本发明涉及可用作钠通道阻断剂的新的芳烷基取代的和芳氧基烷基取代的化合物(特别地包括3，5-二氨基-6-氯-N-(N-(4-(4-(2-(芳烷基(2，3，4，5，6-五羟基己基)氨基)乙氧基)苯基)丁基)甲脒基)吡嗪-2-甲酰胺及相关化合物)及其可药用盐，包含所述化合物及其可药用盐的组合物、所述化合物及其可药用盐的治疗方法和用途以及用于制备所述化合物及其可药用盐的方法。
背景技术：
：在环境与身体之间交界面的黏膜表面进化出了多种“先天防御为，即保护机制。这些先天防御的主要形式是用液体清洁这些表面。通常来说，黏膜表面上液体层的量反映上皮液体分泌与上皮液体吸收之间的平衡，上皮液体分泌通常反映与水(和阳离子反离子(cationcounter-ion))偶联的阴离子(Cl-和/或HCO3-)分泌，上皮液体吸收通常反映与水和反阴离子(Cl-和/或HCO3-)偶联的Na+吸收。黏膜表面的许多疾病是由这些黏膜表面上保护性液体太少造成的，而后者由分泌(太少)与吸收(相对太多)之间失衡造成。表征这些黏膜功能障碍的缺陷的盐运输过程存在于黏膜表面的上皮层中。补充黏膜表面上的保护性液体层的一种方法是通过阻滞Na+通道和液体吸收来使系统“再平衡”。介导Na+和液体吸收的限速步骤的上皮蛋白质是上皮Na+通道(ENaC)。ENaC位于上皮的顶面上，即黏膜表面环境交界面。理想地，为了抑制ENaC介导的Na+和液体吸收，将阿米洛利(amiloride)类ENaC阻断剂递送到黏膜表面并保持在该部位以实现最大的治疗益处。已经报道ENaC阻断剂用于通过提高黏膜水化来改善的多种疾病。特别地，已经报道了ENaC阻断剂用于治疗呼吸疾病，例如慢性支气管炎(chronicbronchitis，CB)、囊性纤维化(cysticfibrosis，CF)和COPD，所述疾病反映为机体不能正常地从肺部清除黏液，最终导致慢性气道感染。参见EvidenceforairwaysurfacedehydrationastheinitiatingeventinCFairwaydisease，R.C.Boucher，JournalofInternalMedicine，第261卷，第1期，2007年1月，第5-16页；和Cysticfibrosis：adiseaseofvulnerabilitytoairwaysurfacedehydration，R.C.Boucher，TrendsinMolecularMedicine，第13卷，第6期，2007年6月，第231-240页。数据表明慢性支气管炎和囊性纤维化二者的初始问题都是无法清理气道表面的黏液。无法清理黏液反映了作为气道表面上的气道表面液体(airywaysurfaceliquid，ASL)的黏液的量失衡。这种失衡造成ASL相对减少，这导致黏液浓缩、纤周液体(periciliaryliquid，PCL)的润滑活性降低、黏液黏附于气道表面以及无法通过纤毛活动将黏液清除到口腔。黏液清除的降低导致黏附于气道表面的黏液的长期细菌定殖。细菌的长期滞留、在长期的基础上局部抗微生物物质无法杀死陷入黏液的细菌、以及随后对于这种类型的表面感染的慢性炎性应答显示为慢性支气管炎和囊性纤维化。目前，特异性治疗通过提高黏膜水化而减轻的多种疾病，包括慢性支气管炎、COPD和囊性纤维化等的产品远远未满足医学的需求。目前用于慢性支气管炎、COPD和囊性纤维化的治疗集中于治疗这些疾病的症状和/或后期影响。然而，这些治疗均未有效地解决不能从肺部中清除黏液的根本问题。R.C.Boucher在U.S.6,264,975中描述了使用吡嗪酰胍(pyrazinoylguanidine)钠通道阻断剂使黏膜表面水化。以公知的利尿剂阿米洛利、苯扎米尔(benzamil)和非那米尔(phenamil)为代表的这些化合物是有效的。然而，考虑到可吸入肺的药物的重量有限；(2)迅速吸收，以及由此表现为在黏膜表面上的不期望的短的半衰期；以及(3)从ENaC自由解离，这些化合物相对弱效。需要在黏膜表面上具有较长半衰期的更有效药物。在其他黏膜表面上保护性的表面液体太少是许多疾病的共同病理生理学特征。例如，在口干燥症(口干)中，口腔缺少液体是因为腮腺、舌下腺和颌下腺无法分泌液体，而持续的Na+(ENaC)运输介导从口腔吸收液体。角膜结膜炎(干眼症)是由在结膜表面上连续Na+依赖的液体吸收的情况下泪腺无法分泌液体导致。在鼻窦炎中，黏蛋白分泌和相对ASL消耗之间存在失衡。在近端的小肠中无法分泌Cl-(和液体)与在末端回肠中Na+(和液体)的吸收提高相组合导致远端肠梗阻综合征(distalintestinalobstructionsyndrome，DIOS)。在老年患者中，在降结肠中过量的Na+(和体积)吸收产生便秘和憩室炎(diverticulitis)公开的文献包括ParionSciencesInc.针对吡嗪酰胍类似物作为钠通道阻滞剂的若干专利申请和授权专利。这些出版物的实例包括PCT公开No.WO2003/070182、WO2003/070184、WO2004/073629、WO2005/025496、WO2005/016879、WO2005/018644、WO2006/022935、WO2006/023573、WO2006/023617、WO2007/018640、WO2007/146869、WO2008/031028、WO2008/031048，以及美国专利No.6858614、6858615、6903105、7064129、7186833、7189719、7192958、7192959、7192960、7241766、7247636、7247637、7317013、7332496、7368447、7368450、7368451、7375102、7388013、7399766、7410968、7807834、7842697、以及7868010。仍然需要对黏膜组织具有增强的效力和有效性的新的钠通道阻断化合物。依然还需要提供治疗作用但是使接受者中高钾血症之发生或发展尽可能小或使其消除的新的钠通道阻断化合物。发明概述本发明提供了下式的化合物或其可药用盐：其中Ar是选自以下的组中的部分：X选自-CH2-、-O-或-S-；n是选自0、1、2、3、4、5或6的整数；R是具有3至8个碳原子的多羟基化烷基；并且R1选自-(CH2)q-Y或-(CH2)q-O-Y；q是在每种情况下独立地选自1、2、3、4、5或6的整数；Y是苯基、萘基或吡啶基环，其中每个苯基、萘基或吡啶基环被独立地选自以下的0、1、2或3个取代基取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和-CF3。本发明还提供了式I或其可药用盐的溶剂合物和水合物、单一立体异构体(包括光学异构体(对映体和非对映体)和几何异构体(顺式/反式异构))、立体异构体混合物和互变异构体，以及包含式I的化合物或其可药用盐的药物组合物，其在治疗方法中的用途，以及其制备方法。发明详述本文中使用的下列术语具有如所指出的定义。本文中使用的术语“芳烷基”或“芳基烷基”指的是式-(CH2)q-Y的部分，其中q是在每种情况下独立地选自1、2、3、4、5或6的整数，“Y”是苯基、萘基或吡啶基环，各自被独立地选自以下的0、1、2或3个取代基取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和-CF3。本文所用的术语“芳氧基烷基”指的是式-(CH2)q-O-Y的部分，其中q是在每种情况下独立地选自1、2、3、4、5或6的整数，“Y”是苯基、萘基或吡啶基环，其各自任选地被独立地选自以下的0、1、2或3个取代基取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和-CF3。本发明的多羟基化烷基是其中3至8个碳原子的烷基链被两个或更多个羟基所取代的那些。多羟基化烷基的实例是丁烷-1，4-二醇、丁烷-1，2，2-三醇、丁烷-1，1，2，3-四醇、戊烷-1，2，3，4-四醇、己烷-1，2，3，4，5-五醇、庚烷-1，2，3，4，5，6-六醇和辛烷1，2，3，4，5，6，7-七醇。本文中所述的每组化合物中的一个实施方案是其中多羟基化烷基具有式-CH2-(CHR2)m的那些化合物，其中m是选自2、3、4、5、6或7的整数，R2在每种情况下独立地为H或OH，前提是R2基团中至少两个是OH。本文中所述的每组化合物中的另一个实施方案是其中多羟基化烷基具有式-CH2-CHOH-(CHR3)p的那些化合物，其中p是选自1、2、3、4、5或6的整数，R3在每种情况下独立地为H或OH，前提是R3基团中至少一个是OH。本文中所述的每组化合物中的又一个实施方案包括其中多羟基化烷基具有式-CH2-(CHOH)r-CH2OH的那些化合物，其中r是选自1、2、3、4、5或6的整数。本文中所述的每组化合物中的另一个实施方案包括其中r是选自2、3、4或5的整数的化合物。本文中所述的每组化合物中的另一个实施方案包括其中r是选自3、4或5的整数的化合物。在本文中所述的每组化合物中的另一个实施方案中，由“R”式-CH2-(CHOH)n-CH2OH表示的链是2，3，4，5，6-五羟基己基，具有下式：在本文中所述的每组化合物中的又一个实施方案中，由“R”式-CH2-(CHOH)n-CH2OH表示的链是下式：“本发明的化合物”意指式I的化合物或其盐，特别是其可药用盐。本发明还提供了式(I)的化合物或其可药用盐：其中Ar是选自以下的组中的部分：X选自-CH2-、-O-或-S-；n是选自0、1、2、3、4、5和6的整数；R是CH2-(CHOH)r-CH2OH，其中r是选自1、2、3、4、5或6的整数；并且R1选自-(CH2)q-Y或-(CH2)q-O-Y；q是在每种情况下独立地选自1、2、3、4、5或6的整数；Y是苯基、萘基或吡啶基环，其中每个苯基、萘基或吡啶基环被独立地选自以下的0、1、2或3个取代基取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和-CF3。上述组的化合物中另一个实施方案包括其中r是选自2、3、4或5的整数的化合物。该组的另一个实施方案包括其中r是选自3、4或5的整数的化合物。另一个实施方案包括式(II)的化合物或其可药用盐：其中Ar是选自以下的组中的部分：n是选自1、2、3、4、5和6的整数；R是具有3至8个碳原子的多羟基化烷基；并且R1选自-(CH2)q-Y或-(CH2)q-O-Y；q是在每种情况下独立地选自1、2、3、4、5或6的整数；Y是苯基、萘基或吡啶基环，其中每个苯基、萘基或吡啶基环被独立地选自以下的0、1、2或3个取代基取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和-CF3。在另一个实施方案中，式(II)的化合物或其可药用盐如以上所定义的，不同之处在于Y是未经取代的苯基、萘基或吡啶基环。另一个实施方案包括式(II)的化合物或其可药用盐，其中：n是选自1、2、3、4、5和6的整数；R是-CH2-(CHOH)r-CH2OH，其中r是选自1、2、3、4、5或6的整数；并且R1选自-(CH2)q-Y或(CH2)q-O-Y；q是在每种情况下独立地选自1、2、3、4、5或6的整数；Y是苯基、萘基或吡啶基环，其中每个苯基、萘基或吡啶基环被独立地选自以下的0、1、2或3个取代基取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和-CF3。在另一个实施方案中，式(II)的化合物或其可药用盐正如以上所定义的，不同之处在于Y是未经取代的苯基、萘基或吡啶基环。以上刚刚所述的式(II)的化合物的组中的另一个实施方案包括其中r是选自2、3、4或5的整数的化合物。该组中的另一个实施方案包括刚刚所述的式(II)的其中r是选自3、4或5的整数的化合物。还提供了式(III)、(IV)、(V)、(VI)和(X)或其可药用盐的四个独立的实施方案：其中，在每种情况下，n是选自1、2、3、4、5和6的整数；R是-CH2-(CHOH)r-CH2OH，其中r是选自1、2、3、4、5或6的整数；且R1选自-(CH2)q-Y或-(CH2)q-O-Y；q是在每种情况下独立地选自1、2、3、4、5或6的整数；Y是苯基、萘基或吡啶基环，其中每个苯基、萘基或吡啶基环被独立地选自以下的0、1、2或3个取代基取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和-CF3。在以上所述的用于式(III)、(IV)、(V)和(VI)或其可药用盐的每个实施方案中，还有另外一个实施方案，其中：n是选自2、3和4的整数；R是CH2-(CHOH)r-CH2OH，其中r是选自1、2、3、4、5或6的整数；且R1选自-(CH2)q-Y或-(CH2)q-O-Y；q是在每种情况下独立地选自1、2、3、4、5或6的整数；Y是苯基、萘基或吡啶基环，其中每个苯基、萘基或吡啶基环被独立地选自以下的0、1、2或3个取代基取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和-CF3。在以上所述的用于式(III)、(IV)、(V)、(VI)和(X)或其可药用盐的每个实施方案中，还有另一个实施方案，其中：n是选自2、3和4的整数；R是CH2-(CHOH)r-CH2OH，其中r是选自2、3、4或5的整数；R1选自：和并且s是选自2、3或4的整数；每个R2、R3和R4独立地选自H、卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和-CF3；尽管本文结合以下组中的一个环描述了R2、R3和R4取代基：但是，可以理解的是，每个R2、R3和R4可以是在任一稠环中尚未被另一取代基所占据的任意位置上。在以上所述的用于式(III)、(IV)、(V)、(VI)和(X)或其可药用盐的每个实施方案中，还有另一个实施方案，其中：n是选自2、3和4的整数；r是选自3、4或5的整数；且s是选自3或4的整数。在以上所述的用于式(III)、(IV)、(V)、(VI)和(X)或其可药用盐的每个实施方案中，还有另一个实施方案，其中：n是选自2、3和4的整数；R是CH2-(CHOH)r-CH2OH，其中r是选自3、4或5的整数；R1选自：且s是选自3或4的整数；且每个R2、R3和R4独立地选自H、卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和-CF3。在以上所述的用于式(III)、(IV)、(V)和(VI)的每个实施方案中，还有另一个实施方案，其中每个R2、R3和R4为氢。另一个实施方案包括式(VII)的化合物或其可药用盐：其中：R是CH2-(CHOH)r-CH2OH，其中r是选自3、4或5的整数；R1选自：且s是选自3或4的整数；且每个R2、R3和R4独立地选自H、卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和-CF3。在以上所述的用于式(VII)的实施方案中，还有另一个实施方案，其中每个R2、R3和R4为氢。另一个实施方案包括式(VIII)的化合物或其可药用盐：其中R1选自：且s是选自3或4的整数；且每个R2、R3和R4独立地选自H、卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和-CF3。还提供了正如刚刚描述的包含式(VIII)化合物或其可药用盐的实施方案，其中s为3。在以上所述的用于式(VIII)的一些实施方案中，还有另一个实施方案，其中每个R2、R3和R4为氢。另一个实施方案提供了式(IX)的化合物或其可药用盐：其中：其中Ar是选自以下的组中的部分：n是选自1、2、3、4、5或6的整数；R是具有3至8个碳原子的多羟基化烷基；并且R1选自-(CH2)q-Y或-(CH2)q-O-Y；q是在每种情况下独立地选自1、2、3、4、5或6的整数；Y是苯基、萘基或吡啶基环，其中每个苯基、萘基或吡啶基环被独立地选自以下的0、1、2或3个取代基取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和-CF3。另一个实施方案提供了式(X)的化合物或其可药用盐：其中：n是选自0、1、2、3、4、5或6的整数；R是具有3至8个碳原子的多羟基化烷基；并且R1选自-(CH2)q-Y或-(CH2)q-O-Y；q是在每种情况下独立地选自1、2、3、4、5或6的整数；Y是苯基、萘基或吡啶基环，其中每个苯基、萘基或吡啶基环被独立地选自以下的0、1、2或3个取代基取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和-CF3。在刚刚所述的由式(IX)和式(X)或其可药用盐所限定的一些实施方案中，存在另一些实施方案，其中n是选自0、1或2的整数。在由式(IX)和式(X)或其可药用盐所限定的一些实施方案中，还有另一个实施方案，其中：n是选自0、1和2的整数；R是CH2-(CHOH)r-CH2OH，其中r是选自1、2、3、4、5或6的整数；R1选自-(CH2)q-Y或-(CH2)q-O-Y；q是在每种情况下独立地选自1、2、3、4、5或6的整数；Y是苯基、萘基或吡啶基环，其中每个苯基、萘基或吡啶基环被独立地选自以下的0、1、2或3个取代基取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和-CF3。在由式(IX)和式(X)或其可药用盐所定义的一些实施方案中，存在另一些实施方案，其中：n是选自0、1和2的整数；R是CH2-(CHOH)r-CH2OH，其中r是选自2、3、4或5的整数；R1选自和且s是选自2、3或4的整数；每个R2、R3和R4独立地选自H、卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和-CF3。还提供了一个实施方案，其包含式(XI)的化合物或其可药用盐：其中每个R1、R2、R3和R4如在以上刚刚对式(X)的实施方案中所定义。在本文中所述的用于式(IX)和式(X)化合物或其可药用盐的每个实施方案中，还有另一个实施方案，其中R1选自：且s是选自3或4的整数；且每个R2、R3和R4独立地选自H、卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和-CF3。还提供了另一个实施方案，其包含式(XI)的化合物或其可药用盐，其中每个R1、R2、R3和R4如在以上刚刚对式(IX)和式(X)的化合物的实施方案中所定义的。在每个由式(IX)、式(X)和式(XI)所定义的本文的实施方案中，还有另一个实施方案，其中每个R2、R3和R4为氢。“式I化合物”意指具有本文中指定为式I之结构式的化合物。式I化合物包括溶剂合物和水合物(即，式I化合物与溶剂的加合物)。在其中式I化合物包含一个或更多个手性中心的那些实施方案中，该用语旨在涵盖每一种单独的立体异构体，包括光学异构体(对映体和非对映体)和几何异构体(顺式/反式异构)以及立体异构体的混合物。另外，式I化合物还包括所示式的互变异构体。在整个说明书和实施例中，使用标准IUPAC命名原则命名化合物，其中可能包括使用CambridgeSoftCorp./PerkinElmer所销售的ChemDrawUltra11.0软件程序对化合物进行命名。在一些化学结构表示中，未描绘出碳原子具有足够数目的连接变量以得到四价时，则假定需要提供四价的其余碳取代基为氢。类似地，在一些化学结构中，画出了键而未指出末端基团，根据本领域中的惯例，这样的键表示甲基(Me、-CH3)。本文中化合物的一些实施方案包括下式的那些或其可药用盐：3，5-二氨基-6-氯-N-(N-(4-(4-(2-((2，3，4，5，6-五羟基己基)(3-苯基丙基)氨基)乙氧基)苯基)丁基)甲脒基)吡嗪-2-甲酰胺；3，5-二氨基-6-氯-N-(N-(4-(4-(2-((3-(萘-1-基)丙基)(2，3，4，5，6-五羟基己基)氨基)乙氧基)苯基)丁基)甲脒基)吡嗪-2-甲酰胺；3，5-二氨基-6-氯-N-(N-(4-(4-(2-((3-(萘-2-基)丙基)(2，3，4，5，6-五羟基己基)氨基)乙氧基)苯基)丁基)甲脒基)吡嗪-2-甲酰胺；3，5-二氨基-6-氯-N-(N-(4-(4-(2-((2，3，4，5，6-五羟基己基)(3-苯基丙基)氨基)乙氧基)苯基)丁基)甲脒基)吡嗪-2-甲酰胺；和3，5-二氨基-6-氯-N-(N-(4-(4-(3-((2，3，4，5，6-五羟基己基)(3-苯基丙基)氨基)丙基)苯基)丁基)甲脒基)吡嗪-2-甲酰胺。