本申请是申请号为200680052185.4、国际申请日为2006年11月30日的发明专利申请的分案申请。
技术领域：
本发明涉及新颖的吡咯并三嗪化合物、包含这种化合物的药物组合物、和这种化合物或组合物作为单独的药物或与其它活性成分联合用于治疗过度增殖性和/或血管生成病症的用途。
背景技术：
：癌症是由组织异常生长引起的疾病。某些癌症有可能侵入到局部组织中并且另外转移到远离的器官。这种疾病可以在各式各样不同的器官、组织和细胞型中形成。因此，术语“癌症”是指超过一千种不同疾病的集合。在2002年，全世界有超过440万人被确诊患有乳癌、结肠癌、卵巢癌、肺癌、或前列腺癌，并且超过250万人死于这些致命性疾病(Globocan2002Report)。单独在美国，预计在2005年，有超过125万的新病例并且有超过500,000人死于癌症。这些新病例中大多数预计是结肠(～100,000)、肺(～170,000)、乳房(～210,000)和前列腺(～230,000)的癌症。预计在未来十年癌症的发生率和流行率都增加约15％，表现为1.4％的平均增长率(AmericanCancerSociety，CancerFactsandFigures2005)。癌症治疗有两个主要类型，治疗性的或姑息性的。癌症的主要的治疗性治疗是手术和放射治疗。这些选择通常只有在早期的局部化阶段发现癌症时才是成功的(GibbsJB，2000)。一旦疾病进展为局部晚期的癌症或转移性癌症，这些治疗有效较差并且治疗的目标针对症状缓解和保持良好的生活质量。在任何治疗方式中，最普遍的治疗方案都包括手术、放射治疗和/或化学治疗的联合。细胞毒性药物(又名细胞减灭剂(cytoreductiveagents))用于治疗癌症，作为治疗性治疗或以延长寿命或缓解症状为目标。细胞毒性药物可与放射治疗和/或手术联合，作为新的辅助治疗(针对使肿瘤收缩的最初的化学疗法，由此使得局部治疗例如手术和放射更有效)或作为辅助化学治疗(用于与手术和/或局部化治疗结合或用在手术和/或局部化治疗之后)。不同药物的组合经常比单独的药物更有效：它们可以在某些肿瘤中提供增强响应、减少耐药性形成和/或增加存活的优点。由于这些原因，在许多癌症的治疗中使用组合的细胞毒性疗法是非常常见的。目前正在使用的细胞毒性药物采用不同的机制来阻断增殖和诱导细胞死亡。它们基于作用机理通常分类为以下组：干涉微管的聚合或解聚的微管调节剂(例如多西他赛、紫杉醇、长春碱、长春瑞滨)；抗代谢药，包括核苷类似物和其它的关键细胞代谢途径抑制剂(例如卡培他滨、吉西他滨、甲氨蝶呤)；直接与DNA相互作用的药物(例如卡铂、环磷酰胺)；干涉DNA聚合酶和拓扑异构酶II的蒽环类DNA嵌入剂(interchalators)(例如多柔比星/表柔比星)；和拓扑异构酶II和I酶活性的非蒽环类抑制剂(例如拓扑替康、伊立替康、和依托泊苷)。尽管不同的细胞毒性药物通过不同的作用机理起作用，但是其每个通常导致至少瞬时的肿瘤收缩。细胞毒性药物继续代表着肿瘤学家用于对抗癌症的手段中的重要组成部分。目前进行后期的II期和III期临床试验的大多数药物集中在已知的作用机理(微管蛋白结合剂、抗代谢药、DNA加工)，和集中在已知药物类别(例如紫杉烷类或喜树碱类)的逐渐增长的改进。最近出现了基于新颖机制的少量细胞毒性药物。这些细胞毒性药物的作用方式包括抑制涉及DNA修饰的酶[例如组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)]、抑制牵涉微管移动和细胞周期进展的蛋白质(例如驱动蛋白、极光激酶(aurorakinase))，和新颖的凋亡途径诱导剂(例如bcl-2抑制剂)。体外肿瘤细胞增殖试验的活性与临床调节中抗肿瘤活性之间的联系已经在本领域中确立很久。例如，紫杉酚的治疗应用(Silvestrini等人，StemCells1993，11(6)，528-35)，泰索帝的治疗应用(Bissery等人，AntiCancerDrugs1995，6(3)，339)，和拓扑异构酶抑制剂的治疗应用(Edelman等人，CancerChemother)。细胞通过采用高级的复杂编码的染色质保护它们的DNA。在有丝分裂和凋亡诱导细胞死亡过程中染色质凝聚明显，而染色质解凝聚是复制、修复、重组和转录所需的。组蛋白是涉及调节DNA缩合的一些DNA结合蛋白质之一；并且组蛋白尾部的翻译后修饰在细胞周期过程中发生的动态的凝聚/解凝聚中起到关键的作用。组蛋白H3尾部的磷酸化涉及转录和细胞分裂(Prigent等人，J.CellScience2003，116，3677)。已经报道了许多蛋白激酶使组蛋白H3磷酸化，并且这些激酶同时起信号转导和有丝分裂激酶的作用。尽管细胞毒性药物仍是治疗晚期实体瘤患者的最前线的方法，但是它们有限的效力和窄的治疗指数导致显著的副作用。此外，对癌症的基础研究导致对较小毒性治疗的研究，所述较小毒性治疗基于对肿瘤进展来说为中心性的特定机制。这种研究可以产生有效的治疗，改善癌症患者的生活质量。因此，出现了一个新的治疗剂类别，称为细胞生长抑制剂。细胞生长抑制剂的作用针对肿瘤稳定化，并且通常涉及更有限的和更少的引起恶化的副作用特征。它们的开发源于对涉及癌症进展的特定基因改变的鉴定和对在癌症中活化的蛋白质例如酪氨酸激酶和丝氨酸/苏氨酸激酶的了解。除了直接抑制肿瘤细胞靶之外，正在开发细胞生长抑制药物阻断肿瘤血管生成的过程。这个过程为肿瘤提供已有的和新的血管，以支持持续的营养并且由此帮助促进肿瘤生长。包括血管内皮细胞生长因子受体2(VEGFR2)、成纤维细胞生长因子1(FGFR1)和Tie2的关键酪氨酸激酶受体已经表现出调节血管生成，并且作为高度有吸引力的药物靶出现。为了支持进行性的肿瘤生长超过1-2mm3的大小，认识到肿瘤细胞需要功能性的基质，由成纤维细胞、平滑肌细胞、内皮细胞、细胞外基质蛋白质和可溶性因子组成的支持结构(Folkman，J.，SeminOncol，2002.29(6Suppl16)，15-8)。肿瘤通过分泌可溶性生长因子例如PDGF和转化生长因于-β(TGF-β)诱导基质组织的形成，其又刺激宿主细胞分泌互补因子(complimentaryfactor)例如成纤维细胞生长因子(FGF)、表皮生长因子(EGF)、和血管内皮细胞生长因子(VEGF)。这些刺激因子诱导新血管的形成，或血管生成，其将氧和养分带给肿瘤并且允许其生长，并且提供转移的路径。认为针对抑制基质形成的一些治疗会抑制各种组织学类型的上皮瘤的生长。(George，D.SeminOncol，2001.28(5Suppl17)，27-33；Shaheen，R.M.等人，CancerRes，2001.61(4)，1464-8；Shaheen，R.M.等人，CancerRes，1999.59(21)，5412-6)。然而，由于血管生成过程和肿瘤进展复杂性质和其中涉及的许多生长因子，针对单一途径的药物可能只有有限的效力。期望提供针对肿瘤用于诱导宿主基质血管生成的许多关键信号途径的治疗。这些包括PDGF，有效的基质形成刺激剂(Ostman，A.和CH.Heldin，AdvCancerRes，2001，80，1-38)；FGF，成纤维细胞和内皮细胞的化学引诱剂和有丝分裂原；和VEGF，有效的血管化调节剂。在胚胎发育和一些生血管依赖性疾病中血管生成和血管发生的主要调节剂是血管内皮细胞生长因子(VEGF；也称为血管通透因子，VPF)。VEGF代表了由于旁路RNA剪接而存在于同型二聚体形式的有丝分裂原的同种型家族。VEGF同种型据报道对于血管内皮细胞是高度特异性的(综述参见Farrara等人，Endocr.Rev.1992，13，18；Neufield等人，FASEBJ.1999，13，9)。据报道VEGF表达由缺氧诱导(Shweiki等人，Nature，1992，359，843)，以及由各种细胞因子和生长因子诱导，例如白细胞介素-1、白细胞介素-6、表皮生长因子和转化生长因于。迄今为止，VEGF和VEGF家族成员已经被报道结合于三种跨膜受体酪氨酸激酶中的一种或多种(Mustonen等人，JCellBiol，1995，129，895)，VEGF受体-1(又名flt-1(fms样酪氨酸激酶-1))，VEGFR-2(又名包含激酶插入区的受体(KDR)；KDR的鼠科类似物被称为胎肝激酶-1(flk-1))，和VEGFR-3(又名flt-4)。KDR和flt-1已经表现出具有不同的信号转导性质(Waltenberger等人，J.Biol.Chem.1994，269，26988)；Park等人，Oncogene，1995，10，135)。因此，KDR在完整细胞中进行强的配体依赖性酪氨酸磷酸化，而flt-1显示弱的响应。因此，结合于KDR被认为是诱导VEGF介导的生物学反应的全谱的关键要求。在体内，VEGF在血管发生中起着重要作用，并且诱导血管生成和血管渗透化。VEGF表达失调有助于以异常血管生成和/或高渗透性过程为特征的许多疾病的进展。认为使用一些药物调节VEGF介导的信号转导级联可以提供用于控制异常血管生成和/或高渗透性过程的有用方式。血管内皮细胞生长因子(VEGF、VEGF-C、VEGF-D)和它们的受体(VEGFR2、VEGFR3)不仅是肿瘤血管生成的关键调节剂，而且是淋巴血管生成(lymphangiogenesis)的关键调节剂。VEGF、VEGF-C和VEGF-D在大多数肿瘤中表达，主要在瘤生长周期过程中表达，并且经常是以显著增加水平表达。VEGF表达由缺氧、细胞因子、致癌基因例如ras刺激，或者由肿瘤抑制基因失活刺激(McMahon，G.Oncologist2000，5(Suppl.1)，3-10；McDonald，N.Q.；Hendrickson，W.A.Cell1993，73，421-424)。VEGF的生物学活性是通过结合于它们的受体介导的。VEGFR3(也称为Flt-4)主要在正常成年组织的淋巴内皮上表达。VEGFR3功能是新的淋巴管形成所需要的，但是不是维持已有淋巴所需要的。VEGFR3还在肿瘤的血管内皮上被向上调节。最近，已经确定VEGF-C和VEGF-D，VEGFR3的配体，是哺乳动物淋巴血管生成的调节剂。由肿瘤相关淋巴生血管因子诱导的淋巴血管生成可以促进新血管生长成为肿瘤，提供肿瘤细胞进入系统循环的入口。侵入淋巴的细胞可以通过胸导管找到进入血流的通道。肿瘤表达研究已经允许将VEGF-C、VEGF-D和VEGFR3表达与直接涉及原发肿瘤扩散能力的临床致病因素(例如淋巴结受累、淋巴侵入、二次转移、和无病存活)进行直接比较。在许多情况中，这些研究显示了淋巴血管生成因子表达与原发实体瘤转移的能力之间的统计相关(Skobe，M.等人，NatureMed.2001，7(2)，192-198；Stacker，S.A.等人，NatureMed.2001，7(2)，186-191；Makinen，T.等人，NatureMed.2001，7(2)，199-205；Mandriota，S.J.等人，EMBOJ.2001，20(4)，672-82；Karpanen，T.等人，CancerRes.2001，61(5)，1786-90；Kubo，H.等人，Blood2000，96(2)，546-53)。缺氧似乎是恶性细胞中VEGF产生的重要刺激源。p38MAP激酶的活化是肿瘤细胞响应缺氧引起VEGF诱导所需要的(Blaschke，F.等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.2002，296，890-896；Shemirani，B.等人，OralOncology2002，35，251-257)。除了其通过调节VEGF分泌涉及血管生成之外，p38MAP激酶促进恶性细胞侵入，并且通过调节胶原酶活性和尿激酶型纤溶酶激活物表达促进不同肿瘤类型的迁移(Laferriere，J.等人，J.Biol.Chem.2001，276，33762-33772；Westermarck，J.等人，CancerRes.2000，60，7156-7162；Huang，S.等人，J.Biol.Chem.2000，275，12266-12272；Simon，C.等人，Exp.CellRes.2001，271，344-355)。此外，VEGF活化人脐静脉内皮细胞(HUVEC)中的胞外信号调节的蛋白激酶(ERK)(Yu，Y.、Sato，D.，J.CellPhysiol1999，178，235-246)。VEGF-VEGFR2信号途径已经作为重要的血管生成调节剂得到广泛表征。缺乏VEGFR2(FIk-1)的小鼠几乎完全缺乏维管结构，并且具有极少的内皮细胞(Shalaby等人，Nature，1995，376，62-66)。VEGF是有效的内皮细胞有丝分裂原，促进生血管萌发，并且增加血管渗透性(在Yancopoulos等人，Nature，2000，407，242中综述)。给药可溶性VEGFR2抑制各种肿瘤的生长(Shirakawa等人，IntJCancer，2002，99，244；Bruns等人，Cancer，2000，89，495；Millauer等人，Nature，1994，367，576)。类似地，VEGF(Kim等人，Nature，1993，262，841)或VEGFR2(Prewett等人，CancerRes1999，59，5209)以及VEGF反义(Saleh等人，CancerRes1996，56，393)的中和抗体抑制体内肿瘤生长。此外，VEGFR2的小分子抑制剂已经表现出在临床前的异种移植模型中抑制肿瘤生长(在Shepherd和Sridhar，LungCancer，2003，41，S63中综述)并且正在临床试验中进行检验。VEGF的单克隆抗体(AvastinTM)最近被批准与其它抗癌药组合使用，用于治疗晚期结肠癌。Ang-Tie2信号转导途径还在血管形成中起到关键作用，特别是对于血管的模造和稳定化。Tie2的主要配体，血管生成素样蛋白(Angiopoietin)-1和血管生成素样蛋白-2(Angl和Ang2)具有不同的活性。尽管Ang1是Tie2激动剂，促进血管成熟和稳定性，而Ang2是部分的Tie2激动剂/拮抗剂，具有依赖于组织和生长因子环境的不同活性(Yancopoulos等人，Nature，2000，407，242)。在VEGF的局部浓度低时，Ang2促进血管退化，而在VEGF浓度高的区域，Ang2诱导血管去稳定作用和分支(Holash等人，ocogene，1999，18，5356)。这后一种情况可能是在活跃的肿瘤血管生成过程中的情况。Ang1已经表现出调节内皮细胞存活(Kwak等人，FEBS，1999，448，249；Bussolati等人，FEBS，2003，9，1159)和迁移(Witzenbichler等人，J.BiolChem，1998，373，18514)。Ang-Tie2信号在肿瘤血管生成中的作用得到包括给药可溶性Tie2的许多异种移植肿瘤研究的支持。在WIBC-9和MC-5人乳房肿瘤(Shirakawa等人，IntJCancer，2002，99，344)、C26结肠和TS/A乳房肿瘤、R3230AC乳房肿瘤(Lin等人，JClinInvest，1997，100，2072)、A375v黑素瘤(Siemeister等人，CancerRes，1999，59，3185)、以及4T1鼠类乳腺肿瘤和B16F10.9鼠科黑素瘤肿瘤中观察到可溶性Tie2显著抑制肿瘤生长。FGF-FGFR1信号转导途径在血管生成中的重要作用已经得到充分确定。FGF家族包括从不同基因表达的并且具有不同活性的22个成员(Ornitz和Itoh，GenomeBiology，2001，2，reviews3005)。在哺乳动物发育过程中，FGF1和FGF2调节进行血管化的组织中的分支形态发生。给药FGF可以促进缺血性组织中的新血管化(Yanagisawa-Miwa等人，Science，1992，257，1401，Tabata等人，CardiovascRes，1997，35，470.)。FGFR1以相似的亲合力结合FGF1和FGF2(Dionne等人，EMBOJ，1990，9，2685)。FGF-FGFR1途径还涉及各肿瘤类型中的血管生成。FGF2是前列腺癌(Doll等人，Prostate，2001，49，293)和黑素瘤(StraumeandAkslenAmJPathol，2002，160，1009)中血管生成的关键调节剂。另外，FGFR1的反义靶(Wang和Becker，NatMed，1997，3，887)或抗-FGF2抗体(Rofstad和Halsor，CancerRes，2000，60，4932)抑制人黑素瘤的肿瘤生长和血管生成。类似地，可溶性FGFR的表达减少小鼠中自发性胰腺肿瘤的生长(Compagni等人，CancerRes，2000，60，7163)以及减少异种移植胰腺肿瘤的生长(Wagner等人，Gastroenterology，1998，114，798)。已经报道了FGFR1基因在人乳房肿瘤(Jacquemier等人，IntJCancer，1994，59，373)和膀胱癌(Simon等人，CancerRes，2001，61，4514)中的超量表达和扩增，而FGFR1的易位引起嵌合激酶活化已经在淋巴瘤(Gausch等人，MoICellBiol，2001，21，8129)和慢性骨髓性粒细胞白血病(CML，Demiroglu等人，Blood，2001，98，3778)的骨髓增生异常中得到确定。FGFR1被FGF活化诱导MAPK/ERK和PI3K/Akt途径。与Ang1(Ang1不是有丝分裂原)相反，FGF通过MAPK/ERK途径刺激细胞增殖(Bikfalvi等人，EndocrRev，1997，18，26)。FGFR1的活化引起衔接蛋白质FRS2和GRB2的募集，其招募SOS到质膜，引起RAS活化(Kouhara等人，Cell，1997，89，693)。活化的RAS(其随后活化RAF、MEK，然后活化ERK)引起细胞增殖。也有报道p38MAPK的活化涉及FGF诱导的细胞增殖(Maher，JBiolChem，1999，274，17491)。募集GRB2到活化的FGFR1还招募Gab1，其诱导PI3K/Akt途径(Ong等人，MoICellBiol，2000，20，979)，并且促进细胞存活。Akt对细胞存活的这种作用部分是通过mTOR和p70S6K介导的(Gausch等人，MoICell，Biol，2001，21，8129)。已经表明FGF对细胞迁移的作用部分是通过ERK活化和c-Fes介导的(在Javerzat等人，TrendsinMolecularMedicine，2002，5，483中综述)。PDGF是基质形成的另一个关键调节剂，其由许多肿瘤以旁分泌方式分泌并且被认为促进成纤维细胞、平滑肌和内皮细胞的生长，促进基质形成和血管生成。PDGF最初被确定为猿肉瘤病毒的v-sis致癌基因产物(Heldin，C.H.等人，JCellSciSuppl，1985，3，65-76)。该生长因子由两个肽链组成，称为A或B链，在它们的主要氨基酸序列中有60％同源性。两个链通过二硫化物交联，而形成由AA、BB或AB同型或杂二聚体组成的30kDa的成熟蛋白质。在血小板中发现高水平的PDGF，并且PDGF由内皮细胞和血管平滑肌细胞表达。