一种制备咪达普利关键中间体及其衍生物的方法
【技术领域】
[0001] 本发明具体涉及化学制药领域。具体涉及一种制备咪达普利关键中间体及其衍生 物的方法。
【背景技术】
[0002] 咪达普利是一种长效口服血管紧张素转换酶（ACE)抑制剂，可抑制血管紧张素转 化酶活性。
中国专利CN200710038655. 8中提供的方法是以式II (4S)-1-甲基-2-氧代咪唑 烷-4-羧酸酯（R1为氢原子）与式III N- [ (S) -1-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸 酐为原料，于有机溶剂中在碱性条件下反应制得咪达普利关键中间体及其衍生物。该法实 际操作中需在〇°C以下反应，然后升温至20°C继续反应，并且有严格的加料循序与加料时 间，操作复杂，在化工应用中存在一定缺陷。
[0004] 美国专利US4508727公开了一种方法，即以式IV N-[(S)-1-乙氧基羰基-3-苯 基丙基）-L_丙氨酸为原料先合成其琥珀酰亚胺酯，再与式II (4S)-1-甲基-2-氧代咪唑 烷-4-羧酸酯（R1为氢原子）在碱性条件下缩合制得咪达普利关键中间体及其衍生物。该 法反应温度为-40~0°C，条件较苛刻，而且收率较低（< 50%)，不适宜工业化大生产。
[0005] 印度专利W02007029267 A1中提供的方法是以式II (4S)-1-甲基-2-氧代咪唑 烷-4-羧酸酯（R1为氢原子）与式III N- [ (S) -1-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸 酐为原料，在四氢呋喃中反应制得咪达普利关键中间体及其衍生物。该法需在-50~_45°C 反应，并且两种原料均需分别溶于四氢呋喃（-50~-45°C )，然后再混合、反应，操作较为繁 琐，反应条件较苛刻，不适宜工业化大生产。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的旨在克服上述现有技术的不足之处，提供一种制备成本低、操作简 便、适合工业生产的咪达普利关键中间体及其衍生物的制备方法。
[0007] 本发明所提供的制备方法为：将化合物II (4S)-3-取代基-1-甲基-2-氧代咪唑 烷-4-羧酸叔丁酯与化合物III N- [ (S) -1-乙氧基羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸 酐或化合物IV N-[(S)-1-乙氧基羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酸反应即得。
[0008] 本发明提供的化合物I的具体制备方法为：化合物II、化合物III(或化合物IV)于 非质子溶剂中在锂盐催化作用下反应即得。
其中所述反应中化合物II的取代基R1为常用氨基保护基，苄氧羰基、叔丁基羰基、对甲 苯磺酰基、甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基；取代基R2为氢原子、碱金属及碱土金属原子、C :~ C4烧烃基、苄基，当R2为氢原子时，该产物即为咪达普利。
[0010] 所述反应中用于催化作用的锂盐为：氟化锂、氯化锂、溴化锂、碘化锂、高氯酸锂、 硫酸锂、碳酸锂、枸橼酸锂、醋酸锂或苯甲酸锂，优选溴化锂。
[0011] 所述反应中的化合物II与锂盐的摩尔比为1 :〇. 9~1. 5 ;优先为1 :1. 05~1. 20。
[0012] 所述反应的原料为：化合物II与化合物III或化合物II与化合物IV，优选为化合物 II与化合物III。化合物II与化合物III(或化合物IV)的摩尔比为1 :0. 9~1. 5,优先为1 : 1. 05 ~1. 20。
[0013] 所述反应中的非质子溶剂为四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙酸乙 酯、乙腈、二氧六环、取代或未取代苯，优选为乙酸乙酯或取代苯，更优先为甲苯或二甲苯。
[0014] 所述反应中的溶剂的用量为化合物II与溶剂的质量比为1 :4~20,优选1 :5~7。
[0015] 所述反应适宜的温度为25°C~回流，优选70~90°C。
[0016] 根据本发明的方法，可以制备其相应的消旋或其它构型化合物I，但必须采用不 同构型的原料。
[0017] 本发明提供的咪达普利关键中间体及其衍生物的方法具有操作简便，反应速度较 快，污染小，适宜工业生产等特点，有明显的环保及成本优势。
[0018] 为了充分说明本发明的制备方法，以下实施例仅供举例说明和特例代表，不应被 解释或理解为对本发明保护范围的限制。
[0019] 具体实施例： 实施例1 将16g (4S)-3-苄氧羰基-1-甲基-2-氧代咪唑烷-4-羧酸叔丁酯、17. 5g N-[ (S)-1-乙氧基羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸酐和4. 35g溴化锂加入到100g 甲苯中，升温至70-80°C反应3小时。反应完毕，经后处理得15. lg无色浆状（4S)-1-甲 基-3{(23)-2-[^[(13)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基]丙酰}-2-氧代咪唑烷-4-羧基 叔丁酯。HPLC检测含量为99. 14%，收率68. 37%。
