J＝2.7Hz，9.0Hz，1H)，4.37(s，2H)，4.17(s，2H)，4.01(brs，4H)，3.11-3.37(重叠m，6H)，2.00-2.15(m，4H)，1.15-1.44(m，4H)。
化合物304：2-[(4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]环己基)-氧基]1-[4-[1-(5-氟苯并呋喃-2-基)乙基]哌嗪-1-基]乙-1-酮。
(CI，m/z)：[M+H]+593；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.05(d，J＝9.2Hz，1H)，7.56(dd，J＝8.9Hz，4.2Hz，1H)，7.43-7.36(m，2H)，7.10-7.03(m，2H)，6.82(dd，J＝9.2Hz，2.4Hz，1H)，6.75(s，1H)，4.08(s，2H)，3.98(q，J＝7.0Hz，1H)，3.48-3.35(m，5H)，3.33-3.23(m，1H)，2.58-2.45(m，2H)，2.43-2.32(m，2H)，2.00-1.83(m，4H)，1.42(d，J＝7.0Hz，3H)，1.34-1.09(m，4H)。
化合物318：2-[(4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]环己基)-氧基]1-[4-(4,6-二氯苯并呋喃-2-基甲基)哌嗪-1-基]乙-1-酮。
(CI，m/z)：[M+H]+629；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.06(d，J＝9.2Hz，1H)，7.70(d，J＝2.0Hz，1H)，7.51(d，J＝2.0Hz，1H)，7.43(d，J＝7.7Hz，1H)，7.06(s，1H)，6.91(s，1H)，6.84(dd，J＝9.2Hz，2.3Hz，1H)，4.12(s，2H)，3.77(s，2H)，3.50-3.38(m，5H)，3.36-3.27(m，1H)，2.53-2.39(m，4H)，2.03-1.87(m，4H)，1.39-1.14(m，4H)。
化合物319：2-[(4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]环己基)-氧基]1-[4-(5,7-二氯苯并呋喃-2-基甲基)哌嗪-1-基]乙-1-酮。
(CI，m/z)：[M+H]+629；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.05(d，J＝9.2Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.45(d，J＝1.6Hz，1H)，7.43(d，J＝7.8Hz，1H)，7.06(s，1H)，6.90(s，1H)，6.84(dd，J＝9.3Hz，2.5Hz，1H)，4.12(s，2H)，3.75(s，2H)，3.50-3.38(m，5H)，3.36-3.27(m，1H)，2.52-2.40(m，4H)，2.03-1.87(m，4H)，1.39-1.14(m，4H)。
化合物320：2-[(4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]环己基)-氧基]1-[4-(4,5-二氟苯并呋喃-2-基甲基)哌嗪-1-基]乙-1-酮。
(CI，m/z)：[M+H]+597；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.05(d，J＝9.2Hz，1H)，7.48-7.40(m，2H)，7.38-7.29(m，1H)，7.06(s，1H)，7.01(s，1H)，6.84(dd，J＝9.3Hz，2.5Hz，1H)，4.12(s，2H)，3.73(s，2H)，3.49-3.39(m，5H)，3.35-3.27(m，1H)，2.52-2.41(m，4H)，2.03-1.88(m，4H)，1.39-1.14(m，4H)。
化合物321：2-[(4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]环己基)-氧基]1-[4-(5-氯-7-溴苯并呋喃-2-基甲基)哌嗪-1-基]乙-1-酮。
(CI，m/z)：[M+H]+673；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.05(d，J＝9.2Hz，1H)，7.72(d，J＝2.0Hz，1H)，7.60(d，J＝2.0Hz，1H)，7.43(d，J＝7.8Hz，1H)，7.06(s，1H)，6.93(s，1H)，6.84(dd，J＝9.3Hz，2.3Hz，1H)，4.12(s，2H)，3.77(s，2H)，3.50-3.38(m，5H)，3.36-3.26(m，1H)，2.53-2.40(m，4H)，2.03-1.87(m，4H)，1.38-1.13(m，4H)。
化合物322：2-[(4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]环己基)-氧基]1-[4-(6-氯苯并呋喃-2-基甲基)哌嗪-1-基]乙-1-酮。
(CI，m/z)：[M+H]+595；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.05(d，J＝9.2Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.61(d，J＝8.1Hz，1H)，7.43(d，J＝7.8Hz，1H)，7.26(d，J＝8.5Hz，1H)，7.06(s，1H)，6.87-6.80(m，2H)，4.12(s，2H)，3.72(s，2H)3.48-3.38(m，5H)，3.36-3.27(m，1H)，2.52-2.39(m，4H)，2.03-1.87(m，4H)，1.39-1.14(m，4H)。
化合物323：2-[(4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]环己基)-氧基]1-[4-(5-甲氧基苯并呋喃-2-基甲基)哌嗪-1-基]乙-1-酮。
(CI，m/z)：[M+H]+591；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.05(d，J＝9.2Hz，1H)，7.42(d，J＝9.0Hz，2H)，7.10(d，J＝2.6Hz，1H)，7.06(s，1H)，6.85(dd，J＝8.9Hz，2.6Hz，2H)，6.71(s，1H)，4.12(s，2H)，3.75(s，3H)，3.68(s，2H)，3.48-3.38(m，5H)，3.36-3.27(m，1H)，2.50-2.38(m，4H)，2.03-1.88(m，4H)，1.38-1.14(m，4H)。
化合物325：2-[(4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]环己基)-氧基]1-[4-(5,6-二氟苯并呋喃-2-基甲基)哌嗪-1-基]乙-1-酮。
(CI，m/z)：[M+H]+596；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.05(d，J＝9.2Hz，1H)，7.80(dd，J＝10.6Hz，6.6Hz，1H)，7.65(dd，J＝10.5Hz，8.2Hz，1H)，7.43(d，J＝7.8Hz，1H)，7.06(s，1H)，6.86-6.80(m，2H)，4.12(s，2H)，3.71(s，2H)，3.48-3.39(m，5H)，3.35-3.28(m，1H)，2.50-2.39(m，4H)，2.03-1.88(m，4H)，1.39-1.15(m，4H)。