另外，PDGF的产生在低氧条件下向上调节，例如在血管化差的肿瘤组织中发现的那些(Kourembanas，S.等人，KidneyInt，1997，51(2)，438-43)。PDGF以高亲合力结合于PDGF受体，该受体是1106氨基酸124kDa跨膜酪氨酸激酶受体(Heldin，C.H.、A.Ostman、和L.Ronnstrand，BiochimBiophysActa，1998.1378(1)，79-113)。PDGFR作为同型或杂二聚物链发现，在它们的氨基酸序列中具有30％的总的同源性和在它们的激酶结构域之间具有64％的同源性(Heldin，C.H.等人，EmboJ，1988，7(5)，1387-93)。PDGFR是具有分裂激酶结构域的酪氨酸激酶受体家族的成员，包括VEGFR2(KDR)、VEGFR3(Flt4)、c-Kit、和FLT3。PDGF受体主要在成纤维细胞、平滑肌细胞、和外膜细胞上表达并且以较小程度在中枢神经系统的施万神经元、肾小球膜、和间质细胞上表达。在结合于受体时，PDGF诱导受体二聚化并且发生酪氨酸残基的自磷酸化和转磷酸化(其增加受体的激酶活性)，并且通过SH2蛋白质结合结构域的活化促进下游效应物的募集。许多信号分子与活化的PDGFR形成复合物，包括PI-3-激酶、磷脂酶C-γ、src和GAP(p21-ras的GTP酶活化蛋白质)(Soskic，V.，等人，Biochemistry，1999，38(6)，1757-64)。通过PI-3-激酶的活化，PDGF活化诱导细胞运动性和迁移的p信号途径，并且通过GAP的活化，诱导通过p21-ras活化的有丝分裂发生和诱导MAPK信号途径。在成年，认为PDGF的主要功能是促进和增加伤口愈合的速率和保持血管内环境稳定(Baker，E.A.和DJ.Leaper，WoundRepairRegen，2000.8(5)，392-8；Yu，J.，A.Moon、和H.R.Kim，BiochemBiophysResCommun，2001.282(3)，697-700)。在血小板中发现高浓度的PDGF，并且其是有效的成纤维细胞、平滑肌细胞、嗜中性白细胞和巨噬细胞趋化物。除了其在伤口愈合中的作用之外，已知PDGF有助于保持血管的内环境稳定。在新血管发育过程中，PDGF招募血管结构完整性所需的外膜细胞和平滑肌细胞。认为PDGF在肿瘤新血管化过程中起到相似的作用。作为其在血管生成中作用的一部分，PDGF控制间隙流体压力，通过其调节结缔组织细胞和细胞外基质之间的相互作用来调节血管的渗透性。抑制PDGFR活性可以降低间隙压力并且促进细胞毒性药物流入肿瘤，改善这些药物的抗肿瘤效力(Pietras，K.等人，CancerRes，2002.62(19)，5476-84；Pietras，K.等人，CancerRes，2001.61(7)，2929-34)。PDGF可以通过基质细胞或肿瘤细胞上PDGFR受体的旁分泌或自分泌刺激直接促进肿瘤生长，或者通过受体的重组扩增或者受体的重组活化促进肿瘤生长。超量表达的PDGF可以使人黑素瘤细胞和角化细胞变形(Forsberg，K.等人，ProcNatlAcadSciUSA.，1993.90(2)，393-7；Skobe，M.和N.E.Fusenig，ProcNatlAcadSciUSA，1998.95(3)，1050-5)，人黑素瘤细胞和角化细胞是不表达PDGF受体的两种细胞型，估计使人黑素瘤细胞和角化细胞变形可能通过PDGF对基质形成和诱导血管生成的直接作用进行。肿瘤基质的这种旁分泌刺激在结肠、肺、乳房、和前列腺的癌中也观察到(Bhardwaj，B.等人，ClinCancerRes，1996，2(4)，773-82；Nakanishi，K.等人，ModPathol，1997，10(4)，341-7；Sundberg，C等人，AmJPathol，1997，151(2)，479-92；Landmark，G.等人，LabInvest，1993，69(6)，682-9；Vignaud，J.M.等人，CancerRes，1994，54(20)，5455-63)，其中所述肿瘤表达PDGF，但不表达受体。其中分析的肿瘤有很大部分表达配体PDGF和受体的肿瘤细胞生长的自分泌刺激已经在以下所述方面中有所报道：成胶质细胞瘤(Fleming，T.P.等人，CancerRes，1992，52(16)，4550-3)、软组织肉瘤(Wang，J.、M.D.Coltrera、和A.M.Gown，CancerRes，1994，54(2)，560-4)以及卵巢(Henriksen，R.等人，CancerRes，1993，53(19)，4550-4)、前列腺(Fudge，K.、CY.Wang、和M.E.Stearns，ModPathol，1994，7(5)，549-54)、胰腺(Funa，K.等人，CancerRes，1990，50(3)，748-53)和肺(Antoniades，H.N.等人，ProcNatlAcadSciUSA，1992，89(9)，3942-6)的癌症。受体的不依靠配体的活化以较小的程度发现，但是已经在其中染色体易位事件形成在Ets样转录因子TEL和PDGF受体之间的融合蛋白的慢性骨髓单核细胞性白血病(CMML)中有所报道。另外，已经在其中不涉及c-Kit活化的胃肠道基质肿瘤中发现PDGFR的活化突变(Heinrich，M.C.等人，Science，2003，9，9)。某些PDGFR抑制剂会妨碍肿瘤基质发育，并且被认为抑制肿瘤的生长和转移。在过去的几年中已经批准几种针对各种分子靶的新药用于治疗癌症。伊马替尼是Ab1酪氨酸激酶的抑制剂，并且是批准用于治疗慢性粒细胞白血病(CML)的第一个小分子酪氨酸激酶抑制剂。基于伊马替尼针对胃肠道基质肿瘤(GIST)中活化的受体酪氨酸激酶c-KIT的另外的活性，其随后被批准用于治疗晚期GIST。埃罗替尼为EGFR的小分子抑制剂，其在2004年末批准用于治疗非小细胞肺癌(NSCLC)。索拉非尼，为包括c-Raf和VEGFR2的许多激酶的抑制剂，在2005年12月被批准用于治疗晚期肾细胞癌(RCC)。最近，在2006年1月，多激酶抑制剂舒尼替尼被批准用于治疗难治疗的或抗性GIST和晚期RCC。这些小分子抑制剂显示，靶向方法对于治疗各种类型的癌症是成功的。尽管在本领域中有所进步，但是对癌症治疗和抗癌化合物仍有需要。技术实现要素：本文中所述的化合物和组合物，包括其盐、代谢物、溶剂合物、盐的溶剂合物、水合物、前体药物例如酯、多晶型物和立体异构形式表现出抗增殖活性和抗生血管活性，因此可用于预防或治疗与过度增殖和血管生成有关的病症。发明详述在实施方案1中，本发明提供式(I)的化合物其中R1表示1.1)苯基或9-10个环成员的双环碳环，其中至少一个环是芳香性的，R1任选地带有最多4个独立地选自以下的取代基：1.1.a)(C1-C4)烷基，其可以任选地带有最多3个独立地选自以下的取代基：1.1.a1)卤素；1.1.a2)OR5，其中R5表示H或(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素或-(C1-C3)单-或二-烷基氨基；1.1.a3)-NR6R7，其中R6和R7独立地为H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素或OR7a，其中R7a表示H或(C1-C3)烷基，或R6和R7可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S和NR8的环成员，其中R8表示H或(C1-C3)烷基；和1.1.a4)包含最多两个选自O、S、和N的杂原子的5-6元杂芳基；1.1.b)-(C3-C6)环烷基，其可以任选地带有最多2个独立地选自以下的取代基：1.1.b1)卤素；和1.1.b2)OR9，其中R9表示H或(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素或(C1-C3)单-或二-烷基氨基；1.1.c)OR10，其中R10表示H；苯基；苄基；(C3-C6)环烷基；或(C1-C4)烷基，其可以任选地带有最多3个独立地选自以下的取代基：1.1.c1)卤素；1.1.c2)OR11，其中R11表示H或(C1-C3)烷基，其可以任选地带有(C1-C3)单-或二-烷基氨基；和1.1.c3)NR12R13，其中R12和R13独立地为H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素，或R12和R13可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S和NR14的环成员，其中R14表示H或(C1-C3)烷基；1.1.d)-C(O)-OR15，其中R15表示H或-(C1-C4)烷基，其可以任选地带有最多3个卤素；1.1.e)-C(O)-NR16R17，其中R16表示H或(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；和R17表示H或-(C1-C4)烷基，其任选地被以下基团取代：1.1.e1)卤素；1.1.e2)包含最多两个选自O、S、和N的杂原子的5-6元杂芳基；1.1.e3)苯基；1.1.e4)-SO2CH3；1.1.e5)-OR18，其中R18表示H或(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；或1.1.e6)-NR19R20，其中R19和R20独立地为H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素，或R19和R20可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S和NR21的环成员，其中R21表示H或(C1-C3)烷基；1.1.f)-N(R22)-C(O)-R23，其中R22表示H或(C1-C3)烷基；和R23表示任选被取代的苯基，或(C1-C4)烷基，其任选地被以下基团取代：1.1.f1)任选被取代的苯基，1.1.f2)OR24，其中R24表示H或(C1-C3)烷基，或1.1.f3)NR25R26，其中R25和R26独立地为H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素，或R25和R26可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S和NR27的环成员，其中R27表示H或(C1-C3)烷基；1.1.g)-SO2NR28R29，其中R28表示H或(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；和R29表示H或-(C1-C4)烷基，其任选地被以下基团取代：1.1.g1)卤素；1.1.g2)包含最多两个选自O、S、和N的杂原子的5-6元杂芳基；1.1.g3)苯基；1.1.g4)-SO2CH3；1.1.g5)-OR30，其中R30表示H或(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；或1.1.g6)-NR31R32，其中R31和R32独立地为H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素，或R31和R32可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S和NR33的环成员，其中R33表示H或(C1-C3)烷基；1.1.h)-N(R34)-SO2-R35，其中R34表示H或(C1-C3)烷基，和R35表示任选被取代的苯基，或(C1-C4)烷基，其任选地被以下基团取代：1.1.h1)卤素；1.1.h2)任选被取代的苯基，1.1.h3)OR36，其中R36表示H或(C1-C3)烷基，或1.1.h4)NR37R38，其中R37和R38独立地为H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素，或R37和R38可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S和NR39的环成员，其中R39表示H或(C1-C3)烷基；1.1.i)-NR40R41，其中R40和R41独立地为H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素或OR42，其中R42表示H或(C1-C3)烷基，或R40和R41可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S和NR43的环成员，其中R43表示H或(C1-C3)烷基；1.1.j)卤素；1.1.k)任选被取代的苯基；1.1.1)NO2；1.1.m)CN；和1.1.n)包含最多两个选自O、S、和N的杂原子的5-6元杂芳基；或R1表示1.2)包含最多三个独立地选自N、O、和S的杂原子的5-6元芳香族杂环；或8-10个环成员的双环杂环，其中至少一个环为芳香性的并且包含最多3个独立地选自N、N→O、O、和S的部分，并且所述双环杂环的任何非芳香族环任选地包含最多三个独立地选自以下的部分：O、S、S(O)、S(O)2、和NR44，其中R44表示H或-(C1-C3)烷基；所述R1杂环任选地带有最多4个独立地选自以下的取代基：1.2.a)(C1-C4)烷基，其可以任选地带有最多3个独立地选自以下的取代基：1.2.a1)卤素；1.2.a2)OR45，其中R45表示H或(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素或-(C1-C3)单-或二-烷基氨基；1.2.a3)-NR46R47，其中R46和R47独立地为H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素或OR47a，其中R47a表示H或(C1-C3)烷基，或R46和R47可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S、和NR48的环成员，其中R48表示H或(C1-C3)烷基；和1.2.a4)包含最多两个选自O、S、和N的杂原子的5-6元杂芳基；1.2.b)-(C3-C6)环烷基，其可以任选地带有最多2个独立地选自以下的取代基：1.2.b1)卤素；和1.2.b2)OR49，其中R49表示H或(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素或-(C1-C3)单-或二-烷基氨基；1.2.c)OR50，其中R50表示H；苯基；苄基；-(C3-C6)环烷基；或-(C1-C4)烷基，其可以任选地带有最多3个独立地选自以下的取代基：1.2.c1)卤素；1.2.c2)OR51，其中R51表示H或(C1-C3)烷基，其可以任选地带有-(C1-C3)单-或二-烷基氨基；和1.2.c3)-NR52R53，其中R52和R53独立地为H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素，或R52和R53可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S、和NR54的环成员，其中R54表示H或(C1-C3)烷基；1.2.d)-C(O)-OR55，其中R55表示H或-(C1-C4)烷基，其可以任选地带有最多3个卤素；1.2.e)-C(O)-NR56R57，其中R56表示H或(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；和R57表示H或-(C1-C4)烷基，其任选地被以下基团取代：1.2.e1)卤素；1.2.e2)包含最多两个选自O、S、和N的杂原子的5-6元杂芳基；1.2.e3)苯基；1.2.e4)-SO2CH3；1.2.e5)-OR58，其中R58表示H或(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；或1.2.e6)-NR59R60，其中R59和R60独立地为H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素，或R59和R60可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S、和NR61的环成员，其中R61表示H或(C1-C3)烷基；1.2.f)-N(R62)-C(O)-R63，其中R62表示H或(C1-C3)烷基；和R63表示任选被取代的苯基，或(C1-C4)烷基，其任选地被以下基团取代：1.2.f1)任选被取代的苯基，1.2.f2)OR64，其中R64表示H或(C1-C3)烷基，或1.2.f3)NR65R66，其中R65和R66独立地为H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素，或R65和R66可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S、和NR67的环成员，其中R67表示H或(C1-C3)烷基；1.2.g)-SO2NR68R69，其中R68表示H或(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；和R69表示H或-(C1-C4)烷基，其任选地被以下基团取代：1.2.g1)卤素；1.2.g2)包含最多两个选自O、S、和N的杂原子的5-6元杂芳基；1.2.g3)苯基；1.2.g4)-SO2CH3；1.2.g5)-OR70，其中R70表示H或(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；或1.2.g6)-NR71R72，其中R71和R72独立地为H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素，或R71和R72可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S、和NR73的环成员，其中R73表示H或(C1-C3)烷基；1.2.h)-N(R74)-SO2-R75，其中R74表示H或(C1-C3)烷基，和R75表示任选被取代的苯基，或(C1-C4)烷基，其任选地被以下基团取代：1.2.h1)卤素；1.2.h2)任选被取代的苯基，1.2.h3)OR76，其中R76表示H或(C1-C3)烷基，或1.2.h4)NR77R78，其中R77和R78独立地为H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素，或R77和R78可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S、和NR79的环成员，其中R79表示H或(C1-C3)烷基；1.2.i)-NR80R81