经芳烷基和芳氧基烷基取代的上皮钠通道阻断化合物的制作方法

技术特征：

1.下式的化合物或其可药用盐：

其中Ar是选自以下的部分：

X选自-CH2-、-O-和-S-；

n是选自0、1、2、3、4、5和6的整数；

R是具有3至8个碳原子的多羟基化烷基；

R¹选自-(CH2)q-Y和-(CH2)q-O-Y；

q是在每种情况下独立地选自1、2、3、4、5和6的整数；并且

Y是苯基、萘基或吡啶基环，其中每个苯基、萘基或吡啶基环被独立地选自以下的0、1、2或3个取代基取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和-CF3。

2.权利要求1所述的化合物或其可药用盐，所述化合物具有下式：

其中Ar是选自以下的部分：

n是选自1、2、3、4、5和6的整数；

R是具有3至8个碳原子的多羟基化烷基；

R¹选自-(CH2)q-Y和-(CH2)q-O-Y；

q是在每种情况下独立地选自1、2、3、4、5和6的整数；并且

Y是苯基、萘基或吡啶基环，其中每个苯基、萘基或吡啶基环被独立地选自以下的0、1、2或3个取代基取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和-CF3。

3.权利要求1所述的化合物或其可药用盐，所述化合物具有式(III)、(IV)、(V)、(VI)或(X)：

其中，在每种情况下，

n是选自1、2、3、4、5和6的整数；

R是-CH2-(CHOH)r-CH2OH，其中r是选自1、2、3、4、5和6的整数；

R¹选自-(CH2)q-Y和-(CH2)q-O-Y；

q是在每种情况下独立地选自1、2、3、4、5和6的整数；并且

Y是苯基、萘基或吡啶基环，其中每个苯基、萘基或吡啶基环被独立地选自以下的0、1、2或3个取代基取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和-CF3。

4.权利要求1所述的化合物或其可药用盐，所述化合物具有式(III)、(IV)、(V)或(VI)：

其中：

n是选自1、2、3和4的整数；

R是-CH2-(CHOH)r-CH2OH，其中r是选自2、3、4和5的整数；

R¹选自：

s是选自2、3和4的整数；并且

每个R²、R³和R⁴独立地选自H、卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和-CF3。

5.权利要求1所述的化合物或其可药用盐，所述化合物具有式(VII)：

其中：

R是-CH2-(CHOH)r-CH2OH，其中r是选自3、4和5的整数；

R¹选自：

s是选自3和4的整数；并且

每个R²、R³和R⁴独立地选自H、卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和-CF3。

6.权利要求1所述的化合物或其可药用盐，所述化合物具有式(VIII)：

其中R¹选自：

s是选自3和4的整数；并且

每个R²、R³和R⁴独立地选自H、卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和-CF3。

7.权利要求1所述的化合物或其可药用盐，所述化合物具有式(X)：

其中：

n是选自0、1、2、3、4、5和6的整数；

R是具有3至8个碳原子的多羟基化烷基；

R¹选自-(CH2)q-Y和-(CH2)q-O-Y；

q是在每种情况下独立地选自1、2、3、4、5和6的整数；并且

Y是苯基、萘基或吡啶基环，其中每个苯基、萘基或吡啶基环被独立地选自以下的0、1、2或3个取代基取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和-CF3。

