技术领域本发明属于医药技术领域，涉及一种新的泊沙康唑化合物制备方法。
背景技术：
泊沙康唑(posaconazole)是2006年9月15日由美国FDA批准的一种广谱三唑类抗真菌药，用于难治性疾病或其他药物耐药所引起的真菌感染(如曲霉菌病、结核菌病和镰刀菌病等)，该药由美国Scher-ing-Plough公司研制上市，商品名为Noxafil。泊沙康唑是一种新的化学分子实体，是第一个被FDA批准的用于预防由侵袭性曲霉菌引起病变的抗菌药物，属于高亲脂性第二代抗真菌药，与其他唑类抗菌药物相同，该药也是通过与羊毛甾醇14&alPHa；-脱甲基酶(CYP51或Erg11p)活性部位的血红素辅助因子结合，抑制真菌麦角甾醇的生物合成，破坏细胞膜的形成和完整性而起到抗菌作用。泊沙康唑克服了第一代三唑类药物抗菌谱窄、生物利用度低及耐药性等问题，其抗真菌的作用无论是在体内和体外都已经被证实具有广谱的活性，对念珠菌、各种曲霉菌及其他常见的和非常见的致病真菌均有较大活性。泊沙康唑化合物的结构如下所示：现有技术文献中泊沙康唑化合物的制备方法，一般由制得的苄基保护泊沙康唑BSKZ-3经脱苄基得到：现已公开的主要脱苄基方法有：一、用强酸脱苄基，如盐酸、硫酸。用强酸做脱苄基反应试剂一般需要加热反应，且原料BSKZ-3很难完全反应，优于原料BSKZ-3和产物的溶解性相差不大，纯化困难，难以获得高纯度的泊沙康唑化合物。二、氢化反应脱苄基，氢化反应需要高压装置，且一般在酸性条件下进行，对设备的要求很高，生产的危险性大，而且氢化催化剂的实用容易导致重金属残留超标，需要额外处理，不适合工业化生产。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种新的泊沙康唑化合物制备方法。本发明所提供的泊沙康唑化合物的制备方法，以化合物BSKZ-3与三氯化硼反应得到，反应方程式如下：其中，三氯化硼的用量相对于BSKZ-3的质量优选为1eq-3eq。作为一种优选的实施方案，泊沙康唑化合物的制备方法包括，将化合物BSKZ-3溶于有机溶剂，加入三氯化硼反应得到。其中所述有机溶剂包括但不限于醇类、酯类或氯代烷类，优选为二氯甲烷。作为一种进一步优选的实施方案，泊沙康唑化合物的制备方法包括，将化合物BSKZ-3溶于有机溶剂，氮气保护下降温至-80～-40℃，然后加入三氯化硼，升温至-10～-30℃搅拌反应，得到泊沙康唑化合物。进一步地，上述所述的泊沙康唑化合物的制备方法还包括，反应完成后，调pH值至9～11，分离有机相，干燥得到泊沙康唑化合物。更进一步地，所述的泊沙康唑化合物的制备方法还包括将干燥得到泊沙康唑化合物溶于醇类溶剂，降温析晶得泊沙康唑化合物成品。所述降温析晶的温度优选为0-40℃，进一步优选为15-25℃。本发明提供的以化合物BSKZ-3与三氯化硼反应，制得泊沙康唑化合物的方法，该方法工艺简便，收率高，制得的产品纯度高，适合工业化生产。具体实施方式为了使本领域技术人员可以更好地理解本发明，以下通过具体实施例对本发明技术方案进行进一步说明。需要理解的是，下述实施例只为更好地说明本发明而给出，并不是对本发明内容的限制。实施例1：将10gBSKZ-3溶于100mL二氯甲烷中，在氮气保护下降温至约-80℃，加完后慢慢滴加25mL三氯化硼的二氯甲烷溶液(2eq)，加完后慢慢升至-20℃搅拌反应，TLC(DCM/MeOH＝10/1)显示已消失，慢慢加20ml水淬灭反应，再用氢氧化钠水溶液(1.0M)调pH至9，有机相分出后再用100mL水洗涤一次后，有机相用无水硫酸钠干燥后真空脱溶得粗品，粗品再用85mL甲醇加热溶解后，慢慢降温至约25℃，结晶得产物7.1g收率81.05％，纯度99.8％。实施例2：将10gBSKZ-3溶于120mL二氯甲烷中，在氮气保护下降温至约-60℃，加完后慢慢滴加37.6mL三氯化硼的二氯甲烷溶液(3eq)，加完后慢慢升至-10℃搅拌反应，TLC(DCM/MeOH＝10/1)显示已消失，慢慢加20ml水淬灭反应，再用氢氧化钠水溶液(1.0M)调pH至11，有机相分出后再用100mL水洗涤一次后，有机相用无水硫酸钠干燥后真空脱溶得粗品，粗品再用100mL甲醇加热溶解后，慢慢降温至约0℃，结晶得产物7.8g收率89.04％，纯度99.7％实施例3：将10gBSKZ-3溶于100mL二氯甲烷中，在氮气保护下降温至约-60℃，加完后慢慢滴加37.6mL三氯化硼的二氯甲烷溶液(3eq)，加完后慢慢升至-30℃搅拌反应，TLC(DCM/MeOH＝10/1)显示已消失，慢慢加10ml水淬灭反应，再用氢氧化钠水溶液(1.0M)调pH至11，有机相分出后再用100mL水洗涤一次后，有机相用无水硫酸钠干燥后真空脱溶得粗品，粗品再用85mL甲醇加热溶解后，慢慢降温至约15℃，结晶得产物7.5g收率85.62％，纯度99.9％。实施例4：将10gBSKZ-3溶于150mL二氯甲烷中，在氮气保护下降温至约-40℃，加完后慢慢滴加12.5mL三氯化硼的二氯甲烷溶液(1eq)，加完后慢慢升至-10℃搅拌反应，TLC(DCM/MeOH＝10/1)显示已消失，慢慢加15ml水淬灭反应，再用氢氧化钠水溶液(1.0M)调pH至10，有机相分出后再用100mL水洗涤一次后，有机相用无水硫酸钠干燥后真空脱溶得粗品，粗品再用85mL甲醇加热溶解后，慢慢降温至约40℃，结晶得产物7.2g收率82.19％，纯度99.7％。