化合物326：2-[(4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]环己基)-氧基]1-[4-[5-(三氟甲氧基)苯并呋喃-2-基甲基]哌嗪-1-基]乙-1-酮。
(CI，m/z)：[M+H]+645；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.05(d，J＝9.2Hz，1H)，7.67(d，J＝8.9Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.42(d，J＝7.8Hz，1H)，7.25(dd，J＝8.9Hz，2.5Hz，1H)，7.06(s，1H)，6.87(s，1H)，6.84(dd，J＝9.2Hz，2.5Hz，1H)，4.12(s，2H)，3.74(s，2H)，3.49-3.39(m，5H)，3.35-3.27(m，1H)，2.51-2.41(m，4H)，2.02-1.86(m，4H)，1.38-1.14(m，4H)。
化合物338：2-[(4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]环己基)-氧基]1-[4-[5-(三氟甲基)苯并噻唑-2-羰基]哌嗪-1-基]乙-1-酮。
(CI，m/z)：[M+H]+660；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.52(s，1H)，8.48(d，J＝8.5Hz，1H)，8.05(d，J＝9.2Hz，1H)，7.92(dd，J＝8.5Hz，1.4Hz，1H)，7.45(d，J＝7.7Hz，1H)，7.07(s，1H)，6.85(d，J＝9.0Hz，1H)，4.37-4.26(m，2H)，4.21(s，2H)，3.81-3.62(m，2H)，3.67-3.56(m，4H)，3.52-3.34(m，2H)，2.09-1.90(m，4H)，1.45-1.14(m，4H)。
化合物299：2-[(4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-环己基)氧基]-1-[4-(5-溴苯并呋喃-2-基甲基)-哌嗪-1-基]乙-1-酮。
(CI，m/z)：[M+H]+641；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.05(d，J＝9.2Hz，1H)，7.44(d，J＝7.7Hz，1H)，7.37(s，1H)，7.22(dd，J＝8.5Hz，2.2Hz，1H)，7.07(s，1H)，6.85(dd，J＝9.2Hz，2.3Hz，1H)，6.71(d，J＝8.4Hz，1H)，5.04-4.90(m，1H)4.13(s，2H)，3.52-3.22(m，6H)2.99-2.91(m，1H)，2.69-2.62(m，1H)，2.59-2.41(m，6H)，2.06-1.90(m，4H)，1.42-1.16(m，4H)。
化合物380：2-[(4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]环己基)-氧基]1-[4-[5-[4-(三氟甲基)苯基]2,3-二氢苯并呋喃-2-基甲基]哌嗪-1-基]乙-1-酮。
(CI，m/z)：[M+H]+706；1H NMR(400MHz，CD2Cl2)：δ8.01(d，J＝9.1Hz，1H),7.69-7.64(m，4H)，7.46(s，1H)，7.39(d，J＝8.2Hz，1H)，6.87(d，J＝2.5Hz，1H)，6.84(d，J＝8.3Hz，1H)，6.67(dd，J＝9.1Hz，2.6Hz，1H)，4.63(d，J＝8.0Hz，1H)，4.17(s，2H)，3.66-3.29(m，6H)，3.08-3.02(m，1H)，2.86-2.49(m，5H)，2.18-2.06(m，4H)，1.59-1.20(m，7H)。
化合物375：1-[4-(5,7-二氟-苯并噁唑-2-基甲基)-哌嗪-1-基]-2-[4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基氨基)-环己基氧基]-乙酮。
(CI，m/z)：[M+H]+597；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.05(d，J＝9.23Hz，1H)，7.43(d，J＝7.86Hz，1H)，7.31(dd，J＝8.44，2.44Hz，1H)，7.24(ddd，J＝11.08，9.81，2.39Hz，1H)，7.06(s，1H)，6.92(d，J＝2.98Hz，1H)，6.84(dd，J＝9.27，2.49Hz，1H)，4.12(s，2H)，3.76(s，2H)，3.44(br.s.，5H)，2.44(br.s.，4H)，1.95-2.02(m，2H)，1.92(d，J＝11.86Hz，2H)，1.27-1.39(m，2H)，1.17-1.26(m，2H)；19F NMR(376MHz，DMSO-d6)：δppm-133.63(dt，J＝11.21，2.97Hz，1F)-117.37--117.11(m，1F)-59.15(s，3F)。
实施例36：制备化合物376：
化合物376
步骤1.形成2-氨基-4-三氟甲基酚。
将2-硝基-4-三氟甲基酚(340μL，2.41mmol)溶于甲醇(50mL)，在环境温度和压力通过具有10％Pd/C催化剂柱的H-Cube处理。减压浓缩洗脱液，提供2-氨基-4-三氟甲基酚，是浅褐色固体(438mg，100％)。(CI，m/z)：[M+H]+178，[M-H]-176；1H NMR(CDCl3)：δ6.96(d，J＝2.0Hz，1H)，6.89-6.94(m，1H)，6.74(d，J＝8.2Hz，1H)，4.10(br s，2H)。
步骤2.形成2-氯甲基-5-三氟甲基-苯并噁唑。
将2-氯-1,1,1-三乙氧基乙烷(410μL，2.15mmol)加入2-氨基-4-三氟甲基酚(370mg，1.79mmol)的乙酸(7mL)悬浮液；在加入期间溶液开始澄清。在120℃(外部温度)加热溶液。在3小时之后，冷却反应混合物，减压除去挥发物。通过硅胶色谱法纯化，用0至10％乙酸乙酯/庚烷的梯度洗脱，提供2-氯甲基-5-三氟甲基-苯并噁唑，是黄色油状物(324mg，77％)。(CI，m/z)：[M+H]+236；1H NMR(CDCl3)：δ8.05(s，1H)，7.66-7.73(m，2H)，4.79(s，2H)；19F NMR(376MHz，CDCl3)：δppm-61.26(s，3F)。
步骤3.形成2-[4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基氨基)-环己基氧基]-1-[4-(5-三氟甲基-苯并噁唑-2-基甲基)-哌嗪-1-基]-乙酮(#376)。
将2-氯甲基-5-三氟甲基-苯并噁唑(50mg，0.214mmol)，2-[4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基氨基)-环己基氧基]-1-哌嗪-1-基-乙酮盐酸盐(100mg，0.214mmol)，碳酸钾(60mg，0.428mmol)和DMF(1mL)的混合物在100℃加热2小时，随后冷却反应混合物，用EtOAc(60mL)稀释，用水洗涤(2x40mL)，用盐水洗涤(1x40mL)，在硫酸钠上干燥，过滤，减压浓缩为橙色残余物，将其通过硅胶色谱法纯化，用0至100％EtOAc/庚烷的梯度洗脱，提供2-[4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基氨基)-环己基氧基]-1-[4-(5-三氟甲基-苯并噁唑-2-基甲基)-哌嗪-1-基]-乙酮，是坚硬的橙色固体(69mg，51％)。(CI，m/z)：[M+H]+360；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.17(s，1H)，8.05(d，J＝9.23Hz，1H)，7.97(d，J＝8.54Hz，1H)，7.77(dd，J＝8.57，1.44Hz，1H)，7.43(d，J＝7.71Hz，1H)，7.06(s，1H)，6.84(dd，J＝9.30，2.51Hz，1H)，3.99(s，2H)4.12(s，2H)，3.45(br s，5H)，2.52-2.64(m，4H)，1.95-2.04(m，2H)，1.92(d，J＝10.59Hz，2H)，1.28-1.40(m，2H)，1.19-1.27(m，2H)；19F NMR(376MHz，DMSO-d6)：δppm-59.45(s，3F)-59.17(s，3F)。