8.权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中R¹选自：

s是选自3和4的整数；并且

每个R²、R³和R⁴独立地选自H、卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和-CF3。

9.权利要求1所述的化合物或其可药用盐，所述化合物具有下式：

其中R¹如权利要求8中所定义。

10.权利要求1所述的化合物，其中Ar为式

11.权利要求1所述的化合物，其中n为1。

12.权利要求1所述的化合物，其中R为式

13.权利要求1所述的化合物，其中R为式

14.权利要求1所述的化合物，其中R¹为式

其中s是选自2、3和4的整数；并且

每个R²、R³和R⁴独立地选自H、卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和-CF3。

15.权利要求1所述的化合物，其中R¹为式

16.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自：

及其可药用盐。

17.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自：

及其可药用盐。

18.选自以下的化合物：

19.药物组合物，其包含药用有效量的权利要求1至18中任一项所述的化合物或其可药用盐，以及可药用载体。

20.药物组合物，其包含药用有效量的权利要求1至18中任一项所述的化合物或其可药用盐，可药用载体和渗压剂。

21.权利要求20所述的药物组合物，其中所述渗压剂是高渗盐水。

22.权利要求20所述的药物组合物，其中所述渗压剂是甘露醇。

23.根据权利要求19所述的药物组合物，其中所述组合物适于吸入。

24.根据权利要求19所述的药物组合物，其中所述组合物是用于通过雾化器雾化并施用的溶液。

25.根据权利要求19所述的药物组合物，其中所述组合物适于通过计量吸入器施用。

26.根据权利要求19或22所述的药物组合物，其中所述组合物是适于通过干粉吸入器施用的干粉。

27.根据权利要求19所述的药物组合物，其还包含药用有效量的治疗活性剂，所述治疗活性剂选自：抗炎剂、抗胆碱能剂、β-激动剂、CFTR调节剂、P2Y2受体激动剂、过氧化物酶体增殖物激活受体的激动剂、激酶抑制剂、抗感染剂和抗组胺剂。

28.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物或其可药用盐用于制备用于在人中阻断钠通道的药物的用途。

29.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物或其可药用盐用于制备用于促进黏膜表面水化、改善黏膜纤毛清除或恢复黏膜防御的药物的用途。

30.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物或其可药用盐用于制备用于治疗慢性阻塞性肺病(COPD)的药物的用途。

31.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物或其可药用盐用于制备用于治疗囊性纤维化的药物的用途。

32.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物或其可药用盐用于制备用于治疗支气管扩张的药物的用途。

33.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物或其可药用盐用于制备用于治疗原发性纤毛运动障碍的药物的用途。

34.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物或其可药用盐用于制备用于治疗与可逆或不可逆的气道阻塞相关的疾病、慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、支气管扩张、急性支气管炎、慢性支气管炎、病毒感染后的咳嗽、囊性纤维化、肺气肿、肺炎、全细支气管炎、移植相关细支气管炎或通气机相关气管支气管炎或者用于预防通气机相关肺炎的药物的用途。

35.权利要求34所述的用途，其中所述支气管扩张为除囊性纤维化以外的病症引起的支气管扩张。

36.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物或其可药用盐用于制备药物的用途，所述药物用于治疗口干(口干燥症)、皮肤干燥、阴道干燥、窦炎、鼻脱水、干眼、舍格伦病、中耳炎、原发性纤毛运动障碍、远端肠梗阻综合征、食管炎、便秘或慢性憩室炎，或用于促进眼或角膜水化。

37.权利要求36所述的用途，其中所述窦炎为鼻窦炎。

38.权利要求36所述的用途，其中所述鼻脱水为施用干燥氧所致鼻脱水。

39.药物组合物，其包含根据权利要求1至18中任一项所述的化合物或其可药用盐，所述组合物用于制备用于治疗与可逆或不可逆的气道阻塞相关的疾病、慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、支气管扩张、急性支气管炎、慢性支气管炎、病毒感染后的咳嗽、囊性纤维化、肺气肿、肺炎、全细支气管炎、移植相关细支气管炎或通气机相关气管支气管炎，或者用于预防通气机相关肺炎的药物。

40.权利要求39所述的药物组合物，其中所述支气管扩张为除囊性纤维化以外的病症引起的支气管扩张。

41.药物组合物，其包含根据权利要求1至18中任一项所述的化合物或其可药用盐，所述组合物用于制备用于治疗口干(口干燥症)、皮肤干燥、阴道干燥、窦炎、鼻脱水、干眼、舍格伦病、中耳炎、原发性纤毛运动障碍、远端肠梗阻综合征、食管炎、便秘或慢性憩室炎或者用于促进眼或角膜水化的药物。

42.权利要求41所述的药物组合物，其中所述窦炎为鼻窦炎。

43.权利要求41所述的药物组合物，其中所述鼻脱水为施用干燥氧所致鼻脱水。

44.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物或其可药用盐用于制备用于预防、减轻和/或治疗因含有放射性核素的可吸入气溶胶引起的对呼吸道和/或其他身体器官之确定性健康影响的药物的用途。