在一个实施方案中，式(I)的化合物是3，5-二氨基-6-氯-N-(N-(4-(4-(2-(((2S，3R，4R，5R)-2，3，4，5，6-五羟基己基)(3-苯基丙基)氨基)乙氧基)苯基)丁基)甲脒基)吡嗪-2-甲酰胺或其可药用盐，其具有下式：式I的化合物可以是游离碱或盐(特别是可药用盐)的形式。对于可药用盐的综述参见Berge等，J.PharmaSci.(1977)66：1-19。由无机酸或有机酸形成的可药用盐包括例如：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、氨基磺酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、甲酸盐、葡糖酸盐、琥珀酸盐、丙酮酸盐、鞣酸盐、抗坏血酸盐、棕榈酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、邻苯二甲酸盐、藻酸盐、聚谷氨酸盐、草酸盐、草酰乙酸盐、糖二酸盐、苯甲酸盐、烷基或芳基磺酸盐(例如，甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐或萘磺酸盐)和异硫代硫酸盐(isothionate)；与氨基酸例如赖氨酸、精氨酸、谷氨酸、甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸等形成的复合物。本发明的化合物还可以是由元素阴离子例如氯离子、溴离子或碘离子形成的盐的形式。对于治疗用途，式I化合物的活性成分的盐是可药用的，即，其为来自可药用酸的盐。然而，也可见到不可药用酸的盐用于例如可药用化合物的制备或纯化中。例如，三氟乙酸盐可用于这样的应用。所有的盐，无论是否来自可药用的酸，都在本发明的范围之内。术语“手性的”指的是具有不能与其镜像体(mirrorimagepartner)重叠的特性的分子，而术语“非手性的”指的是可与其镜像体重叠的分子。术语“立体异构体”指的是具有相同化学组成，但原子或基团在空间排列上不同的化合物。“非对映体”指的是具有两个或更多个手性中心且其分子不是互为镜像的立体异构体。非对映体具有不同的物理性质，例如熔点、沸点、光谱性质和反应性。非对映体的混合物可通过高分辨率的分析方法例如电泳法和色谱法来分离。“对映体”指的是化合物的两个立体异构体，它们彼此呈不可重叠的镜像。本文中使用的立体化学的定义和规则通常遵循S.P.Parker，Ed.，McGraw-HillDictionaryofChemicalTerms(1984)McGraw-HillBookCompany，NewYork；以及Eliel，E.和Wilen，S.，StereochemistryofOrganicCompounds(1994)JohnWiley&Sons，Inc.，NewYork。许多有机化合物以光学活性形式存在，即其具有使平面偏振光的平面旋转的能力。在描述光学活性化合物时，使用前缀D和L或者R和S表示分子关于其手性中心的绝对构型。特定立体异构体还可以称作对映体，这样的异构体的混合物通常称作对映体混合物。对映体的50∶50混合物被称为外消旋混合物或外消旋物，在化学反应或过程中没有立体选择性或立体特异性时，其可能发生。术语“外消旋混合物”或“外消旋物”是指两种对映体物质的等摩尔混合物。术语“互变异构体”指的是其中氢原子的迁移产生了两种或更多种结构的立体异构体类型。式I的化合物可以以不同的互变异构形式存在。本领域的技术人员将认识到，脒、酰胺、胍、脲、硫脲、杂环等可以以互变异构的形式存在。通过举例的方式而不是限制的方式，式I的化合物可以以如下所示的多种互变异构的形式存在：式I的所有实施方案的脒、酰胺、胍、脲、硫脲、杂环等所有可能的互变异构的形式都在本发明的范围之内。互变异构体以平衡状态存在，因此本领域的技术人员能够理解，对所提供的式中的单一的互变异构体的描述同样指示所有可能的互变异构体。应注意的是，式I及其可药用盐的范围内的化合物的所有对映体、非对映体和外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、假多晶型物都包含在本发明中。这种对映体和非对映体的所有混合物(包括对映体富集的混合物和非对映体富集的混合物)都在本发明的范围之内。对映体富集的混合物是其中特定对映体与可替代对映体的比例大于50∶50的对映体混合物。更特别地，对映体富集的混合物包含至少约75％的特定对映体，且优选至少约85％的特定对映体。在一个实施方案中，对映体富集的混合物基本上不含其他对映体。类似地，非对映体富集的混合物是其中特定非对映体的量大于每种替选非对映体的量的非对映体混合物。更特别地，非对映体富集的混合物包含至少约75％的特定非对映体，且优选至少约85％的特定非对映体。在一个实施方案中，非对映体富集的混合物基本上不含所有其他的非对映体。本领域的技术人员将理解，术语“基本上不含”说明其他非对映体的存在小于5％，优选小于1％，更优选小于0.1％。在另一些实施方案中，不存在其他非对映体将或任何其他非对映体存在的量低于检测水平。可通过本领域中已知的技术包括高效液相色谱(HPLC)和手性盐的结晶来分离立体异构体。可通过使用例如用光学活性拆分剂(opticallyactiveresolvingagent)形成非对映体的方法拆分外消旋混合物来获得单一立体异构体(例如基本不含其立体异构体的对映体)(″StereochemistryofCarbonCompounds，″(1962)byE.L.Eliel，McGrawHill；Lochmuller，C.H.，(1975)J.Chromatogr.，113：(3)283-302)。可以通过任何合适的方法使本发明手性化合物的外消旋混合物分开和分离，包括：(1)与手性化合物形成离子非对映体盐，并通过分级结晶或其他方法分离，(2)与手性衍生试剂形成非对映体化合物，分离非对映体并转化成纯的立体异构体，以及(3)在手性条件下直接分离基本纯的或富集的立体异构体。为了举例说明的目的，本发明的范围之内式(I)化合物的对映体的具体实例包括但不限制于：在一个实施方案中，本发明提供了对映体富集的混合物或组合物，其包含3，5-二氨基-6-氯-N-(N-(4-(4-(2-(((2S，3R，4R，5R)-2，3，4，5，6-五羟基己基)(3-苯基丙基)氨基)乙氧基)苯基)丁基)甲脒基)-吡嗪-2-甲酰胺或其可药用盐作为主要的异构体。另外的实施方案包括对映体富集的混合物或组合物，其分别包含式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)和(X)的化合物或其可药用盐作为其各自的混合物中的主要异构体。在另一个实施方案中，本发明提供了对映体富集的混合物或的组合物，其包含5-氨基-6-氯-N-(N-(4-(4-(2-(己基((2S，3R，4R，5R)-2，3，4，5，6-五羟基己基)氨基)乙氧基)苯基)丁基)甲脒基)吡嗪-2-甲酰胺或其可药用盐，基本上不含其他异构体。四个另外的实施方案包括对映体富集的混合物或组合物，其分别包含式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)和(X)的化合物或其可药用盐的，在其各自的混合物中基本上不含其他异构体。在另一个实施方案中，本发明提供了以下的芳烷基化合物或其可药用盐：以及它们相应的芳氧基烷基衍生物或其可药用盐，例如：式I化合物及其可药用盐可以作为不同的多晶型物或假多晶型物存在。如本文中使用的，结晶性多晶型物是指结晶化合物以不同晶体结构存在的能力。结晶性多晶型物可由结晶堆积(crystalpacking)中的差异或相同分子不同构象异构体(conformer)之间的堆积差异(构象多晶型)造成。如本文中使用的，结晶性假多晶型物还包括化合物的水合物或溶剂合物以不同晶体结构存在的能力。本发明的假多晶型物可因为结晶堆积中的差异(堆积假多态性)或相同分子不同构象异构体之间的堆积差异(构象假多晶型)而存在。本发明包括式I化合物及其可药用盐的所有多晶型物和假多晶型物。式(I)化合物及其可药用盐还可以作为无定形固体存在。如本文中使用的，无定形固体是在固体中没有长程有序(long-rangeorder)的原子位置的固体。当晶体大小为2纳米或更小时，该定义同样适用。可使用包括溶剂的添加剂以产生本发明的无定形形式。包括本文中所述的所有的药物组合物、治疗方法、组合产品，以及其用途的本发明包括式I的化合物及其可药用盐的所有无定形形式。用途本发明的化合物显示出作为钠通道阻断剂的活性。不受限于任何特定的理论，认为本发明的化合物可通过阻断存在于黏膜表面的上皮的钠通道从而通过降低黏膜表面的水吸收而在体内发挥功能。该作用提高了黏膜表面上保护性液体的体积，使系统重新平衡。因此，本发明的化合物可用作药物，特别是用于在有此需要的人中治疗钠通道阻断剂适用的临床病症。这样的病症包括肺部病症例如与可逆或不可逆的气道阻塞相关的疾病、慢性阻塞性肺病(COPD)(包括COPD、哮喘的急性加重)、哮喘、支气管扩张(包括除囊性纤维化以外的病症引起的支气管扩张)、急性支气管炎、慢性支气管炎、病毒感染后的咳嗽(post-viralcough)、囊性纤维化、肺气肿、肺炎、全细支气管炎以及移植相关细支气管炎(包括肺和骨髓移植相关细支气管炎)。本发明的化合物也可在使用通气机的患者(ventilatedpatient)中用于治疗通气机相关气管支气管炎和/或预防通气机相关肺炎。本发明包括用于在有此需要的哺乳动物(优选有此需要的人)中治疗这些病症中每一种的方法，每一种方法包括向所述哺乳动物施用有效量的本发明化合物或其可药用盐。还提供了(a)用于在有此需要的哺乳动物中减缓COPD恶化的方法；(b)用于在有此需要的哺乳动物中减缓CF恶化的方法；(c)在有此需要的哺乳动物中改善肺功能(FEV1)的方法；(d)在患有COPD的哺乳动物中改善肺功能(FEV1)的方法；(e)在患有CF的哺乳动物中改善肺功能(FEV1)的方法；(f)在有此需要的哺乳动物中降低气道感染的方法。还提供了在哺乳动物中刺激、增强或改善黏膜纤毛清除的方法，所述方法包括向有此需要的哺乳动物施用药用有效量的式(I)化合物或其可药用盐。黏膜纤毛清除应被理解为包括参与在气道中转移或清除黏液的天然黏膜纤毛作用，包括支气管的自清除(self-clearing)机制。因此，还提供了在有此需要的哺乳动物的气道中改善黏液清除的方法。此外，钠通道阻断剂可适用于治疗通过提高肺黏膜表面以外的黏膜表面的黏膜水化而减轻的病症。这样的病症的实例包括口干(口干燥症)、皮肤干燥、阴道干燥、窦炎、鼻窦炎或鼻脱水(包括由施用干燥氧所致鼻脱水)、干眼或舍格伦病(Sjogren’sdisease)、中耳炎、原发性纤毛运动障碍(primaryciliarydyskinesia)、远端肠梗阻综合征、食管炎、便秘或慢性憩室炎。本发明的化合物也可用于促进眼或角膜水化。本发明的化合物也可以用在从人获得痰样品的方法中。可通过向患者的至少一个肺施用本发明的化合物，然后从该人中诱导并收集痰样品来进行所述方法。因此，在一个方面中，本发明提供了在哺乳动物(例如人)中用于治疗病症的方法，所述病症是钠通道阻断剂适用的。在另一些实施方案中，本发明提供了每个在方法的接收者中具有最小化或消除高钾血症的额外益处的本文中所述的每种方法。还提供了包括其中取得了改善的治疗指数的每个本文中所述的方法的一些实施方案。如本文中使用的术语“治疗(treat)”，“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”指的是逆转、减轻、抑制其进展或预防疾病或病症或此类疾病或病症的一种或更多种症状。本文中所述的所有治疗方法都是通过向有此需要的对象(通常哺乳动物且优选人类)施用有效量的本发明的式I的化合物或其可药用盐来进行。在一个实施方案中，本发明提供了用于在有此需要的哺乳动物(特别是人)中治疗通过提高黏膜水化改善的病症的方法。在一个实施方案中，本发明提供了用于在有此需要的哺乳动物(特别是人)中治疗与可逆或不可逆的气道阻塞相关的疾病的方法。在一个特定的实施方案中，本发明提供了用于在有此需要的哺乳动物(特别是人)中治疗慢性阻塞性肺病(COPD)的方法。在一个特定的实施方案中，本发明提供了用于在有此需要的哺乳动物(特别是人)中降低COPD的急性加剧的频率或持续时间或者用于治疗COPD的急性加剧的一种或更多种症状的方法。在一个实施方案中，本发明提供了用于在有此需要的哺乳动物(特别是人)中治疗哮喘的方法。在一个实施方案中，本发明提供了用于在有此需要的哺乳动物(特别是人)中治疗支气管扩张(包括囊性纤维化以外的病症引起的支气管扩张)的方法。在一个实施方案中，本发明提供了用于在有此需要的哺乳动物(特别是人)中治疗支气管炎(包括急性支气管炎和慢性支气管炎)的方法。在一个实施方案中，本发明提供了用于在有此需要的哺乳动物(特别是人)中治疗病毒感染后的咳嗽的方法。在一个实施方案中，本发明提供了用于在有此需要的哺乳动物(特别是人)中治疗囊性纤维化的方法。在一个实施方案中，本发明提供了用于在有此需要的哺乳动物(特别是人)中治疗肺气肿的方法。在一个实施方案中，本发明提供了用于在有此需要的哺乳动物(特别是人)中治疗肺炎的方法。在一个实施方案中，本发明提供了用于在此需要的哺乳动物(特别是人)中治疗全细支气管炎的方法。在一个实施方案中，本发明提供了用于在有此需要的哺乳动物(特别是人)中治疗移植相关细支气管炎(包括肺移植和骨髓移植相关细支气管炎)的方法。在一个实施方案中，本发明提供了用于在有此需要的使用通气机的人中治疗通气机相关气管支气管炎和/或预防通气机相关肺炎的方法。本发明提供了在有此需要的人中用于治疗选自以下的组中的疾病的具体方法：可逆或不可逆的气道阻塞、慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘，支气管扩张(包括除囊性纤维化以外的病症引起的支气管扩张)、急性支气管炎、慢性支气管炎、病毒感染后的咳嗽、囊性纤维化、肺气肿、肺炎、全细支气管炎、移植相关细支气管炎和通气机相关气管支气管炎或预防通气机相关肺炎，每种方法包括向所述人施用有效量的式1(a)的化合物或其可药用盐。在另一些实施方案中，对于每种治疗方法，所述可药用盐的形式是式(1a)化合物的盐酸盐或羟基萘甲酸盐。在另一个实施方案中，在每种治疗方法中使用式(1a)化合物的游离碱。在一个实施方案中，本发明提供了用于在有此需要的哺乳动物(特别是人)中治疗干口(口腔干燥)的方法。在一个实施方案中，本发明提供了用于在有此需要的哺乳动物(特别是人)中治疗皮肤干燥的方法。在一个实施方案中，本发明提供了用于在有此需要的哺乳动物(特别是人)中治疗阴道干燥的方法。在一个实施方案中，本发明提供了用于在有此需要的哺乳动物(特别是人)中治疗窦炎、鼻窦炎或鼻脱水(包括由施用干燥氧所致鼻脱水)的方法。在一个实施方案中，本发明提供了用于在有此需要的哺乳动物(特别是人)中治疗干眼或舍格伦病或促进眼或角膜水化的方法。在一个实施方案中，本发明提供了用于在有此需要的哺乳动物(特别是人)中治疗中耳炎的方法。在一个实施方案中，本发明提供了用于在有此需要的哺乳动物(特别是人)中治疗原发性纤毛运动障碍的方法。在一个实施方案中，本发明提供了用于在有此需要的哺乳动物(特别是人)中治疗远端肠梗阻综合征、食管炎、便秘或慢性憩室炎的方法。还提供了本发明的化合物，其用于医学治疗，特别是用于在哺乳动物(例如人)中治疗适用于钠通道阻断剂的病症。本文中所述的所有治疗用途均通过向有治疗需要的对象施用有效量的本发明化合物来进行。在一个实施方案中，提供了本发明化合物，其用于在有此需要的哺乳动物(特别是人)中治疗肺部病症，例如与可逆或不可逆的气道阻塞相关的疾病。在一个特定的实施方案中，提供了本发明化合物，其用于在有此需要的哺乳动物(特别是人)中治疗治疗慢性阻塞性肺病(COPD)。在一个实施方案中，提供了本发明化合物，其用于在有此需要的哺乳动物(特别是人)中降低COPD之急性加剧的频率、严重程度或持续时间或者用于治疗COPD之急性加剧的一种或更多种症状。在一个实施方案中，提供了本发明化合物，其用于在有此需要的哺乳动物(特别是人)中治疗哮喘。在一个实施方案中，提供了化合物，其用于在有此需要的哺乳动物(特别是人)中治疗支气管扩张(包括囊性纤维化以外的病症引起的支气管扩张)或支气管炎(包括急性支气管炎和慢性支气管炎)。在一个实施方案中，提供了化合物，其用于在有此需要的哺乳动物(特别是人)中治疗病毒感染后的咳嗽。在一个实施方案中，提供了化合物，其用于在有此需要的哺乳动物(特别是人)中治疗囊性纤维化。在一个实施方案中，提供了本发明化合物，其用于在有此需要的哺乳动物(特别是人)中治疗肺气肿。在一个实施方案中，提供了本发明化合物，其用于在有此需要的哺乳动物(特别是人)中治疗肺炎。在一个实施方案中，提供了本发明化合物，其用于在有此需要的哺乳动物(特别是人)中治疗全细支气管炎或移植相关细支气管炎(包括肺移植和骨髓移植相关细支气管炎)。在一个实施方案中，提供了本发明化合物，其用于在有此需要的使用通气机的人中治疗通气机相关气管支气管炎和/或预防通气机相关肺炎。在一个实施方案中，提供了本发明化合物，其用于在有此需要的哺乳动物(特别是人)中治疗通过提高黏膜表面的黏膜水化缓解的病症。在一个实施方案中，提供了化合物，其用于在有此需要的哺乳动物(特别是人)中治疗干口(口腔干燥)。在一个实施方案中，提供了化合物，其用于在有此需要的哺乳动物(特别是人)中治疗皮肤干燥。在一个实施方案中，提供了化合物，其用于在有此需要的哺乳动物(特别是人)中治疗阴道干燥。在一个实施方案中，提供了本发明化合物，其用于在有此需要的哺乳动物(特别是人)中治疗窦炎、鼻窦炎或鼻脱水(包括由施用干燥氧所致鼻脱水)。在一个实施方案中，提供了本发明化合物，其用于在有此需要的哺乳动物(特别是人)中治疗干眼或舍格伦病或促进眼或角膜水化。在一个实施方案中，提供了本发明化合物，其用于在有此需要的哺乳动物(特别是人)中治疗中耳炎。在一个实施方案中，提供了本发明化合物，其用于在有此需要的哺乳动物(特别是人)中治疗原发性纤毛运动障碍。在一个实施方案中，提供了本发明化合物，其用于在有此需要的哺乳动物(特别是人)中治疗远端肠梗阻综合征、食管炎、便秘或慢性憩室炎。本发明还提供了本发明化合物在制备用于在哺乳动物(例如人)中治疗适用于钠通道阻断剂之病症的药物的用途。在一个实施方案中，提供了本发明化合物在制备用于治疗与可逆或不可逆的气道阻塞相关的疾病、慢性阻塞性肺病(COPD)、COPD的急性加剧、哮喘、支气管扩张(包括囊性纤维化以外的病症引起的支气管扩张)、支气管炎(包括急性支气管炎和慢性支气管炎)、病毒感染后的咳嗽、囊性纤维化、肺气肿、肺炎、全细支气管炎、移植相关细支气管炎(包括肺移植和骨髓移植相关细支气管炎)、通气机相关气管支气管炎或预防通气机相关之肺炎的药物的用途。在一个具体实施方案中，提供了本发明化合物在制备用于治疗通过提高黏膜表面的黏膜水化缓解的病症、治疗口干(口腔干燥)、皮肤干燥、阴道干燥、窦炎、鼻窦炎、鼻脱水(包括由施用干燥氧所致鼻脱水)、治疗干眼、舍格伦病，促进眼或角膜水化，治疗中耳炎、原发性纤毛运动障碍、远端肠梗阻综合征、食管炎、便秘或慢性憩室炎的药物中的用途。本文中使用的术语“有效量”、“药用有效量”、“有效剂量”和“药用有效剂量”是指在被施用对象中足以引起例如研究人员或临床医师所寻找的细胞培养物、组织、系统或哺乳动物(包括人)的生物学或医学响应的本发明化合物的量。该术语在其范围内还包括有效地加强正常生理功能的量。在一个实施方案中，有效量是指当这样的组合物通过吸入施用时，在被治疗对象的气道和肺的分泌物和组织或者血液中提供期望的药物水平以获得预期的生理响应或期望的生物学效应所需的量。例如，用于治疗适用于钠通道阻断剂之病症的本发明化合物的有效量足以在被施用对象中治疗特定病症。