[0020] 实施例2 将16g (4S)-3-苄氧羰基-1-甲基-2-氧代咪唑烷-4-羧酸叔丁酯、15. 3g N-[(S)-1-乙氧基羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸酐和5.0g溴化锂加入到100g 甲苯中，升温至70-80°C反应3小时。反应完毕，经后处理得14.7g无色浆状（4S)-1-甲 基-3{(23)-2-[^[(13)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基]丙酰}-2-氧代咪唑烷-4-羧基 叔丁酯。HPLC检测含量为99. 21%，收率66. 56%。
[0021] 实施例3 将16g (4S)-3-苄氧羰基-1-甲基-2-氧代咪唑烷-4-羧酸叔丁酯、17. 5g N-[(S)-1-乙氧基羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸酐和5.0g溴化锂加入到100g 甲苯中，升温至70-80°C反应3小时。反应完毕，经后处理得16.8g无色浆状（4S)-1-甲 基-3{(23)-2-[^[(13)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基]丙酰}-2-氧代咪唑烷-4-羧基 叔丁酯。HPLC检测含量为99. 56%，收率76. 07%。
[0022] 实施例4 将16g (4S)-3-苄氧羰基-1-甲基-2-氧代咪唑烷-4-羧酸叔丁酯、17. 5g N-[(S)-1-乙氧基羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸酐和2. 4g氯化锂加入到100g 甲苯中，升温至70-80°C反应6小时。反应完毕，经后处理得12.3g无色浆状（4S)-1-甲 基-3{(23)-2-[^[(13)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基]丙酰}-2-氧代咪唑烷-4-羧基 叔丁酯。HPLC检测含量为98. 44%，收率55. 69%。
[0023] 实施例5 将16g (4S)-3-苄氧羰基-1-甲基-2-氧代咪唑烷-4-羧酸叔丁酯、17. 5g N-[ (S)-1-乙氧基羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸酐和6. 13g高氯酸锂加入到100g 甲苯中，升温至70-80°C反应6小时。反应完毕，经后处理得12.8g无色浆状（4S)-1-甲 基-3{(23)-2-[^[(13)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基]丙酰}-2-氧代咪唑烷-4-羧基 叔丁酯。HPLC检测含量为98. 53%，收率57. 96%。
[0024] 实施例6 将16g (4S)-3-苄氧羰基-1-甲基-2-氧代咪唑烷-4-羧酸叔丁酯、17g N-[(S)-1-乙 氧基羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸酐和2. 13g碳酸锂加入到100g甲苯 中，升温至70-80°C反应6小时。反应完毕，经后处理得11.7g无色浆状（4S)-1-甲 基-3{(23)-2-[^[(13)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基]丙酰}-2-氧代咪唑烷-4-羧基 叔丁酯。HPLC检测含量为98. 77%，收率52. 96%。
[0025] 实施例7 将16g (4S)-3-苄氧羰基-1-甲基-2-氧代咪唑烷-4-羧酸叔丁酯、17. 5g N-[(S)-1-乙氧基羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸酐和5.0g溴化锂加入到100g 乙腈中，升温至70-81°C反应6小时。反应完毕，经后处理得13. 8g无色浆状（4S)-1-甲 基-3{(23)-2-[^[(13)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基]丙酰}-2-氧代咪唑烷-4-羧基 叔丁酯。HPLC检测含量为99. 04%，收率62. 48%。
[0026] 实施例8 将16g (4S)-3-苄氧羰基-1-甲基-2-氧代咪唑烷-4-羧酸叔丁酯、17. 5g N-[(S)-1-乙氧基羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸酐和5.0g溴化锂加入到100g 四氢呋喃中，升温至回流反应6小时。反应完毕，经后处理得13. lg无色浆状（4S)-1-甲 基-3{(23)-2-[^[(13)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基]丙酰}-2-氧代咪唑烷-4-羧基 叔丁酯。HPLC检测含量为99. 10%，收率59. 31%。
