新型GLP-1受体调节剂的制作方法

技术特征：

1.具有式I-R或式I-S的结构的化合物，或其药物可接受的对映异构体、外消旋体或盐：

其中

A为任选地被一个R4取代的嘧啶；

B为C6-C14芳基、C6-C14芳基-C1-C4烃基、3-15元杂环基或3-15元杂环基-C1-C4烃基；

C为C6-C14芳基、C6-C14芳基-C1-C8烃基、3-15元杂环基或3-15元杂环基-C1-C4烃基；

Y1和Y2均不存在，或者Y1或Y2之一为–NH-或–O-且另一个Y1或Y2不存在；

Z为–C(O)-或–S(O)2-；

各个R1独立地为H或C1-4烃基；

R2为–OH、-O-R8、-N(R1)-SO2-R7、-NR41R42、–N(R1)-(CRaRb)m-COOR8、-N(R1)-(CRaRb)m-CO-N(R1)(R40)、-N(R1)-(CRaRb)m-N(R1)C(O)O(R8)、-N(R1)-(CRaRb)m-CO-N(R1)-3-15元杂环基或-N(R1)-(CRaRb)m-3-15元杂环基，所述3-15元杂环基可任选地被R7取代；

各个R3独立地为H、卤素、C1-C8烃基、被R31取代的C1-C8烃基、C1-C8烃氧基、C1-C8卤代烃基、C1-C8全卤代烃基、C1-C8卤代烃氧基、C1-C8全卤代烃氧基、C6-C14芳基、3-15元杂环基、-OH、-OR7、-CN、-NO2、-NR1R7、-C(O)R7、-C(O)NR1R7、-NR1C(O)R7、-SR7、-S(O)R7、-S(O)2R7、-OS(O)2R7、-S(O)2NR1R7、-NR1S(O)2R7、-(CRaRb)mNR1R7、-(CRaRb)mO(CRaRb)mR7、-(CRaRb)mNR1(CRaRb)mR7或-(CRaRb)mNR1(CRaRb)mCOOR8；

各个R4独立地为C1-C4烃基、C1-C4卤代烃基、C1-C4烃氧基、-NHR1或-NR1-C1-C4烃基；

各个R31独立地为H、卤素、羟基、-NR41R42或C1-C8烃氧基；

各个R40独立地为H、R7或可任选地被R7取代的C1-C8烃基；

各个R41和R42独立地为R40、-(CHR40)n-C(O)O-R40、-(CHR40)n-C(O)-R40、-(CH2)n-N(R1)(R7)、C6-C14芳基或3-15元杂芳基，任何所述C6-C14芳基或3-15元杂芳基可任选地被R7取代；或者任意两个R41和R42和与它们相连的N原子一起形成可任选地被R7取代的3元至7元杂环基；

W1不存在；

各个Ra独立地为H、C1-C8烃基、C1-C8烃氧基、C6-C14芳基、C6-C14芳基-C1-C4烃基、3-15元杂环基、3-15元杂环基-C1-C4烃基、-(CHR40)mC(O)OR40、-(CHR40)mOR40、-(CHR40)mSR40、-(CHR40)mNR41R42、-(CHR40)mC(O)NR41R42、-(CHR40)mC(O)N(R1)(CHR40)m-NR41R42、-(CHR40)mC(O)-N(R1)(CHR40)mC(O)NR41R42、-(CHR40)mC(O)N(R1)-(CHR40)mC(O)OR40或-(CHR40)m-S-S-R40，其中所述C1-C8烃基、C1-C8烃氧基、C6-C14芳基、C6-C14芳基-C1-C4烃基、3-15元杂环基或3-15元杂环基-C1-C4烃基可任选地被R7取代；

各个Rb独立地为H或C1-C8烃基；

或者任意两个Ra和Rb和与它们相连的碳原子一起形成任选地被R7取代的3-8元环烃基或3-15元杂环基；或者R1和Ra或Rb中的任一个以及与它们相连的原子一起形成任选地被R7取代的3-15元杂环基；