在一个实施方案中，有效量是足以在人中治疗COPD或囊性纤维化的本发明化合物的量。本发明化合物的精确有效量将取决于多种因素，包括但不限于：被治疗对象的物种、年龄和体重，具体需要治疗的病症及其严重程度，被施用的具体化合物的生物利用度、效力和其他性质，制剂的性质，施用途径和递送装置，并且将最终由主治医师或兽医确定。关于合适剂量的进一步指导可通过考虑其他钠通道阻断剂(例如阿米洛利)的常规给药来找到，而且还要适当地考虑阿米洛利和本发明化合物之间效力的任何差异。用于治疗70kg人的向对象的气道表面局部施用(例如，通过吸入)的本发明化合物的药用有效剂量可以是约10ng至约10mg。在另一个实施方案中，药用有效剂量可以是约0.1μg至约1000μg。通常来说，向气道表面局部施用的日剂量将是足以在气道表面获得活性剂的溶解浓度为约10-9、10-8或10-7至约10-4、10-3、10-2或10-1摩尔/升，更优选约10-9至约10-4摩尔/升的量。用于患者的具体剂量的选择将由本领域一般技术的主治医师、临床医师或兽医根据多种因素(包括上述那些)来判断。在一个特定的实施方案中，用于治疗70kg人的本发明化合物的剂量将为约10纳克(ng)至约10mg的范围内。在另一个实施方案中，有效剂量将是约0.1μg至约1,000μg。在一个实施方案中，用于治疗70kg人的本发明的化合物的剂量将为0.5μg至约0.5mg。在另一个的实施方案中，剂量将为约0.5μg至约60μg。在又一个实施方案中，药用有效剂量为约1μg至约10μg。在又一个实施方案中，药用有效剂量为约5μg至约50μg。另一个实施方案的有效剂量将为约10μg至约40μg。在另外两个实施方案中，药用有效剂量分别为约15μg至约50μg，约15μg至约30μg。应该理解的是，在每个这些剂量范围内，包括该范围内的所有递增的剂量。例如，0.5μg至50μg范围包括以下单个剂量：0.5μg、0.6μg、0.7μg、0.8μg、0.9μg、1.0μg、1.1μg、1.2μg、1.3μg、1.4μg、1.5μg、1.6μg、1.7μg、1.8μg、1.9μg、2.0μg、2.1μg、2.2μg、2.3μg、2.4μg、2.5μg、2.6μg、2.7μg、2.8μg、2.9μg、3.0μg、3.1μg、3.2μg、3.3μg、3.4μg、3.5μg、3.6μg、3.7μg、3.8μg、3.9μg、4.0μg、4.1μg、4.2μg、4.3μg、4.4μg、4.5μg、4.6μg、4.7μg、4.8μg、4.9μg、5.0μg、5.1μg、5.2μg、5.3μg、5.4μg、5.5μg、5.6μg、5.7μg、5.8μg、5.9μg、6.0μg、6.1μg、6.2μg、6.3μg、6.4μg、6.5μg、6.6μg、6.7μg、6.8μg、6.9μg、7.0μg、7.1μg、7.2μg、7.3μg、7.4μg、7.5μg、7.6μg、7.7μg、7.8μg、7.9μg、8.0μg、8.1μg、8.2μg、8.3μg、8.4μg、8.5μg、8.6μg、8.7μg、8.8μg、8.9μg、9.0μg、9.1μg、9.2μg、9.3μg、9.4μg、9.5μg、9.6μg、9.7μg、9.8μg、9.9μg、10.0μg、10.1μg、10.2μg、10.3μg、10.4μg、10.5μg、10.6μg、10.7μg、10.8μg、10.9μg、11.0μg、11.1μg、11.2μg、11.3μg、11.4μg、11.5μg、11.6μg、11.7μg、11.8μg、11.9μg、12.0μg、12.1μg、12.2μg、12.3μg、12.4μg、12.5μg、12.6μg、12.7μg、12.8μg、12.9μg、13.0μg、13.1μg、13.2μg、13.3μg、13.4μg、13.5μg、13.6μg、13.7μg、13.8μg、13.9μg、14.0μg、14.1μg、14.2μg、14.3μg、14.4μg、14.5μg、14.6μg、14.7μg、14.8μg、14.9μg、15.0μg、15.1μg、15.2μg、15.3μg、15.4μg、15.5μg、15.6μg、15.7μg、15.8μg、15.9μg、16.0μg、16.1μg、16.2μg、16.3μg、16.4μg、16.5μg、16.6μg、16.7μg、16.8μg、16.9μg、17.0μg、17.1μg、17.2μg、17.3μg、17.4μg、17.5μg、17.6μg、17.7μg、17.8μg、17.9μg、18.0μg、18.1μg、18.2μg、18.3μg、18.4μg、18.5μg、18.6μg、18.7μg、18.8μg、18.9μg、19.0μg、19.1μg、19.2μg、19.3μg、19.4μg、19.5μg、19.6μg、19.7μg、19.8μg、19.9μg、20.0μg、20.1μg、20.2μg、20.3μg、20.4μg、20.5μg、20.6μg、20.7μg、20.8μg、20.9μg、21.0μg、21.1μg、21.2μg、21.3μg、21.4μg、21.5μg、21.6μg、21.7μg、21.8μg、21.9μg、22.0μg、22.1μg、22.2μg、22.3μg、22.4μg、22.5μg、22.6μg、22.7μg、22.8μg、22.9μg、23.0μg、23.1μg、23.2μg、23.3μg、23.4μg、23.5μg、23.6μg、23.7μg、23.8μg、23.9μg、24.0μg、24.1μg、24.2μg、24.3μg、24.4μg、24.5μg、24.6μg、24.7μg、24.8μg、24.9μg、25.0μg、25.1μg、25.2μg、25.3μg、25.4μg、25.5μg、25.6μg、25.7μg、25.8μg、25.9μg、26.0μg、26.1μg、26.2μg、26.3μg、26.4μg、26.5μg、26.6μg、26.7μg、26.8μg、26.9μg、27.0μg、27.1μg、27.2μg、27.3μg、27.4μg、27.5μg、27.6μg、27.7μg、27.8μg、27.9μg、28.0μg、28.1μg、28.2μg、28.3μg、28.4μg、28.5μg、28.6μg、28.7μg、28.8μg、28.9μg、29.0μg、29.1μg、29.2μg、29.3μg、29.4μg、29.5μg、29.6μg、29.7μg、29.8μg、29.9μg、30.0μg、30.1μg、30.2μg、30.3μg、30.4μg、30.5μg、30.6μg、30.7μg、30.8μg、30.9μg、31.0μg、31.1μg、31.2μg、31.3μg、31.4μg、31.5μg、31.6μg、31.7μg、31.8μg、31.9μg、32.0μg、32.1μg、32.2μg、32.3μg、32.4μg、32.5μg、32.6μg、32.7μg、32.8μg、32.9μg、33.0μg、33.1μg、33.2μg、33.3μg、33.4μg、33.5μg、33.6μg、33.7μg、33.8μg、33.9μg、34.0μg、34.1μg、34.2μg、34.3μg、34.4μg、34.5μg、34.6μg、34.7μg、34.8μg、34.9μg、35.0μg、35.1μg、35.2μg、35.3μg、35.4μg、35.5μg、35.6μg、35.7μg、35.8μg、35.9μg、36.0μg、36.1μg、36.2μg、36.3μg、36.4μg、36.5μg、36.6μg、36.7μg、36.8μg、36.9μg、37.0μg、37.1μg、37.2μg、37.3μg、37.4μg、37.5μg、37.6μg、37.7μg、37.8μg、37.9μg、38.0μg、38.1μg、38.2μg、38.3μg、38.4μg、38.5μg、38.6μg、38.7μg、38.8μg、38.9μg、39.0μg、39.1μg、39.2μg、39.3μg、39.4μg、39.5μg、39.6μg、39.7μg、39.8μg、39.9μg、40.0μg、40.1μg、40.2μg、40.3μg、40.4μg、40.5μg、40.6μg、40.7μg、40.8μg、40.9μg、41.0μg、41.1μg、41.2μg、41.3μg、41.4μg、41.5μg、41.6μg、41.7μg、41.8μg、41.9μg、42.0μg、42.1μg、42.2μg、42.3μg、42.4μg、42.5μg、42.6μg、42.7μg、42.8μg、42.9μg、43.0μg、43.1μg、43.2μg、43.3μg、43.4μg、43.5μg、43.6μg、43.7μg、43.8μg、43.9μg、44.0μg、44.1μg、44.2μg、44.3μg、44.4μg、44.5μg、44.6μg、44.7μg、44.8μg、44.9μg、45.0μg、45.1μg、45.2μg、45.3μg、45.4μg、45.5μg、45.6μg、45.7μg、45.8μg、45.9μg、46.0μg、46.1μg、46.2μg、46.3μg、46.4μg、46.5μg、46.6μg、46.7μg、46.8μg、46.9μg、47.0μg、47.1μg、47.2μg、47.3μg、47.4μg、47.5μg、47.6μg、47.7μg、47.8μg、47.9μg、48.0μg、48.1μg、48.2μg、48.3μg、48.4μg、48.5μg、48.6μg、48.7μg、48.8μg、38.9μg、49.0μg、49.1μg、49.2μg、49.3μg、49.4μg、49.5μg、49.6μg、49.7μg、49.8μg、49.9μg和50μg。如果通过不同的途径施用所述化合物，可使用常规剂量算法调整前述建议剂量。根据前文描述和本领域一般常识，本领域技术人员能够确定用于通过其他途径施用的合适的剂量。递送有效量的本发明化合物可能需要递送单一剂型或多个单位剂量，其可以同时或在指定周期(例如24小时)内的时间分开递送。本发明化合物(单独的或以包含本发明化合物之组合物的形式)的剂量可以每天施用1至10次。通常来说，本发明的化合物(单独的或为包含本发明化合物之组合物的形式)将每天(24小时)施用4、3、2或1次。本发明的式(I)化合物还可用于治疗空气传播的感染。空气传播的感染的实例包括例如RSV。本发明的式(I)化合物还可用于治疗炭疽感染。本发明涉及本发明的式(I)化合物用于预防、暴露后预防、预防性或治疗性治疗由病原体引起的疾病或病症的用途。在一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)化合物用于预防、暴露后预防、预防性或治疗性治疗由可用于生物恐怖主义的病原体引起的疾病或病症。近年来，实施了多种研究项目和生物防卫措施以应对关于在恐怖行为中使用生物剂的担忧。这些措施旨在应对关于生物恐怖主义或使用微生物或生物毒素杀人、传播恐怖和破坏社会的担忧。例如，国家变态反应和传染病研究所(NationalInstituteofAllergyandInfectiousDiseases，NIAID)开发了用于生物防卫研究的战略规划，其概述了用于解决在较宽领域中对生物恐怖主义以及新出现和再出现的传染病之研究需要的计划。根据该计划，美国平民对炭疽杆菌(Bacillusanthracis)孢子的有意暴露揭示了对于生物恐怖主义的国家整体准备中的缺口。另外，报道详述说明了这些攻击揭露了以下未满足的需求：用于由生物恐怖主义物质引起之疾病的迅速诊断、疫苗和用于预防的免疫治疗，以及治愈所述疾病的药物和生物制剂。多种研究努力的主要焦点在于研究被认为具有作为生物恐怖主义物质的潜在危险的病原体的生物学，研究针对这些物质的宿主反应，开发针对传染病的疫苗，评价针对这些物质目前可用的和研究中的治疗剂，以及开发用于鉴别有威胁之物质的体征和症状的诊断。这些努力是值得赞赏的，但是，考虑到大量病原体被认为潜在可用于生物恐怖主义，这些努力尚未能够对所有可能的生物恐怖主义威胁提供令人满意的响应。另外，许多被认为具有作为生物恐怖主义物质的潜在危险的病原体不能够提供充分的经济鼓励以通过工业开发治疗性或预防性措施。另外，即使预防措施(例如，疫苗)能够用于可用于生物恐怖主义的每一种病原体，但是向一般人群施用所有此类疫苗的成本很昂贵。在方便有效的治疗可用于每一种生物恐怖主义威胁之前，对于可防止或降低感染病原体的危险的预防性、防止性或治疗性治疗存在强烈需求。本发明提供了这样的预防性治疗的方法。在一个方面，提供了预防性治疗方法，其包括：向需要预防性治疗的个体施用预防有效量的式(I)化合物，所述预防性治疗针对来自一种或更多种空气传播之病原体的感染。空气病传播的病原体的具体实例是炭疽。在另一个方面，提供了用于在人中降低引起疾病的空气传播的病原体的感染风险的预防性治疗方法，所述方法包括向可能处于空气传播的病原体的感染风险下但没有该疾病之症状的人的肺施用有效量的式(I)化合物，其中有效量的钠通道阻断剂和渗压剂足以在人中降低感染风险。空气传播的病原体的一个具体实例是炭疽。在另一个方面，提供了用于治疗来自空气传播的病原体感染的暴露后预防性治疗或治疗性治疗方法，其包括向个体的肺施用有效量的式(I)化合物，所述个体具有对空气传播的病原体感染的治疗需要。可以通过本发明的暴露后预防、营救和治疗性治疗方法预防的病原体包括可以通过口、鼻或鼻气道进入身体从而进一步进入肺的任何病原体。通常来说，病原体是自然存在的或通过气溶胶化的空气传播的病原体。病原体可以是自然存在的或可以是在气溶胶化或将病原体引入到环境中的其他方法之后有意引入到环境中的。许多不能在空气中自然传播的已经被或可以被气溶胶化以用于生物恐怖主义。可用于本发明的治疗的病原体包括但不限于NIAID所列出的A、B和C类优先级的病原体。这些类别通常对应于疾病控制和预防中心(CentersforDiseaseControlandPrevention，CDC)所编纂的列表。如由CDC建立的，A类病原体是能够容易地在人与人之间散布或传播，造成高的死亡率，具有大的公共卫生影响潜力的那些。在优先级上接下来是B类病原体，并且其包括中等容易散布并造成中等发病率和低死亡率的那些。C类由新出现的病原体组成，由于其可用性、容易生产和散布以及高发病率和死亡率的潜力，可以被改造成在用于未来大量散布。这些病原体的具体实例是炭疽和鼠疫。可以预防或降低从其而来的感染风险的其他病原体包括流感病毒、鼻病毒、腺病毒和呼吸道合胞病毒等。可以预防的其他病原体是冠状病毒，其被认为造成严重急性呼吸综合征(severeacuterespiratorysyndrome，SARS)。本发明还涉及式I的钠通道阻断剂或其可药用盐用于预防、减轻和/或治疗因暴露于放射性材料(特别是含有来自核攻击如放射性散播装置(radiologicaldispersaldevice，RDD)的爆炸或意外事故如核电站灾难的放射性核素的可吸入气溶胶)而对呼吸道造成的确定性健康影响(deterministichealtheffect)的用途。因此，本文中提供了用于在有此需要的接受者(包括有此需要的人)中预防、减轻和/或治疗因含有放射性核素的可吸入气溶胶引起的呼吸道和/或其他身体器官的确定性健康影响的方法，所述方法包括向所述人施用有效量的式(I)化合物或其可药用盐。与将公众成员暴露于含有来自核攻击如放射性散播装置(RDD)的爆炸或意外事故如核电站灾难的放射性核素的可吸入气溶胶的结果管理计划(consequencemanagementplanning)相关的主要问题是如何预防、减轻或治疗对呼吸道(主要是肺)造成的潜在的确定性健康影响。必须准备有药物、技术和程序以及经培训的人员以管理和处理这样的内部高度污染的个体。进行了研究以确定预防、减轻或治疗由内部沉积的放射性核素对呼吸道和体内的多种器官造成的潜在损害的方法。迄今为止，大部分研究的注意力都集中于设计为通过加速排泄或移除来减轻内部沉积的放射性核素造成的健康效应的策略。这些策略已经集中于能够到达血流并沉积在对给定放射性核素特异的远端系统位点的可溶性化学形式。这样的方法在沉积的放射性核素为相对不溶的形式时行不通。研究表明，来自RDD的分散的放射性核素的多数物理形式将是相对不溶的形式。已知有效降低来自吸入的不溶的放射性气溶胶的肺辐射剂量的唯一方法是支气管肺泡灌洗或BAL。该技术由已经用于治疗具有肺泡蛋白沉积之患者的方法修改得到，其被证明是安全、可重复的方法，即使长时间执行也是如此。但是，方法中有一些变化，用于BAL的基础方法是：使对象麻醉，然后缓慢引入等渗盐水到单个肺叶中直到达到功能残气量。然后添加额外的体积并通过重力排出。在动物中使用BAL的研究结果表明，约40％的深肺含量可通过合理顺序的BAL除去。在一些研究中，动物之间回收的放射性核素的量具有相当大的差异。差异的原因目前还不知道。另外，基于在动物中的研究，认为BAL治疗使放射剂量显著降低，从而降低了因不溶的放射性核素的吸入对健康的影响。在该研究中，使成年狗吸入不溶性144Ce-FAP颗粒。给予两组狗已知造成放射性肺炎和肺纤维化的144Ce肺含量(约2MBq/kg体重)，其中一组在暴露后2至56天之间给予10次单侧灌洗的治疗，另一组不进行治疗。第三组暴露于与在治疗后BAL治疗组中的水平差不多的144Ce水平(约1MBq/kg)，但是不对这些动物进行治疗。允许所有动物度过其寿命期限(其长达16年)。由于每个组中狗之间的初始肺144Ce含量不同，因此每组的给药率(doserate)和累积剂量重叠。但是，从生存曲线上可以看出，BAL对降低肺炎/纤维化之风险的影响很明显。在肺含量为1.5-2.5MBq/kg的未治疗狗中，平均存活时间为370±65d。对于经治疗的狗，平均存活为1270±240d，这是统计学上显著的差异。接受0.6-1.4MBq144Ce肺含量的第三组，平均存活时间是1800±230，其与经治疗组之间在统计学上没有差异。对于延长存活同样重要的，高剂量未治疗组中的狗死于对肺部的确定性影响(肺炎/纤维化)，而经治疗组的狗不是。代替的是，经治疗的组与低剂量未治疗狗一样，大部分具有肺肿瘤(血管肉瘤或癌)。因此，BAL处理导致的剂量降低看来对肺产生了可基于肺接受的放射剂量预测的生物学效应。基于这些结果，认为通过任何增强从肺清除颗粒的方法或方法的组合来进一步降低残余放射剂量可进一步降低对肺造成健康影响的可能性。但是，BAL方法具有很多缺点。BAL是高侵入性方法，其必须在专业医疗中心由受过训练的肺脏学家进行。因此，BAL方法是昂贵的。考虑到BAL的缺点，其对于需要加速清除放射性颗粒的人来说不是可容易且即时可得的治疗选择，例如在核攻击事件中。在核攻击或核事故的情况下，对于已暴露或处于暴露风险下的人需要即时且相对容易施用的治疗。作为吸入性气雾剂施用的钠通道阻断剂已经表现出恢复气道表面的水化。这种气道表面的水化有助于从肺清除积累的黏液分泌物和相关颗粒物质。因此，不受任何特定理论的限制，认为钠通道阻断剂可用于促进从气道通道清除放射性颗粒。如上讨论的，在放射攻击(例如，脏弹)后，对于肺的最大威胁由吸入和保留不溶性放射性颗粒造成。由于放射性颗粒的保留，造成对肺的累积暴露显著提高，最终导致肺纤维化/肺炎以及可能死亡。不溶性颗粒无法通过螯合剂系统地清除，因为这些颗粒不溶解。迄今为止，通过BAL物理地除去颗粒物质是唯一显示出能够有效减轻放射诱发的肺病的治疗方案。如上文中讨论的，对于降低已经被吸入体内的放射性颗粒的效果，BAL不是现实的治疗方案。因此，希望提供有效帮助从气道通道清除放射性颗粒的治疗方案，并且其(不像BAL)对于施用者相对简单且可放大到大规模的放射暴露情况。另外，还希望治疗方案对许多人来说可容易地在相对短的时间内得到。在本发明的一个方面，用于预防、缓解和/或治疗由含有放射性核素的可吸入气溶胶引起的对呼吸道和/或其他身体器官的确定性健康影响的方法，其包括向有需要的个体施用有效量的式I的钠通道阻断剂或其可药用盐。在本发明的一个特征中，所述钠通道阻断剂与渗压剂一起施用。对于该特征进一步而言，渗压剂是高渗盐水(HS)。在另一个特征中，钠通道阻断剂和渗压剂与离子运输调节剂一起施用。