本发明涉及一种瑞戈非尼杂质的制备方法。
背景技术：
瑞戈非尼(Regorafenib)是由拜耳公司开发的一种新型的多激酶抑制剂，通过抑制多种促进肿瘤生长蛋白质激酶，靶向作用于肿瘤生成、肿瘤血管发生和肿瘤微环境信号传导的维持。2012年9月27日，FDA批准了口服药物瑞戈非尼用于治疗既往接受过或以氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗、抗VEGF治疗，以及抗EGFR治疗(如果KRAS野生型)的转移性结直肠癌(CRC)患者。2013年2月28日FDA批准瑞戈非尼片剂用于治疗先前接受过伊马替尼和舒尼替尼治疗的局部晚期，不能手术切除或转移性胃肠道间质瘤(GIST)患者。瑞戈非尼结构式如下：
在瑞戈非尼的生产过程中会产生如式Ⅳ所示结构的杂质：
关于该杂质的制备分离方法，国内外尚未有文献报道，本发明提供一种制备式Ⅳ化合物的方法。本发明的Ⅳ化合物可以作为杂质对照品控制瑞戈非尼原料或制剂的纯度。
技术实现要素：
一方面，本发明涉及具有式Ⅱ、Ⅲ所示结构的化合物：
另一方面，本发明提供一种制备式Ⅳ化合物的方法，合成路线如下：
其中：
(1)所述式Ⅳ化合物由式Ⅲ化合物与4-氯-3-三氟甲基苯基异氰酸酯在有机溶剂中反应获得。
进一步地，(1)中所述有机溶剂选自丙酮、四氢呋喃或甲苯中的一种或几种。
进一步地，(1)中反应的温度优选为室温至溶剂沸点。
(2)所述式Ⅲ化合物由式Ⅱ化合物在还原剂或氢气与催化剂的作用下，在有机溶剂中反应获得。
进一步的，(2)中有机溶剂选自质子性溶剂，优选低级烷醇、乙酸中的一种或几种。其中低级烷醇为具有1-6个碳原子的烷醇。
进一步地，(2)中所述还原剂选自金属催化剂，如铁粉、锌粉。
进一步地，(2)中使用铁粉或锌粉还原的溶剂优选质子性溶剂，更优选甲醇、乙醇或乙酸中的一种或几种。
进一步地，(2)中使用金属还原剂还原的反应温度为室温至溶剂沸点，优选室温。
进一步地，(2)中所述还原为采用氢气催化氢化。
进一步地，(2)中所述催化剂选自钯碳或氢氧化钯。
进一步地，(2)中所述催化氢化的溶剂优选质子性溶剂，更优选甲醇、乙醇或异丙醇中的一种或几种。
进一步地，(2)中采用氢气催化氢化的反应温度为室温至溶剂沸点，优选室温。
(3)所述式Ⅱ化合物由式I化合物与4-氨基-3-氟苯酚在碱的作用下，在有机溶剂中反 应获得：
进一步地，(3)中所述碱包括但不限于碳酸钾、碳酸钠、叔丁醇钾、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、N,N-二甲基吡啶。
进一步地，(3)中所述有机溶剂优选极性非质子性溶剂，更优选N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮，二甲亚砜中的一种或几种。
进一步地，(3)中反应的温度为室温至溶剂沸点，优选60～140℃，更优选70～120℃，更优选80～100℃。
(4)所述式Ⅰ化合物由4-硝基-3-氟苯酚与N-甲基-4-氯-2-吡啶甲酰胺在碱的作用下，在有机溶剂中反应获得。
进一步地，(4)中所述碱包括但不限于碳酸钾、碳酸钠、叔丁醇钾、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、N,N-二甲基吡啶等。
进一步地，(4)中所述有机溶剂优选N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、二甲亚砜中的一种或几种。
进一步地，(4)中反应的温度为室温至溶剂沸点，温度优选回流，温度越高，越有利于反应的进行。
式Ⅳ化合物可作为杂质作为瑞戈非尼的有关物质检测用对照品，用于瑞戈非尼及其相关制剂的质量控制的应用。