R5为R7、-(CRaRb)m-L2-(CRaRb)m-R7或–(-L3-(CRaRb)r-)s-L3-R7；

R7为H、卤素、C1-C12烃基、C1-C12卤代烃基、C1-C12全卤代烃基、-(CRaRb)mOH、-(CRaRb)mOR8、-(CRaRb)mCN、-(CRaRb)mNH(C＝NH)NH2、-(CRaRb)mNR1R8、-(CRaRb)mO(CRaRb)mR8、-(CRaRb)mNR1(CRaRb)mR8、-(CRaRb)mC(O)R8、-(CRaRb)mC(O)OR8、-(CRaRb)mC(O)NR1R8、-(CRaRb)mNR1(CRaRb)mC(O)OR8、-(CRaRb)mNR1C(O)R8、-(CRaRb)mSR8、-(CRaRb)mS(O)R8、-(CRaRb)mS(O)2R8、-(CRaRb)mS(O)2NR1R8或-(CRaRb)mNR1S(O)2R8；或选自3-20元环烃基、C6-C14芳基、C6-C14芳基-C1-C4烃基、3-15元杂环基或3-15元杂环基-C1-C4烃基的环部分，其中该种环部分任选地被卤素、C1-C8烃基、C1-C8卤代烃基或C1-C8全卤代烃基单取代或多取代；

各个R8独立地为H、C1-C20烃基或C6-C14芳基；

L2，从式I-R或式I-S结构的近端至远端，独立地不存在，或为–O-、-OC(O)-、-NR1-、-C(O)NR1-、-N(R1)-C(O)-、-S(O2)-、-S(O)-、-S-、-C(O)-或-S(O2)-N(R1)-；

各个L3独立地不存在，或者为-O-或–N(R1)-；

各个m独立地为0、1、2、3、4、5或6；

各个n独立地为0或1或2；

p为0、1、2或3；

q为0、1、2或3；

各个r独立地为2、3或4；以及

各个s独立地为1、2、3或4；

其中各个杂环基和各个杂芳基含有至少一个杂原子，其中各个这种杂原子独立地选自O、N和S；

条件是所述具有式I-R或式I-S的结构的化合物不包括以下化合物：

2.如权利要求1所述的化合物，其具有以下结构：

3.如权利要求2所述的化合物，其中B为苯基，且所述化合物具有以下结构：

4.如权利要求2所述的化合物，其中B为噻吩基，且所述化合物具有以下结构：

5.如权利要求2-4中任一项所述的化合物，其中p为1，且R3为C1-C8烃基。

6.如权利要求2-4中任一项所述的化合物，其中p为1，且R3为叔丁基。

7.如权利要求2-4中任一项所述的化合物，其中q为1，且R5为C1-C20烃氧基。

8.如权利要求2-4中任一项所述的化合物，其中q为1，且R5为C4-8烃氧基。

9.如权利要求2-4中任一项所述的化合物，其中q为1，且R5为C7烃氧基。

10.如权利要求2-4中任一项所述的化合物，其中R2为–N(R1)(CRaRb)mCOOR8。

11.如权利要求3所述的化合物，其具有以下结构：

12.如权利要求4所述的化合物，其具有以下结构：

13.如权利要求11-12中任一项所述的化合物，其中R1为氢。

14.如权利要求11-12中任一项所述的化合物，其中R8为氢。

15.如权利要求11-12中任一项所述的化合物，其中m为2，R1为氢，Ra和Rb每次出现时为氢，且R8为氢。

16.如权利要求11所述的化合物，其具有以下结构：

17.如权利要求12所述的化合物，其具有以下结构：

18.如权利要求11所述的化合物，其中m为1，且R1、Rb和R8为氢。

19.如权利要求12所述的化合物，其中m为1，且R1、Rb和R8为氢。

20.如权利要求11所述的化合物，其具有以下结构：

21.如权利要求12所述的化合物，其具有以下结构：

22.如权利要求11-12中任一项所述的化合物，其中m为2，单个的Ra为氢，Rb每次出现时为氢，且R8为氢，且R1为氢。

23.如权利要求11所述的化合物，其具有以下结构：

24.如权利要求12所述的化合物，其具有以下结构：

25.如权利要求18-21和23-24中任一项所述的化合物，其中Ra为任选地被R7取代的C1-C8烃基。

26.如权利要求25所述的化合物，其中C1-C8烃基为选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基的直链或支链的烃基。