化合物233：1-[4-(6-氯-2-萘基)哌嗪-1-基]-2-[4-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯胺基]环己氧基]乙酮。
(CI，m/z)：[M+H]+591；1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.02(d，J＝9.1Hz，1H)，7.72(d，J＝1.9Hz，1H)，7.66(dd，J＝17.5，9.0Hz，2H)，7.37(dd，J＝8.8，2.1Hz，1H)，7.29(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，7.10(d，J＝2.3Hz，1H)，6.85(d，J＝2.5Hz，1H)，6.64(dd，J＝9.1，2.6Hz，1H)，4.45(d，J＝7.9Hz，1H)，4.27(s，2H)，3.72-3.88(m，4H)，3.35-3.55(m，2H)，3.30(d，J＝4.3Hz，4H)，2.17(d，J＝10.2Hz，4H)，1.43-1.55(m，2H)，1.24-1.37(m，2H)。
1-[4-(6-氯-4-甲基-2-喹啉基)哌嗪-1-基]-2-[4-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯胺基]环己氧基]乙酮(#270)。
(CI，m/z)：[M+H]+606；1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.02(d，J＝9.1Hz，1H)，7.76(d，J＝2.3Hz，1H)，7.65(d，J＝8.9Hz，1H)，7.49(dd，J＝8.9，2.4Hz，1H)，6.82-6.90(m，2H)，6.64(dd，J＝9.1，2.6Hz，1H)，4.46(d，J＝7.7Hz，1H)，3.65-3.89(m，8H)，4.27(s，2H)，3.32-3.54(m，2H)，2.59(d，J＝0.6Hz，3H)，2.16(d，J＝10.1Hz，4H)，1.43-1.55(m，2H)，1.25-1.36(m，2H)。
1-[4-(6-氟-4-甲基-2-喹啉基)哌嗪-1-基]-2-[4-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯胺基]环己氧基]乙酮(#99)。
(CI，m/z)：[M+H]+590；1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.02(d，J＝9.1Hz，1H)，7.71(dd，J＝9.1，5.4Hz，1H)，7.42(dd，J＝9.8，2.8Hz，1H)，7.30-7.37(m，1H)，6.89(s，1H)，6.85(d，J＝2.6Hz，1H)，6.64(dd，J＝9.1，2.6Hz，1H)，4.46(d，J＝7.6Hz，1H)，4.27(s，2H)，3.65-3.86(m，8H)，3.33-3.55(m，2H)，2.59(s，3H)，2.10-2.25(m，4H)，1.44-1.55(m，2H)，1.23-1.37(m，2H)。
化合物277：1-[4-(6-溴-4-甲基-2-喹啉基)哌嗪-1-基]-2-[4-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯胺基]环己氧基]乙酮。
(CI，m/z)：[M+2]+652；1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.02(d，J＝9.1Hz，1H)，7.92(d，J＝2.0Hz，1H)，7.54-7.66(m，2H)，6.83-6.88(m，2H)，6.64(dd，J＝9.1，2.6Hz，1H)，4.45(d，J＝7.5Hz，1H)，4.27(s，2H)，3.67-3.89(m，8H)，3.34-3.54(m，2H)，2.59(s，3H)，2.16(d，J＝10.3Hz，4H)，1.44-1.55(m，2H)，1.23-1.37(m，2H)。
化合物278：4-[[4-[2-[4-(6-氯-2-萘基)哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基]环己基]氨基]-2-甲基-苄腈。
(CI，m/z)：[M+H]+571；1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.72(d，J＝1.9Hz，1H)，7.66(dd，J＝17.6，9.0Hz，2H)，7.55(d，J＝8.5Hz，1H)，7.37(dd，J＝8.7，2.1Hz，1H)，7.28-7.31(m，1H)，7.10(d，J＝2.2Hz，1H)，6.81(d，J＝2.3Hz，1H)，6.66(dd，J＝8.6，2.4Hz，1H)，4.24-4.35(m，3H)，3.73-3.89(m，4H)，3.22-3.54(m，6H)，2.10-2.25(m，4H)，1.41-1.54(m，2H)，1.21-1.35(m，2H)。
实施例37：制备化合物235：
化合物235
步骤1.形成2-(溴甲基)-5-氟-1,3-苯并噻唑。
在氮下在搅拌下，将5-氟-2-甲基-1,3-苯并噻唑(500mg，2.99mmol)，NBS(600mg，3.37mmol)和AIBN(125mg，0.76mmol)在四氯化碳(25ml)中的混合物在回流下加热20小时。然后浓缩溶液，提供残余物，将其通过硅胶柱色谱法纯化，用1％乙酸乙酯/石油醚洗脱，提供2-(溴甲基)-5-氟-1,3-苯并噻唑，是黄色固体(150mg，20％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.81(dd，J＝8.8，5.2Hz，1H)，7.70(dd，J＝9.2，2.4Hz，1H)，7.23-7.16(m，1H)，4.80(s，2H)。
步骤2.形成5-氟-2-(哌嗪-1-基甲基)-1,3-苯并噻唑。
在搅拌下，将2-(溴甲基)-5-氟-1,3-苯并噻唑(150mg，0.61mmol)，碳酸钾(253mg，1.83mmol)和哌嗪(263mg，3.05mmol)在乙腈(30ml)中的混合物在回流下加热4.5小时，然后减压浓缩。将残余物溶于二氯甲烷(100ml)，用盐水洗涤(3x 50mL)，在无水硫酸钠上干燥，过滤，减压浓缩，提供5-氟-2-(哌嗪-1-基甲基)-1,3-苯并噻唑，是黄色粗制固体(130mg)。(ES，m/z)：[M+H]+252.1；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.81(dd，J＝8.8，5.2Hz，1H)，7.70(dd，J＝9.6，2.4Hz，1H)，7.16-7.11(m，1H)，3.93(s，2H)，2.97-2.93(m，4H)，2.64-2.63(m，4H)，1.98(s,1H)。