，其中R80和R81独立地为H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素或OR81a，其中R81a表示H或(C1-C3)烷基，或R80和R81可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S、和NR82的环成员，其中R82表示H或(C1-C3)烷基；1.2.j)卤素；1.2.k)任选被取代的苯基；1.2.1)NO2；1.2.m)CN；和1.2.n)包含最多两个选自O、S、和N的杂原子的5-6元杂芳基；R2表示卤素；-(C1-C5)烷基，其可以任选地带有卤素；或-O(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；R3表示3.1)-(C1-C5)烷基，其任选地被以下基团取代：3.1.a)-卤素；3.1.b)任选被卤素、-(C1-C3)烷基、或-(C1-C3)烷氧基取代的苯基；3.1.c)包含最多两个选自O、S、和N的杂原子的5-6元杂芳基，其任选被卤素或-(C1-C3)烷基取代；3.1.d)-CN；3.1.e)-OR83，其中R83表示H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有最多3个独立地选自以下的取代基：3.1.e1)卤素；3.1.e2)任选被取代的苯基；3.1.e3)-S(O)2CH3；3.1.e4)OR84，其中R84表示H或(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素或-(C1-C3)单-或二-烷基氨基；和3.1.e5)-NR85R86，其中R85和R86独立地为H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素，或R85和R86可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S、和NR87的环成员，其中R87表示H或(C1-C3)烷基；3.1.f)-(C3-C5)环烷基，其可以任选地带有卤素或OR88，其中R88表示H或(C1-C3)烷基；或3.1.g)-NR89R90，其中R89表示H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；和R90表示H或-(C1-C4)烷基，其任选地被以下基团取代：3.1.g1)卤素；3.1.g2)包含最多两个选自O、S、和N的杂原子的5-6元杂芳基；3.1.g3)苯基；3.1.g4)-SO2CH3；3.1.g5)-OR91，其中R91表示H或(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；或3.1.g6)-NR92R93，其中R92和R93独立地为H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素，或R92和R93可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S、和NR94的环成员，其中R94表示H或(C1-C3)烷基；或3.1.g7)R89和R90可以联接并且与它们连接的N一起形成芳香族或非芳香族的5-6元环，其可以任选地包含选自O、S、和NR95的环成员，其中R95表示H或(C1-C3)烷基；3.2)其中R96表示3.2.a)H；3.2.b)-(C3-C5)环烷基，其可以任选地带有卤素或-(C1-C3)烷氧基；或3.2.c)-(C1-C5)烷基，其可以任选地带有最多3个独立地选自以下的取代基：3.2.c1)卤素；3.2.c2)包含最多两个选自O、S、和N的杂原子的5-6元杂芳基；3.2.c3)苯基；3.2.c4)-S(O)2CH3；3.2.c5)-OR97，其中R97表示H或(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素或-(C1-C3)单-或二-烷基氨基；和3.2.c6)-NR98R99，其中R98和R99独立地为H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素或OR99a，其中R99a表示H或(C1-C3)烷基，或R98和R99可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S、和NR100的环成员，其中R100表示H或(C1-C3)烷基；3.3)其中R101表示H或-(C1-C5)烷基，其可以任选地带有最多3个独立地选自以下的取代基：3.3.a)卤素；和3.3.b)苯基；3.4)其中R102表示H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；和R103表示H或-(C1-C5)烷基，其可以任选地带有最多3个独立地选自以下的取代基：3.4.a)卤素；3.4.b)包含最多两个选自O、S、和N的杂原子的5-6元杂芳基；3.4.c)苯基；3.4.d)-S(O)2CH3；3.4.e)OR104，其中R104表示H或(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；和3.4.f)-NR105R106，其中R105和R106独立地为H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素，或R105和R106可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S、和NR107的环成员，其中R107表示H或(C1-C3)烷基；3.5)任选被取代的苯基；3.6)包含最多两个选自O、S、和N的杂原子的5-6元杂芳基；3.7)卤素；3.8)-CN；或3.9)-CH＝N-OR108，其中R108表示H或-C(O)-(C1-C3)烷基；R4表示4.1)-(C1-C5)烷基，其任选地被以下基团取代：4.1.a)-(C3-C5)环烷基，其可以任选地带有卤素或OR109，其中R109表示H或(C1-C3)烷基；4.1.b)-卤素；4.1.c)-OR110，其中R110表示H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有最多3个独立地选自以下的取代基：4.1.c1)卤素；4.1.c2)苯基；4.1.c3)-S(O)2CH3；4.1.c4)OR111，其中R111表示H或(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；和4.1.c5)-NR112R113，其中R112和R113独立地为H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素，或R112和R113可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S、和NR114的环成员，其中R114表示H或(C1-C3)烷基；4.1.d)-NR115R116，其中R115表示H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素，和R116表示H，任选被取代的苯基，或-(C1-C5)烷基，其可以任选地带有最多3个独立地选自以下的取代基：4.1.d1)卤素；4.1.d2)-S(O)2CH3；4.1.d3)OR117，其中R117表示H或(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；和4.1.d4)-NR118R119，其中R118和R119独立地为H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素，或R118和R119可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S、和NR120的环成员，其中R120表示H或(C1-C3)烷基；4.1.e)任选被取代的苯基；或4.1.f)包含最多两个选自O、S、和N的杂原子的5-6元芳香族杂环；4.2)其中R121表示-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素或-OR122，其中R122表示H或-(C1-C3)烷基；d表示1、2、或3；e表示0或1；f表示0、1、或2；4.3)其中R123表示-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素或-OR124，其中R124表示H或-(C1-C3)烷基；g表示1、2、或3；h表示0、1、或2；4.4)其中R125表示4.4.a)H；4.4.b)-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素或-OR126，其中R126表示H或-(C1-C3)烷基，其又任选地被卤素取代；4.4.c)-SO2R127，其中R127表示任选被取代的苯基，或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素或OR128，其中R128表示H或(C1-C3)烷基；4.4.d)-C(O)R129，其中R129表示4.4.d1)任选被取代的苯基，4.4.d2)-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有最多3个独立地选自以下的取代基：4.4.d2.1)卤素；4.4.d2.2)任选被取代的苯基；4.4.d2.3)-S(O)2CH3；4.4.d2.4)-OR130，其中R130表示H或(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；和4.4.d2.5)-NR131R132，其中R131和R132独立地为H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素，或R131和R132可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S、和NR133的环成员，其中R133表示H或(C1-C3)烷基；4.4.d3)-OR134，其中R134表示H或(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；或4.4.d4)NR135R136，其中R135和R136独立地为H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素，或R135和R136可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S、和NR137的环成员，其中R137表示H或(C1-C3)烷基；和j表示1、2、或3；4.5)其中X表示C或N；R138表示4.5.a)(C1-C4)烷基，其可以任选地带有最多3个独立地选自以下的取代基：4.5.a1)卤素；4.5.a2)OR139，其中R139表示H或(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素或-(C1-C3)单-或二-烷基氨基；4.5.a3)-NR140R141，其中R140和R141独立地为H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素或OR141a，其中R141a表示H或(C1-C3)烷基，或R140和R141可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S和NR142的环成员，其中R142表示H或(C1-C3)烷基；和4.5.a4)包含最多两个选自O、S、和N的杂原子的5-6元杂芳基；4.5.b)-(C3-C6)环烷基，其可以任选地带有最多2个独立地选自以下的取代基：4.5.b1)卤素；和4.5.b2)OR143，其中R143表示H或(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；4.5.c)OR144，其中R144表示H；苯基；苄基；(C3-C6)环烷基；或(C1-C4)烷基，其可以任选地带有最多3个独立地选自以下的取代基：4.5.c1)卤素；4.5.c2)OR145，其中R145表示H或(C1-C3)烷基，其可以任选地带有(C1-C3)单-或二-烷基氨基；和4.5.c3)NR146R147，其中R146和R147独立地为H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素，或R146和R147可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S和NR148的环成员，其中R148表示H或(C1-C3)烷基；4.5.d)-C(O)-OR149，其中R149表示H或-(C1-C4)烷基，其可以任选地带有最多3个卤素；4.5.e)-C(O)-NR150R151，其中R150表示H或(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；和R151表示H或-(C1-C4)烷基，其任选地被以下基团取代：4.5.e1)卤素；4.5.e2)包含最多两个选自O、S、和N的杂原子的5-6元杂芳基；4.5.e3)苯基；4.5.e4)-SO2CH3；4.5.e5)-OR152，其中R152表示H或(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；或4.5.e6)-NR153R154，其中R153和R154独立地为H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素，或R153和R154可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S、和NR155的环成员，其中R155表示H或(C1-C3)烷基；4.5.f)-N(R156)-C(O)-R157，其中R156表示H或(C1-C3)烷基；和R157表示H，任选被取代的苯基，或(C1-C4)烷基，其任选地被以下基团取代：4.5.f1)任选被取代的苯基，4.5.f2)OR158，其中R158表示H或(C1-C3)烷基，或4.5.f3)NR159R160，其中R159和R160独立地为H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素，或R159和R160可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S、和NR161的环成员，其中R161表示H或(C1-C3)烷基；4.5.g)-SO2NR162R163，其中R162表示H或(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；和R163表示H或-(C1-C4)烷基，其任选地被以下基团取代：4.5.g1)卤素；4.5.g2)包含最多两个选自O、S、和N的杂原子的5-6元杂芳基；4.5.g3)苯基；4.5.g4)-SO2CH3；4.5.g5)-OR164，其中R164表示H或(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；或4.5.g6)-NR165R166，其中R165和R166独立地为H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素，或R165和R166可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S、和NR167的环成员，其中R167表示H或(C1-C3)烷基；4.5.h)-N(R168)-SO2-R169，其中R168表示H或(C1-C3)烷基，和R169表示H，任选被取代的苯基，或(C1-C4)烷基，其任选地被以下基团取代：4.5.h1)卤素，4.5.h2)任选被取代的苯基，4.5.h3)OR170，其中R170表示H或(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素，或4.5.h4)NR171R172，其中R171和R172独立地为H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素，或R171和R172可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S、和NR173的环成员，其中R173表示H或(C1-C3)烷基；4.5.i)-NR174R175，其中R174和R175独立地为H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素或OR175a，其中R175a表示H或(C1-C3)烷基，或R174和R175可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S、和NR176的环成员，其中R176表示H或(C1-C3)烷基；4.5.j)卤素；4.5.k)任选被取代的苯基；4.5.1)NO2；4.5.m)CN；或4.5.n)包含最多两个选自O、S、和N的杂原子的5-6元杂芳基；和k表示0、1、或2；4.6)其中R177表示H或-(C1-C3)烷基；和m表示1、2、或3；4.7)其中n表示1、2、或3；和p表示0、1、或2；4.8)其中q表示1、2、或3；4.9)其中R178表示4.9.a)H；4.9.b)-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素或-OR179，其中R179表示H或任选被卤素取代的(C1-C3)烷基；4.9.c)-SO2R180，其中R180表示任选被取代的苯基或-(C1-C3)烷基，其可以被卤素或-OR181取代，其中R181表示H或(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；4.9.d)-C(O)R182，其中R182表示任选被取代的苯基或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有最多3个独立地选自以下的取代基：4.9.d1)卤素；4.9.d2)任选被取代的苯基；4.9.d3)-S(O)2CH3；4.9.d4)OR183，其中R183表示H或(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；和4.9.d5)-NR184R185，其中R184和R185独立地为H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