[0027] 实施例9 将16g (4S)-3-苄氧羰基-1-甲基-2-氧代咪唑烷-4-羧酸叔丁酯、17. 5g N- [ (S) -1-乙氧基羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸酐和5. 0g溴化锂加入到100g乙 酸乙酯中，升温至70-78°C反应3小时。反应完毕，经后处理得16.5g无色浆状（4S)-1-甲 基-3{(23)-2-[^[(13)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基]丙酰}-2-氧代咪唑烷-4-羧基 叔丁酯。HPLC检测含量为99. 51%，收率74. 71%。
[0028] 实施例10 将16g (4S)-3-苄氧羰基-1-甲基-2-氧代咪唑烷-4-羧酸叔丁酯、11. 5g N-[ (S) -1-乙氧基撰基_3_苯基丙基]-L-丙氨酸、5. 0g N_[ (S) -1-乙氧基撰基_3_苯基 丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸酐和5. 0g溴化锂加入到100g甲苯中，升温至70-80°C反应3小 时。反应完毕，经后处理得14.8g无色浆状（4S)-1-甲基-3{(2S)-2_[N-[(1S)-1-乙氧羰 基-3-苯丙基]氨基]丙酰} -2-氧代咪唑烷-4-羧基叔丁酯。HPLC检测含量为99. 23%， 收率 67. 01%。
[0029] 实施例11 将14. 4g (4S) -3-叔丁氧羰基-1-甲基-2-氧代咪唑烷-4-羧酸叔丁酯、17. 5g N-[(S)-1-乙氧基羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸酐和5.0g溴化锂加入到100g 甲苯中，升温至70-80°C反应3小时。反应完毕，经后处理得14.5g无色浆状（4S)-1-甲 基-3{(23)-2-[^[(13)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基]丙酰}-2-氧代咪唑烷-4-羧基 叔丁酯。HPLC检测含量为98. 90%，收率65. 53%。
[0030] 实施例12 将14. 2g (4S)-3三氟乙酰基-1-甲基-2-氧代咪唑烷-4-羧酸叔丁酯、17. 5g N-[(S)-1-乙氧基羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸酐和5.0g溴化锂加入到100g 甲苯中，升温至70-80°C反应6小时。反应完毕，经后处理得13.0g无色浆状（4S)-1-甲 基-3{(23)-2-[^[(13)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基]丙酰}-2-氧代咪唑烷-4-羧基 叔丁酯。HPLC检测含量为98. 70%，收率58. 76%。
[0031] 实施例13 将17. 6g (4S)-3-苄氧羰基-1-甲基-2-氧代咪唑烷-4-羧酸苄酯、17. 5g N-[(S)-1-乙氧基羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸酐和5.0g溴化锂加入到lOOg 甲苯中，升温至70-80°C反应3小时。反应完毕，经后处理得17.0g无色浆状（4S)-1-甲 基-3{(23)-2-[^[(13)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基]丙酰}-2-氧代咪唑烷-4-羧基 苄酯。HPLC检测含量为99. 34%，收率71. 8%。
[0032] 实施例14 将16g (4S)-3-叔丁氧羰基-1-甲基-2-氧代咪唑烷-4-羧酸苄酯、17. 5g N-[(S)-1-乙氧基羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸酐和5.0g溴化锂加入到100g 甲苯中，升温至70-80°C反应3小时。反应完毕，经后处理得14.7g无色浆状（4S)-1-甲 基-3{(23)-2-[^[(13)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基]丙酰}-2-氧代咪唑烷-4-羧基 苄酯。HPLC检测含量为98. 64%，收率61. 99%。
[0033] 实施例15 将15. 8g (4S)-3-三氟乙酰基-1-甲基-2-氧代咪唑烷-4-羧酸苄酯、17. 5g N-[(S)-1-乙氧基羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸酐和5.0g溴化锂加入到100g 甲苯中，升温至70-80°C反应3小时。反应完毕，经后处理得13.2g无色浆状（4S)-1-甲 基-3{(23)-2-[^[(13)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基]丙酰}-2-氧代咪唑烷-4-羧基 苄酯。HPLC检测含量为98. 84%，收率55. 68%。
[0034] 实施例16 将14. 0g (4S)-3-苄氧羰基-1-甲基-2-氧代咪唑烷-4-羧酸甲酯、17. 5g N-[(S)-1-乙氧基羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸酐和5.0g溴化锂加入到100g 甲苯中，升温至70-80°C反应3小时。反应完毕，经后处理得14.5g无色浆状（4S)-1-甲 基-3{(23)-2-[^[(13)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基]丙酰}-2-氧代咪唑烷-4-羧基 甲酯。HPLC检测含量为99. 38%，收率72. 17%。