步骤3.形成1-(4-((5-氟苯并[d]噻唑-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(-4-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基氨基)环己基氧基)乙酮(#235)。
将5-氟-2-(哌嗪-1-基甲基)-1,3-苯并噻唑(130mg，0.52mmol)，EDAC·HCl(149mg，0.78mmol)，HOBt(105mg，0.78mmol)和三乙胺(157mg，1.55mmol)在二氯甲烷(30ml)中的混合物在室温下搅拌1小时，随后加入2-(-4-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基氨基)环己基氧基)乙酸(187mg，0.52mmol)。在室温下搅拌过夜之后，溶液用二氯甲烷稀释(100ml)，用水洗涤(50ml)，在无水硫酸钠上干燥，过滤，减压浓缩，提供残余物，将其通过HPLC纯化，提供1-(4-((5-氟苯并[d]噻唑-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(-4-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基氨基)环己基氧基)乙酮，是黄色固体(162.0mg，53％)。(ES，m/z)：[M+H]+596.00；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.01(d，J＝9.0Hz，1H),7.87(dd，J＝8.7，4.8Hz，1H)，7.72(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，7.29-7.23(m，1H)，6.84(d，J＝2.1Hz，1H)，6.62(dd，J＝9.0，2.1Hz，1H)，5.52(br s，1H)，4.47(s，2H)，4.20(s，2H)，3.93-3.90(m，4H)，3.43-3.33(m，2H)，3.22-3.19(m，4H)，2.11-2.01(m，4H)，1.48-1.37(m，2H)，1.32-1.21(m，2H)。
化合物294：4-[[4-[2-[4-[(5-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)甲基]哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基]环己基]氨基]-2-(三氟甲基)苄腈。
(CI，m/z)：[M+H]+576；1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ.7.81(dd，J＝8.8，5.1Hz，1H)，7.66(dd，J＝9.4，2.4Hz，1H)，7.55(d，J＝8.6Hz，1H)，7.17(td，J＝8.8，2.5Hz，1H)，6.81(d，J＝2.3Hz，1H)，6.66(dd，J＝8.6，2.4Hz，1H)，4.34(d，J＝7.4Hz，1H)，4.20(s，2H)，3.99(s，2H)，3.54-3.78(m，4H)，3.28-3.50(m，2H)，2.67(t，J＝4.9Hz，4H)，2.13(d，J＝8.8Hz，4H)，1.38-1.53(m，2H)，1.23-1.29(m，2H)。
化合物291：1-[4-[(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)甲基]哌嗪-1-基]-2-[4-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯胺基]环己氧基]乙酮。
(CI，m/z)：[M+H]+612；1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.02(d，J＝9.0Hz，1H)，7.96(d，J＝1.9Hz，1H)，7.79(d，J＝8.5Hz，1H)，7.37(dd，J＝8.5，1.9Hz，1H)，6.85(d，J＝2.2Hz，1H)，6.64(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，4.48(d，J＝7.6Hz，1H)，4.21(s，2H)，3.99(s，2H)，3.58-3.77(m，4H)，3.33-3.49(m，2H)，2.67(t，J＝4.9Hz，4H)，2.14(d，J＝11.0Hz，4H)，1.41-1.53(m，2H)，1.23-1.34(m，2H)。
化合物292：4-[[4-[2-[4-[(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)甲基]哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基]环己基]氨基]-2-(三氟甲基)苄腈。
(CI，m/z)：[M+H]+592；1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.96(d，J＝1.9Hz，1H)，7.79(d，J＝8.5Hz，1H)，7.55(d，J＝8.6Hz，1H)，7.37(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，6.81(d，J＝2.3Hz，1H)，6.66(dd，J＝8.6，2.3Hz，1H)，4.30(d，J＝7.7Hz，1H)，4.20(s，2H)，3.99(s，2H)，3.55-3.76(m，4H)，3.28-3.49(m，2H)，2.58-2.74(m，4H)，2.13(d，J＝8.5Hz，4H)，1.38-1.53(m，2H)，1.18-1.35(m，2H)。
化合物301：4-[[4-[2-氧代-2-[4-[[5-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基]哌嗪-1-基]乙氧基]环己基]氨基]-2-(三氟甲基)苄腈。
(CI，m/z)：[M+H]+626；1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.24(s，1H)，8.00(d，J＝8.3Hz，1H)，7.63(dd，J＝8.4，1.4Hz，1H)，7.55(d，J＝8.6Hz，1H)，6.81(d，J＝2.4Hz，1H)，6.66(dd，J＝8.6，2.4Hz，1H)，4.31(d，J＝7.3Hz，1H)，4.21(s，2H)，4.02(s，2H)，3.59-3.77(m，4H)，3.30-3.48(m，2H)，2.59-2.80(m，4H)，2.13(d，J＝9.9Hz，4H)，1.38-1.54(m，2H)，1.22-1.32(m，2H)。
化合物302：2-[4-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯胺基]环己氧基]-1-[4-[[5-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基]哌嗪-1-基]乙酮。
(CI，m/z)：[M+H]+646；1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.24(s，1H)，8.01(t，J＝8.2Hz，2H)，7.63(dd，J＝8.5，1.4Hz，1H)，6.85(d，J＝2.6Hz，1H)，6.64(dd，J＝9.1，2.6Hz，1H)，4.39-4.57(m，1H)，4.21(s，2H)，4.03(s，2H)，3.59-3.80(m，4H)，3.33-3.50(m，2H)，2.68(t，J＝5.0Hz，4H)，2.14(d，J＝11.0Hz，4H)，1.41-1.53(m，2H)，1.30(m.，2H)。