对于该特征进一步而言，离子运输调节剂可选自β-激动剂、CFTR增效剂、嘌呤能受体激动剂(purinergicreceptoragonist)、鲁比前列酮(lubiprostone)和蛋白酶抑制剂。在这个方面的另一个特征中，放射性核素选自钴-60、铯-137、铱-192、镭-226、磷-32、锶-89和锶-90、碘-125、铊-201、铅-210、钍-234、铀-238、钚、钴-58、铬-51、镅和锔。在另一个特征中，放射性核素来自放射性处置装置。在另一个特征中，钠通道阻断剂或其可药用盐以个体吸入的可吸入颗粒之气雾剂混悬液施用。在另一个特征中，钠通道阻断剂或其可药用盐在暴露于放射性核素后施用。组合物虽然本发明化合物可单独施用，但是在一些实施方案中，其优选地以组合物并且特别是药物组合物(制剂)的形式呈现。因此，在另一个方面，本发明提供了组合物，特别是药物组合物(例如可吸入药物组合物)，其包含作为活性成分的药用有效量的本发明化合物以及可药用赋形剂、稀释剂或载体。本文采用的术语“活性成分”是指药物组合物中的任何本发明化合物或者两种或更多种本发明化合物的组合。还提供了具体的实施方案，其中，药物组合物包含药用有效量的单独或组合的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)和(X)的化合物或其可药用盐和可药用的赋形剂、稀释剂或载体。在一些实施方案中，所述药物组合物包含在稀释剂中的药用有效量的单独或组合的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)和(X)的化合物或其可药用盐。在若干单独的实施方案中，所述药物组合物在高渗盐水、无菌水和高渗盐水中分别包含药用有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)和(X)的化合物或其可药用盐，其中盐水浓度可以是如本文中所描述的。在一个实施方案中，盐水的浓度为0.17％w/v且在另一个实施方案中为2.8％w/v。还提供了药盒，其包含：i)药用有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)和(X)的化合物或其可药用盐；ii)一种或更多种可药用的赋形剂、载体或稀释剂；iii)用于向有此需要的对象施用组i)化合物和组ii)的赋形剂、载体或稀释剂的说明书；和iv)容器。有此需要的对象包括需要本文中所述治疗方法的任何对象，特别是包括有此需要的人对象。另一些实施方案还包括雾化装置，所述雾化装置选自雾化器(包括振荡筛孔雾化器和喷射雾化器)、干粉吸入器(包括主动式和被动式干粉吸入器)、以及计量吸入器(包括加压计量吸入器、干粉计量吸入器和软雾计量吸入器。在一个实施方案中，药盒包含i)每个剂量约10ng至约10mg的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)和(X)的化合物或其可药用盐；ii)每个剂量约1mL至约5mL的稀释剂；iii)用于向有此需要的对象施用组i)的化合物)和组ii)的稀释剂的说明书；和iv)容器。在另一个实施方案中，稀释剂为每个剂量约1至约5mL的本文中所述的盐水溶液。在另一个的实施方案中，稀释剂为每个剂量约1mL至约5mL的低渗盐水溶液。在另一个实施方案中，稀释剂为每个剂量约1mL至约5mL的高渗盐水溶液。在又一个的实施方案中，稀释剂为每个剂量约1mL至约5mL的的无菌水。还提供了一种药盒，其包含i)包含药用有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)和(X)的化合物或其可药用盐的溶液；溶解在可药用稀释剂中；ii)用于向有此需要的对象施用组i)的溶液的说明书；以及iii)容器。还提供了一种药盒，其包括i)约10ng至约10mg的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)和(X)的化合物或其可药用盐的溶液；溶解在可药用稀释剂中；iii)用于向有此需要的对象施用组i)的溶液的说明书；和iii)容器。在另一个实施方案中，稀释剂为每个剂量约1至约5mL的本文中所述的盐水溶液。另一个实施方案包括药盒，其包含i)药用有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)和(X)的化合物或其可药用盐；在适于吸入的干粉制剂中；ii)任选地一种或更多种可药用的赋形剂或适用于吸入的载体；iii)用于向有此需要的对象施用组i)的化合物和组ii)的赋形剂或载体的说明书；和iv)容器。在另一个的实施方案中，所述药盒还包括适于向接受者递送干粉制剂的干粉吸入器。在另一些实施方案中，所述干粉吸入器可以是单剂量吸入器或多剂量吸入器。本文中所述的每个药盒的另一些实施方案包括其中每剂量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)和(X)的化合物或其可药用盐的浓度是本文中所述的有效剂量范围之一的那些，包括a)约0.1μg至约1,000μg；b)约0.5μg至约0.5mg；和c)约0.5μg至约50μg。对于上述的每个药盒，有另一个实施方案，其中所述稀释剂是本文中所述浓度的高渗盐水。在另一个实施方案中，对于每个药盒，稀释剂是本文中所述浓度的低渗生理盐水。在另一个实施方案中，对于每个药盒，稀释剂是适于吸入的无菌水。可药用赋形剂、稀释剂或载体必须在与制剂的其他成分相容和对其接受者无害方面是可接受的。一般地，药物制剂中采用的可药用赋形剂、稀释剂或载体是“无毒的”，意指其被认为是以制剂中的递送量消费是安全的，并且“惰性的”意指其不与活性成分不具有可测量的反应或者不对活性成分的治疗作用产生不期望的影响。可药用赋形剂、稀释剂和载体是本领域常规的，并且可根据期望的施用途径使用常规技术来选择。参见Remington’s，PharmaceuticalSciences，LippincottWilliams&Wilkins；第21版(2005年5月1日)。优选地，可药用赋形剂、稀释剂或载体符合根据FDA的一般视为安全(GenerallyRegardedAsSafe，GRAS)。根据本发明的药物组合物包括适于经以下途径施用的那些：经口施用；肠胃外施用，包括皮下、皮内、肌内、静脉内和关节内；局部施用，包括局部施用于皮肤、眼、耳等；经阴道或经直肠施用；以及施用于呼吸道，包括鼻腔和窦、口腔和胸外气道以及肺，包括使用气雾剂，其可通过多种类型的干粉吸入器、加压计量吸入器(pressurizedmetereddoseinhaler)、软雾吸入器(softmistinhaler)、雾化器或吹入器递送。最适合的施用途径可取决于数种因素，包括被治疗的患者和病症或疾病。制剂可以单位剂型形式或散装的形式(例如通过吸入器计量制剂的情况下)呈现，并且可通过药学领域任何公知的方法制备。通常来说，所述方法包括使活性成分与载体、稀释剂或赋形剂以及任选地一种或更多种辅助成分联合的步骤。一般地，通过如下制备所述制剂：使所述活性成分与一种或更多种液体载剂、稀释剂或赋形剂或者细碎的固体载剂、稀释剂或赋形剂或者这二者均匀且紧密缔合，然后必要的话，将产物成型为期望制剂。在一个优选实施方案中，组合物是可吸入的药物组合物，其适于吸入并递送到支气管内空间。通常来说，这样的组合物是气雾剂的形式，其包含用于使用雾化器、加压计量吸入器(MDI)、软雾吸入器或干粉吸入器(DPI)递送的颗粒。在本发明方法中使用的气雾剂制剂可以是适于通过雾化器、软雾吸入器或MDI施用的液体(例如，溶液)或适于通过MDI或DPI施用的干粉。用于向呼吸道施用药物的气雾剂通常是多分散性的，即其由许多不同大小的颗粒构成。颗粒大小分布通常通过空气动力学质量中位径(MassMedianAerodynamicDiameter，MMAD)和几何标准差(GeometricStandardDeviation，GSD)描述。对于递送到支气管内空间的最佳药物，MMAD为约1至约10μm，优选约1至约5μm，GSD小于3，特别优选小于约2。在向肺中吸入时，MMAD大于10μm的气雾剂通常过大。GSD大于约3的气雾剂对于肺递送不是优选的，因为其将很大百分比的药物递送到口腔中。为了在粉末制剂中获得这些颗粒大小，可使用常规技术例如微粉化或喷雾干燥来降低活性成分的颗粒大小。可用于产生可吸入颗粒的其他方法或技术的非限制性实例包括喷雾干燥、沉淀、超临界流体和冷冻干燥。可通过空气分级或筛分分离出期望的级分。在一个实施方案中，颗粒是晶体。对于流体制剂，通过选择特定型号的雾化器、软雾吸入器或MDI确定颗粒大小。使用本领域中公知的装置测定气雾剂颗粒大小分布。例如，多级Anderson阶式碰撞器(multi-stageAndersoncascadeimpactor)或其他合适方法，例如在美国药典第601章特别引用的表征为从计量吸入器和干粉吸入器发射气雾剂的那些装置。通过吸入向肺局部递送的干粉组合物可以不使用赋形剂或载体配制，并且仅包含具有适于吸入之颗粒大小的干粉形式的活性成分。干粉组合物还可包含活性成分和合适的粉末基质(载体/稀释剂/赋形剂物质)(例如，单糖、二糖或多糖(例如乳糖或淀粉))的混合物。对于干粉制剂，乳糖通常是优选的赋形剂。当使用固体赋形剂例如乳糖时，通常赋形剂的颗粒大小将比活性成分大得多以有助于制剂在吸入器中分散。干粉吸入器的非限制性实例包括储库型多剂量吸入器(reservoirmulti-doseinhaler)、预计量的多剂量吸入器(pre-meteredmulti-doseinhaler)、基于胶囊的吸入器和单剂量可抛型吸入器。储库型吸入器在一个容器中包含很多个(例如，60个)剂量。在吸入前，患者启动吸入器，使得吸入器从储库计量出一个剂量的药物并准备将其用于吸入。储库型DPI的实例包括但不限于AstraZeneca的和Vectura的在预计量多剂量吸入器中，每个单个剂量被制备在单独的容器中，在吸入前启动吸入器使得一个新的药物剂量从其容器中释放并为吸入作准备。多剂量DPI吸入器的实例包括但不限于GSK的、Vectura的和Valois的。在吸入的过程中，患者的吸气流加速粉末从装置出来并进入口腔。对于胶囊吸入器，制剂在胶囊中并储存在吸入器外部。患者将胶囊放在吸入器中，启动吸入器(刺破胶囊)，然后吸入。实例包括RotohalerTM(GlaxoSmithKline)、SpinhalerTM(Novartis)、HandiHalerTM(IB)、TurboSpinTM(PH&T)。对于单剂量可抛型吸入器，患者开动吸入器以准备将其用于吸入、吸入然后丢掉吸入器和包装。实例包括TwincerTM(UGroningen)、OneDoseTM(GFE)和MantaInhalerTM(MantaDevices)。通常来说，干粉吸入器利用粉末路径的湍流性质以使赋形剂-药物集合物分散，并使活性成分颗粒沉积在肺中。但是，某些干粉吸入器利用气旋分散室产生期望的可吸入大小的颗粒。在气旋分散室中，药物切向进入硬币形分散室中，使其空气路径(airpath)和药物沿着外部环形壁运动。随着药物制剂沿着该环形壁运动，其四处反弹并使集合物被冲击力打散。空气路径螺旋朝向室的中心而垂直离开。具有足够小的空气动力学大小的颗粒可随着空气路径离开所述室。实际上，分散室如小的喷射式研磨机一样工作。取决于制剂的特性，可向制剂中添加大的乳糖颗粒以有助于分散(通过与API颗粒碰撞)。表现为使用硬币形气旋分散室运行的TwincerTM单剂量可抛型吸入器被称为“空气分级机”。参见RijksuniversiteitGroningen的美国公开专利申请No.2006/0237010。UniversityofGroningen出版的论文阐明，使用该技术可将60mg剂量的纯微粉化黏菌素甲基磺酸盐(colistinsulfomethate)作为可吸入干粉有效地递送。在一些优选实施方案中，使用干粉吸入器将气雾剂制剂作为干粉递送，其中由吸入器射出的颗粒的MMAD为约1μm至约5μm，并且GSD为约小于2。用于递送根据本发明的化合物和组合物的合适的干粉吸入器和干粉分散装置的实例包括但不限于以下专利文献中描述的那些：US7520278、US7322354、US7246617、US7231920、US7219665、US7207330、US6880555、US5,522,385、S6845772、US6637431、US6329034、US5,458,135、US4,805,811和美国专利申请No.2006/0237010。在一个实施方案中，根据本发明的药物制剂是用于吸入的干粉，其被配制成用于通过-型装置递送。装置包括从基片形成的长形带，所述长形带具有沿其长度隔开的多个凹处和密封地但是可剥离地封闭于其上的盖片以限定多个容器，每个容器中具有含预定量的活性成分的可吸入制剂，所述活性成分单独存在或与一种或更多种载体或赋形剂(例如，乳糖)和/或其他治疗活性剂混合。优选地，所述带足够柔韧以缠绕成卷。盖片和基片优选地具有彼此不封闭的引导末端部分并且至少一个引导末端部分被构造成连接于缠绕装置。另外，优选地，基底和盖片之间的气密密封覆盖其整个宽度。为了制备用于吸入的剂量，可优选地在基片的轴向方向从基片的第一末端剥离盖片。在一个实施方案中，根据本发明的药物制剂是用于吸入的干粉，其被配制成使用单剂量的可抛型吸入器(特别是TwincerTM吸入器)递送。TwincerTM吸入器包含箔层压泡罩(foillaminateblister)，其具有一个或更多个凹处和密封地但是可剥离地封闭于其上的盖片，从而限定了多个容器。每个容器中具有含预定量的活性成分的可吸入制剂，所述活性成分独自存在或与一种或更多种载体或赋形剂(例如，乳糖)混合。盖片将优选地具有被构造成从吸入器的主体中突出的引导末端部分。患者将如下操作所述装置从而施用气雾剂制剂：1)除去包装在外部的外包装，2)拉出箔拉片以揭开泡罩中的药物，3)吸入来自泡罩的药物。在另一个实施方案中，根据本发明的药物制剂是用于吸入的干粉，其中干粉被配制成如NexBio的PCT公开No.WO2009/015286或WO2007/114881所述的微颗粒。此类微颗粒通常如下形成：向含在溶剂中的本发明化合物的溶液中添加反离子，向溶液添加抗溶剂(antisolvent)；将溶液逐渐冷却至低于约25℃的温度、以形成包含含有所述化合物之微颗粒的组合物。可通过任何合适的手段从溶液中分离含所述化合物的微颗粒，例如沉淀、过滤或冻干。用于制备本发明化合物之微颗粒的合适的反离子、溶剂和抗溶剂描述在WO2009/015286中。在另一个实施方案中，使用计量吸入器将本发明之药物组合物作为干粉递送。计量吸入器和装置的非限制性实例包括以下专利文献中描述的那些：US5,261,538、US5,544,647、US5,622,163、US4,955,371、US3,565,070、US3,361306和US6,116,234和US7,108,159。在一个优选实施方案中，使用计量吸入器将本发明的化合物作为干粉递送，其中发射的颗粒的MMAD为约1μm至约5μm，并且GSD为小于约2。用于通过吸入递送到支气管内空间或肺的液体气雾剂制剂可例如配制成由加压包装递送的水溶液或混悬液或气雾剂，所述加压包装例如软雾吸入器、雾化器或使用合适的经液化之抛射剂的计量吸入器。这种适于吸入的气雾剂组合物可以是混悬液或溶液，其通常包含活性成分，以及可药用载体或稀释剂(例如，水(蒸馏水或无菌水)、盐水、高渗盐水或乙醇)和任选地一种或更多种其他治疗活性剂。用于通过加压计量吸入器递送的气雾剂组合物通常还包含可药用抛射剂。此类抛射剂的实例包括碳氟化物或含氢的氯氟烃或其混合物，特别是氢氟烷烃，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷，尤其是1，1，1，2-四氟乙烷、1，1，1，2，3，3，3，-七氟正丙烷或其混合物。气雾剂组合物可不含赋形剂或可任选地包含本领域公知的另外的制剂赋形剂，例如表面活性剂，如油酸或卵磷脂，以及潜溶剂，例如乙醇。加压制剂将通常保存在用阀(例如计量阀)密封的罐(例如，铝罐)中，并且被安装到具有口件(mouthpiece)的制动器(actuator)中。在另一个实施方案中，使用计量吸入器将根据本发明的药物组合物作为液体递送。计量吸入器和装置的非限制性实例包括以下专利文献中公开的那些：美国专利No.6,253,762、6,413,497、7,601,336、7,481,995、6,743,413和7,105,152。在一个优选实施方案中，使用计量吸入器将本发明的化合物作为干粉递送，其中经发射的颗粒的MMAD为约1μm至约5μm，并且GSD小于约2。在一个实施方案中，气雾剂制剂适合于通过喷射雾化器或超声雾化器(包括静态和振动多孔板雾化器)雾化。用于喷雾法的液体气雾剂制剂通过溶解或重构固体颗粒制剂来配制，或者与水性载剂一起配制并添加试剂如酸或碱、缓冲盐和等张调节剂。可通过进程中技术如过滤或者终端处理如在高压釜中加热或伽马辐射来灭菌。它们还可以未经灭菌的形式呈现。患者可对雾化溶液的pH、渗量浓度和离子含量敏感。因此，应当将这些参数调节到与活性成分相容且患者耐受。活性成分的最优选溶液或混悬液含氯浓度＞30mM，处于pH4.5-7.4，优选5.0-5.5，并且渗量浓度为约800-1600mOsm/kg。可通过常用酸(例如，盐水或硫酸)或碱(例如，氢氧化钠)滴定或者通过使用缓冲剂来控制溶液的pH。常用缓冲剂包括柠檬酸盐缓冲剂(例如柠檬酸/柠檬酸钠缓冲剂)、醋酸盐缓冲剂(例如醋酸/醋酸钠缓冲剂)和磷酸盐缓冲剂。缓冲剂强度的可以是2mM至50mM。可使用的乙酸盐、磷酸盐和柠檬酸盐缓冲剂包括乙酸钠、乙酸钠三水合物、乙酸铵、乙酸钾、磷酸钠、磷酸二钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、磷酸氢钾、磷酸钾、柠檬酸钠和柠檬酸钾。可使用的其他缓冲剂包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、氨甲基丙醇、氨丁三醇、四羟丙基乙二胺、柠檬酸、乙酸、羟基三羧酸或其盐例如柠檬酸盐或其盐柠檬酸钠盐、乳酸和乳酸的盐(包括乳酸钠、乳酸钾、乳酸锂、乳酸钙、乳酸镁、乳酸钡、乳酸铝、乳酸锌、乳酸银、乳酸铜、乳酸铁、乳酸锰、乳酸铵)、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二异丙醇胺以及其组合等。这样的制剂可使用市售雾化器或其他可使制剂破碎为适于在呼吸道中沉积的颗粒或液滴的雾化器或其他喷雾器来施用。可用于递送本发明组合物之气雾剂的雾化器的非限制性实例包括：气动喷射雾化器(pneumaticjetnebulizer)、排气或呼吸(ventedorbreath)增强的喷射雾化器或超声雾化器(包括静态或震动多孔板雾化器)。市售雾化器包括Go雾化器(Aerogen)和eFlow雾化器(PariPharma)。喷射雾化器使用高速气流向上喷射通过水柱以产生液滴。不适合吸入的颗粒与撞击在壁或空气动力学挡板上。排气或呼吸增强的雾化器与喷射雾化器以基本相同的方式工作，除了吸入的空气通过主要的液滴产生区以在患者吸入时提高雾化器的输出率。在超声雾化器中，压电晶体的振动在药物储库中产生表面不稳地性，导致液滴形成。在多孔板雾化器中，声能所产生的压力场驱动液体通过网孔，在此处其通过瑞利破碎(Rayleighbreakup)打碎成液滴。声能可通过压电晶体驱动的振动臂或振动板或者振动的网眼本身施加。雾化器的非限制性实例包括产生合适大小的液滴的任意单流或双流雾化器或喷嘴。单流雾化器通过驱动液体通过一个或更多个孔，在那里使喷射的液体破碎成液滴来工作。双流雾化器通过驱动气体和液体二者通过一个或更多个孔或者使喷出的气体与喷出的另一种液体或气体碰撞来工作。使气雾剂制剂雾化的雾化器的选择对于活性成分的施用很重要。不同雾化器基于其设计和运行原理具有不同效率，并且对制剂的物理和化学性质敏感。例如，具有不同表面张力的两种制剂可具有不同的颗粒大小分布。另外，制剂性质例如pH、渗量浓度和渗透离子含量可影响药物的耐受性，所以优选的一些实施方案符合这些性质的某些范围。