素或OR185a，其中R185a表示H或(C1-C3)烷基，或R184和R185可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S、和NR186的环成员，其中R186表示H或(C1-C3)烷基；4.9e)-C(O)OR187，其中R187表示(C1-C3)烷基；或4.9.f)-C(O)-NR188R189，其中R188和R189各自独立地表示H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素，或R188和R189可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S、和NR190的环成员，其中R190表示H或(C1-C3)烷基；r表示0、1、或2；和s表示0或1；4.10)其中R191表示4.10.a)H；4.10.b)-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素或-OR192，其中R192表示H或(C1-C3)烷基；4.10c)-SO2R193，其中R193表示苯基或-(C1-C3)烷基，其二者都可以被卤素或-(C1-C3)烷基取代；4.10.d)-C(O)R194，其中R194表示(C1-C3)烷基，其可以任选地带有最多3个独立地选自以下的取代基：4.10.d1)卤素；4.10.d2)苯基；4.10.d3)-S(O)2CH3；4.10.d4)OR195，其中R195表示H或(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；和4.10.d5)-NR196R197，其中R196和R197独立地为H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素或OR197a，其中R197a表示H或(C1-C3)烷基，或R196和R197可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S、和NR198的环成员，其中R198表示H或(C1-C3)烷基；4.10.e)-C(O)OR199，其中R199表示(C1-C3)烷基；或4.10.f)-C(O)-NR200R201，其中R200和R201各自独立地表示H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素，或R200和R201可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S、和NR202的环成员，其中R202表示H或(C1-C3)烷基；和X表示O、S、S(O)、S(O)2、或NR203，其中R203表示H或-(C1-C3)烷基；和t表示0、1、或2；4.11)卤素；或4.12)CN；或其可药用盐。在实施方案2中，本发明提供式(I)的化合物其中R1表示1.1)苯基，其可以任选地带有最多4个独立地选自以下的取代基：1.1.a)(C1-C4)烷基，其可以任选地带有最多3个独立地选自以下的取代基：1.1.a1)卤素；1.1.a2)OR5，其中R5表示H或(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素或-(C1-C3)单-或二-烷基氨基；1.1.a3)-NR6R7，其中R6和R7独立地为H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素或OR7a，其中R7a表示H或(C1-C3)烷基，或R6和R7可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S和NR8的环成员，其中R8表示H或(C1-C3)烷基；和1.1.a4)包含最多两个选自O、S、和N的杂原子的5-6元杂芳基；1.1.b)-(C3-C6)环烷基，其可以任选地带有最多2个独立地选自以下的取代基：1.1.b1)卤素；1.1.c)OR10，其中R10表示H；苯基；苄基；(C3-C6)环烷基；或(C1-C4)烷基，其可以任选地带有最多3个独立地选自以下的取代基：1.1.c1)卤素；1.1.c2)OR11，其中R11表示H或(C1-C3)烷基，其可以任选地带有(C1-C3)单-或二-烷基氨基；和1.1.c3)NR12R13，其中R12和R13独立地为H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素，或R12和R13可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S和NR14的环成员，其中R14表示H或(C1-C3)烷基；1.1.e)-C(O)-NR16R17，其中R16表示H或(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；和R17表示H或-(C1-C4)烷基，其任选地被以下基团取代：1.1.e1)卤素；1.1.e3)苯基；1.1.e4)-SO2CH3；1.1.e5)-OR18，其中R18表示H或(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；或1.1.e6)-NR19R20，其中R19和R20独立地为H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素，或R19和R20可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S和NR21的环成员，其中R21表示H或(C1-C3)烷基；1.1.f)-N(R22)-C(O)-R23，其中R22表示H或(C1-C3)烷基；和R23表示任选被取代的苯基，或(C1-C4)烷基，其任选地被以下基团取代：1.1.f1)任选被取代的苯基，1.1.f2)OR24，其中R24表示H或(C1-C3)烷基，或1.1.f3)NR25R26，其中R25和R26独立地为H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素，或R25和R26可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S和NR27的环成员，其中R27表示H或(C1-C3)烷基；1.1.g)-SO2NR28R29，其中R28表示H或(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；和R29表示H或-(C1-C4)烷基，其任选地被以下基团取代：1.1.g1)卤素；1.1.g3)苯基；1.1.g4)-SO2CH3；1.1.g5)-OR30，其中R30表示H或(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；或1.1.g6)-NR31R32，其中R31和R32独立地为H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素，或R31和R32可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S和NR33的环成员，其中R33表示H或(C1-C3)烷基；1.1.h)-N(R34)-SO2-R35，其中R34表示H或(C1-C3)烷基，和R35表示任选被取代的苯基，或(C1-C4)烷基，其任选地被以下基团取代：1.1.h1)卤素；1.1.h2)任选被取代的苯基，1.1.h3)OR36，其中R36表示H或(C1-C3)烷基，或1.1.h4)NR37R38，其中R37和R38独立地为H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素，或R37和R38可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S和NR39的环成员，其中R39表示H或(C1-C3)烷基；1.1.i)-NR40R41，其中R40和R41独立地为H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素或OR42，其中R42表示H或(C1-C3)烷基，或R40和R41可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S和NR43的环成员，其中R43表示H或(C1-C3)烷基；1.1.j)卤素；1.1.1)NO2；1.1.m)CN；和1.1.n)包含最多两个选自O、S、和N的杂原子的5-6元杂芳基；或R1表示1.2)包含最多三个独立地选自N、O、和S的杂原子的5-6元芳香族杂环；所述R1杂环任选地带有最多4个独立地选自以下的取代基：1.2.a)(C1-C4)烷基，其可以任选地带有最多3个独立地选自以下的取代基：1.2.a1)卤素；1.2.a2)OR45，其中R45表示H或(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素或-(C1-C3)单-或二-烷基氨基；1.2.a3)-NR46R47，其中R46和R47独立地为H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素或OR47a，其中R47a表示H或(C1-C3)烷基，或R46和R47可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S、和NR48的环成员，其中R48表示H或(C1-C3)烷基；和1.2.a4)包含最多两个选自O、S、和N的杂原子的5-6元杂芳基；1.2.b)-(C3-C6)环烷基，其可以任选地带有最多2个独立地选自以下的取代基：1.2.b1)卤素；1.2.c)OR50，其中R50表示H；苯基；苄基；-(C3-C6)环烷基；或-(C1-C4)烷基，其可以任选地带有最多3个独立地选自以下的取代基：1.2.c1)卤素；1.2.c2)OR51，其中R51表示H或(C1-C3)烷基，其可以任选地带有-(C1-C3)单-或二-烷基氨基；和1.2.c3)-NR52R53，其中R52和R53独立地为H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素，或R52和R53可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S、和NR54的环成员，其中R54表示H或(C1-C3)烷基；1.2.e)-C(O)-NR56R57其中R56表示H或(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；和R57表示H或-(C1-C4)烷基，其任选地被以下基团取代：1.2.e1)卤素；1.2.e3)苯基；1.2.e4)-SO2CH3；1.2.e5)-OR58，其中R58表示H或(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；或1.2.e6)-NR59R60，其中R59和R60独立地为H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素，或R59和R60可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S、和NR61的环成员，其中R61表示H或(C1-C3)烷基；1.2.f)-N(R62)-C(O)-R63，其中R62表示H或(C1-C3)烷基；和R63表示任选被取代的苯基，或(C1-C4)烷基，其任选地被以下基团取代：1.2.f1)任选被取代的苯基，1.2.f2)OR64，其中R64表示H或(C1-C3)烷基，或1.2.f3)NR65R66，其中R65和R66独立地为H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素，或R65和R66可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S、和NR67的环成员，其中R67表示H或(C1-C3)烷基；1.2.g)-SO2NR68R69，其中R68表示H或(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；和R69表示H或-(C1-C4)烷基，其任选地被以下基团取代：1.2.g1)卤素；1.2.g3)苯基；1.2.g4)-SO2CH3；1.2.g5)-OR70，其中R70表示H或(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；或1.2.g6)-NR71R72，其中R71和R72独立地为H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素，或R71和R72可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S、和NR73的环成员，其中R73表示H或(C1-C3)烷基；1.2.h)-N(R74)-SO2-R75，其中R74表示H或(C1-C3)烷基，和R75表示任选被取代的苯基，或(C1-C4)烷基，其任选地被以下基团取代：1.2.h1)卤素；1.2.h2)任选被取代的苯基，1.2.h3)OR76，其中R76表示H或(C1-C3)烷基，或1.2.h4)NR77R78，其中R77和R78独立地为H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素，或R77和R78可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S、和NR79的环成员，其中R79表示H或(C1-C3)烷基；1.2.i)-NR80R81，其中R80和R81独立地为H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素或OR81a，其中R81a表示H或(C1-C3)烷基，或R80和R81可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S、和NR82的环成员，其中R82表示H或(C1-C3)烷基；1.2.j)卤素；1.2.k)任选被取代的苯基；1.2.1)NO2；1.2.m)CN；和1.2.n)包含最多两个选自O、S、和N的杂原子的5-6元杂芳基；R2表示卤素；-(C1-C5)烷基，其可以任选地带有卤素；或-O(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；R3表示3.1)-(C1-C5)烷基，其任选地被以下基团取代：3.1.a)-卤素；3.1.b)任选被卤素、-(C1-C3)烷基、或-(C1-C3)烷氧基取代的苯基，3.1.c)包含最多两个选自O、S、和N的杂原子的5-6元杂芳基，其任选被卤素或-(C1-C3)烷基取代，3.1.d)-CN，3.1.e)-OR83，其中R83表示H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有最多3个独立地选自以下的取代基：3.1.e1)卤素；3.1.e2)任选被取代的苯基；3.1.e3)-S(O)2CH3；3.1.e4)OR84，其中R84表示H或(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素或-(C1-C3)单-或二-烷基氨基；和3.1.e5)-NR85R86，其中R85和R86独立地为H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素，或R85和R86可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S、和NR87的环成员，其中R87表示H或(C1-C3)烷基；3.1.f)-(C3-C5)环烷基，其可以任选地带有卤素；或3.1.g)-NR89R90，其中R89表示H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；和R90表示H或-(C1-C4)烷基，其任选地被以下基团取代：3.1.g1)卤素；3.1.g2)包含最多两个选自O、S、和N的杂原子的5-6元杂芳基；3.1.g3)苯基；3.1.g4)-SO2CH3；3.1.g5)-OR91，其中R91表示H或(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；或3.1.g6)-NR92R93，其中R92和R93独立地为H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素，或R93和R92可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S、和NR94的环成员，其中R94表示H或(C1-C3)烷基；或3.1.g7)R89和R90可以联接并且与它们连接的N一起形成芳香族或非芳香族的5-6元环，其可以任选地包含选自O、S、和NR95的环成员，其中R95表示H或(C1-C3)烷基；3.2)其中R96表示3.2.a)H，3.2.b)-(C3-C5)环烷基，其可以任选地带有卤素；或3.2.c)-(C1-C5)烷基，其可以任选地带有最多3个独立地选自以下的取代基：3.2.c1)卤素；3.2.c2)包含最多两个选自O、S、和N的杂原子的5-6元杂芳基；3.2.c3)苯基；3.2.c5)-OR97，其中R97表示H或(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素或-(C1-C3)单-或二-烷基氨基；和3.2.c6)-NR98R99，其中R98和R99独立地为H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素或OR99a，其中R99a表示H或(C1-C3)烷基，或R98和R99可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S、和NR100的环成员，其中R100表示H或(C1-C3)烷基；3.3)其中R101表示H或-(C1-C5)烷基，其可以任选地带有最多3个独立地选自以下的取代基：3.3.a)卤素；和3.3.b)苯基；3.4)其中R102表示H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；和R103表示H或-(C1-C5)烷基，其可以任选地带有最多3个独立地选自以下的取代基：3.4.a)卤素；3.4.b)包含最多两个选自O、S、和N的杂原子的5-6元杂芳基；3.4.c)苯基；3.4.d)-S(O)2