化合物324：2-[4-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯胺基]环己氧基]-1-[4-[2-[5-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基]乙基]哌嗪-1-基]乙酮。
(CI，m/z)：[M+H]+643；1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.02(d，J＝9.0Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.49(d，J＝1.1Hz，2H)，6.85(d，J＝2.5Hz，1H)，6.63(dd，J＝9.1，2.6Hz，1H)，6.53(s，1H)，4.51(d，J＝7.6Hz，1H)，4.20(s，2H)，3.52-3.71(m，4H)，3.32-3.50(m，2H)，2.97-3.08(m，2H)，2.77-2.88(m，2H)，2.54(t，J＝4.8Hz，4H)，2.15(d，J＝10.6Hz，4H)，1.40-1.55(m，2H)，1.27-1.34(m，2H)。
化合物330：1-[4-[1-甲基-2-[5-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基]乙基]哌嗪-1-基]-2-[4-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯胺基]环己氧基]乙酮。
(CI，m/z)：[M+H]+657；1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.02(d，J＝9.1Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.49(d，J＝1.1Hz，2H)，6.85(d，J＝2.4Hz，1H)，6.64(dd，J＝9.1，2.6Hz，1H)，6.52(s，1H)，4.45(d，J＝7.5Hz，1H)，4.16-4.23(m，2H)，3.63-3.51(m，4H)，3.46-3.38(m，2H)，3.21-3.16(m，1H)，3.04-3.09(m，1H)，3.02-3.10(m，1H)，2.74(dd，J＝14.9，8.2Hz，1H)，2.55-2.65(m，3H)，2.13-2.16(m，4H)，1.43-1.51(m，2H)，1.24-1.34(m，2H)，1.09(d，J＝6.6Hz，3H)。
实施例38：制备化合物331：
化合物331
步骤1-7.2-哌嗪-1-基-6-(三氟甲基)喹啉盐酸盐的形成描述于化合物89的合成，差别在于用BOC-哌嗪代替哌嗪。
步骤8.形成(反式)-4,-4(二苄基氨基)环己醇。
向搅拌的(反式)-4-氨基环己醇(5g，43mmol，1当量)的200mL乙腈溶液加入碳酸钾(21g，152mmol，1当量)和苄基溴(10.3mL，86.8mmol，2当量)。混合物在室温下搅拌16小时，然后过滤。滤饼用二氯甲烷洗涤，减压浓缩滤液。粗制物质用二氯甲烷溶解，用水、然后饱和氯化铵洗涤，在硫酸钠上干燥，浓缩。粗制物质通过硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/庚烷洗脱。合并含产物级分，减压浓缩，提供(反式)-4,-4(二苄基氨基)环己醇，是白色固体(8.9g，70％)；(CI，m/z)：[M+H]+296；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.34-7.39(m，4H)，7.27-7.33(m，4H)，7.18-7.25(m，2H)，3.62(s，4H)，3.50-3.60(m，1H)，2.48-2.59(m，1H)，2.01(m，2H)，1.86-1.95(m，2H)，1.58(br s，1H)，1.38-1.50(m，2H)，1.14-1.26(m，2H)。
步骤9.形成2-[4-(二苄基氨基)环己氧基]乙酸叔丁酯
将(反式)-4,-4(二苄基氨基)环己醇(8g，27mmol，1当量)溶于甲苯(100mL)，与四丁基铵硫酸氢盐(0.46g，1.35mmol，0.05当量)和溴乙酸叔丁酯(6mL，40.61mmol，1.5当量)混合。在激烈搅拌下滴加氢氧化钠溶液(26mL，50％aq。)。混合物在室温下搅拌3天。在分相之后，有机相用水和饱和氯化钠溶液洗涤，在硫酸钠上干燥，然后减压浓缩。所得粗制产物通过硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/庚烷洗脱。合并含产物级分，减压浓缩，提供2-[4-(二苄基氨基)环己氧基]乙酸叔丁酯(6.2g，56％)；(CI，m/z)：[M+H]+410；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.33-7.39(m，4H)，7.27-7.32(m，4H)，7.18-7.24(m，2H)，3.97(s，2H)，3.61(s，4H)，3.21-3.31(m，1H)，2.48-2.59(m，1H)，2.05-2.15(m，2H)，1.88-1.98(m，2H)，1.48(s，9H)，1.33-1.45(m，2H)，1.15-1.27(m，2H)。
步骤10.形成2-(4-氨基环己氧基)乙酸叔丁酯。
将2-[4-(二苄基氨基)环己氧基]乙酸叔丁酯(6g，15mmol，1当量)溶于甲醇(200mL)，泵送通过含有10％Pd(OH)2催化剂柱(CatCart)的H-氢化设备，采用全氢流、环境压力，在40℃进行3小时。减压除去溶剂，提供2-(4-氨基环己氧基)乙酸叔丁酯(3.3g，98％)；(CI，m/z)：[M+H]+230；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.99(s，2H)，3.31(tt，J＝10.7，4.2Hz，1H)，2.71(tt，J＝10.8，3.9Hz，1H)，2.00-2.11(m，2H)，1.83-1.93(m，2H)，1.46-1.51(m，9H)，1.29-1.44(m，4H)，1.06-1.19(m，2H)。
步骤11.形成2-[4-[4-(三氟甲基磺酰基)苯胺基]环己氧基]乙酸叔丁酯。
将2-(4-氨基环己氧基)乙酸叔丁酯(0.5g，1.7mmol，1当量)，1-溴-4-(三氟甲基磺酰基)苯(0.4g，1.7mmol，1当量)，碳酸铯(1.4g，4.3mmol，2.5当量)和BINAP(54mg，0.08mmol，0.05当量)的甲苯(15mL)悬浮液用氮鼓泡10分钟，随后将Pd(OAc)2(19mg，0.08mmol，0.05当量)加入反应混合物。将氮气鼓泡通过反应混合物额外10分钟，在100℃在氮气氛下加热内容物3小时。将内容物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，过滤通过C盐，浓缩。粗制物质通过硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/庚烷洗脱。合并含产物级分，浓缩，获得2-[4-[4-(三氟甲基磺酰基)苯胺基]环己氧基]乙酸叔丁酯(0.73g，77％)；(CI，m/z)：[M+H]+438；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.74(d，J＝8.9Hz，2H)，6.56-6.70(m，2H)，4.44(d，J＝7.4Hz，1H)，4.02(s，2H)，3.32-3.49(m，2H)，2.07-2.25(m，4H)，1.44-1.55(m，11H)，1.21-1.35(m，2H)。
步骤12.形成2-[4-[4-(三氟甲基磺酰基)苯胺基]环己氧基]乙酸的三氟乙酸盐。