[0035] 实施例17 将14. 7g (4S)-3-苄氧羰基-1-甲基-2-氧代咪唑烷-4-羧酸乙酯、17. 5g N-[(S)-1-乙氧基羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸酐和5.0g溴化锂加入到100g 甲苯中，升温至70-80°C反应3小时。反应完毕，经后处理得15. lg无色浆状（4S)-1-甲 基-3{(23)-2-[^[(13)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基]丙酰}-2-氧代咪唑烷-4-羧基 乙酯。HPLC检测含量为99. 42%，收率72. 58%。
[0036] 实施例18 将13.3g (4S)-3-苄氧羰基-1-甲基-2-氧代咪唑烷-4-羧酸、17.5g N-[(S)-1-乙 氧基羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸酐和5. 0g溴化锂加入到100g甲苯 中，升温至70-80°C反应3小时。反应完毕，经后处理得13. 5g无色浆状（4S)-1-甲 基-3 {(2S) -2- [N- [ (IS) -1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基]丙酰} -2-氧代咪唑烷-4-羧酸。 HPLC检测含量为99. 21%，收率69. 66%。
【主权项】
1. 一种制备咪达普利关键中间体及其衍生物式I的方法，由式II (4S)-3-取代 基-1-甲基-2-氧代咪唑烷-4-羧酸酯与式III N-[ (S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨 酸-N-羧酸酐或式IV N-[ (S) -1-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸在催化剂的作用下，于非 质子性溶剂中，反应得化合物I ;其特征在于所述催化剂为锂盐；兵屮it刃'吊'用虱垂侏r*，卞虱規垂、叔」虱規垂、对甲本倾酞垂、甲酞垂、乙酞垂、三 氟乙酰基；优选为苄氧羰基、叔丁氧羰基；R2为氢原子、碱金属及碱土金属原子、1~(：4烷烃 基、苄基，R2优选为叔丁基、苄基；当R2为氢原子时，该产物即为咪达普利。2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述反应中作为催化剂的锂盐为氟化锂、 氯化锂、溴化锂、碘化锂、高氯酸锂、硫酸锂、碳酸锂，优先为溴化锂。3. 根据权利要求2所述的方法，其特征在于所述反应中化合物II与锂盐的摩尔比为1 : 0· 9 ~1. 5,优先为 1 :1· 05 ~1. 20。4. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述反应中化合物II与化合物III或化合物 IV的摩尔比为1 :0· 9~1. 5,优先为1 :1· 05~1. 20。5. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述反应的原料为化合物II与化合物III。6. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述反应中非质子溶剂为四氢呋喃、 N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙酸乙酯、乙腈、二氧六环、取代或未取代苯；优先为乙酸 乙酯或取代苯。7. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述反应中非质子溶剂为甲苯或二甲苯。8. 根据权利要求6所述的方法，其特征在于溶剂的用量为化合物II与溶剂的质量比为 1 :4~20,优选1 :5~7。9. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述反应的温度为25°C~回流，优选70~ 9(TC〇10. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于采用不同构型的原料可以制备其相应的 消旋或其它构型化合物I。
【专利摘要】本发明提供了一种制备咪达普利关键中间体及其衍生物式<b>Ⅰ</b>的方法，由(4S)-3-取代基-1-甲基-2-氧代咪唑烷-4-羧酸酯衍生物<b>Ⅱ</b>与N-[(S)-1-乙氧基羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸酐<b>Ⅲ</b>或N-[(S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸<b>Ⅳ</b>在非质子性溶剂中由锂盐催化反应即得。本发明的优点是反应条件温和，反应速度快，收率高，污染小，有广泛的应用前景；其中R2为氢原子、碱金属及碱土金属原子、C1～C4烷烃基、苄基，当R2为氢原子时，该产物即为咪达普利。
【IPC分类】C07K5/062
【公开号】CN105713068
【申请号】CN201410723194
【发明人】朱志宏, 卜振军, 肖稳定
【申请人】湖南九典制药股份有限公司