CH3；3.4.e)OR104，其中R104表示H或(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；和3.4.f)-NR105R106，其中R105和R106独立地为H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素，或R105和R106可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S、和NR107的环成员，其中R107表示H或(C1-C3)烷基；3.6)包含最多两个选自O、S、和N的杂原子的5-6元杂芳基；3.7)卤素；或3.8)-CN；R4表示4.1)-(C1-C5)烷基，其任选地被以下基团取代：4.1.a)-(C3-C5)环烷基，其可以任选地带有卤素或OR109，其中R109表示H或(C1-C3)烷基；4.1.b)-卤素；4.1.c)-OR110，其中R110表示H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有最多3个独立地选自以下的取代基：4.1.c1)卤素；4.1.c2)苯基；4.1.c4)OR111，其中R111表示H或(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；和4.1.c5)-NR112R113，其中R112和R113独立地为H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素，或R112和R113可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S、和NR114的环成员，其中R114表示H或(C1-C3)烷基；4.1.d)-NR115R116，其中R115表示H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素，和R116表示H，任选被取代的苯基，或-(C1-C5)烷基，其可以任选地带有最多3个独立地选自以下的取代基：4.1.d1)卤素；4.1.d2)-S(O)2CH3；4.1.d3)OR117，其中R117表示H或(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；和4.1.d4)-NR118R119，其中R118和R119独立地为H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素，或R118和R119可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S、和NR120的环成员，其中R120表示H或(C1-C3)烷基；或4.1.f)包含最多两个选自O、S、和N的杂原子的5-6元芳香族杂环；4.2)其中R121表示-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素或-OR122，其中R122表示H或-(C1-C3)烷基；d表示1、2、或3；e表示0或1；f表示0、1、或2；4.3)其中R123表示-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素或-OR124，其中R124表示H或-(C1-C3)烷基；g表示1、2、或3；h表示0、1、或2；4.4)其中R125表示4.4.a)H；4.4.b)-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素或-OR126，其中R126表示H或-(C1-C3)烷基，其又任选地被卤素取代；4.4.c)-SO2R127，其中R127表示任选被取代的苯基，或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素或OR128，其中R128表示H或(C1-C3)烷基；4.4.d)-C(O)R129，其中R129表示4.4.d1)任选被取代的苯基，4.4.d2)-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有最多3个独立地选自以下的取代基：4.4.d2.1)卤素；4.4.d2.4)-OR130，其中R130表示H或(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；和4.4.d2.5)-NR131R132，其中R131和R132独立地为H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素，或R131和R132可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S、和NR133的环成员，其中R133表示H或(C1-C3)烷基；4.4.d3)-OR134，其中R134表示(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；或4.4.d4)NR135R136，其中R135和R136独立地为H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素，或R135和R136可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S、和NR137的环成员，其中R137表示H或(C1-C3)烷基；和j表示1、2、或3；4.5)其中X表示C或N；R138表示4.5.a)(C1-C4)烷基，其可以任选地带有最多3个独立地选自以下的取代基：4.5.a1)卤素；4.5.a2)OR139，其中R139表示H或(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素或-(C1-C3)单-或二-烷基氨基；4.5.a3)-NR140R141，其中R140和R141独立地为H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素或OR141a，其中R141a表示H或(C1-C3)烷基，或R140和R141可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S和NR142的环成员，其中R142表示H或(C1-C3)烷基；和4.5.a4)包含最多两个选自O、S、和N的杂原子的5-6元杂芳基；4.5.b)-(C3-C6)环烷基，其可以任选地带有最多2个独立地选自以下的取代基：4.5.b1)卤素；4.5.c)OR144，其中R144表示H；苯基；苄基；(C3-C6)环烷基；或(C1-C4)烷基，其可以任选地带有最多3个独立地选自以下的取代基：4.5.c1)卤素；4.5.c2)OR145，其中R145表示H或(C1-C3)烷基，其可以任选地带有(C1-C3)单-或二-烷基氨基；和4.5.c3)NR146R147，其中R146和R147独立地为H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素，或R146和R147可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S和NR148的环成员，其中R148表示H或(C1-C3)烷基；4.5.e)-C(O)-NR150R151，其中R150表示H或(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；和R151表示H或-(C1-C4)烷基，其任选地被以下基团取代：4.5.e1)卤素；4.5.e3)苯基；4.5.e4)-SO2CH3；4.5.e5)-OR152，其中R152表示H或(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；或4.5.e6)-NR155R154，其中R153和R154独立地为H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素，或R153和R154可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S、和NR155的环成员，其中R155表示H或(C1-C3)烷基；4.5.f)-N(R156)-C(O)-R157，其中R156表示H或(C1-C3)烷基；和R157表示H，任选被取代的苯基，或(C1-C4)烷基，其任选地被以下基团取代：4.5.f1)任选被取代的苯基，4.5.f2)OR158，其中R158表示H或(C1-C3)烷基，或4.5.f3)NR159R160，其中R159和R160独立地为H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素，或R159和R160可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S、和NR161的环成员，其中R161表示H或(C1-C3)烷基；4.5.g)-SO2NR162R163，其中R162表示H或(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；和R163表示H或-(C1-C4)烷基，其任选地被以下基团取代：4.5.g1)卤素；4.5.g3)苯基；4.5.g4)-SO2CH3；4.5.g5)-OR164，其中R164表示H或(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；或4.5.g6)-NR165R166，其中R165和R166独立地为H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素，或R165和R166可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S、和NR167的环成员，其中R167表示H或(C1-C3)烷基；4.5.h)-N(R168)-SO2-R169，其中R168表示H或(C1-C3)烷基，和R169表示H，任选被取代的苯基，或(C1-C4)烷基，其任选地被以下基团取代：4.5.h1)卤素，4.5.h2)任选被取代的苯基，4.5.h3)OR170，其中R170表示H或(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素，或4.5.h4)NR171R172，其中R171和R172独立地为H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素，或R171和R172可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S、和NR173的环成员，其中R173表示H或(C1-C3)烷基；4.5.i)-NR174R175，其中R174和R175独立地为H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素或OR175a，其中R175a表示H或(C1-C3)烷基，或R174和R175可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S、和NR176的环成员，其中R176表示H或(C1-C3)烷基；4.5.j)卤素；4.5.1)NO2；4.5.m)CN；或4.5.n)包含最多两个选自O、S、和N的杂原子的5-6元杂芳基；和k表示0、1、或2；4.6)其中R177表示H或-(C1-C3)烷基；和m表示1、2、或3；4.7)其中n表示1、2、或3；和p表示0、1、或2；4.8)其中q表示1、2、或3；4.9)其中R178表示4.9.a)H；4.9.b)-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素或-OR179，其中R179表示H或任选被卤素取代的(C1-C3)烷基；4.9.c)-SO2R180，其中R180表示任选被取代的苯基或-(C1-C3)烷基，其可以被卤素或-OR181取代，其中R181表示H或(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；4.9.d)-C(O)R182，其中R182表示任选被取代的苯基或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有最多3个独立地选自以下的取代基：4.9.d1)卤素；4.9.d2)任选被取代的苯基；4.9.d4)OR183，其中R183表示H或(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；和4.9.d5)-NR184R185，其中R184和R185独立地为H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素或OR185a，其中R185a表示H或(C1-C3)烷基，或R184和R185可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S、和NR186的环成员，其中R186表示H或(C1-C3)烷基；4.9e)-C(O)OR187，其中R187表示(C1-C3)烷基；或4.9.f)-C(O)-NR188R189，其中R188和R189各自独立地表示H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素，或R188和R189可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S、和NR190的环成员，其中R190表示H或(C1-C3)烷基；r表示0、1、或2；和s表示0或1；4.10)其中R191表示4.10.a)H；4.10.b)-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素或-OR192，其中R192表示H或(C1-C3)烷基；4.10c)-SO2R193，其中R193表示苯基或-(C1-C3)烷基，其二者都可以被卤素或-(C1-C3)烷基取代；4.10.d)-C(O)R194，其中R194表示(C1-C3)烷基，其可以任选地带有最多3个独立地选自以下的取代基：4.1O.d1)卤素；4.10.d2)苯基；4.10.d4)OR195，其中R195表示H或(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；和4.10.d5)-NR196R197，其中R196和R197独立地为H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素或OR197a，其中R197a表示H或(C1-C3)烷基，或R196和R197可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S、和NR198的环成员，其中R198表示H或(C1-C3)烷基；4.10.e)-C(O)OR199，其中R199表示(C1-C3)烷基；或4.10.f)-C(O)-NR200R201，其中R200和R201各自独立地表示H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素，或R200和R201可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S、和NR202的环成员，其中R202表示H或(C1-C3)烷基；和X表示O、S、S(O)2、或NR203，其中R203表示H或-(C1-C3)烷基；和t表示0、1、或2；4.11)卤素；或4.12)-CN；或其可药用盐。在实施方案3中，本发明提供式(I)的化合物其中R1表示1.1)苯基，其可以任选地带有最多4个独立地选自以下的取代基：1.1.a)(C1-C4)烷基，其可以任选地带有最多3个独立地选自以下的取代基：1.1.a1)卤素；1.1.a2)OR5，其中R5表示H或(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；1.1.a3)-NR6R7，其中R6和R7独立地为H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素，或R6和R7可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S和NR8的环成员，其中R8表示H或(C1-C3)烷基；和1.1.a4)咪唑、噻唑、唑、吡啶、吡唑、嘧啶、异唑、异噻唑、噻吩、或呋喃；1.1.b)-(C3-C6)环烷基，其可以任选地带有最多2个独立地选自以下的取代基：1.1.b1)卤素；1.1.c)OR10，其中R10表示H；苯基；苄基；(C3-C6)环烷基；或(C1-C4)烷基，其可以任选地带有最多3个独立地选自以下的取代基：1.1.c1)卤素；1.1.c2)OR11，其中R11表示H或(C1-C3)烷基；和1.1.c3)NR12R13，其中R12和R13独立地为H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素，或R12和R13可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S和NR14的环成员，其中R14表示H或(C1-C3)烷基；1.1.e)-C(O)-NR16R17，其中R16表示H或(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；和R17表示H或-(C1-C4)烷基，其任选地被以下基团取代：1.1.e1)卤素；1.1.e5)-OR18，其中R18表示H或(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；或1.1.e6)-NR19R20，其中R19和R20独立地为H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素，或R19和R20可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S和NR21的环成员，其中R21表示H或(C1-C3)烷基；1.1.f)-N(R22)-C(O)-R23，其中R22表示H或(C1-C3)烷基；和R23表示任选被取代的苯基，或(C1-C4)烷基；1.1.g)-SO2NR28R29，其中R28表示H或(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；和R29表示H或-(C1-C4)烷基，其任选地被以下基团取代：1.1.g1)卤素；1.1.g4)