在室温下，将2-[4-[4-(三氟甲基磺酰基)苯胺基]环己氧基]乙酸叔丁酯(0.7g，1.6mmol，1当量)的三氟乙酸(3mL)溶液搅拌2小时。减压浓缩混合物，除去过量三氟乙酸。在高真空下干燥粗制物质过夜，获得2-[4-[4-(三氟甲基磺酰基)苯胺基]环己氧基]乙酸，是浅褐色浆液。(0.79g，100％)；(CI，m/z)：[M+H]+382；1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.65(d，J＝9.0Hz，2H)，6.76(d，J＝9.2Hz，2H)，4.13(s，2H)，3.37-3.51(m，2H)，2.03-2.20(m，4H)，1.26-1.54(m，4H)。
步骤13.形成1-[4-[6-(三氟甲基)-2-喹啉基]哌嗪-1-基]-2-[4-[4-(三氟甲基磺酰基)苯胺基]环己氧基]乙酮(#331)。
向2-[4-[4-(三氟甲基磺酰基)苯胺基]环己氧基]乙酸(75mg，0.19mmol，1当量)的DMF(1ml)溶液加入EDAC·HCl(56mg，0.29mmol，1.5当量)，HOBt(39mg，0.29mmol，1.5当量)，4-甲基吗啉(0.21mL，1.96mmol，10当量)和2-哌嗪-1-基-6-(三氟甲基)喹啉盐酸盐(62mg，0.19mmol，1当量)。所得溶液在室温下搅拌过夜，减压浓缩以除去DMF。所得粗制物质用水稀释，用乙酸乙酯萃取，在硫酸钠上干燥，浓缩，获得粗制物。粗制物质通过硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱。合并含产物级分，减压浓缩，提供89mg的1-[4-[6-(三氟甲基)-2-喹啉基]哌嗪-1-基]-2-[4-[4-(三氟甲基磺酰基)苯胺基]环己氧基]乙酮，是白色固体(70％)；(CI，m/z)：[M+H]+645；1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.99(d，J＝9.2Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.69-7.81(m，4H)，7.06(d，J＝9.2Hz，1H)，6.63(d，J＝9.0Hz，2H)，4.44(d，J＝7.6Hz，1H)，4.27(s，2H)，3.86-3.97(m，2H)，3.80(m，4H)，3.69-3.76(m，2H)，3.35-3.55(m，2H)，2.12-2.25(m，4H)，1.45-1.55(m，2H)，1.26-1.35(m，2H)。
化合物344：1-[4-[[5-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基]哌嗪-1-基]-2-[4-[4-(三氟甲基磺酰基)苯胺基]环己氧基]乙酮。
(CI，m/z)：[M+H]+665；1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.24(s，1H)，8.00(d，J＝8.3Hz，1H)，7.74(d，J＝8.9Hz，2H)，7.63(dd，J＝8.4，1.4Hz，1H)，6.60-6.68(m，2H)，4.43(d，J＝7.3Hz，1H)，4.21(s，2H)，4.02(s，2H)，3.60-3.75(m，4H)，3.35-3.48(m，2H)，2.65-2.72(m，4H)，2.11-2.20(m，4H)，1.41-1.52(m，2H)，1.27-1.33(m，2H)。
化合物378：1-[4-[[5-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-2-基]甲基]哌嗪-1-基]-2-[4-[4-(三氟甲基磺酰基)苯胺基]环己氧基]乙酮。
(CI，m/z)：[M+H]+650；1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.71(d，J＝8.8Hz，2H)，7.33-7.44(m，2H)，6.81(d，J＝8.2Hz，1H)，6.55-6.65(m，2H)，4.95-5.11(m，1H)，4.44(d，J＝7.6Hz，1H)，4.18(s，2H)，3.52-3.69(m，4H)，3.24-3.45(m，3H)，3.00(dd，J＝15.8，7.7Hz，1H)，2.77(dd，J＝13.6，7.5Hz，1H)，2.51-2.67(m，5H)，2.12(m，4H)，1.38-1.50(m，2H)，1.23-1.31(m，2H)。
化合物379：1-[4-[(5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)甲基]哌嗪-1-基]-2-[4-[4-(三氟甲基磺酰基)苯胺基]环己氧基]乙酮。
(CI，m/z)：[M+H]+600；1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.74(d，J＝8.9Hz，2H)，6.88(dd，J＝7.9，2.6Hz，1H)，6.76-6.83(m，1H)，6.69(dd，J＝8.6，4.2Hz，1H)，6.61-6.66(m，2H)，4.92-5.04(m，1H)，4.43(d，J＝7.3Hz，1H)，4.20(s，2H)，3.54-3.71(m，4H)，3.34-3.49(m，2H)，3.27(dd，J＝15.8，9.1Hz，1H)，2.97(dd，J＝15.6，8.1Hz，1H)，2.79(dd，J＝13.5，7.6Hz，1H)，2.53-2.68(m，5H)，2.09-2.21(m，4H)，1.41-1.52(m，2H)，1.27-1.34(m，2H)。
化合物335：4-[[4-[2-氧代-2-[4-(3-喹啉基)哌嗪-1-基]乙氧基]环己基]氨基]-2-(三氟甲基)苄腈。
(CI，m/z)：[M+H]+538；1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.81(d，J＝2.8Hz，1H)，8.02(d，J＝8.3Hz，1H)，7.70(dd，J＝8.1，1.2Hz，1H)，7.46-7.61(m，3H)，7.38(d，J＝2.7Hz，1H)，6.81(d，J＝2.3Hz，1H)，6.66(dd，J＝8.6，2.4Hz，1H)，4.32(d，J＝7.6Hz，1H)，4.27(s，2H)，3.77-3.92(m，4H)，3.27-3.49(m，6H)，2.08-2.22(m，4H)，1.43-1.55(m，2H)，1.26-1.34(m，2H)。
化合物336：2-[4-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯胺基]环己氧基]-1-[4-(3-喹啉基)哌嗪-1-基]乙酮。
(CI，m/z)：[M+H]+558；1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.81(d，J＝2.8Hz，1H)，8.02(d，J＝9.0Hz，2H)，7.71(dd，J＝8.1，1.1Hz，1H)，7.48-7.60(m，2H)，7.38(d，J＝2.8Hz，1H)，6.85(d，J＝2.5Hz，1H)，6.64(dd，J＝9.1，2.6Hz，1H)，4.46(d，J＝7.6Hz，1H)，4.27(s，2H)，3.77-3.92(m，4H)，3.37-3.53(m，2H)，3.32(m，4H)，2.10-2.24(m，4H)，1.46-1.56(m，2H)，1.27-1.35(m，2H)。
化合物377：1-[4-[(5-氟-2-甲基-3H-苯并呋喃-2-基)甲基]哌嗪-1-基]-2-[4-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯胺基]环己氧基]乙酮。