具体实施方式
本发明将于下文通过实施例更加详细的描述，这些实施例示例性地用于进一步说明，且不应当视为对本发明的限制。
使用Bruker的光谱仪在室温记录1H-NMR谱。将氘代二甲亚砜用作溶剂，所述溶剂包括四甲基硅烷作为内标。使用安捷伦6100液质联用仪记录MS谱。使用安捷伦1200HPLC进行纯度检查。
实施例1
中间体Ⅰ的制备方法1：
将4-硝基-3-氟苯酚(5g)、N-甲基-4-氯-2-吡啶甲酰胺(5.5g)在N,N-二甲基甲酰胺(20 mL)中溶解，加入碳酸钾(1g)，加热至100℃反应8-10小时，降温至20-30℃，加入水(20mL)，固体析出。过滤析出的固体，减压干燥得6.0g中间体Ⅰ。m/z＝291.9[M+1]+。
中间体Ⅰ的制备方法2：
将4-硝基-3-氟苯酚(5g)、N-甲基-4-氯-2-吡啶甲酰胺(5.5g)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中溶解，加入叔丁醇钾(4g)，加热至100℃反应8-10小时。降温至20-30℃，加入水(20mL)，固体析出。过滤析出的固体，减压干燥得6.7g中间体Ⅰ。m/z＝291.9[M+1]+。
中间体Ⅰ的制备方法3：
将4-硝基-3-氟苯酚(5g)、N-甲基-4-氯-2-吡啶甲酰胺(5.5g)在二甲亚砜(20mL)中溶解，加入氢氧化钾(1g)，加热至100℃反应8-10小时，降温至20-30℃，加入水(20mL)，固体析出。过滤析出的固体，减压干燥得6.2g中间体Ⅰ。m/z＝291.9[M+1]+。
实施例2
中间体Ⅱ的制备方法1：
将中间体Ⅰ(4g)和4-氨基-3-氟苯酚(2.2g)在N,N-二甲基乙酰胺(20mL)中溶解，氮气保护。加入叔丁醇钾(1.7g)，将反应液加热至100℃，搅拌反应5小时，冷却至常温，加入水(20mL)，用乙酸乙酯萃取，浓缩至干得黑色油状物。过柱纯化得灰色固体1.6g，m/z＝398.9[M+1]+。
中间体Ⅱ的制备方法2：
将中间体Ⅰ(4g)和4-氨基-3-氟苯酚(2.2g)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中溶解，氮气保护。加入碳酸钾(2.1g)，将反应液加热至100℃，搅拌反应5小时，冷却至常温，加入水(20mL)，用乙酸乙酯萃取，浓缩至干得黑色油状物。过柱纯化得灰色固体1.4g，m/z＝398.9[M+1]+。
中间体Ⅱ的制备方法3：
将中间体Ⅰ(4g)和4-氨基-3-氟苯酚(2.2g)在N,N-二甲基乙酰胺(20mL)中溶解，氮气保护。加入碳酸钾(2.1g)，将反应液加热至100℃，搅拌反应5小时，冷却至常温，加入水(20mL)，用乙酸乙酯萃取，浓缩至干得黑色油状物。过柱纯化得灰色固体1.7g，m/z＝398.9[M+1]+。
中间体Ⅱ的制备方法4：
将中间体Ⅰ(4g)和4-氨基-3-氟苯酚(2.2g)在N,N-二甲基乙酰胺(20mL)中溶解，氮气保护。加入叔丁醇钾(1.7g)，将反应液加热至120℃，搅拌反应5小时，冷却至常温，加入水(20mL)，用乙酸乙酯萃取，浓缩至干得黑色油状物。过柱纯化得灰色固体1.5g，m/z＝398.9[M+1]+。
实施例3
中间体Ⅲ的制备方法1：
将中间体Ⅱ(7g)用乙醇(70mL)溶解，加入钯炭(350mg)，在常温下用氢气(1atm.)还原。HPLC检测反应完全后，过滤除去钯炭，将滤液减压浓缩至干得5.6g棕色固体。m/z＝369.0[M+H]+。
中间体Ⅲ的制备方法2：
将中间体Ⅱ(7g)用甲醇(70mL)溶解，加入钯炭(350mg)，在常温下用氢气(1atm.)还原。HPLC检测反应完全后，过滤除去钯炭，将滤液减压浓缩至干得5.3g棕色固体。m/z＝369.0[M+H]+。