-SO2CH3；1.1.g5)-OR30，其中R30表示H或(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；或1.1.g6)-NR31R32，其中R31和R32独立地为H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素，或R31和R32可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S和NR33的环成员，其中R33表示H或(C1-C3)烷基；1.1.h)-N(R34)-SO2-R35，其中R34表示H或(C1-C3)烷基，和R35表示任选被取代的苯基，或(C1-C4)烷基，其任选地被以下基团取代：1.1.h1)卤素；1.1.i)-NR40R41，其中R40和R41独立地为H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素或OR42，其中R42表示H或(C1-C3)烷基，或R40和R41可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S和NR43的环成员，其中R43表示H或(C1-C3)烷基；1.1.j)卤素；1.1.1)NO2；1.1.m)CN；和1.1.n)咪唑、噻唑、唑、吡啶、吡唑、嘧啶、异唑、异噻唑、噻吩、或呋喃；或R1表示1.2)选自咪唑、噻唑、唑、吡啶、吡唑、嘧啶、异唑、异噻唑、噻吩、和呋喃的5-6元芳香族杂环；所述R1杂环任选地带有最多4个独立地选自以下的取代基：1.2.a)(C1-C4)烷基，其可以任选地带有最多3个独立地选自以下的取代基：1.2.a1)卤素；1.2.a2)OR45，其中R45表示H或(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；1.2.a3)-NR46R47，其中R46和R47独立地为H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素，或R46和R47可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S、和NR48的环成员，其中R48表示H或(C1-C3)烷基；和1.2.a4)咪唑、噻唑、唑、吡啶、吡唑、嘧啶、异唑、异噻唑、噻吩、或呋喃；1.2.b)-(C3-C6)环烷基，其可以任选地带有最多2个独立地选自以下的取代基：1.2.b1)卤素；1.2.c)OR50，其中R50表示H；苯基；苄基；-(C3-C6)环烷基；或-(C1-C4)烷基，其可以任选地带有最多3个独立地选自以下的取代基：1.2.c1)卤素；1.2.e)-C(O)-NR56R57，其中R56表示H或(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；和R57表示H或-(C1-C4)烷基，其任选地被以下基团取代：1.2.e1)卤素；或1.2.e5)-OR58，其中R58表示H或(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；1.2.f)-N(R62)-C(O)-R63，其中R62表示H或(C1-C3)烷基；和R63表示任选被取代的苯基，或(C1-C4)烷基；1.2.g)-SO2NR68R69，其中R68表示H或(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；和R69表示H或-(C1-C4)烷基，其任选地被以下基团取代：1.2.g1)卤素；或1.2.g5)-OR70，其中R70表示H或(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；1.2.h)-N(R74)-SO2-R75，其中R74表示H或(C1-C3)烷基，和R75表示任选被取代的苯基，或(C1-C4)烷基，其任选地被以下基团取代：1.2.h1)卤素；1.2.i)-NR80R81，其中R80和R81独立地为H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素或OR81a，其中R81a表示H或(C1-C3)烷基，或R80和R81可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S、和NR82的环成员，其中R82表示H或(C1-C3)烷基；1.2.j)卤素；1.2.k)任选被取代的苯基；1.2.1)NO2；1.2.m)CN；和1.2.n)咪唑、噻唑、唑、吡啶、吡唑、嘧啶、异唑、异噻唑、噻吩、或呋喃；R2表示卤素；-(C1-C5)烷基，其可以任选地带有卤素；或-O(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；R3表示3.1)-(C1-C5)烷基，其任选地被以下基团取代：3.1.a)-卤素；3.1.b)任选被卤素、-(C1-C3)烷基、或-(C1-C3)烷氧基取代的苯基，3.1.c)包含最多两个选自O、S、和N的杂原子的5-6元杂芳基，其任选地被卤素或-(C1-C3)烷基取代，3.1.d)-CN，3.1.e)-OR83，其中R83表示H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有最多3个独立地选自以下的取代基：3.1.e1)卤素；3.1.e2)任选被取代的苯基；3.1.e3)-S(O)2CH3；3.1.e4)OR84，其中R84表示H或(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素或-(C1-C3)单-或二-烷基氨基；和3.1.e5)-NR85R86，其中R85和R86独立地为H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素，或R85和R86可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S、和NR87的环成员，其中R87表示H或(C1-C3)烷基；3.1.f)-(C3-C5)环烷基，其可以任选地带有卤素；或3.1.g)-NR89R90，其中R89表示H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；和R90表示H或-(C1-C4)烷基，其任选地被以下基团取代：3.1.g1)卤素；3.1.g2)包含最多两个选自O、S、和N的杂原子的5-6元杂芳基；3.1.g3)苯基；3.1.g4)-SO2CH3；3.1.g5)-OR91，其中R91表示H或(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；或3.1.g6)-NR92R93，其中R92和R93独立地为H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素，或R92和R93可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S、和NR94的环成员，其中R94表示H或(C1-C3)烷基；或3.1.g7)R89和R90可以联接并且与它们连接的N一起形成芳香族或非芳香族的5-6元环，其可以任选地包含选自O、S、和NR95的环成员，其中R95表示H或(C1-C3)烷基；3.2)其中R96表示3.2.a)H，3.2.b)-(C3-C5)环烷基，其可以任选地带有卤素；或3.2.c)-(C1-C5)烷基，其可以任选地带有最多3个独立地选自以下的取代基：3.2.c1)卤素；3.2.c2)包含最多两个选自O、S、和N的杂原子的5-6元杂芳基；3.2.c3)苯基；3.2.c5)-OR97，其中R97表示H或(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素或-(C1-C3)单-或二-烷基氨基；和3.2.c6)-NR98R99，其中R98和R99独立地为H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素或OR99a，其中R99a表示H或(C1-C3)烷基，或R98和R99可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S、和NR100的环成员，其中R100表示H或(C1-C3)烷基；3.3)其中R101表示H或-(C1-C5)烷基，其可以任选地带有最多3个独立地选自以下的取代基：3.3.a)卤素；和3.3.b)苯基；3.4)其中R102表示H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；和R103表示H或-(C1-C5)烷基，其可以任选地带有最多3个独立地选自以下的取代基：3.4.a)卤素；3.4.b)包含最多两个选自O、S、和N的杂原子的5-6元杂芳基；3.4.c)苯基；3.4.d)-S(O)2CH3；3.4.e)OR104，其中R104表示H或(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；和3.4.f)-NR105R106，其中R105和R106独立地为H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素，或R105和R106可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S、和NR107的环成员，其中R107表示H或(C1-C3)烷基；3.6)包含最多两个选自O、S、和N的杂原子的5-6元杂芳基；3.7)卤素；或3.8)-CN；R4表示4.1)-(C1-C5)烷基，其任选地被以下基团取代：4.1.a)-(C3-C5)环烷基，其可以任选地带有卤素或OR109，其中R109表示H或(C1-C3)烷基；4.1.b)-卤素；4.1.c)-OR110，其中R110表示H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有最多3个独立地选自以下的取代基：4.1.c1)卤素；4.1.c2)苯基；4.1.c4)OR111，其中R111表示H或(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；和4.1.c5)-NR112R113，其中R112和R113独立地为H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素，或R112和R113可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S、和NR114的环成员，其中R114表示H或(C1-C3)烷基；4.1.d)-NR115R116，其中R115表示H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素，和R116表示H，任选被取代的苯基，或-(C1-C5)烷基，其可以任选地带有最多3个独立地选自以下的取代基：4.1.d1)卤素；4.1.d2)-S(O)2CH3；4.1.d3)OR117，其中R117表示H或(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；和4.1.d4)-NR118R119，其中R118和R119独立地为H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素，或R118和R119可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S、和NR120的环成员，其中R120表示H或(C1-C3)烷基；或4.1.f)包含最多两个选自O、S、和N的杂原子的5-6元芳香族杂环；4.2)其中R121表示-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素或-OR122，其中R122表示H或-(C1-C3)烷基；d表示1、2、或3；e表示0或1；f表示0、1、或2；4.3)其中R123表示-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素或-OR124，其中R124表示H或-(C1-C3)烷基；g表示1、2、或3；h表示0、1、或2；4.4)其中R125表示4.4.a)H；4.4.b)-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素或-OR126，其中R126表示H或-(C1-C3)烷基，其又任选地被卤素取代；4.4.c)-SO2R127，其中R127表示任选被取代的苯基，或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素或OR128，其中R128表示H或(C1-C3)烷基；4.4.d)-C(O)R129，其中R129表示4.4.d1)任选被取代的苯基，4.4.d2)-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有最多3个独立地选自以下的取代基：4.4.d2.1)卤素；4.4.d2.4)-OR130，其中R130表示H或(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；和4.4.d2.5)-NR131R132，其中R131和R132独立地为H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素，或R131和R132可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S、和NR133的环成员，其中R133表示H或(C1-C3)烷基；4.4.d3)-OR134，其中R134表示(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；或4.4.d4)NR135R136，其中R135和R136独立地为H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素，或R135和R136可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S、和NR137的环成员，其中R137表示H或(C1-C3)烷基；和j表示1、2、或3；4.5)其中X表示C或N；R138表示4.5.a)(C1-C4)烷基，其可以任选地带有最多3个独立地选自以下的取代基：4.5.a1)卤素；4.5.a2)OR139，其中R139表示H或(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素或-(C1-C3)单-或二-烷基氨基；4.5.a3)-NR140R141，其中R140和R141独立地为H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素或OR141a，其中R141a表示H或(C1-C3)烷基，或R140和R141可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S和NR142的环成员，其中R142表示H或(C1-C3)烷基；和4.5.a4)包含最多两个选自O、S、和N的杂原子的5-6元杂芳基；4.5.b)-(C3-C6)环烷基，其可以任选地带有最多2个独立地选自以下的取代基：4.5.b1)卤素；4.5.c)OR144，其中R144表示H；苯基；苄基；(C3-C6)环烷基；或(C1-C4)烷基，其可以任选地带有最多3个独立地选自以下的取代基：4.5.c1)卤素；4.5.c2)OR145，其中R145表示H或(C1-C3)烷基，其可以任选地带有(C1-C3)单-或二-烷基氨基；和4.5.c3)NR146R147，其中R146和R1473独立地为H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素，或R146和R147可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S和NR148的环成员，其中R148表示H或(C1-C3)烷基；4.5.e)-C(O)-NR150R151，其中R150表示H或(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；和R151表示H或-(C1-C4)烷基，其任选地被以下基团取代：4.5.e1)卤素；4.5.e3)苯基；4.5.e4)-SO2CH3；4.5.e5)-OR152，其中R152表示H或(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；或4.5.e6)-NR153R154，其中R153和R154独立地为H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素，或R153和R154可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S、和NR155的环成员，其中R155表示H或(C1-C3)烷基；4.5.f)-N(R156)-C(O)-R157，其中R156表示H或(C1-C3)烷基；和R157表示H，任选被取代的苯基，或(C1-C4)烷基，其任选地被以下基团取代：4.5.f1)任选被取代的苯基，4.5.f2)OR158，其中R158表示H或(C1-C3)烷基，或4.5.f3)NR159R160，其中R159和R160独立地为H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素，或R159和R160可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S、和NR161的环成员，其中R161表示H或(C1-C3)烷基；4.5.g)-SO2NR162R163，其中R162表示H或(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；和R163表示H或-(C1-C4)烷基，其任选地被以下基团取代：4.5.g1)卤素；4.5.g3)苯基；4.5.g4)-SO2CH3；4.5.g5)-OR164，其中R164表示H或(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；或4.5.g6)-NR165R166，其中R165和R166独立地为H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素，或R165和R166可