(CI，m/z)：[M+H]+595；1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.01(d，J＝9.1Hz，1H)，6.82-6.90(m，2H)，6.78(td，J＝8.9，2.8Hz，1H)，6.55-6.66(m，2H)，4.59(d，J＝7.7Hz，1H)，4.17(s，2H)，3.32-3.61(m，6H)，3.26(d，J＝15.7Hz，1H)，2.88(d，J＝15.7Hz，1H)，2.49-2.68(m，6H)，2.13(d，J＝10.6Hz，4H)，1.38-1.53(m，5H)，1.25-1.33(m，2H)。
实施例39：制备化合物400：
化合物400
2-[4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基氨基)-环己基氧基]-1-[4-(5-三氟甲基-苯并噁唑-2-基)-哌嗪-1-基]-乙酮：(CI，m/z)：[M+H]+616；1H NMR(DMSO-d6)：δ8.05(d，J＝9.2Hz，1H)，7.63(dd，J＝5.1，3.3Hz，2H)，7.45(d，J＝7.4Hz，1H)，7.40(dd，J＝8.7，1.5Hz，1H)，7.06(s，1H)，6.85(dd，J＝9.3，2.4Hz，1H)，4.22(s，2H)，3.57-3.74(m，8H)，3.43-3.51(m，1H)，3.34-3.43(m，1H)，2.04(d，J＝12.9Hz，2H)，1.96(d，J＝12.3Hz，2H)，1.31-1.44(m，2H)，1.19-1.30(m，2H)；19F NMR(376MHz，DMSO-d6)：δ-59.45(s，3H)，-59.15(s，3H)。
2-[4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基氨基)-环己基氧基]-1-[4-(5-三氟甲氧基-苯并噁唑-2-基)-哌嗪-1-基]-乙酮：(CI，m/z)：[M+H]+632；1H NMR(DMSO-d6)：δ8.05(d，J＝9.2Hz，1H)，7.51(d，J＝8.6Hz，1H)，7.45(d，J＝7.8Hz，1H)，7.31(d，J＝1.4Hz，1H)，7.06(s，1H)，7.01(dd，J＝8.6，1.5Hz，1H)，6.85(dd，J＝9.3，2.5Hz，1H)，4.21(s，2H)，3.56-3.72(m，8H)，3.43-3.52(m，1H)，3.36-3.42(m，1H)，2.04(d，J＝9.5Hz，2H)，1.96(d，J＝12.7Hz，2H)，1.32-1.44(m，2H)，1.19-1.31(m，2H)；19F NMR(376MHz，DMSO-d6)：δ-59.15(s，3H)，-57.15(s，3H)。
4-硝基-N-[4-[2-氧代-2-[4-[[5-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基]哌嗪-1-基]乙氧基]环己基]苯磺酰胺(#403)。
(CI，m/z)：[M+H]+642；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.33-8.42(m，2H)，8.23(s，1H)，8.04-8.10(m,2H)，7.99(d，J＝8.4Hz，1H)，7.63(dd，J＝8.4，1.4Hz，1H)，4.64(d，J＝7.6Hz，1H)，4.14(s，2H)，4.00(s，2H)，3.63-3.73(m，2H)，3.54-3.62(m，2H)，3.17-3.37(m，2H)，2.50-2.76(m，4H)，1.86-2.03(m，4H)，1.18-1.37(m，4H)。
化合物402：4-硝基-N-[4-[2-氧代-2-[4-[5-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑-2-基]哌嗪-1-基]乙氧基]环己基]苯磺酰胺。
(CI，m/z)：[M+H]+628；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.36-8.47(m，2H)，7.98-8.11(m，4H)，7.72(d，J＝1.2Hz，1H)，7.39(dd，J＝8.3，1.2Hz，1H)，4.13(s，2H)，3.50-3.69(m，8H)，3.18-3.27(m，1H)，2.99-3.12(m，1H)，1.83-1.96(m，2H)，1.57-1.69(m，2H)，1.10-1.27(m，4H)。
化合物405：4-硝基-N-[4-[2-氧代-2-[4-[[5-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基]哌嗪-1-基]乙氧基]环己基]-3-(三氟甲基)苯磺酰胺。
(CI，m/z)：[M+H]+710；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.32(d，J＝1.71Hz，1H)，8.21-8.25(m，2H)，8.00(dd，J＝8.4，2.7Hz，2H)，7.63(dd，J＝8.4，1.3Hz，1H)，4.77(d，J＝7.7Hz，1H)，4.15(s，2H)，4.01(s，2H)，3.55-3.73(m，4H)，3.21-3.38(m，2H)，2.66(brs，4H)，1.87-2.07(m，4H)，1.21-1.41(m，4H)。
化合物404：4-硝基-N-[4-[2-氧代-2-[4-[5-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑-2-基]哌嗪-1-基]乙氧基]环己基]-3-(三氟甲基)苯磺酰胺。
(CI，m/z)：[M+H]+696；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.31-8.42(m，3H)，8.19(d，J＝7.1Hz，1H)，8.03(d，J＝8.2Hz，1H)，7.73(br s，1H)，7.39(dd，J＝8.2，1.2Hz，1H)，4.14(s，2H)，3.52-3.68(m，8H)，3.19-3.29(m，1H)，3.06-3.17(m，1H)，1.84-1.96(m，2H)，1.58-1.71(m，2H)，1.17-1.26(m，4H)。
生物学活性实施例
方法A：试验化合物对捻转血矛线虫(Haemonchus contortus)的活性的筛选方法。
将二十只L1捻转血矛线虫(Haemonchus contortus)幼虫加入含有营养素培养物和试验化合物DMSO溶液的微滴定板的孔中。于第4天进行分析以确定幼虫的生长程度。暴露于单独DMSO的幼虫充当对照。化合物编号13，14，16，17，18，24，68，75，76，77，78，79，80，81，82，83，84，85，86，87，88，89，90，91，92，93，96，97，98，99，100，103，131，172，173，174，178，179，180，181，182，183，184，185，186，187，188，189，191，194，216，217，218，219，220，222，223，225，226，227，232，233，234，235，236，237，238，239，240，241，245，246，247，248，249，250，251，252，253，254，255，256，257，258，260，260-10，261，262，262-10，263，264，265，266，267，268，269，270，271，272，273，274，275，276，277，278，279，280，281，282，283，285，287，288，289，290，291，292，293，294，297，298，299，300，301，302，304，305，306，307，308，309，310，311，312，313，315，316，318，319，320，321，322，323，324，325，326，327，328，329，330，331，332，333，334，335，336，338，342，343，344，357，358，364，365，370，371，372，373，374，375，377，381，399，400和401在第4天时间点评价时，在小于或等于5ppm的测试浓度展示至少90％的运动性抑制。