27.如权利要求25所述的化合物，其中C1-C8烃基为选自异丙基、环丁基、环戊基和环己基的环烃基。

28.如权利要求18-21和23-24中任一项所述的化合物，其中Ra为任选地被R7取代的3-15元杂环基或任选地被R7取代的3-15元杂环基-C1-C4烃基。

29.如权利要求18-21和23-24中任一项所述的化合物，其中Ra为任选地被R7取代的C6-C14芳基，或任选地被R7取代的C6-C14芳基-C1-C4烃基。

30.如权利要求18-21和23-24中任一项所述的化合物，其中Ra为-(CHR40)mC(O)OR40。

31.如权利要求18-21和23-24中任一项所述的化合物，其中Ra为-(CHR40)mOR40。

32.如权利要求18-21和23-24中任一项所述的化合物，其中Ra为-(CHR40)mSR40。

33.如权利要求18-21和23-24中任一项所述的化合物，其中Ra为-(CHR40)mNR41R42。

34.如权利要求18-21和23-24中任一项所述的化合物，其中Ra为-(CHR40)mC(O)NR41R42。

35.如权利要求18-21和23-24中任一项所述的化合物，其中Ra为-(CHR40)mC(O)N(R1)(CHR40)m-NR41R42。

36.如权利要求18-21和23-24中任一项所述的化合物，其中Ra为-(CHR40)mC(O)N(R1)(CHR40)m-C(O)NR41R42。

37.如权利要求18-21和23-24中任一项所述的化合物，其中Ra为-(CHR40)mC(O)N(R1)(CHR40)m-C(O)OR40。

38.如权利要求18-21和23-24中任一项所述的化合物，其中Ra为-(CHR40)m-S-S-R40。

39.如权利要求22所述的化合物，其中另一个Ra为任选地被R7取代的C1-C8烃基。

40.如权利要求39所述的化合物，其中C1-C8烃基为选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基的直链或支链的烃基。

41.如权利要求39所述的化合物，其中C1-C8烃基为选自异丙基、环丁基、环戊基和环己基的环烃基。

42.如权利要求22所述的化合物，其中另一个Ra为任选地被R7取代的3-15元杂环基或任选地被R7取代的3-15元杂环基-C1-C4烃基。

43.如权利要求22所述的化合物，其中另一个Ra为任选地被R7取代的C6-C14芳基，或任选地被R7取代的C6-C14芳基-C1-C4烃基。

44.如权利要求22所述的化合物，其中另一个Ra为-(CHR40)mC(O)OR40。

45.如权利要求22所述的化合物，其中另一个Ra为-(CHR40)mOR40。

46.如权利要求22所述的化合物，其中另一个Ra为-(CHR40)mSR40。

47.如权利要求22所述的化合物，其中另一个Ra为-(CHR40)mNR41R42。

48.如权利要求22所述的化合物，其中另一个Ra为-(CHR40)mC(O)NR41R42。

49.如权利要求22所述的化合物，其中另一个Ra为-(CHR40)mC(O)N(R1)(CHR40)m-NR41R42。

50.如权利要求22所述的化合物，其中另一个Ra为-(CHR40)mC(O)N(R1)(CHR40)m-C(O)NR41R42。

51.如权利要求22所述的化合物，其中另一个Ra为-(CHR40)mC(O)N(R1)(CHR40)m-C(O)OR40。

52.如权利要求22所述的化合物，其中另一个Ra为-(CHR40)m-S-S-R40。

53.如权利要求11所述的化合物，其中m为1，Rb为氢，且R1和Ra和与它们相连的原子一起形成任选地被R7取代的3-15元杂环基。

54.如权利要求53所述的化合物，其具有以下结构：

55.如权利要求12所述的化合物，其具有以下结构：

56.如权利要求53所述的化合物，其具有以下结构：

57.如权利要求12所述的化合物，其具有以下结构：

58.如权利要求2-4中任一项所述的化合物，其中R2为–N(R1)-SO2-R7。

59.如权利要求58所述的化合物，其具有以下结构：

60.如权利要求58所述的化合物，其具有以下结构：

61.如权利要求59-60中任一项所述的化合物，其中R1为氢。

62.如权利要求59-60中任一项所述的化合物，其中R1为氢，且R8为C1-C8烃基。

63.如权利要求2-4中任一项所述的化合物，其中R2为-OH。

64.如权利要求63所述的化合物，其具有以下结构：

65.如权利要求63所述的化合物，其具有以下结构：

66.如权利要求2-4中任一项所述的化合物，其中R2为–N(R1)(R42)。

67.如权利要求66所述的化合物，其具有以下结构：

68.如权利要求66所述的化合物，其具有以下结构：

69.如权利要求67-68中任一项所述的化合物，其中R41和R42独立地为R40、-(CHR40)n-C(O)OR40、-(CHR40)n-C(O)R40、-(CH2)nN(R1)(R7)、任选地被R7取代的C6-C14芳基、或任选地被R7取代的3-15元杂芳基。