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S、和NR167的环成员，其中R167表示H或(C1-C3)烷基；4.5.h)-N(R168)-SO2-R169，其中R168表示H或(C1-C3)烷基，和R169表示H，任选被取代的苯基，或(C1-C4)烷基，其任选地被以下基团取代：4.5.h1)卤素，4.5.h2)任选被取代的苯基，4.5.h3)OR170，其中R170表示H或(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素，或4.5.h4)NR171R172，其中R171和R172独立地为H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素，或R171和R172可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S、和NR173的环成员，其中R173表示H或(C1-C3)烷基；4.5.i)-NR174R175，其中R174和R175独立地为H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素或OR175a，其中R175a表示H或(C1-C3)烷基，或R174和R175可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S、和NR176的环成员，其中R176表示H或(C1-C3)烷基；4.5.j)卤素；4.5.1)NO2；4.5.m)CN；或4.5.n)包含最多两个选自O、S、和N的杂原子的5-6元杂芳基；和k表示0、1、或2；4.6)其中R177表示H或-(C1-C3)烷基；和m表示1、2、或3；4.7)其中n表示1、2、或3；和p表示0、1、或2；4.8)其中q表示1、2、或3；4.9)其中R178表示4.9.a)H；4.9.b)-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素或-OR179，其中R179表示H或任选地被卤素取代的(C1-C3)烷基；4.9.c)-SO2R180，其中R180表示任选被取代的苯基或-(C1-C3)烷基，其可以被卤素或-OR181取代，其中R181表示H或(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；4.9.d)-C(O)R182，其中R182表示任选被取代的苯基或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有最多3个独立地选自以下的取代基：4.9.d1)卤素；4.9.d2)任选被取代的苯基；4.9.d4)OR183，其中R183表示H或(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；和4.9.d5)-NR184R185，其中R184和R185独立地为H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素或OR185a，其中R185a表示H或(C1-C3)烷基，或R184和R185可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S、和NR186的环成员，其中R186表示H或(C1-C3)烷基；4.9e)-C(O)OR187，其中R187表示(C1-C3)烷基；或4.9.f)-C(O)-NR188R189，其中R188和R189各自独立地表示H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素，或R188和R189可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S、和NR190的环成员，其中R190表示H或(C1-C3)烷基；r表示0、1、或2；和s表示0或1；4.10)其中R191表示4.10.a)H；4.10.b)-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素或-OR192，其中R192表示H或(C1-C3)烷基；4.10c)-SO2R193，其中R193表示苯基或-(C1-C3)烷基，其二者都可以被卤素或-(C1-C3)烷基取代；4.10.d)-C(O)R194，其中R194表示(C1-C3)烷基，其可以任选地带有最多3个独立地选自以下的取代基：4.10.d1)卤素；4.10.d2)苯基；4.10.d4)OR195，其中R195表示H或(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；和4.10.d5)-NR196R197，其中R196和R197独立地为H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素或OR197a，其中R197a表示H或(C1-C3)烷基，或R196和R197可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S、和NR198的环成员，其中R198表示H或(C1-C3)烷基；4.10.e)-C(O)OR199，其中R199表示(C1-C3)烷基；或4.10.f)-C(O)-NR200R201，其中R200和R201各自独立地表示H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素，或R200和R201可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S、和NR202的环成员，其中R202表示H或(C1-C3)烷基；和X表示O、S、S(O)2、或NR203，其中R203表示H或-(C1-C3)烷基；和t表示0、1、或2；4.11)卤素；或4.12)-CN；或其可药用盐。在实施方案4中，本发明提供式(I)的化合物其中R1表示1.1)苯基，其可以任选地带有最多4个独立地选自以下的取代基：1.1.a)(C1-C4)烷基，其可以任选地带有最多3个独立地选自以下的取代基：1.1.a1)卤素；1.1.a2)OR5，其中R5表示H或(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；1.1.a3)-NR6R7，其中R6和R7独立地为H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素，或R6和R7可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S和NR8的环成员，其中R8表示H或(C1-C3)烷基；和1.1.a4)咪唑、噻唑、唑、吡啶、吡唑、嘧啶、异唑、异噻唑、噻吩、或呋喃；1.1.b)-(C3-C6)环烷基，其可以任选地带有最多2个独立地选自以下的取代基：1.1.b1)卤素；1.1.c)OR10，其中R10表示H；苯基；苄基；(C3-C6)环烷基；或(C1-C4)烷基，其可以任选地带有最多3个独立地选自以下的取代基：1.1.c1)卤素；1.1.c2)OR11，其中R11表示H或(C1-C3)烷基；和1.1.c3)NR12R13，其中R12和R13独立地为H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素，或R12和R13可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S和NR14的环成员，其中R14表示H或(C1-C3)烷基；1.1.e)-C(O)-NR16R17，其中R16表示H或(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；和R17表示H或-(C1-C4)烷基，其任选地被以下基团取代：1.1.e1)卤素；1.1.e5)-OR18，其中R18表示H或(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；或1.1.e6)-NR19R20，其中R19和R20独立地为H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素，或R19和R20可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S和NR21的环成员，其中R21表示H或(C1-C3)烷基；1.1.f)-N(R22)-C(O)-R23，其中R22表示H或(C1-C3)烷基；和R23表示任选被取代的苯基，或(C1-C4)烷基；1.1.g)-SO2NR28R29，其中R28表示H或(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；和R29表示H或-(C1-C4)烷基，其任选地被以下基团取代：1.1.g1)卤素；1.1.g4)-SO2CH3；1.1.g5)-OR30，其中R30表示H或(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；或1.1.g6)-NR31R32，其中R31和R32独立地为H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素，或R31和R33可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S和NR33的环成员，其中R33表示H或(C1-C3)烷基；1.1.h)-N(R34)-SO2-R35，其中R34表示H或(C1-C3)烷基，和R35表示任选被取代的苯基，或(C1-C4)烷基，其任选地被以下基团取代：1.1.h1)卤素；1.1.i)-NR40R41，其中R40和R41独立地为H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素或OR42，其中R42表示H或(C1-C3)烷基，或R40和R41可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S和NR43的环成员，其中R43表示H或(C1-C3)烷基；1.1.j)卤素；1.1.1)NO2；1.1.m)CN；和1.1.n)咪唑、噻唑、唑、吡啶、吡唑、嘧啶、异唑、异噻唑、噻吩、或呋喃；或R1表示1.2)选自咪唑、噻唑、唑、吡啶、吡唑、嘧啶、异唑、异噻唑、噻吩、和呋喃的5-6元芳香族杂环；所述R1杂环任选地带有最多4个独立地选自以下的取代基：1.2.a)(C1-C4)烷基，其可以任选地带有最多3个独立地选自以下的取代基：1.2.a1)卤素；1.2.a2)OR45，其中R45表示H或(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；1.2.a3)-NR46R47，其中R46和R47独立地为H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素，或R46和R47可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S、和NR48的环成员，其中R48表示H或(C1-C3)烷基；和1.2.a4)咪唑、噻唑、唑、吡啶、吡唑、嘧啶、异唑、异噻唑、噻吩、或呋喃；1.2.b)-(C3-C6)环烷基，其可以任选地带有最多2个独立地选自以下的取代基：1.2.b1)卤素；1.2.c)OR50，其中R50表示H；苯基；苄基；-(C3-C6)环烷基；或-(C1-C4)烷基，其可以任选地带有最多3个独立地选自以下的取代基：1.2.c1)卤素；1.2.e)-C(O)-NR56R57其中R56表示H或(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；和R57表示H或-(C1-C4)烷基，其任选地被以下基团取代：1.2.e1)卤素；或1.2.e5)-OR58，其中R58表示H或(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；1.2.f)-N(R62)-C(O)-R63，其中R62表示H或(C1-C3)烷基；和R63表示任选被取代的苯基，或(C1-C4)烷基；1.2.g)-SO2NR68R69，其中R68表示H或(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；和R69表示H或-(C1-C4)烷基，其任选地被以下基团取代：1.2.g1)卤素；或1.2.g5)-OR70，其中R70表示H或(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；1.2.h)-N(R74)-SO2-R75，其中R74表示H或(C1-C3)烷基，和R75表示任选被取代的苯基，或(C1-C4)烷基，其任选地被以下基团取代：1.2.h1)卤素；1.2.i)-NR80R81，其中R80和R81独立地为H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素或OR81a，其中R81a表示H或(C1-C3)烷基，或R80和R81可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S、和NR82的环成员，其中R82表示H或(C1-C3)烷基；1.2.j)卤素；1.2.k)任选被取代的苯基；1.2.1)NO2；1.2.m)CN；和1.2.n)咪唑、噻唑、唑、吡啶、吡唑、嘧啶、异唑、异噻唑、噻吩、或呋喃；R2表示卤素；-(C1-C5)烷基，其可以任选地带有卤素；或-O(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；R3表示3.1)-(C1-C5)烷基，其任选地被以下基团取代：3.1.a)-卤素；3.1.c)包含最多两个选自O、S、和N的杂原子的5-6元杂芳基，其任选地被卤素或-(C1-C3)烷基取代；3.1.d)-CN；3.1.e)-OR83，其中R83表示H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有最多3个独立地选自以下的取代基：3.1.e1)卤素；或3.1.e4)OR84，其中R84表示H或(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；3.1.f)-(C3-C5)环烷基，其可以任选地带有卤素；或3.1.g)-NR89R90，其中R89表示H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；和R90表示H或-(C1-C4)烷基，其任选地被以下基团取代：3.1.g1)卤素；3.1.g4)-SO2CH3；3.1.g5)-OR91，其中R91表示H或(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；或3.1.g7)R89和R90可以联接并且与它们连接的N一起形成芳香族或非芳香族的5-6元环，其可以任选地包含选自O、S、和NR95的环成员，其中R95表示H或(C1-C3)烷基；3.2)其中R96表示3.2.b)-(C3-C5)环烷基，其可以任选地带有卤素；或3.2.c)-(C1-C5)烷基，其可以任选地带有最多3个独立地选自以下的取代基：3.2.c1)卤素；和3.2.c5)-OR97，其中R97表示H或(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；3.3)其中R101表示H或-(C1-C5)烷基；3.4)其中R102表示H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；和R103表示H或-(C1-C5)烷基，其可以任选地带有最多3个独立地选自以下的取代基：3.4.a)卤素；3.4.d)-S(O)2CH3；和3.4.e)OR104，其中R104表示H或(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；3.7)卤素；或3.8)-CN；R4表示4.1)-(C1-C5)烷基，其任选地被以下基团取代：4.1.a)-(C3-C5)环烷基，其可以任选地带有卤素或OR109，其中R109表示H或(C1-C3)烷基；4.1.b)-卤素；4.1.c)-OR110，其中R110表示H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有最多3个独立地选自以下的取代基：4.1.c1)卤素；4.1.c2)苯基；4.1.c4)OR111，其中R111表示H或(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；和4.1.c5)-NR112R113，其中R112和R113独立地为H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素，或R112和R113可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S、和NR114的环成员，其中R114表示H或(C1-C3)烷基；4.1.d)-NR115R116，其中R115表示H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素，和R116表示H，任选被取代的苯基，或-(C1-C5)烷基，其可以任选地带有最多3个独立地选自以下的取代基：4.1.d1)卤素；4.1.d2)-S(O)2CH3；4.1.d3)OR117，其中R117表示H或(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；和4.1.d4)-NR118R119，其中R118和R119独立地为H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素，或R118和R119可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S、和NR120的环成员，其中R120表示H或(C1-C3)烷基；或4.1.f)包含最多两个选自O、S、和N的杂原子的5-6元芳香族杂环；4.2)其中R121表示-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素或-OR122，其中R122表示H或-(C1-C3)烷基；d表示1、2、或3；e表示0或1；f表示0、1、或2；4.3)其中R123表示-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