方法B：测试化合物对捻转血矛线虫(Haemonchus contortus)的驱蠕虫剂抗性隔离种群的活性的筛选方法。
用描述于方法A的条件来对抗捻转血矛线虫隔离种群，所述种群功能上抗苯并咪唑类的驱蠕虫剂(例如对噻菌灵的127倍抗性)。类似物14，16，17，24，76，77，78，79，83，84，88，89，90，97，99，178，179，180，183，185，187，188，191，217，219，232，233，234，235，236，237，245，246，247，248，260，260-10，261，262，262-10，265，266，269，270，271，272，273，278，279，281，282，283，287，289，290，291，293，297，298，299，300，301，302，304，307，310，311，320，325，326，327，328，329，330，331，332，335，342，343，344，357，358，364，365和370得以评价且发现具有与对捻转血矛线虫野生型品系所观察到的效力相似的效力。
方法C：测试化合物对肿孔古柏线虫(Cooperia oncophora)的体外活性的筛选方法。
将20只L1肿孔古柏线虫(Cooperia oncophora)幼虫加至含营养素培养基和DMSO中的试验化合物的微滴定板孔中。于第4天进行分析以确定幼虫的生长程度。暴露于单独DMSO的幼虫充当对照。化合物76，77，78，89，90，97，99，178，180，183，234，235，237，245，246，260，261，262，266，269，270，271，272，273，278，281，282，283，289，290，291，297，298，299，300，301，302，303，304，307，310，320，325，326，328，331，342，343，344在第4天时间点评价时，在小于5ppm的试验浓度展示至少90％的运动性抑制。
方法D：测试化合物对蒙古沙鼠(Meriones unguiculatus)中的捻转血矛线虫的体内活性的方法。
使得至少5周龄的已免疫抑制的蒙古沙鼠人工感染带鞘的捻转血矛线虫第三龄幼虫。在感染6天之后，对沙鼠灌胃口服试验化合物，其溶于DMSO/玉米油的混合物、剂量30mg/kg。仅用安慰剂(DMSO/玉米油载体)处理的沙鼠充当对照。在第9天(处理3天之后)对沙鼠进行安乐死并尸体解剖以自胃回收寄生物。按各试验组的蠕虫数与对照组的蠕虫平均数相比的平均减少％计算效力。化合物编号235，272，278，325和327提供在灌胃口服剂量30mg/kg的试验化合物的蒙古沙鼠中的70-90％的线虫侵染减少。化合物编号77，78，89，180，245，261，273，283，302和342提供在灌胃口服剂量30mg/kg的试验化合物的蒙古沙鼠中的>90％的线虫侵染减少。
方法E：测试化合物对在蒙古沙鼠(Meriones unguiculatus)中的透明毛圆线虫(Trichostrongylus colubriformis)的体内活性的方法。使得至少5周龄的已免疫抑制的蒙古沙鼠人工感染带鞘的透明毛圆线虫(Trichostrongylus colubriformis)第三龄幼虫。在感染6天之后，对沙鼠灌胃口服试验化合物，其溶于DMSO/玉米油的混合物、剂量30mg/kg。仅用安慰剂(DMSO/玉米油载体)处理的沙鼠充当对照。在第9天(处理3天之后)对沙鼠进行安乐死并尸体解剖以自胃回收寄生物。按各试验组的蠕虫数与对照组的蠕虫平均数相比的平均减少％计算效力。在该方法中，线虫侵染的减少用式(I)化合物、特别是表1的式(I)化合物实现。化合物编号77&89提供在灌胃口服剂量30mg/kg的试验化合物的蒙古沙鼠中的60-80％的线虫侵染减少。尤其是，化合物编号78，302，和342提供在灌胃口服剂量30mg/kg的试验化合物的蒙古沙鼠中的>80％的线虫侵染减少。
方法F：试验化合物对犬丝虫(Dirofilaria immitis)的微丝蚴的活性的筛选方法。
将犬丝虫(Dirofilaria immitis)的微丝蚴加入含缓冲剂和试验化合物DMSO溶液的微滴定板孔中。于24小时进行评价以确定微丝蚴的存活。暴露于单独DMSO的微丝蚴充当对照。发现化合物15、76、77、78、79、83、84、87、88、89、93、94、95、96、98、100、103、104、114、160、161、182、188、189、230、231、232、257、269、277、279、284、287、294和304具有小于5ppm的EC50值，化合物13、14、17、18、19、20、24、81、92、97、99、101、102、172、178、179、180、181、183、184、186、187、192、193、194、195、210、216、217、218、219、220、221、225、226、227、229、233、235、236、242、245、246、247、249、250、251、252、254、255、256、258、260、262、263、265、270、271、272、273、274、275、278、290、292、297、298和260-10获得小于1ppm的EC50值，而化合物90、185、222、223、234、237、248、253、261、266、299、300、301、302、305、306、307、308、309、310和262-10获得小于0.1ppm的EC50值。
方法D：化合物的渗透性。
化合物沿胃肠道跨越上皮细胞的渗透性是化合物口服吸收和全身性可获得性的重要限制因素。运用Caco-2/TC7细胞的体外模型被用来评价新化学个体(NCEs)的渗透性特征。对于经口给予的化合物，吸收取决于跨肠上皮的内在渗透性以及活性剂是否是摄取或流出载体的底物或抑制剂。
渗透性研究进行如下：在标准条件下，以尖端至基底外侧(A→B)的方向，采用pH梯度和BSA梯度(标准尖端培养基(0.5％BSA，于pH 6.5)/标准基底培养基(5％BSA，于pH 7.4))；各条件最密切地反映了体内状况的条件。使样品脱蛋白质：将400μl乙腈加至200μl样品，随后于1730g离心20分种。化合物溶剂化：在HBSS中稀释储备溶液(起始自10mM的DMSO溶液)，制备最终浓度20μM的化合物溶液。将DMSO的最终浓度调节至1％。分析条件：离心后回收上清液，通过采用反相柱和流动相的LC/MS/MS分析，流动相于0.3ml/分以水(A)和乙腈(B)(各含0.1％甲酸)梯度递送。
在CACO-2/TC7渗透性体外模型中标准化合物的渗透性示于表8。每个实验(n)代表3次过滤/实验的平均值。
表8.CACO-2/TC7模型中测得的渗透性。
与现有技术化合物CC-1(描述于WO2009/077527)相比，在肠细胞模型中，化合物234，178和222的可渗透性更高50-100％，化合物84，256，187，329，297，291，332，320，327，82，328和221的可渗透性更高100-200％，化合物336，322，254，333，261，294，292，306，304，325，274，24和301的可渗透性更高200-300％，和化合物287，323，334，285，80，235和335的可渗透性更高超过300％。
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虽然如上详细描述了本发明的优选实施方式，应理解上述段落定义的本发明并不局限于上述说明书中的具体细节，原因是其许多明显变化是可能的而并不背离本发明的主旨或范围。