在一个优选实施方案中，使用合适的雾化器将用于喷雾法的制剂作为气雾剂递送到支气管内空间，所述气雾剂的MMAD为约1μm至约5μm，GSD小于2。为了最佳效力并避免上呼吸道和全身性的副作用，气雾剂的MMAD不应大于约5μm，并且GSD不应大于约2。如果气雾剂的MMAD大于约5μm或GSD大于约2，很大百分比的剂量可沉积在上呼吸道中，降低了递送到下呼吸道中的期望部位的药物量。如果气雾剂的MMAD小于约1μm，则很大百分比的颗粒可能保持为混悬在吸入的空气中，从而可能在呼气的时候被排出。本发明化合物还可以通过经支气管镜灌洗(transbronchoscopiclavage)施用。适于经口施用的制剂可以如下方式存在：作为离散单元，例如胶囊剂、扁囊剂(cachet)或片剂，其各自包含预定量的活性成分；作为散剂或颗粒剂；作为水性液体或非水性液体中的溶液剂或混悬剂；或者作为水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。活性成分还可以小药囊(sachet)、药团(bolus)、药糖剂或糊剂提供。片剂可通过压缩或模塑制备，任选地具有一种或更多种辅助成分。压缩片剂可如下制备：将任选地与黏合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或分散剂混合的自由流动形式(例如粉末或颗粒)的活性成分在合适的机器中压缩。模塑片剂可如下制备：将用惰性液体稀释剂湿润的粉末状化合物的混合物在合适的机器中模塑。片剂可任选地包衣或刻划，并且可配制成提供其中的活性成分的缓慢释放或控制释放。用于在口中(例如口含或舌下)局部施用的制剂包括：锭剂，其包含在矫味基质如蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶中的活性成分；和软锭剂，其包含在基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中的活性成分。用于肠胃外施用的制剂包括：水性和非水性无菌注射溶液，其可包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂以及使制剂与预期接受者的血液等张的溶质；水性和非水性无菌混悬剂，其可包含助悬剂和增稠剂。制剂可在单剂量或多剂量容器中存在，例如密封安瓿和小瓶，并且可储存在冻干(冷冻干燥)条件下，仅需在临时用前添加无菌液体载体，例如盐水或注射用水。临时注射溶液和混悬液可由之前所述种类的无菌粉剂、颗剂和片剂制备。口服流体如溶液剂、糖浆剂和酏剂可以按照剂量单位形式制备，以给出含有预定量之活性成分的给定量。糖浆剂可通过将活性成分溶解在合适的矫味水溶液中来制备，而酏剂通过使用可药用醇载剂制备。可通过将活性成分分散到可药用载剂中来配制混悬剂。口服液体组合物中还可并入增溶剂和乳化剂，例如乙氧基化异硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚、防腐剂、矫味添加剂如薄荷油或天然甜味剂或糖精或其他人工甜味剂等。也可使用脂质体递送系统如小单层囊泡、大单层囊泡和多层囊泡作为本发明化合物的递送手段。脂质体可由多种磷脂形成，例如胆固醇、硬脂胺和磷脂酰胆碱。用于局部施用的药物组合物可配制为软膏剂、乳膏剂、混悬剂、洗剂、散剂、溶液剂、糊剂、凝胶、喷雾剂、气雾剂或油剂。设计用于治疗眼或其他外部组织(例如口腔和皮肤)的组合物可作为局部用软膏剂或乳膏剂施用。当配制成软膏剂时，可将活性成分与石蜡或可与水混溶的软膏基质一起使用。或者，可将活性成分与水包油乳膏基质或油包水基质一起配制成乳膏剂。设计成用于向眼或耳局部施用的其他组合物包括滴眼剂和滴耳剂，其中活性成分溶解或混悬在合适的载体如水性溶剂(包括盐水)中。设计成用于鼻腔施用的组合物包括气雾剂、溶液剂、混悬剂、喷雾剂、烟雾剂(mist)和滴剂。用于经鼻施用的气雾剂制剂可以与用于吸入的气雾剂制剂非常相似的方式配制，条件是在用于经鼻施用的制剂中优选非可吸入大小的颗粒。通常来说，可使用约5微米大小的颗粒，直至可见大小滴剂。因此，对于经鼻施用，可使用10-500μm的颗粒大小范围以确保停留在鼻腔中。还可使用透皮贴剂，其被设计成保持与患者的表皮长时间接触并促进活性成分经此处吸收。用于经阴道或直肠施用的组合物包括软膏剂、乳膏剂、栓剂和灌肠剂，其全部可使用常规技术配制。在另一个方面，本发明提供了在有此需要的人中促进黏膜表面水化或恢复黏膜防御的方法，其包括向所述人施用包含本发明化合物的药物组合物，其中所述化合物以有效量施用。在一个优选实施方案中，所述方法包括施用作为可吸入组合物的药物化合物，本发明化合物施用量为足以使所述化合物在气道表面获得10-9、10-8或10-7至约10-4、10-3、10-2或10-1摩尔/升、更优选约10-9至约10-4摩尔/升的溶解浓度。在另一个方面，本发明提供了用于在有此需要的人中治疗任一种以下疾病或预防通气机相关肺炎的方法：与可逆或不可逆的气道阻塞相关的疾病、慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、支气管扩张(包括囊性纤维化以外的病症引起的支气管扩张)、急性支气管炎、慢性支气管炎、病毒感染后的咳嗽、囊性纤维化、肺气肿、肺炎、全细支气管炎、移植相关细支气管炎和通气机相关气管支气管炎，所述方法包括向所述人施用包含本发明化合物的药物组合物，其中所述化合物以有效量施用。在一个优选实施方案中，所述方法包括施用作为可吸入组合物的药物化合物，施用量为足以使所述化合物在气道表面获得10-9、10-8或10-7至约10-4、10-3、10-2或10-1摩尔/升、更优选约10-9至约10-4摩尔/升的溶解浓度。在另一个方面，本发明提供了以下方法：在有此需要的人中治疗任一种以下疾病：干口(口腔干燥)、皮肤干燥、阴道干燥、窦炎、鼻窦炎或鼻脱水(包括由施用干燥氧所致鼻脱水)、干眼或舍格伦病，促进眼或角膜水化，治疗远端肠梗阻综合征，治疗中耳炎、原发性纤毛运动障碍、远端肠梗阻综合征、食管炎、便秘或慢性憩室炎的方法，所述方法包括向所述人施用包含本发明化合物的药物组合物，其中所述化合物以有效量施用。本发明化合物的优选的单位剂量制剂是含有有效量的活性成分或其适当级分的那些。应理解的是，除了上文特别提到的成分外，考虑到所讨论的制剂的种类，本发明制剂可包含本领域的其他常规物质，例如，适合于经口施用的那些可包含矫味剂。根据被治疗的特定疾病以及期望的施用途径，可以将本发明组合物按需要配制成用于立即释放、控制释放或持续释放。例如，用于经口施用的控制释放制剂可以是治疗便秘所期望的，从而尽可能多地将活性剂递送到结肠。这样的制剂及其合适的赋形剂是制药领域公知的。由于化合物的游离碱通常比盐在水溶液中难溶，所以可使用包含式I化合物之游离碱的组合物来提供通过吸入递送到肺的活性剂的更持续释放。以不能溶解在溶液中的颗粒形式存在于肺中的活性剂不能诱导生理响应，但是充当了逐渐溶解到溶液中的生物相容性药物的储库。在另一个实例中，制剂可使用本发明化合物的游离碱形式和盐形式二者，以提供用于溶解到例如鼻的黏液分泌物中的活性成分的立即释放和持续释放二者。组合本发明化合物可与其他治疗活性剂组合配制和/或使用。可与本发明化合物组合配制或使用的其他治疗活性剂的实例包括但不限于渗压剂、抗炎剂、抗胆碱能剂、β-激动剂(包括选择性β2-激动剂)、P2Y2受体激动剂、过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisomeproliferator-activatedreceptor，PPAR)δ的激动剂、其他上皮钠通道阻断剂(ENaC受体阻断剂)、囊性纤维化跨膜传导调节蛋白(cysticfibrosistransmembraneconductanceregulator，CFTR)调节剂、激酶抑制剂、抗感染剂、抗组胺剂、非抗生素性抗炎大环内酯类、弹性蛋白酶和蛋白酶抑制剂，以及黏液或黏蛋白改性剂，例如表面活性剂。此外，对于心血管适应症，本发明化合物可与β阻断剂、ACE抑制剂、HMGCoA还原酶抑制剂、钙通道阻断剂和其他心血管剂组合使用。因此，在另一个方面，本发明提供了一种组合物，其包含有效量的本发明化合物和一种或更多种选自以下的其他治疗活性剂：渗压剂、抗炎剂、抗胆碱能剂、β-激动剂(包括选择性β2-激动剂)、P2Y2受体激动剂、PPARδ激动剂、ENaC受体阻断剂、囊性纤维化跨膜传导调节蛋白(CFTR)调节剂、激酶抑制剂、抗感染剂、抗组胺剂、非抗生素抗炎大环内酯类、弹性蛋白酶和蛋白酶抑制剂，以及黏液或黏蛋白改性剂，例如表面活性剂。因此，本发明作为另一方面提供包含有效量的本发明化合物和一种或更多在其他治疗活性剂的组合物，所述其他治疗活性剂选自：β阻断剂、ACE抑制剂、HMGCoA还原酶抑制剂和钙通道阻断剂。本发明化合物与一种或更多种其他治疗活性剂(特别是渗压剂)组合使用可降低使黏膜表面充分水化所需的本发明化合物的剂量，从而降低了全身性(例如在肾中)阻断钠通道的不期望副作用的可能性。据本发明的“渗压剂”是具有渗透活性的分子或化合物。“渗透活性”分子和化合物在气道或肺上皮表面上是不可透膜的(membrane-impermeable)(即，基本上不可吸收的)。本文中使用的术语“气道表面”和“肺表面”包括肺气道表面，例如支气管和细支气管、肺泡表面，以及鼻和窦表面。合适的活性化合物包括离子渗压剂(即盐)和非离子渗压剂(即，糖、糖醇和有机渗压剂)。一般而言，用于与本发明的活性化合物组合的渗压剂(离子和非离子的二者)优选为不促进或实际上阻止或延缓细菌生长的渗压剂。适用于本发明的渗压剂可以是外消旋体的形式或对映体、非对映体、互变异构体、多晶型物或假多晶型物的形式。可用于本发明离子渗压剂的实例包括可药用阴离子和可药用阳离子的任何盐。优选地，阴离子和阳离子中的任一种(或两种)对于它们所施用到气道表面具有渗透活性并且不会迅速地主动运输。这样的化合物包括但不限于FDA批准的市售的盐中包含的阴离子和阳离子，参见例如Remington：TheScienceandPracticeofPharmacy、Vol.II、第1457页(第19版，1995)，并且如本领域已知的可以用于任何组合。可药用的渗透活性阴离子的具体实例包括但不限制于：乙酸根、苯磺酸根、苯甲酸根、碳酸氢根、酒石酸氢根、溴离子、乙二胺四乙酸钙、樟磺酸根(樟脑磺酸根)、碳酸根、氯离子、柠檬酸根、二盐酸化物(dihydrochloride)、乙二胺四乙酸根、乙二磺酸根(1，2-乙二磺酸根)、依托酸根(月桂硫酸根)、乙磺酸根(1，2-乙烷二磺酸根)、富马酸根、葡庚糖酸根(gluceptate)、葡萄糖酸根、谷氨酸根、甘苯胂酸根(glycollylarsanilate)(对羟乙酰氨基苯胂酸根(p-glycollamidophenylarsonate))、己基间苯二酚酸根(hexylresorcinate)、海巴明(hydrabamine)(N，N’-二(去氢松香基)乙二胺)、氢溴酸根、盐酸根、羟萘甲酸根、碘离子、羟乙基磺酸根、乳酸根、乳糖醛酸根、苹果酸根、马来酸根、扁桃酸根(mandelate)、甲磺酸根、甲基溴化物、甲基硝酸根、甲基硫酸根、黏酸根、萘磺酸根、硝酸根、亚硝酸根(nitrte)、扑酸根(恩波酸根)、泛酸根、磷酸根或二磷酸根、聚半乳糖醛酸根、水杨酸根、硬脂酸根、次乙酸根、琥珀酸根、硫酸根、鞣酸根、酒石酸根、茶氯酸根(teoclate)(8-氯茶碱盐)、三乙基碘化物、碳酸氢根等。优选的阴离子包括氯离子、硫酸根、硝酸根、葡萄糖酸根、碘离子、碳酸氢根、溴离子和磷酸根。可药用渗透活性阳离子的具体实例包括但不限于：有机阳离子，例如苄星(N，N’-二苄基乙二胺)、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基D-葡糖胺)、普鲁卡因、D-赖氨酸、L-赖氨酸、D-精氨酸、L-精氨酸、三乙铵、N-甲基D-甘油等；以及金属阳离子，例如铝离子、钙离子、锂离子、镁离子、钾离子、钠离子、锌离子、铁离子、铵离子等。优选的有机阳离子包括3-碳、4-碳、5-碳和6-碳有机阳离子。优选的阳离子包括钠离子、钾离子、胆碱离子、锂离子、葡甲胺离子、D-赖氨酸离子、铵离子、镁离子和钙离子。可以与本发明的化合物组合施用的离子渗压剂的具体实例包括但不限于：氯化钠(特别是高渗盐水)、氯化钾、氯化胆碱、碘化胆碱、氯化锂、氯化葡甲胺、L-赖氨酸氯化物、D-赖氨酸氯化物、氯化铵、硫酸钾、硝酸钾、葡萄糖酸钾、碘化钾、氯化铁、氯化亚铁、溴化钾以及任意两种或更多种前述物质的组合。在一个实施方案中，本发明提供了本发明化合物与两种不同渗透活性盐的组合。当使用不同盐时，不同盐中的阴离子或阳离子之一可以是相同的。高渗盐水是用于与本发明化合物组合使用的优选离子渗压剂。非离子渗压剂包括糖、糖醇和有机渗压剂。可用作本发明中的渗压剂的糖和糖醇包括但不限于3碳糖(例如，甘油、二羟丙酮)、4碳糖(例如，D和L形式的赤藓糖、苏阿糖和赤藓酮糖)、5碳糖(例如，D和L形式的核糖、阿拉伯糖、木糖、来苏塘、阿洛酮糖、果糖、山梨糖和塔格糖)、以及6碳糖(例如，D和L形式的麦芽糖(altose)、阿洛糖、葡萄糖、甘露糖、古洛糖、艾杜糖、半乳糖和塔罗糖，以及D和L形式的阿洛糖-庚酮糖(allo-heptulose)、阿洛糖-庚酮糖(allo-hepulose)、葡萄糖-庚酮糖、甘露糖-庚酮糖、古洛糖-庚酮糖、艾杜糖-庚酮糖、半乳糖-庚酮糖、塔洛糖-庚酮糖)。可用于本发明的实践中的其他糖包括棉子糖、棉子糖系列寡糖和水苏糖。可用于本发明的每一种糖/糖醇的还原形式的D和L形式二者也适用于本发明。例如，当还原时，葡萄糖变成山梨醇，其为本发明的范围内的渗压剂。因此，山梨醇和糖/糖醇的其他还原形式(例如，甘露醇、卫矛醇、阿拉伯糖醇)是适合在本发明中使用的渗压剂。甘露醇是用于与本发明化合物组合使用的优选非离子渗压剂。“有机渗压剂”一般是用于指用于控制肾中的细胞内渗量浓度(osmolality)的分子。见例如J.S.Handler等，Comp.Biochem.Physiol，117，301-306(1997)；M.Burg，Am.J.Physiol.268，F983-F996(1995)。有机渗压剂包括但不限制于三大类主要的化合物：多元醇(多羟基醇)、甲胺和氨基酸。合适的多元醇的有机渗压剂包括但不限制于：肌醇、肌-肌醇和山梨醇。合适的甲胺有机渗压剂包括但不限制于：胆碱、甜菜碱、肉毒碱(L-、D-和DL形式)、磷酰胆碱、溶血磷酰胆碱、甘油磷酰胆碱、肌酸和磷酸肌酸。合适的氨基酸有机渗压剂包括但不限制于：D-形式和L-形式的甘氨酸、丙氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、天门冬氨酸、脯氨酸和牛磺酸。适用于本发明中其他的有机渗压剂包括tihulose和肌氨酸。哺乳动物有机渗压剂是优选的，人有机渗压剂是最优选的。但是，某些有机渗压剂是细菌、酵母和海洋动物来源的，并且这些化合物也可用于本发明。可将渗压剂前体与本发明化合物组合使用。本文中使用的术语“渗压剂前体”是指通过代谢步骤(分解代谢或合成代谢)转变成渗压剂的化合物。渗压剂前体的实例包括但不限于：葡萄糖、葡萄糖聚合物、甘油、胆碱、磷脂酰胆碱、溶血磷脂酰胆碱和无机磷酸盐，它们是多元醇类和甲胺类的前体。氨基酸渗压剂的前体包括被水解产生渗压剂氨基酸的蛋白质、肽和聚氨基酸，以及可以通过代谢步骤如转氨基作用转化成渗压剂氨基酸的代谢前体。例如，氨基酸谷氨酰胺的前体是聚-L-谷氨酰胺，并且谷氨酸的前体是聚-L-谷氨酸。还可使用经化学修饰的渗压剂或渗压剂前体。这样的化学修饰包括将渗压剂(或前体)与另外的化学基团相连接，所述化学基团改变或增强渗压剂或渗压剂前体的作用(例如，抑制渗压剂分子的降解)。这样的化学修饰已应用于药物或前药中，并且是本领域中已知的(参见例如美国专利No.4,479,932和4,540,564；Shek，E.等，J.Med.Chem.19：113-117(1976)；Bodor，N.等，J.Pharm.Sci.67：1045-1050(1978)；Bodor，N.等，J.Med.Chem.26：313-318(1983)；Bodor，N.等，J.Pharm.Sci.75：29-35(1986)。用于与本发明化合物组合的优选渗压剂包括氯化钠(特别是高渗盐水)和甘露醇。对于7％以及＞7％的高渗盐水的制剂，包含碳酸根阴离子的制剂可能特别有用，尤其是对于具有囊性纤维化跨膜传导调节蛋白(CFTR)功能紊乱的呼吸疾病，例如CF或COPD。最近的发现结果表明，尽管在被cAMP和ATP激活的单个CFTR通道中HCO3-电导率/Cl-电导率的相对比值为0.1至0.2，但是在汗管中该比值根据刺激条件为实际上0至几乎1.0。即，组合cAMP+cGMP+α-酮戊二酸可产生几乎等于Cl-电导率的CFTRHCO3-电导率(Quiton等Physiology，第22卷，第3期、212-225、2007年6月)。另外，含碳酸氢根阴离子的7％以及＞7％之高渗盐水的制剂可以是特别有用的，因为其更好地控制气道表面液体的pH。首先，已经示出在CF中发生气道酸化(Tate等2002)，并且缺少CFTR-依赖性碳酸氢盐分泌可导致对与气道表面液体层的酸化相关的气道病症的响应能力受损(Coakle等2003)。其次，向肺表面添加无碳酸氢盐的HS溶液可进一步稀释碳酸氢盐浓度，并潜在地降低pH或对气道表面液体层内之气道酸化的响应能力。因此，向HS中添加碳酸氢盐阴离子可有助于保持或提高CF患者的气道表面液体层的pH。由于该证据，在通过本发明方法施用的包含碳酸氢根阴离子的7％或＞7％高渗盐水的制剂将是特别有用的。含高达30至200mM浓度的碳酸氢根阴离子的制剂对7％或＞7％HS溶液特别有用。应将高渗盐水理解为盐浓度大于生理盐水(NS)，即大于9g/L或0.9％w/v，低渗盐水的盐浓度低于生理盐水，例如约1g/L或0.1％w/v至约8g/L或0.8％w/v。可用于本文的所述制剂和处理方法的高渗盐水溶液可具有约1％至约23.4％(w/v)的盐浓度。在一个实施方案中，高渗盐水溶液的盐浓度为约60g/L(6％w/v)至约100g/L(10％w/v)。在另一个实施方案中，所述盐水溶液的盐浓度为约70g/L(7％w/v)至约100g/L(10％w/v)。在另一些实施方案中，所述盐水溶液的盐浓度为：a)约0.5g/L(0.05％w/v)至约70g/L(7％w/v)；b)约1g/L(0.1％w/v)至约60g/L(6％w/v)；c)约1g/L(0.1％w/v)至约50g/L(5％w/v)；d)约1g/L(0.1％w/v)至约40g/L(4％w/v)；e)约1g/L(0.1％w/v)至约30g/L(3％w/v)；以及f)约1g/L(0.1％w/v)至约20g/L(2％w/v)。可用于本文的制剂和处理方法的具体浓度的盐水溶液独立地包括具有以下盐浓度的那些：1g/L(0.1％w/v)、2g/L(0.2％w/v)、3g/L(0.3％w/v)、4g/L(0.4％w/v)、5g/L(0.5％w/v)、6g/L(0.6％w/v)、7g/L(0.7％w/v)、8g/L(0.8％w/v)、9g/L(0.9％w/v)、10g/L(1％w/v)、20g/L(2％w/v)、30g/L(3％w/v)、40g/L(4％w/v)、50g/L(5％w/v)、60g/L(6％w/v)、70g/L(7％w/v)、80g/L(8％w/v)、90g/L(9％w/v)、100g/L(10％w/v)、110g/L(11％w/v)、120g/L(12％w/v)、130g/L(13％w/v)、140g/L(14％w/v)、150g/L(15％w/v)、160g/L(16％w/v))、170g/L(17％w/v)、180g/L(18％w/v)、190g/L(19％w/v)、200g/L(20％w/v)、210g/L(21％w/v)、220g/L(22％w/v)和230g/L(23％w/v)。可使用每一种这些所列浓度/百分比之间的盐水浓度，例如1.7g/L(0.17％w/v)、1.25g/L(1.25％w/v)、1.5g/L(1.5％w/v)、25g/L(2.5％w/v)、28g/L(2.8％w/v)、35g/L(3.5％w/v)、45g/L(4.5％w/v)和75g/L(7.5％w/v)的盐水。