中间体Ⅲ的制备方法3：
将中间体Ⅱ(6g)用乙醇(60mL)溶解，加入铁粉(2.3g)，加入2N盐酸(2mL)，在常温下搅拌5-10小时。HPLC检测反应完全后，过滤，将滤液pH调节至8-10，将滤液减压浓缩至干得4.1g棕色固体。m/z＝369.0[M+H]+。
中间体Ⅲ的制备方法4：
将中间体Ⅱ(6g)用乙酸(60mL)溶解，加入锌粉(2.1g)，在常温下搅拌5-10小时，HPLC检测反应完全后，过滤，将滤液滴加到水中(120mL)，过滤析出的固体，减压干燥得3.9g棕色固体。m/z＝369.0[M+H]+。
实施例4
化合物Ⅳ的制备方法1：
将中间体Ⅲ(3.6g)用四氢呋喃(20mL)溶解，滴加4-氯-3-三氟甲基苯基异氰酸酯(4.5 g)的四氢呋喃(10mL)溶液。滴加完毕后，在常温下搅拌3小时。HPLC监控反应进行完全后，将反应液减压浓缩至干。将残余物过硅胶柱纯化得4.8g灰色固体，纯度99.2％。m/z＝811[M+H]+。
化合物Ⅳ的制备方法2：
将中间体Ⅲ(3.6g)用四氢呋喃(20mL)溶解，滴加4-氯-3-三氟甲基苯基异氰酸酯(4.5g)的四氢呋喃(10mL)溶液。滴加完毕后，升温至50-60℃搅拌2小时。HPLC监控反应进行完全后，将反应液减压浓缩至干。将残余物过硅胶柱纯化得3.6g灰色固体，纯度99.5％。m/z＝811[M+H]+。
化合物Ⅳ的制备方法3：
将中间体Ⅲ(3.6g)用甲苯(20mL)溶解，滴加4-氯-3-三氟甲基苯基异氰酸酯(4.5g)的甲苯(10mL)溶液。滴加完毕后，升温至50-60℃搅拌2小时。HPLC监控反应进行完全后，将反应液减压浓缩至干。将残余物过硅胶柱纯化得3.8g灰色固体，纯度99.0％。m/z＝811[M+H]+。
化合物Ⅳ的制备方法4：
将中间体Ⅲ(3.6g)用丙酮(20mL)溶解，滴加4-氯-3-三氟甲基苯基异氰酸酯(4.5g)的丙酮(10mL)溶液。滴加完毕后，升温至50-60℃搅拌2小时。HPLC监控反应进行完全后，将反应液减压浓缩至干。将残余物过硅胶柱纯化得4.0g灰色固体，纯度99.0％。m/z＝811[M+H]+。
化合物Ⅳ的制备方法5：
将中间体Ⅲ(3.6g)用四氢呋喃(20mL)溶解，滴加4-氯-3-三氟甲基苯基异氰酸酯(4.5g)的四氢呋喃(10mL)溶液。滴加完毕后，于常温下搅拌2小时。HPLC监控反应进行完全后，将反应液减压浓缩至干。将残余物过硅胶柱纯化得3.5g灰色固体，进行HPLC检测(色谱柱：waters xbridge phenyl，3.5μm，4.6*150mm；流速：1.0ml/min；检测波长：260nm；流动相A相：0.1％三氟乙酸，B相：乙腈，梯度洗脱)，纯度99.5％。m/z＝811[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6)δ：9.72(s,1H)，9.45(s,1H),8.76(q,J＝4.8Hz,1H)，8.66(s,1H)，8.62(d,J＝1.6Hz,1H)，8.49(d,J＝5.6Hz,1H)，8.33(d,J＝9.2Hz,1H)，8.11(m,2H)，8.05(t,J＝9.2Hz,1H)，7.61(m,4H)，7.42(d,J＝2.8Hz,1H)，7.42(dd,J＝12,2.8Hz,1H)，7.13(dd,J＝12.0,2.8Hz,1H)，7.02(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H)，7.13(dt,J＝9.2,1.2Hz,1H)，6.77(d,J＝2.8Hz,1H)，2.79(d,J＝4.8Hz,3H)。