70.如权利要求67-68中任一项所述的化合物，其中R41为氢，且R42为任选地被R7取代的C1-C8烃基。

71.如权利要求67-68中任一项所述的化合物，其中R41为氢，且R42为-(CHR40)nC(O)OR40。

72.如权利要求67-68中任一项所述的化合物，其中R41为氢，且R42为-(CHR40)nC(O)R40。

73.如权利要求67-68中任一项所述的化合物，其中R41为氢，且R42为-(CH2)nN(R1)(R7)。

74.如权利要求67-68中任一项所述的化合物，其中R41为氢，且R42为任选地被R7取代的C6-C14芳基。

75.如权利要求67-68中任一项所述的化合物，其中R41为氢，且R42为任选地被R7取代的3-15元杂芳基。

76.如权利要求67-68中任一项所述的化合物，其中R41和R42和与它们相连的N原子一起形成任选地被R7取代的3元至7元的杂环基。

77.如权利要求2-4中任一项所述的化合物，其中R2为-N(R1)(CRaRb)mCON(R1)(R40)。

78.如权利要求77所述的化合物，其具有结构：

79.如权利要求77所述的化合物，其具有结构：

80.如权利要求2-4中任一项所述的化合物，其中R2为-N(R1)(CRaRb)mN(R1)C(O)OR8。

81.如权利要求80所述的化合物，其具有结构：

82.如权利要求80所述的化合物，其具有结构：

83.如权利要求2-4中任一项所述的化合物，其中R2为-N(R1)(CRaRb)mCON(R1)-3-15元杂环基。

84.如权利要求83所述的化合物，其具有结构：

85.如权利要求83所述的化合物，其具有结构：

86.如权利要求2-4中任一项所述的化合物，其中R2为-N(R1)(CRaRb)m-3-15元杂环基。

87.如权利要求86所述的化合物，其具有结构：

88.如权利要求86所述的化合物，其具有结构：

89.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有以下任一化合物的结构，或其药物可接受的对映异构体、外消旋体或盐的结构：

90.药物组合物，其包含权利要求1-89中任一项所述的化合物，以及至少一种药物可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

91.药物组合，其包含权利要求1-89中任一项所述的化合物和第二药物。

92.如权利要求91所述的药物组合，其中所述第二药物为对于胰高血糖素受体、GIP受体、GLP-2受体、PTH受体或胰高血糖素样肽1(GLP-1)受体的激动剂或调节剂。

93.如权利要求91所述的药物组合，其中所述第二药物为艾塞那肽、利拉鲁肽、他司鲁肽、阿必鲁肽或利西拉肽。

94.如权利要求91所述的药物组合，其中所述第二药物为DPPIV抑制剂。

95.如权利要求91所述的药物组合，其中所述第二药物为西格列汀。

96.如权利要求91所述的药物组合，其中所述第二药物为双胍、磺酰脲类、美格列奈、噻唑烷二酮、α-葡萄糖苷酶抑制剂、胆汁酸螯合剂和/或多巴胺-2激动剂。

97.如权利要求91所述的药物组合，其中所述第二药物为二甲双胍。

98.权利要求1-89中任一项所述的化合物，或权利要求90所述的药物组合物，或权利要求91所述的药物组合在制备用于激活、增强、调节或激动胰高血糖素样肽1受体的药物中的用途。

99.权利要求1-89中任一项所述的化合物在制备用于治疗医学上需要胰高血糖素样肽1受体的激活、增强、调节或激动的患者的恶性病况的药物中的用途。

100.如权利要求99所述的用途，其中所述恶性病况为I型糖尿病、II型糖尿病、妊娠期糖尿病、肥胖症、食欲过盛、饱腹感不足或代谢紊乱。

101.如权利要求99所述的用途，其中所述恶性病况为II型糖尿病。