低渗生理盐水溶液的具体的可用的浓度包括约0.12g/L(0.012％w/v)至约8.5g/L(0.85％w/v)的那些浓度。可使用在此范围内的任何浓度，例如，在w/v的基础上，0.05％、0.1％、0.15％、0.2％、0.225％(1/4NS)、0.25％、0.3％(1/3NS)、0.35％、0.4％、0.45％(1/2NS)、0.5％、0.55％、0.6％(2/3NS)、0.65％、0.675％(3/4NS)、0.7％、0.75％和0.8％。本文中所述盐水的每个范围和具体浓度均可用于本文中所述制剂、处理方法、方案和药盒。旨在化学修饰的渗压剂或渗压剂前体也在本发明范围内。这样的化学修饰包括将渗压剂(或前体)与另外的化学基团相连接，所述化学基团改变或增强渗压剂或渗压剂前体的作用(例如，抑制渗压剂分子的降解)。这样的化学修饰已应用于药物或前药中，并且是本领域中已知的(参见例如美国专利No.4,479,932和4,540,564；Shek，E.等，J.Med.Chem.19：113-117(1976)；Bodor，N.等，J.Pharm.Sci.67：1045-1050(1978)；Bodor，N.等，J.Med.Chem.26：313-318(1983)；Bodor，N.等，J.Pharm.Sci.75：29-35(1986)，其各自通过引用并入本文。用于与本发明化合物组合使用的合适的抗炎剂包括皮质类固醇和非甾体抗炎剂(NSAID)，特别是磷酸二酯酶(PDE)抑制剂。用于本发明的皮质类固醇的实例包括经口或吸入的皮质类固醇或其前药。具体实例包括但不限于环索奈德、去异丁酰基环索奈德(desisobutyryl-ciclesonide)、布地奈德、氟尼缩松、莫米松及其酯(例如，糠酸莫米松)、丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松、倍氯米松、甲基泼尼松龙、泼尼松龙、地塞米松、6α，9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟代甲基酯、6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-(2-氧代-四氢-呋喃-3S-基)酯、倍氯米松酯(例如，17-丙酸酯或17,21-二丙酸酯、氟甲基酯、曲安奈德、罗氟奈德或其任意组合或子集。用于与本发明化合物一起配制或使用的优选的皮质类固醇选自环索奈德、去异丁酰基环索奈德、布地奈德、莫米松、丙酸氟替卡松和糠酸氟替卡松或其任意组合或子集。用于在本发明中使用的NSAID包括但不限于色甘酸钠、奈多罗米钠、磷酸二酯酶(PDE)抑制剂(例如，茶碱、氨基非林、PDE4抑制剂、混合的PDE3/PDE4抑制剂或混合的PDE4/PDE7抑制剂)、白三烯拮抗剂、白三烯合成抑制剂(例如，5LO和FLAP抑制剂)、一氧化氮合酶(iNOS)抑制剂、蛋白酶抑制剂(例如，类胰蛋白酶抑制剂、中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂和金属蛋白酶抑制剂)、β2-整合素拮抗剂和腺苷受体激动剂或拮抗剂(例如腺苷2a激动剂)、细胞因子拮抗剂(例如，趋化因子拮抗剂)或细胞因子合成抑制剂(例如，前列腺素D2(CRTh2)受体拮抗剂)。适于通过本发明方法施用的白三烯调节剂的实例包括孟鲁司特、齐留通和扎鲁司特。PDE4抑制剂、混合的PDE3/PDE4抑制剂或混合的PDE4/PDE7抑制剂可以是已知抑制PDE4酶或被发现充当PDE4抑制剂的任何化合物，并且其为选择性PDE4抑制剂(即，化合物不明显地抑制PDE家族的其他成员)。用于与本发明化合物一起配制和使用的具体的PDE4抑制剂实例包括但不限于罗氟司特、普马芬群、阿罗茶碱、西洛司特、妥非司特、奥米司特、拖拉芬群、吡拉米司特、异丁司特、阿普米司特(apremilast)、2-[4-[6，7-二乙氧基-2，3-双(羟甲基)-1-萘基]-2-吡啶基]-4-(3-吡啶基)-1(2H)-二氮杂萘酮联苯(T2585)、N-(3，5-二氯-4-吡啶基)-1-[(4-氟苯基)甲基]-5-羟基-α-氧代-1H-吲哚-3-乙酰胺(AWD-12-281)、4-[(2R)-2-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基]-2-苯基乙基]-吡啶(CDP-840)、2-[4-[[[[2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基氧基)-3-吡啶基]羰基]氨基]甲基]-3-氟苯氧基]-(2R)-丙酸(CP-671305)、N-(4，6-二甲基-2-嘧啶基)-4-[4，5，6，7-四氢-2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-5-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-吲哚-1-基]-苯磺酰胺、(2E)-2-丁烯二酸盐(YM-393059)、9-[(2-氟苯基)甲基]-N-甲基-2-(三氟甲基)-9H-嘌呤-6-胺(NCS-613)、N-(2，5-二氯-3-吡啶基)-8-甲氧基-5-喹啉甲酰胺(D-4418)、N-[(3R)-9-氨基-3，4，6，7-四氢-4-氧代-1-苯基吡咯并[3，2，1-][1，4]苯并二氮杂-3-基]-3H-嘌呤-6-胺(PD-168787)、3-[[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基]甲基]-N-乙基-8-(1-甲基乙基)-3H-嘌呤-6-胺盐酸盐(V-11294A)、N-(3，5-二氯-1-氧化-4-吡啶基)-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-5-喹啉甲酰胺(Sch351591)、5-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基]-3-[(3-甲基苯基)甲基]-(3S，5S)-2-哌啶酮(HT-0712)、5-(2-((1R，4R)-4-氨基-1-(3-(环戊基氧基)-4-甲氧基苯基)环己基)乙炔基)-嘧啶-2-胺、顺式-[4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己-1-醇]和4-[6，7-二乙氧基-2，3-双(羟甲基)-1-萘基]-1-(2-甲氧基乙基)-2(1H)-吡啶酮(T-440)，以及其任意组合或子集。白三烯拮抗剂和白三烯合成抑制剂包括扎鲁司特、孟鲁司特钠、齐留通和普仑司特。用于与本发明化合物组合配制或使用的抗胆碱能剂包括但不限于毒蕈碱受体拮抗剂，特别地包括泛拮抗剂和M3受体的拮抗剂。示例性化合物包括颠茄植物的生物碱，例如阿托品、东莨菪碱、后马托品、莨菪碱并且包括其多种形式的盐(例如，无水阿托品、硫酸阿托品、阿托品氧化物或阿托品HCl、甲基阿托品硝酸盐、后马托品氢溴酸盐、后马托品甲基溴化物、莨菪碱氢溴酸盐、莨菪碱硫酸盐、东莨菪碱氢溴酸盐、东莨菪碱甲基溴化物)，或者它们的任意组合或子集。用于组合配制或使用的其他抗胆碱能剂包括：甲胺太林、溴丙胺太林、甲基溴辛托品(anisotropinemethylbromide)或Valpin50、阿地溴铵(aclidiniumbromide)、格隆溴铵(Robinul)、异丙碘胺、溴美喷酯、曲地氯铵(tridihexethylchloride)、甲硫己环铵(hexocycliummethylsulfate)、环喷托酯HCl(cyclopentolateHCl)、托吡卡胺、苯海索CCl、哌仑西平、替仑西平和美索曲明(methoctramine)，或者其任意组合或子集。用于与本发明化合物组合配制或使用的优选抗胆碱能剂包括异丙托铵(溴化物)、氧托品(oxitropium)(溴化物)和噻托铵(溴化物)，或者其任意组合或子集。用于与本发明化合物组合配制或使用的β-激动剂的实例包括但不限于沙美特罗、R-沙美特罗及其昔萘酸盐、沙丁胺醇或R-沙丁胺醇(游离碱或硫酸盐)、左旋沙丁胺醇、沙丁胺醇、福莫特罗(富马酸盐)、非诺特罗、丙卡特罗、吡布特罗、奥西那林(metaprterenol)、特布他林及其盐，及其任意组合或子集。可与本发明化合物组合配制和使用的P2Y2受体激动剂可以按照有效刺激气道表面(特别是鼻气道表面)分泌氯化物和水的量使用。合适的P2Y2受体激动剂是本领域中已知的，描述在例如美国专利No.6,264,975的第9～10栏中，以及美国专利No.5,656,256和5,292,498中。可通过本发明方法施用的P2Y2激动剂包括P2Y2受体激动剂，例如ATP、UTP、UTP-γ-S和二核苷酸P2Y2受体激动剂(例如地纽福索(denufosol)或地跨磷索(diquafosol))或其可药用盐。通常以有效刺激气道表面(特别是鼻气道表面)分泌氯化物和水的量包含P2Y2受体激动剂。合适的P2Y2受体激动剂描述在(但不限于)美国专利No.6,264,975、美国专利No.5,656,256、美国专利No.5,292,498、美国专利No.6,348,589、美国专利No.6,818,629、美国专利No.6,977,246、美国专利No.7,223,744、美国专利No.7,531,525和、美国专利申请2009/0306009中，其均通过引用并入本文。本文中的组合治疗和制剂可包含腺苷2b(A2b)激动剂，还包含BAY60-6583、NECA(N-乙基甲酰胺腺苷)、(S)-PHPNECA、LUF-5835和LUF-5845。可使用的A2b激动剂描述在以下文献中：Volpini等，JournalofMedicinalChemistry45(15)：3271-9(2002)；Volpini等，CurrentPharmaceuticalDesign8(26)：2285-98(2002)；Baraldi等，JournalofMedicinalChemistry47(6)：Cacciari等，1434-47(2004)；MiniReviewsinMedicinalChemistry5(12)：1053-60(2005年12月)；Baraldi等，CurrentMedicinalChemistry13(28)：3467-82(2006)；Beukers等，MedicinalResearchReviews26(5)：667-98(2006年9月)；Elzein等，Bioorganic&MedicinalChemistryLetters16(2)：302-6(2006年1月)；Carotti，等，JournalofMedicinalChemistry49(1)：282-99(2006年1月)；Tabrizi等，Bioorganic&MedicinalChemistry16(5)：2419-30(2008年3月)；以及Stefanachi，等，Bioorganic&MedicinalChemistry16(6)：2852-69(2008年3月)。用于与本发明化合物一起配制和使用的另一些ENaC受体阻断剂的实例包括但不限于阿米洛利及其衍生物，例如描述在以下文献中的那些化合物：美国专利No.6858615以及PCT公开No.WO2003/070182、WO2004/073629、WO2005/018644、WO2006/022935、WO2007/018640、和WO2007/146869，均属于ParionSciences，Inc。小分子ENaC阻断剂能够直接阻止钠运输通过ENaC通道孔。可在本文中的组合中施用的ENaC阻断剂包括但不限于阿米洛利、苯扎米尔、非那米尔和阿米洛利类似物，如以下文献示例的：美国专利No.6,858,614、美国专利No.6,858,615、美国专利No.6,903,105、美国专利No.6,995,160、美国专利No.7,026,325、美国专利No.7,030,117、美国专利No.7,064,129、美国专利No.7,186,833、美国专利No.7,189,719、美国专利No.7,192,958、美国专利No.7,192,959、美国专利No.7,241,766、美国专利No.7,247,636、美国专利No.7,247,637、美国专利No.7,317,013、美国专利No.7,332,496、美国专利No.7,345,044、美国专利No.7,368,447、美国专利No.7,368,450、美国专利No.7,368,451、美国专利No.7,375,107、美国专利No.7,399,766、美国专利No.7,410,968、美国专利No.7,820,678、美国专利No.7,842,697、美国专利No.7,868,010、美国专利No.7,875,619。详细描述了提高钠通过ENaC的运输的ENaC蛋白水解。蛋白酶抑制剂阻断内源气道蛋白酶的活性，从而阻止ENaC切割和活化。切割ENaC的蛋白酶包括弗林蛋白酶(furin)、跨膜肽酶(meprin)、蛋白裂解酶(matriptase)、胰蛋白酶、通道相关蛋白酶(CAP)和中性粒细胞弹性蛋白酶。可在本文的组合中施用的可抑制这些蛋白酶之蛋白水解活性的蛋白酶抑制剂包括但不限于卡莫司他、前列腺蛋白酶(prostasin)、弗林蛋白酶、抑肽酶、亮抑肽酶和胰蛋白酶抑制剂。本文中的组合可包含一种或更多种合适的核酸(或多核酸)，包括但不限于反义寡核苷酸、siRNA、miRNA、miRNA类似物、antagomir、核酶、适配体和诱饵寡核苷酸核酸。参见例如美国专利申请公开No.20100316628。通常来说，此类核酸可以从17或19个核苷酸长多至23、25或27个核苷酸长或更长。实例包括但不限于以下文献中描述的那些：美国专利No.7,517,865以及美国专利申请No.20100215588、20100316628、20110008366和20110104255。通常来说，siRNA为17或19个核苷酸长多至23、25或27个核苷酸长或更长。可在本发明的组合中施用的CFTR活性调节化合物包括但不限于以下文献中描述的那些：US2009/0246137A1、US2009/0253736A1、US2010/0227888A1、专利号7,645,789、US2009/0246820A1、US2009/0221597A1、US2010/0184739A1、US2010/0130547A1、US2010/0168094A1和授权专利：7,553,855；US7,772,259B2、US7,405,233B2、US2009/0203752、US7,499,570。可用在本文的组合和方法中的黏液或黏蛋白改性剂包括还原剂、表面活性剂和洗涤剂、祛痰剂和脱氧核糖核酸酶剂。通过形成共价(二硫)键和非共价键使黏蛋白组织成高分子量聚合物。使用还原剂破坏共价键是体外降低黏液之黏弹性的公知方法并且预期在体内使黏液黏性最小化并且改善清理。还原剂体外降低黏液黏性是公知的，并且常用作帮助加工痰样品的助剂8。还原剂的实例包括能够还原蛋白质二硫键的含硫化物分子或膦类化合物，包括但不限于N-乙酰基半胱氨酸、N-acystelyn、羧甲司坦、谷胱甘肽、二硫苏糖醇、含硫氧还蛋白的蛋白质和三(2-羧乙基)膦。N-乙酰基半胱氨酸(NAC)被批准用于与胸物理治疗结合来使黏性或增稠的气道黏液松动{12}。评价经口或吸入的NAC在CF和COPD中的作用的临床研究已报道了黏液的流变性改善并且倾向于改善肺功能和降低肺部的急性加剧9。但是，多数临床数据表明在经口或通过吸入施用时，NAC最多算是治疗气道黏液阻塞的稍微有效的治疗剂。最近Cochrane对使用NAC的现有临床文献的综述发现没有证据来支持NAC对于CF的效力10。NAC的边缘临床益处反映在：NAC是相对低效的还原剂，其在气道表面上仅为部分活性。在体外需要非常高浓度的NAC(200mM或3.26％)以完全还原Muc5B(主要的形成凝胶的气道黏蛋白)。另外，在气道表面的pH环境下，(在CF和COPD气道中测量的范围为6.0至7.2)11，NAC仅存部分地以其作为带负电荷的硫醇盐反应状态存在。因此，在临床上，以非常高的浓度施用NAC。但是，预计目前的气雾剂装置在通常使用的相对短的时间域(7.5-15分钟)内无法在远端的气道表面实现甚至20％Mucomyst溶液的治疗浓度。在非临床研究中，通过吸入施用的14C-标记的NAC表现为迅速从肺排出，半衰期为6至36分钟12。NAC按照高浓度高渗吸入溶液(20％或1.22摩尔/升)施用并且已经被报道引起支气管收缩和咳嗽。在许多情况下，推荐NAC与支气管扩张剂一起施用以改善对该药剂的耐受性。因此，还原剂如NAC不是很适于药团气雾剂施用。但是，预期通过肺气雾剂输注来递送还原剂将提高效力，同时允许降低吸入溶液中还原剂的浓度(预计提高耐受性)。表面活性剂和洗涤剂是铺展剂(spreadingagent)，表现为降低黏液黏弹性，提高黏液清除能力。表面活性剂的实例包括二棕榈酰基磷脂酰胆碱(DPPC)、PF、棕榈酸、棕榈酰-油酰磷脂酰甘油、表面活性蛋白(例如，SP-A、SP-B或SP-C)或可以是动物来源的(例如，来自母牛或小牛肺灌洗物或提取自切碎的猪肺)或其组合。参见，例如美国专利No.7,897,577、5,876,970、5,614,216、5,100,806和4,312,860。表面活性剂产品的实例包括Neonatal(棕榈胆磷(colfoscerilpalmitate))、(DPPC和蛋磷脂酰胆碱)、KL-4表面活性剂、(lusulptide、rSP-C表面活性剂)、(bovactant)、(poractantalfa)、(calfactant)、(修饰的牛表面活性剂)、NatsurfTM(非离子醇乙氧基化物表面活性剂)以及(beractant)。洗涤剂的实例包括但不限于Tween-80和triton-X100。可使用任何合适的祛痰药，包括但不限于愈创甘油醚(参见，例如美国专利No.7,345,051)。可使用任何合适的脱氧核糖核酸酶，包括但不限于DornaseAlpha.(参见，例如美国专利No.7,482,024)。激酶抑制剂的实例包括NFkB、PI3K(磷脂酰肌醇3-激酶)、p38-MAP激酶和Rho激酶的抑制剂。用于与本发明化合物一起配制和使用的抗感染剂包括抗病毒剂和抗生素。合适的抗病毒剂的实例包括(奥司他韦)和(扎那米韦)。合适的抗生素的实例包括但不限于：氨曲南(精氨酸或赖氨酸)、磷霉素和氨基糖苷类(例如妥布霉素)或其任意组合或子集。可在本文中使用的另外抗感染剂包括氨基糖苷类、达帕托霉素、氟喹诺酮类、酮内酯类、碳青霉烯类、头孢菌素类、红霉素、利奈唑胺、青霉素类、阿奇霉素、克林霉素、唑烷酮类、四环素类和万古霉素。可用的碳青霉素抗生素的实例是亚胺培南、帕尼培南、美洛培南、比阿培南、MK-826(L-749，345)、DA-1131、ER-35786、来那培南、S-4661、CS-834(R-95867的前药)、KR-21056(KR-21012的前药)、L-084(LJC11036的前药)和ceftolozane(CXA-101)。用于与本发明化合物组合配制和使用的抗组胺剂(即，H1-受体拮抗剂)包括但不限于：乙醇胺类，例如苯海拉明HCl、马来酸卡比沙明、多西拉敏、富马酸氯马斯丁、苯海拉明HCl和茶苯海明；乙二胺类，例如马来酸吡拉明(美吡拉敏)、曲吡那敏HCl、枸橼酸曲吡那敏和安他唑啉；烷基胺类，例如非尼拉敏、氯苯那敏、溴苯那敏、右氯苯那敏、曲普利啶和阿伐斯汀；吡啶类，例如美沙吡林；哌嗪类，例如羟嗪HCl、扑酸羟嗪、赛克利嗪HCl、乳酸赛克利嗪、美克洛嗪HCl和西替利嗪HCl；哌啶类，例如阿司咪唑、左卡巴斯汀HCl、氯雷他定、脱碳乙氧基氯雷他定、特非那定和非索非那定HCl；三环和四环类，例如异丙嗪、氯异丙嗪和阿扎他定；以及氮斯汀HCl，或者其任意组合或子集。适合用在本文中的组合和方法中的其他类的治疗剂的实例包括：抗病毒剂(例如利巴韦林)，抗真菌剂(例如两性霉素、伊曲康唑和伏立康唑)，抗排斥药物(例如环孢菌素、他克莫司和西罗莫司)、支气管扩张剂(包括但不限于抗胆碱能剂例如定喘乐(atrovent))、siRNA、基因治疗载体、适配体、内皮素受体拮抗剂、α-1-抗胰蛋白酶和前列环素。在上述治疗方法和用途中，本发明化合物可单独使用或与一种或更多种其他治疗活性剂组合。通常来说，任何在本发明化合物所治疗的疾病或病症中具有治疗作用的治疗活性剂都可用于与本发明化合物组合，只要所述特定治疗活性剂与使用本发明化合物的治疗相容即可。适于与本发明化合物组合的典型治疗活性剂包括上述药剂。在一个优选实施方案中，本发明化合物与一种或更多种渗压剂组合使用，特别是高渗盐水或甘露醇。在另一个方面，本发明提供了上述治疗方法和用途，其包括施用有效量的本发明化合物和至少一种其他的治疗活性剂。本发明化合物和至少一种其他的治疗活性剂可以任意治疗上合适的组合共同地或相继地组合使用。本发明化合物与一种或更多种另外的治疗活性剂的施用可在1)单一药物组合物中，例如上述组合物，或2)分开的药物组合物中，其各自包含一种或更多种组分活性成分中共同施用。可按照顺序方式分开施用组合的组分，其中首先施用本发明化合物，然后施用其他的治疗活性剂，反之亦然。在其中本发明化合物与一种或更多种渗压剂组合施用的一些实施方案中，优选共同地施用每一种组分，并且可以在单个组合物中或在分开的组合物中施用。在一个实施方案中，通过经支气管镜灌洗共同地施用本发明化合物和一种或更多种渗压剂。在另一个实施方案中，通过吸入共同地施用本发明化合物和一种或更多种渗压剂。当本发明化合物与另外一种治疗活性剂组合使用时，每一种化合物的剂量可与单独使用本发明化合物时不同。本领域的普通技术人员容易确定合适的剂量。选择本发明化合物、其他治疗活性剂的合适的剂量和相对施用时间以实现期望的组合治疗作用，并且取决于主治医师、临床医师或兽医的专业知识和酌情处理。实验方法如下文详细描述的，本发明还提供了用于制备本发明化合物的方法和可用在此类方法中的合成中间体。在合成方法和实验细节的描述中使用了某些缩写和首字母缩写。但是，其大部分是本领域技术人员理解的，下表包含了许多这些缩写和首字母缩写的列表。可使用本领域已知的技术合成式I化合物。以下方案1中举例说明了代表性合成方法。方案I这些方法描述在例如E.J.Cragoe，“TheSynthesisofAmilorideandItsAnalogs”(第3章)的AmilorideandItsAnalogs，第25-36页。用于制备所述化合物的另一些方法描述在例如Cagoe的U.S.3,313,813中，特别是‘813专利中的方法A、B、C和D。适用于制备本发明化合物的另一些方法描述在PCT公开No.WO2003/07182、WO2005/108644、WO2005/022935、US7,064,129、US6,858,615、US6,903,105、WO2004/073629、WO2007/146869和WO2007/018640中，上述专利全部转让给ParionSciences，Inc。在WO2009/074575中可以看到N′-3，5-二氨基-6-氯吡嗪-2-羰基甲脒基硫代酸甲酯(2)的制备。一般而言，可以通过用式3的胺处理式2的化合物方便地制备本发明的化合物。更具体地，在合适的溶剂(例如甲醇、乙醇或四氢呋喃)和碱(例如三乙胺(TEA)或二-异丙基乙胺(DIPEA))中，用式3的胺处理式2的化合物，并加热至升高的温度(例如70℃)。使用常规的技术进行进一步纯化、立体异构体拆分、结晶和/或制备盐的形式。对于本领域技术人员来说显而易见的是，在某些情况下，合成中的起始化合物或中间体化合物具有提供作为替代的反应性位点的其他官能团。可通过利用合适的保护基团(例如胺或醇保护基团)并且(在适用时)适当地优先于合成步骤来避免这类官能团的干扰。合适的保护基团对于本领域技术人员来说是显而易见的，安置和除去这类保护基的方法是现有技术中公知的，并且这种常规技术也可用于本发明的方法中。本文中提供的以下的具体实施例只是为了举例说明的目的，并不限制本发明由权利要求限定的范围。材料和方法。所有试剂和溶剂均购自AldrichChemicalCorp，Chem-ImpexInternationalInc和TCIchemicalindustryCo.Ltd。用BrukerAC400(400MHz的1HNMR和100MHz的13CNMR)或BrukerAC300(300MHz的1HNMR和75MHz的13CNMR)获得NMR谱。质子谱参照作为内标的四甲基硅烷，碳谱参照CDCl3、CD3OD或DMSO-d6(除非另有规定，否则购自Aldrich或Cambridge同位素实验室)。在装有硅胶柱(RediSep.Rf，TeledyneIsco)或反相柱(高性能C18Gold柱)的Combiflash系统(CombiFlashRf，TeledyneIsco)上进行快速色谱。用ShimadzuLCMS-2010EV质谱仪得到ESI质谱。(除非另有规定)，否则用ShimadzuProminenceHPLC系统使用WatersXTerraMSC185μm在220nm处检测的4.6×150mm分析柱获得HPLC分析。以每分钟1.0mL的流速使用以下时间程序：用ShimadzuProminenceUFLC系统使用WatersACQUITYUPLCHSST31.8μm在220nm处(除非另有规定)检测的2.1×100mm分析柱获得UPLC分析。以每分钟0.3mL的流速使用以下时间程序：本文中还提供了(方案1)用于制备如本文中之前所定义的化合物(Ia)3，5-二氨基-6-氯-N-(N-(4-(4-(2-(((2S，3R，4R，5R)-2，3，4，5，6-五羟基己基)(3-苯基丙基)氨基)乙氧基)苯基)丁基)甲脒基)吡嗪-2-甲酰胺的方法，所述方法包括以下步骤：(i)在还原剂的存在下用被保护的糖，式5的(4aR，6S，7R，8R，8aS)-2-苯基六氢吡喃并[3，2-d][1，3]二氧杂环己烯-6，7，8-三醇处理式4的化合物：随后用3-苯丙醛处理以形成化合物9，4-(4-(2-(((2S，3R)-2，3-二羟基-3-((4R，5R)-5-羟基-2-苯基-1，3-二氧杂环己烷-4-基)丙基)(3-苯基丙基)氨基)乙氧基)苯基)丁基氨基甲酸苄酯；(ii)将化合物8进行催化氢化以形成化合物9，(1R，2S)-3-((2-(4-(4-氨基丁基)苯氧基)乙基)(3-苯基丙基)氨基)-1-((4R，5R)-5-羟基-2-苯基-1，3-二氧杂环己烷-4-基)丙烷-1，2-二醇；和(iii)在碱的存在下使化合物9与化合物10，甲基3，5-二氨基-6-氯吡嗪-2-羰基甲脒基硫代酸甲酯缩合以形成11，3，5-二氨基-6-氯-N-(N-(4-(4-(2-(((2S，3R)-2，3-二羟基-3-((4R，5R)-5-羟基-2-苯基-1，3-二氧杂环己烷-4-基)丙基)(己基)氨基)乙氧基)苯基)丁基)甲脒基)吡嗪-2-甲酰胺；以及(iv)在酸的存在下，使化合物11水解以形成化合物(Ia)。1.3，5-二氨基-6-氯-N-(N-(4-(4-(2-(((2S，3R，4R，5R)-2，3，4，5，6-五羟基己基)(3-苯基丙基)氨基)乙氧基)苯基)丁基)甲脒基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物12)的盐酸盐的制备方案1化合物3的制备在0℃下，向在无水DCM(15mL)中的4-(4-羟苯基)丁基氨基甲酸苄酯(1，1.00g，3.34mmol)的溶液中添加N-Boc-乙醇胺(2，640mg，4.0mmol)、Ph3P(870mg，3.34mmol)和DIAD(670mg，3.34mmol)，并将反应混合物升温至室温并搅拌过夜。在真空下浓缩反应混合物，并通过柱色谱(硅胶，85：15己烷/EA)纯化残余物以得到作为黄色固体的期望化合物3(950mg，66％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.35-7.29(m，5H)，7.10(d，J＝8.0Hz，2H)，6.80(d，J＝8.0Hz，2H)，5.10(s，J＝4.0Hz，2H)，3.99-3.97(m，2H)，3.52-3.50(m，2H)，3.22-3.17(m，2H)，2.55(t，J＝8.0Hz，2H)，1.64-1.56(m，2H)，1.54-1.49(m，2H)，1.45(s，9H).化合物4的制备在室温下，将化合物3(950mg，2.14mmol)溶解于二氢六环中的4NHCl(5mL)中，并将溶液搅拌1小时。浓缩后，将残余物混悬于MTBE(5mL)中并搅拌0.5小时。将固体滤出以得到作为白色固体的盐酸盐4(720mg，96％)。1HNMR(300MHz，CD3OD)：δ7.33-7.29(m，5H)，7.10(d，J＝8.7Hz，2H)，6.88(d，J＝8.7Hz，2H)，5.05(s，2H)，4.18(t，2H)，3.35-3.29(m，2H)，3.14(t，J＝7.2Hz，2H)，2.56(t，J＝7.5Hz，2H)，1.59-1.49(m，4H).化合物6的制备将在MeOH(100mL)和AcOH(2.10g，35.04mmol)中的盐酸盐4(1.50g，4.38mmol)和三醇5(1.17g，4.38mmol)的溶液在室温下搅拌2小时。添加氰基硼氢化钠(469mg，7.46mmol)并在室温下将反应混合物搅拌过夜。添加额外的三醇5(585mg，21.9mmol)并在室温下将反应混合物搅拌4小时。在真空下除去溶剂。用饱和Na2CO3(5.0mL)洗涤残余物，与MeOH共沸，并通过柱色谱(硅胶，10∶1CH2Cl2/MeOH)纯化残余物以得到作为灰白色固体的化合物6(950mg，31％)。C33H42N2O8[M+H]+595。化合物8的制备在室温下将在MeOH(100mL)和AcOH(200mg，3.02mmol)中的化合物6(1.20g，2.01mmol)和醛7(400mg，3.02mmol)的溶液搅拌2小时。添加氰基硼氢化钠(180mg，3.02mmol)并在室温下将反应混合物搅拌4小时。在真空下除去溶剂。用饱和Na2CO3(5.0mL)洗涤残余物，与MeOH共沸，并通过柱色谱纯化残余物以得到作为无色油状物的化合物8(950mg，31％)。C42H52N2O8[M+H]+713。化合物9的制备在室温下，使在EtOH/AcOH(5∶1，120mL)中的氨基甲酸酯8(1.95g，2.73mmol)和10％Pd/C(200mg)的混悬液置于氢化条件下(1atm)过夜。通过硅藻土过滤反应混合物并用EtOH洗涤。在真空下浓缩滤液以得到作为无色油状物的乙酸盐9(1.1g，73％)。C34H46N2O6[M+H]+579。化合物11的制备在室温下，向在EtOH(15mL)中的乙酸盐9(1.00g，1.73mmol)和3，5-二氨基-6-氯吡嗪-2-羰基甲脒基硫代酸甲酯(methyl3，5-diamino-6-chloropyrazine-2-carbonylcarbamimidothioate)氢碘酸盐(10，720mg，2.76mmol)的溶液中添加DIPEA(1.78g，13.84mmol)。在70℃下，在密封管中将反应混合物加热2小时，冷却至室温，并在真空下浓缩。通过柱色谱(硅胶，9∶1CH2Cl2/MeOH，80∶18∶2CHCl3/MeOH/NH4OH)纯化残余物以得到作为黄色固体的甲酰胺11(620mg，47％)。C40H51ClN8O7[M+H]+792。3，5-二氨基-6-氯-N-(N-(4-(4-(2-(((2S，3R，4R，5R)-2，3，4，5，6-五羟基己基)(3-苯基丙基)氨基)乙氧基)苯基)丁基)甲脒基)吡嗪-2-甲酰胺的盐酸盐(化合物12)的制备在室温下，将4NHCl水溶液(10mL)添加到甲酰胺11(520mg，0.53mmol)中并将反应混合物搅拌4小时。在真空下浓缩反应混合物，并通过反相柱色谱纯化残余物并冷冻干燥以得到作为灰白色吸湿性固体的盐酸盐12(230mg，50％)。1HNMR(400MHz，D2O)：δ7.19-7.05(m，7H)，6.77(d，J＝8.0Hz，2H)，4.18-4.16(m，3H)，3.76-3.57(m，7H)，3.37-3.24(m，6H)，2.61-2.57(m，4H)，2.02-1.97(m，2H)，1.68-1.65(m，4H).2.3，5-二氨基-6-氯-N-(N-(4-(4-(2-((3-(萘-2-基)丙基)((2S，3R，4R，5R)-2，3，4，5，6-五羟基己基)氨基)乙氧基)苯基)丁基)甲脒基)吡嗪-2-甲酰胺的盐酸盐(化合物17)的制备方案2化合物14的制备在室温下，将在MeOH(50mL)和AcOH(360mg，6.06mmol)中的化合物6(1.20g，2.02mmol)和醛15(550mg，3.03mmol)的溶液搅拌2小时。添加NaCNBH3(200mg，3.03mmol)并在室温下将反应混合物搅拌4小时。在真空下除去溶剂。用饱和Na2CO3(5.0mL)洗涤残余物，与MeOH共沸，并通过柱色谱纯化残余物以得到作为无色油状物的化合物14(850mg，57％)。C46H54N2O8[M+H]+764。化合物15的制备在室温下，使在EtOH/AcOH(25mL/5mL)中的氨基甲酸酯14(850mg，1.11mmol)和10％Pd/C(85mg)的混悬液置于氢化条件下(1atm)过夜。通过硅藻土过滤反应混合物并用EtOH洗涤。在真空下浓缩滤液以得到作为灰白色固体的乙酸盐15(510mg，73％)。C38H48N2O6[M+H]+630。化合物16的制备在室温下，向在EtOH(5mL)中的乙酸盐15(510mg，0.81mmol)和3，5-二氨基-6-氯吡嗪-2-羰基甲脒基硫代酸甲酯氢碘酸盐(10，330mg，1.29mmol)溶液中添加DIPEA(830mg，6.48mmol)。在70℃下，在密封管中将反应混合物加热2小时，冷却至室温，并在真空下浓缩。通过柱色谱(硅胶，9∶1CH2Cl2/MeOH，80∶18∶2CHCl3/MeOH/NH4OH)纯化残余物以得到作为黄色固体的甲酰胺16(280mg，42％)。C44H53ClN8O7[M+H]+843。3，5-二氨基-6-氯-N-(N-(4-(4-(2-((3-(萘-2-基)丙基)((2S，3R，4R，5R)-2，3，4，5，6-五羟基己基)氨基)乙氧基)苯基)丁基)甲脒基)吡嗪-2-甲酰胺的盐酸盐(化合物17)的制备在室温下，将4NHCl水溶液(5mL)添加到甲酰胺16(230mg，0.27mmol)中，并在室温下将反应混合物搅拌4小时。在真空下浓缩反应混合物，并通过反相柱色谱纯化残余物并冷冻干燥以得到作为灰白色吸湿性固体的盐酸盐17(50mg，23％)。1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ7.81-7.66(m，4H)，7.44-7.35(m，3H)，7.08(d，J＝8.6Hz，2H)，6.78(d，J＝8.6Hz，2H)，4.54(br，s，1H)，4.25-4.15(m，3H)，3.84-3.61(m，7H)，3.51-3.42(m，3H)，2.89(t，J＝7.4Hz，2H)，2.62(t，J＝7.4Hz，2H)，2.26-2.19(m，2H)，1.72-1.68(m，4H).3.3，5-二氨基-6-氯-N-(N-(4-(4-(2-(((2S，3R，4R，5R)-2，3，4，5，6-五羟基己基)(3-苯氧丙基)氨基)乙氧基)苯基)丁基)甲脒基)吡嗪-2-甲酰胺的盐酸盐(化合物22)的制备方案3化合物19的制备在室温下，将在MeOH(150mL)和AcOH(1.20mg，20.16mmol)中的化合物6(1.50g，2.52mmol)和醛18(560mg，3.78mmol)的溶液搅拌2小时。添加氰基硼氢化钠(400mg，6.30mmol)并在室温下将反应混合物搅拌4小时。在真空下除去溶剂。用饱和Na2CO3(5.0mL)洗涤残余物，与MeOH共沸，并通过柱色谱纯化残余物以得到作为无色油状物的化合物19(1.30g，72％)。C42H52N2O9[M+H]+730。化合物20的制备在室温下，使在EtOH/AcOH(5∶1，25mL)中的氨基甲酸酯19(1.30g，1.78mmol)和10％Pd/C(390mg)的混悬液置于氢化条件下(1atm)过夜。通过硅藻土过滤反应混合物，并用EtOH洗涤。在真空下浓缩滤液以得到作为无色油状物的乙酸盐20(900mg，90％)。C34H46N2O7[M+H]+595。化合物21的制备在室温下，向在EtOH(25mL)中的乙酸盐20(900mg，1.51mmol)和3，5-二氨基-6-氯吡嗪-2-羰基甲脒基硫代酸甲酯氢碘酸盐(9，620mg，2.41mmol)的溶液中添加DIPEA(1.56g，12.12mmol)。在70℃下，在密封管中将反应混合物加热2小时，冷却至室温，并在真空下浓缩。通过柱色谱(硅胶，9∶1CH2Cl2/MeOH，80∶18∶2CHCl3/MeOH/NH4OH)纯化残余物以得到作为黄色固体的甲酰胺21(830mg，69％)。C40H51ClN8O8[M+H]+808。3，5-二氨基-6-氯-N-(N-(4-(4-(2-(((2S，3R，4R，5R)-2，3，4，5，6-五羟基己基)(3-苯氧丙基)氨基)乙氧基)苯基)丁基)甲脒基)吡嗪-2-甲酰胺的盐酸盐(化合物22)的制备在室温下，将4NHCl水溶液(10mL)添加到甲酰胺10(830mg，1.02mmol)中，并在室温下将反应混合物搅拌4小时。在真空下浓缩反应混合物，并通过反相柱色谱纯化残余物并冷冻干燥以得到作为黄色吸湿性固体盐酸盐11(300mg，41％)。1HNMR(300MHz，CD3OD)：δ7.25-7.11(m，4H)，6.91-6.88(m，5H)，4.34-4.09(m，5H)，3.85-3.44(m，11H)，2.63(br，s，2H)，2.27(brs，2H)，1.70(brs，4H).4.3，5-二氨基-6-氯-N-(N-(4-(4-(2-((3-(萘-1-基)丙基)((2S，3R，4R，5R)-2，3，4，5，6-五羟基己基)氨基)乙氧基)苯基)丁基)甲脒基)吡嗪-2-甲酰胺的盐酸盐(化合物27)的制备。方案4化合物24的制备向在甲醇(50mL)中的6(1.00g，1.68mmol)和醛23(340mg，1.85mmol)的溶液中添加乙酸(200mg，3.33mmol)并在室温下将反应混合物搅拌20分钟。添加氰基硼氢化钠(185mg，2.52mmol)并将该溶液搅拌16小时。添加额外的23(123mg，0.672mmol)、AcOH(121mg，2.01mmol)和NaCNBH3(98mg，1.34mmol)并在室温下将该溶液搅拌6小时。在真空下除去溶剂。用饱和NaHCO3洗涤残余物，与MeOH共沸，并通过柱色谱(硅胶，20∶1CH2Cl2/CH3OH)纯化残余物以得到作为白色固体的化合物24(720mg，57％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ8.05-7.95(m，1H)，7.84-7.82(m，1H)，7.69(d，J＝7.8Hz，1H)，7.41-7.24(m，14H)，7.03(d，J＝8.4Hz，2H)，6.72(d，J＝8.4Hz，2H)，5.46(s，1H)，5.04(s，2H)，4.23-4.20(m，1H)，4.06-3.92(m，5H)，3.78-3.75(m，1H)，3.58(t，J＝10.5Hz，1H)，3.21-3.00(m，10H)，2.54-2.52(m，2H)，2.03-1.96(m，2H)，1.58-1.48(m，4H).化合物25的制备在室温下，使在EtOH/AcOH(10mL/0.5mL)中的24(720mg，0.94mmol)和10％Pd/C(300mg)的混悬液置于氢化条件下(1atm)4小时。通过硅藻土过滤反应混合物并用EtOH洗涤。在真空下浓缩滤液，并用MTBE洗涤以得到作为白色固体的乙酸盐25(636mg，90％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ8.10-7.98(m，1H)，7.90-7.82(m，1H)，7.68(d，J＝7.8Hz，1H)，7.47-7.25(m，9H)，7.07(d，J＝8.4Hz，2H)，6.76(d，J＝8.4Hz，2H)，5.42(s，1H)，4.25-4.20(m，1H)，4.09-3.92(m，5H)，3.78-3.75(m，1H)，3.57(t，J＝10.5Hz，1H)，3.14-2.86(m，10H)，2.60-2.57(m，2H)，2.05-1.96(m，2H)，1.66-1.63(m，4H).化合物26的制备在室温下，向在EtOH(5.0mL)中的乙酸盐25(632mg，0.844mmol)和3，5-二氨基-6-氯吡嗪-2-羰基甲脒基硫代酸甲酯(10，525mg，1.35mmol)的溶液中添加DIPEA(800mg，6.80mmol)。在70℃下，将反应混合物在密封管中加热2小时，冷却至室温，并在真空下浓缩。通过柱色谱(硅胶，50∶10∶1CHCl3/CH3OH/NH4OH)纯化残余物以得到作为黄色固体的胍26(511mg，71％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ8.10-7.95(m，1H)，7.80-7.79(m，1H)，7.64(d，J＝7.8Hz，1H)，7.43-7.24(m，9H)，7.05(d，J＝8.4Hz，2H)，6.76(d，J＝8.4Hz，2H)，5.45(s，1H)，4.25-4.18(m，1H)，3.99-3.91(m，5H)，3.77-3.73(m，1H)，3.56(t，J＝10.5Hz，1H)，3.30-3.20(m，2H)，3.02-2.57(m，10H)，2.00-1.81(m，2H)，1.70-1.52(m，4H).3，5-二氨基-6-氯-N-(N-(4-(4-(2-((3-(萘-1-基)丙基)((2S，3R，4R，5R)-2，3，4，5，6-五羟基己基)氨基)乙氧基)苯基)丁基)甲脒基)吡嗪-2-甲酰胺的盐酸盐(化合物27)的制备向在水(8.0mL)和乙醇(3.0mL)中的4NHCl中添加26(460mg，0.546mmol)并在室温下将反应混合物搅拌3小时。除去溶剂，并将残余物用EtOH重结晶以得到作为吸湿性黄色固体的化合物27(415mg，92％)。1HNMR(400MHz，D2O)：δ7.70-7.60(m，2H)，7.55-7.45(m，1H)，7.35-7.29(m，2H)，7.22(d，J＝6.3Hz，2H)，7.09-6.92(m，2H)，6.74(d，J＝6.3Hz，2H)，4.13-4.04(m，4H)，3.77-3.56(m，6H)，3.49-3.15(m，6H)，2.90-2.80(m，2H)，2.68-2.65(m，2H)，2.04-1.94(m，2H)，1.74-1.60(m，4H).方案5.3，5-二氨基-6-氯-N-(N-(4-(4-(3-(((2S，3R，4R，5R)-2，3，4，5，6-五羟基己基)(3-苯基丙基)氨基)丙基)苯基)丁基)甲脒基)吡嗪-2-甲酰胺的盐酸盐(化合物35)的制备：化合物29的制备在室温下，向在CH2Cl2(100mL)中的胺28(10.0g，0.181mmol)的溶液中添加三乙胺(24.0g，0.237mmol)并在室温下将反应混合物搅拌15分钟。将(Boc)2O(43.5g，0.199mmol)逐滴添加到搅拌的溶液中。反应混合物在CH2Cl2(100mL)与水(100mL)之间分配。分离水层并用CH2Cl2(100mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机萃取物，经Na2SO4干燥并浓缩以得到作为棕色固体的化合物29(25.0g，90％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ4.82-4.72(brs，1H)，3.92-3.91(m，2H)，2.21(t，J＝2.4Hz，1H)，1.67(s，1H)，1.45(s，9H).化合物30的制备在0℃下，向在吡啶(150mL)中的1的溶液(20.0g，66.9mmol)(150mL)中添加三氟甲磺酸酐(28.3g，100mmol)并在室温下将反应混合物搅拌1小时。浓缩后，反应混合物在CH2Cl2(300mL)与水(300mL)之间分配。分离水层并用CH2Cl2(2×300mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机萃取物，经Na2SO4干燥并浓缩以得到作为棕色固体的化合物30(25.0g，86％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.36-7.32(m，4H)，7.23-7.14(m，4H)，5.09(brs，2H)，3.23-3.21(m，2H)，2.63(t，J＝8.4Hz，2H)，1.64-1.53(m，4H).化合物31的制备在室温下，向在无水CH3CN(300mL)中的30(25.0g，58.8mmol)的溶液中添加TEA(23.4g，232mmol)、己烷中的10％(t-Bu)3P(2.34g，11.5mmol)、29(11.6g，75.3mmol)和CuI(555mg，2.88mmol)。用氩气将所得混合物脱气3分钟，一次性迅速添加Pd(PPH3)4(6.70g，5.79mmol)。用氩气脱气5分钟后，将所得混合物回流4小时。在真空下浓缩反应混合物，通过柱色谱(硅胶，80∶20己烷/乙酸乙酯)纯化残余物以得到作为黄色固体的化合物31(12.0g，49％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.35-7.30(m，7H)，7.08(d，J＝7.7Hz，2H)，5.09(s，2H)，4.10-4.00(m，2H)，3.20-3.17(m，2H)，2.63-2.58(m，2H)，1.56-1.46(m，2H)，1.46(s，9H).化合物32的制备在室温下，将在MeOH/AcOH(100mL/5.0mL)中的31(12.0g，27.5mmol)的混悬液和10％Pd/C(6.00g)置于氢化条件下(1atm)16小时。通过硅藻土过滤反应混合物并用EtOH洗涤。在真空下浓缩滤液，并用MTBE/己烷洗涤以得到作为灰白色固体的乙酸盐32(13.0g，粗制品)。粗制品无需进一步纯化直接用于下一步骤。化合物33的制备在0℃下，向在MeOH(200mL)/水(100mL)中的搅拌的粗制品32(12.0g，粗制品)的溶液中添加饱和NaHCO3(9.88g，117mmol)和CbzCl(6.69g，39.3mmol)并搅拌1小时。在室温下，将反应混合物搅拌2小时后，除去溶剂，混合物在CH2Cl2(500mL)与水(100mL)之间分配。分离水层并用CH2Cl2(2×100mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机萃取物，经Na2SO4干燥并浓缩以得到作为黄色油状物的化合物33(3.50g，经两步的产率30％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.35-7.32(m，5H)，7.07(s，4H)，5.08(s，2H)，3.25-3.13(m，4H)，2.62-2.58(m，4H)，1.83-1.74(m，2H)，1.66-1.58(m，4H)，1.43(s，9H).化合物34的制备在室温下，向33(3.00g，6.81mmol)的溶液中添加二氧六环(50mL)中的4NHCl，并将反应混合物搅拌1小时。在真空下除去溶剂，用MTBE洗涤残余物以得到作为黄色固体的化合物34(2.20g，86％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.33-7.32(m，5H)，7.11(s，4H)，5.05(s，2H)，3.11(t，J＝6.1Hz，2H)，2.91(t，J＝6.8Hz，2H)，2.67(t，J＝6.5Hz，2H)，2.58(t，J＝6.5Hz，2H)，1.98-1.90(m，2H)，1.62-1.57(m，2H)，1.53-1.46(m，2H).化合物35和37的制备向在甲醇(50mL)中的34(700mg，1.69mmol)和三醇36(520mg，2.52mmol)的溶液中添加乙酸(304mg，5.07mmol)并在室温下将反应混合物搅拌10分钟。添加氰基硼氢化钠(320mg，5.09mmol)并将该溶液搅拌16小时。再次添加额外的36(1.0当量)、AcOH(2.0当量)和NaCNBH3(2.0当量)并在室温下将该溶液搅拌16小时。再次添加额外的36(1.0当量)、AcOH(2.0当量)和NaCNBH3(2.0当量)并在室温下将该溶液搅拌16小时。浓缩后，残余物在EtOAc(300mL)与饱和NaHCO3(200mL)之间分配。分离水层并用EtOAc(2×300mL)萃取。合并的有机萃取物经Na2SO4干燥并浓缩以得到作为白色固体的化合物35(粗制品，750mg)。向在甲醇(50mL)中的35(粗制品，650mg，1.22mmol)的溶液中添加7(328mg，2.45mmol)、AcOH(219mg，3.66mmol)和NaCNBH3(263mg，3.66mmol)并将反应混合物搅拌4小时。浓缩后，残余物在EtOAc(300mL)与饱和NaHCO3(200mL)之间分配。分离水层并用EtOAc(2×300mL)萃取。合并的有机萃取物经Na2SO4干燥并浓缩。通过反相色谱(C18GOLD柱)纯化残余物以得到作为白色固体的化合物37(220mg，经两步的产率23％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.35-7.29(m，7H)，7.20-7.14(m，3H)，7.06(s，4H)，5.08(s，2H)，4.72(brs，1H)，4.68-4.65(m，1H)，4.16-4.12(m，1H)，3.95-3.94(m，1H)，3.86-3.80(m，1H)，3.75-3.73(m，1H)，3.50-3.46(m，1H)，3.39(t，J＝9.3Hz，1H)，3.22-3.18(m，2H)，2.73-2.64(m，4H)，2.60-2.55(m，8H)，1.82-1.78(m，4H)，1.74-1.58(m，4H)，1.32(d，J＝5.2Hz，1H).化合物38的制备在室温下，将在EtOH(10mL)/AcOH(0.5mL)中的37(220mg，0.339mmol)和10％Pd/C(100mg)的混悬液置于氢化条件下(1atm)16小时。通过硅藻土过滤反应混合物并用EtOH洗涤。在真空下浓缩滤液，并用MTBE/己烷洗涤以得到作为灰白色固体的乙酸盐38(200mg，92％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.32-7.28(m，2H)，7.24-7.20(m，3H)，7.09-7.03(m，4H)，4.60-4.56(m，1H)，4.14-4.10(m，1H)，3.85-3.79(m，2H)，3.67(brs，1H)，3.37(t，J＝9.9Hz，1H)，3.24-3.21(m，1H)，2.80-2.50(m，12H)，1.94-1.75(m，4H)，1.69-1.62(m，2H)，1.45-1.35(m，2H)，1.27(d，J＝5.2Hz，1H).化合物39的制备在室温下，向在EtOH(10mL)中的乙酸盐38(200mg，0.315mmol)和3，5-二氨基-6-氯吡嗪-2-羰基甲脒基硫代酸甲酯(10，203mg，0.521mmol)的溶液中添加DIPEA(360mg，2.77mmol)。在70℃下，将反应混合物在密封管中加热2小时，冷却至室温并在真空下浓缩。通过柱色谱(硅胶，80：18：2CHCl3/CH3OH/NH4OH)纯化残余物以得到作为黄色固体状的胍39(95.0mg，42％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.24-7.21(m，2H)，7.16-7.12(m，3H)，7.09-7.07(m，4H)，4.67-4.63(m，1H)，4.05-4.01(m，1H)，3.90-3.86(m，1H)，3.82-3.75(m，2H)，3.49-3.46(m，1H)，2.74(dd，J＝4.9Hz，J＝4.6Hz，1H)，2.58-2.53(m，11H)，1.79-1.66(m，8H)，1.21(d，J＝5.2Hz，1H).3，5-二氨基-6-氯-N-(N-(4-(4-(3-(((2S，3R，4R，5R)-2，3，4，5，6-五羟基己基)(3-苯基丙基)氨基)丙基)苯基)丁基)甲脒基)吡嗪-2-甲酰胺的盐酸盐(化合物35)的制备：向在水(0.8mL)和乙醇(0.2mL)中的4NHCI添加39(95.0mg，0.130mmol)，并在40℃下，将反应混合物在密封管中加热16小时。浓缩后，将残余物溶解在1NHCl(1.0mL)中并在40℃下，在密封的管中加热16小时。再重复此过程一次。除去溶剂并且通过反相色谱(Gold柱)纯化混合物。将此纯的产物冷冻干燥以得到作为吸湿性黄色固体的化合物40(32.0mg，32％)。1HNMR(400MHz，D2O)：δ7.24-7.20(m，4H)，7.16-7.10(m，3H)，7.03(d，J＝6.4Hz，2H)，4.01(brs，1H)，3.76(d，J＝2.8Hz，1H)，3.74(d，J＝2.8Hz，1H)，3.70-3.66(m，2H)，3.61-3.56(m，1H)，3.53-3.50(m，1H)，3.28(t，J＝5.3Hz，2H)，3.16-3.15(m，2H)，3.09-3.04(m，4H)，2.62(t，J＝5.8Hz，2H)，2.57(t，J＝5.7Hz，2H)，2.51(t，J＝6.5Hz，2H)，1.84-1.78(m，2H)，1.72-1.65(m，6H).测试1.钠通道阻断活性和可逆性的体外测量一种用于评估本发明化合物的作用机制和/或效力的测定包括使用安装在尤斯灌流室(UssingChamber)上的气道上皮单层在短路电流(ISC)下测量气道上皮钠电流来测定腔内药物抑制。细胞是从新鲜切除的人、犬、绵羊或啮齿动物的气道获得。在Hirsh，A.J，Zhang，J，Zamurs，A等的PharmacologicalpropertiesofN-(3，5-diamino-6-chloropyrazine-2-carbonyl)-N′-4-[4-(2，3-dihydroxypropoxy)phenyl]butyl-guanidinemethanesulfonate(552-02)，anovelepithelialsodiumchannelblockerwithpotentialclinicalefficacyforCFlungdisease.J.Pharmacol.Exp.Ther.2008；325(1)：77-88中详细地描述该测定。使用安装在改进的尤斯灌流室中的极化的支气管上皮单层细胞测量通过ENaC的跨细胞钠运动的抑制。在电压钳条件下，测试使用气-液界面培养的犬或人支气管上皮细胞的原代培养物。测量作为评估跨上皮钠转运效力指标的短路电流(ISC)。表1.犬支气管上皮细胞中对短路电流的抑制(IC50nM)化合物(IC50nM)阿米洛利781.5±331(40)化合物126.6±7＊(4)化合物4011.8±8.2＊(6)化合物175.6±9＊(5)化合物275.9±4.8＊(6)数值代表平均值±SD(n)，＊表示与阿米洛利相比的显著性(P＜0.05)将从最大阻断时的短路电流(ISC)的恢复用作药物解离速率的间接测量。经过三次顶端表面清洗，并由下式计算后确定完全阻断后ISC的恢复百分率：恢复的(ISC)/预处理的(ISC)×100。表2.在犬支气管上皮细胞和人支气管上皮细胞中对短路电流的可逆性(恢复％)化合物可逆性(％)阿米洛利90±27.2(40)化合物125.1±5.3＊(4)化合物403+6＊(4)化合物175.2+8.5＊(4)化合物277.1±5.9＊(6)数值代表平均值±SD(n)，＊表示与阿米洛利相比的显著性(P＜0.05)测试2.在绵羊中的黏液纤毛清除(MucociliaryClearance，MCC)研究最经常用来测量MCC变化的动物模型是绵羊模型。可使用由Sabater等，JournalofAppliedPhysiology，1999，第2191至2196页(其通过引用并入本文)描述的体内模型测量化合物对增强黏膜纤毛清除(MCC)的效果。在这些研究中，将成年绵羊控制并经鼻插入气管插管。对羊施用10-15分钟的雾化受试品。然后，在受试品之后指定时间的四小时或八小时施用放射性标记的99mTc-硫胶体(TSC，3.1mg/mL；含约20mCi)。通过气管插管施用放射性标记的气雾剂约5分钟。然后将羊的插管拔除，并在1小时的观察期内，每5分钟测量一次肺中的总放射性量。肺中放射性的清除率代表了动物中的MCC率。该系统的优点在于，它近似地模拟了人的肺环境。该模型还允许在测试期间通过血浆和尿液取样同时收集PK/PD信息。在MCC的测量中也有几种技术以测量气道表面上的药物浓度。这些技术包括收集呼出气冷凝物或通过支气管镜检的滤纸法获得ASL。测试3.气道水化和钠通道阻断(体外模型)ParionSciences已经了开发了用于评估细胞培养物中气道水化的实验模型(Hirsh，A.J.，Sabater，J.R.，Zamurs，A等.EvaluationofsecondgenerationamilorideanalogsastherapyforCFlungdisease.J.Pharmacol.Exp.Ther.2004；311(3)：929-38.Hirsh，A.J.，Zhang，J.，Zamurs，A等.PharmacologicalpropertiesofN-(3，5-diamino-6-chloropyrazine-2-carbonyl)-N′-4-[4-(2，3-dihydroxypropoxy)phenyl]butyl-guanidinemethanesulfonate(552-02)，anovelepithelialsodiumchannelblockerwithpotentialclinicalefficacyforCFlungdisease.J.Pharmacol.Exp.Ther.2008；325(1)：77-88)。将初级CBE细胞平板接种到保持在空气-液体界面的胶原包被的多孔的膜上以评估随着时间的推移表面液体体积的维持。在实验开始时，从含有空气-液体界面培养基的板中移走12mm的snapwell插入件，吸干，称重，并将50μL的载剂(0.1％DMSO)或ENaC阻断剂(在0.1％DMSO中10μM)施加到顶端面并记录质量。将插入件立即返回到Transwell平板(500μL，KrebsRingerBicarbonate(KRB)，在下部腔室pH7.4)，并放置在37℃，5％CO2的培养箱中。为了减少由于顶部碳水化合物渗透梯度对失水的假象，在顶部缓冲液中不包括葡萄糖。对化合物进行了测试，并与载剂比较，并且连续测量了0-8或24小时内ASL的质量。将表面液体的质量转化为体积(μL)。数据报告为初始体积％(100％＝50μL)。通过测定将50μL体积的实验缓冲液添加到CBE细胞的顶端表面之后保留的缓冲液，间接地确定钠转运抑制的持续时间。8小时后，仅有12.5±12.1％的载剂(缓冲液)保留在表面上，并且在载剂中加入10μM阿米洛利(25±19.2％，8小时后)表面液体滞留有小幅提高。为了进一步测试化合物(Ia)，将孵育的持续时间从8小时增至24小时。对阿米洛利未测试超过24小时，因为大多数效果在8小时后消失。24小时后，其仅保持了11％的载剂缓冲液，而化合物(Ia)在24小时中保持了62.7±8.4％的表面液体，相对于8小时的测量仅仅损失了26％，这表明化合物(Ia)展现了持久的液体保留效果。当前第1页1 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