素或-OR124，其中R124表示H或-(C1-C3)烷基；g表示1、2、或3；h表示0、1、或2；4.4)其中R125表示4.4.a)H；4.4.b)-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素或-OR126，其中R126表示H或-(C1-C3)烷基，其又任选地被卤素取代；4.4.c)-SO2R127，其中R127表示任选被取代的苯基，或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素或OR128，其中R128表示H或(C1-C3)烷基；4.4.d)-C(O)R129，其中R129表示4.4.d1)任选被取代的苯基，4.4.d2)-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有最多3个独立地选自以下的取代基：4.4.d2.1)卤素；4.4.d2.4)-OR130，其中R130表示H或(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；和4.4.d2.5)-NR131R132，其中R131和R132独立地为H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素，或R131和R132可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S、和NR133的环成员，其中R133表示H或(C1-C3)烷基；4.4.d3)-OR134，其中R134表示(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；或4.4.d4)NR135R136，其中R135和R136独立地为H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素，或R135和R136可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S、和NR137的环成员，其中R137表示H或(C1-C3)烷基；和j表示1、2、或3；4.5)其中X表示C或N；R138表示4.5.a)(C1-C4)烷基，其可以任选地带有最多3个独立地选自以下的取代基：4.5.a1)卤素；4.5.a2)OR139，其中R139表示H或(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素或-(C1-C3)单-或二-烷基氨基；4.5.a3)-NR140R141，其中R140和R141独立地为H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素或OR141a，其中R141a表示H或(C1-C3)烷基，或R140和R141可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S和NR142的环成员，其中R142表示H或(C1-C3)烷基；和4.5.a4)包含最多两个选自O、S、和N的杂原子的5-6元杂芳基；4.5.b)-(C3-C6)环烷基，其可以任选地带有最多2个独立地选自以下的取代基：4.5.b1)卤素；4.5.c)OR144，其中R144表示H；苯基；苄基；(C3-C6)环烷基；或(C1-C4)烷基，其可以任选地带有最多3个独立地选自以下的取代基：4.5.c1)卤素；4.5.c2)OR145，其中R145表示H或(C1-C3)烷基，其可以任选地带有(C1-C3)单-或二-烷基氨基；和4.5.c3)NR146R147，其中R146和R1473独立地为H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素，或R146和R147可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S和NR148的环成员，其中R148表示H或(C1-C3)烷基；4.5.e)-C(O)-NR150R151，其中R150表示H或(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；和R151表示H或-(C1-C4)烷基，其任选地被以下基团取代：4.5.e1)卤素；4.5.e3)苯基；4.5.e4)-SO2CH3；4.5.e5)-OR152，其中R152表示H或(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；或4.5.e6)-NR153R154，其中R153和R154独立地为H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素，或R153和R154可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S、和NR155的环成员，其中R155表示H或(C1-C3)烷基；4.5.f)-N(R156)-C(O)-R157，其中R156表示H或(C1-C3)烷基；和R157表示H，任选被取代的苯基，或(C1-C4)烷基，其任选地被以下基团取代：4.5.f1)任选被取代的苯基，4.5.f2)OR158，其中R158表示H或(C1-C3)烷基，或4.5.f3)NR159R160，其中R159和R160独立地为H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素，或R159和R160可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S、和NR161的环成员，其中R161表示H或(C1-C3)烷基；4.5.g)-SO2NR162R163，其中R162表示H或(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；和R163表示H或-(C1-C4)烷基，其任选地被以下基团取代：4.5.g1)卤素；4.5.g3)苯基；4.5.g4)-SO2CH3；4.5.g5)-OR164，其中R164表示H或(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；或4.5.g6)-NR165R166，其中R165和R166独立地为H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素，或R165和R166可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S、和NR167的环成员，其中R167表示H或(C1-C3)烷基；4.5.h)-N(R168)-SO2-R169，其中R168表示H或(C1-C3)烷基，和R169表示H，任选被取代的苯基，或(C1-C4)烷基，其任选地被以下基团取代：4.5.h1)卤素，4.5.h2)任选被取代的苯基，4.5.h3)OR170，其中R170表示H或(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素，或4.5.h4)NR171R172，其中R171和R172独立地为H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素，或R171和R172可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S、和NR173的环成员，其中R173表示H或(C1-C3)烷基；4.5.i)-NR174R175，其中R174和R175独立地为H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素或OR175a，其中R175a表示H或(C1-C3)烷基，或R174和R175可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S、和NR176的环成员，其中R176表示H或(C1-C3)烷基；4.5.j)卤素；4.5.1)NO2；4.5.m)CN；或4.5.n)包含最多两个选自O、S、和N的杂原子的5-6元杂芳基；和k表示0、1、或2；4.6)其中R177表示H或-(C1-C3)烷基；和m表示1、2、或3；4.7)其中n表示1、2、或3；和p表示0、1、或2；4.8)其中q表示1、2、或3；4.9)其中R178表示4.9.a)H；4.9.b)-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素或-OR179，其中R179表示H或任选地被卤素取代的(C1-C3)烷基；4.9.c)-SO2R180，其中R180表示任选被取代的苯基或-(C1-C3)烷基，其可以被卤素或-OR181取代，其中R181表示H或(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；4.9.d)-C(O)R182，其中R182表示任选被取代的苯基或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有最多3个独立地选自以下的取代基：4.9.d1)卤素；4.9.d2)任选被取代的苯基；4.9.d4)OR183，其中R183表示H或(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；和4.9.d5)-NR184R185，其中R184和R185独立地为H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素或OR185a，其中R185a表示H或(C1-C3)烷基，或R184和R185可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S、和NR186的环成员，其中R186表示H或(C1-C3)烷基；4.9e)-C(O)OR187，其中R187表示(C1-C3)烷基；或4.9.f)-C(O)-NR188R189，其中R188和R189各自独立地表示H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素，或R188和R189可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S、和NR190的环成员，其中R190表示H或(C1-C3)烷基；r表示0、1、或2；和s表示0或1；4.10)其中R191表示4.10.a)H；4.10.b)-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素或-OR192，其中R192表示H或(C1-C3)烷基；4.10c)-SO2R193，其中R193表示苯基或-(C1-C3)烷基，其二者都可以被卤素或-(C1-C3)烷基取代；4.10.d)-C(O)R194，其中R194表示(C1-C3)烷基，其可以任选地带有最多3个独立地选自以下的取代基：4.1O.d1)卤素；4.10.d2)苯基；4.1O.d4)OR195，其中R195表示H或(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；和4.10.d5)-NR196R197，其中R196和R197独立地为H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素或OR197a，其中R197a表示H或(C1-C3)烷基，或R196和R197可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S、和NR198的环成员，其中R198表示H或(C1-C3)烷基；4.10.e)-C(O)OR199，其中R199表示(C1-C3)烷基；或4.10.f)-C(O)-NR200R201，其中R200和R201各自独立地表示H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素，或R200和R201可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S、和NR202的环成员，其中R202表示H或(C1-C3)烷基；和X表示O、S、S(O)2、或NR203，其中R203表示H或-(C1-C3)烷基；和t表示0、1、或2；4.11)卤素；或4.12)-CN；或其可药用盐。在实施方案5中，本发明提供式(I)的化合物其中R1表示1.1)苯基，其可以任选地带有最多4个独立地选自以下的取代基：1.1.a)(C1-C4)烷基，其可以任选地带有最多3个独立地选自以下的取代基：1.1.a1)卤素；1.1.a2)OR5，其中R5表示H或(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；1.1.a3)-NR6R7，其中R6和R7独立地为H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素，或R6和R7可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S和NR8的环成员，其中R8表示H或(C1-C3)烷基；和1.1.a4)咪唑、噻唑、唑、吡啶、吡唑、嘧啶、异唑、异噻唑、噻吩、或呋喃；1.1.b)-(C3-C6)环烷基，其可以任选地带有最多2个独立地选自以下的取代基：1.1.b1)卤素；1.1.c)OR10，其中R10表示H；苯基；苄基；(C3-C6)环烷基；或(C1-C4)烷基，其可以任选地带有最多3个独立地选自以下的取代基：1.1.c1)卤素；1.1.c2)OR11，其中R11表示H或(C1-C3)烷基；和1.1.c3)NR12R13，其中R12和R13独立地为H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素，或R12和R13可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S和NR14的环成员，其中R14表示H或(C1-C3)烷基；1.1.e)-C(O)-NR16R17，其中R16表示H或(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；和R17表示H或-(C1-C4)烷基，其任选地被以下基团取代：1.1.e1)卤素；1.1.e5)-OR18，其中R18表示H或(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；或1.1.e6)-NR19R20，其中R19和R20独立地为H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素，或R19和R20可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S和NR21的环成员，其中R21表示H或(C1-C3)烷基；1.1.f)-N(R22)-C(O)-R23，其中R22表示H或(C1-C3)烷基；和R23表示任选被取代的苯基，或(C1-C4)烷基；1.1.g)-SO2NR28R29，其中R28表示H或(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；和R29表示H或-(C1-C4)烷基，其任选地被以下基团取代：1.1.g1)卤素；1.1.g4)-SO2CH3；1.1.g5)-OR30，其中R30表示H或(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；或1.1.g6)-NR31R32，其中R31和R32独立地为H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素，或R31和R32可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S和NR33的环成员，其中R33表示H或(C1-C3)烷基；1.1.h)-N(R34)-SO2-R35，其中R34表示H或(C1-C3)烷基，和R35表示任选被取代的苯基，或(C1-C4)烷基，其任选地被以下基团取代：1.1.h1)卤素；1.1.i)-NR40R41，其中R40和R41独立地为H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素或OR42，其中R42表示H或(C1-C3)烷基，或R40和R41可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S和NR43的环成员，其中R43表示H或(C1-C3)烷基；1.1.j)卤素；1.1.1)NO2；1.1.m)CN；和1.1.n)咪唑、噻唑、唑、吡啶、吡唑、嘧啶、异唑、异噻唑、噻吩、或呋喃；或R1表示1.2)选自咪唑、噻唑、唑、吡啶、吡唑、嘧啶、异唑、异噻唑、噻吩、和呋喃的5-6元芳香族杂环；所述R1杂环任选地带有最多4个独立地选自以下的取代基：1.2.a)(C1-C4)烷基，其可以任选地带有最多3个独立地选自以下的取代基：1.2.a1)卤素；1.2.a2)OR45，其中R45表示H或(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；1.2.a3)-NR46R47，其中R46和R47独立地为H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素，或R46和R47可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S、和NR48的环成员，其中R48表示H或(C1-C3)烷基；和1.2.a4)咪唑、噻唑、唑、吡啶、吡唑、嘧啶、异唑、异噻唑、噻吩、或呋喃；1.2.b)-(C3-C6)环烷基，其可以任选地带有最多2个独立地选自以下的取代基：1.2.b1)卤素；1.2.c)OR50，其中R50表示H；苯基；苄基；-(C3-C6)环烷基；或-(C1-C4)烷基，其可以任选地带有最多3个独立地选自以下的取代基：1.2.c1)卤素；1.2.e)-C(O)-NR56R57其中R56表示H或(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；和R57表示H或-(C1-C4)烷基，其任选地被以下基团取代：1.2.e1)卤素；或1.2.e5)-OR58，其中R58表示H或(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；1.2.f)-N(R62)-C(O)-R63，其中R62表示H或(C1-C3)烷基；和R63表示任选被取代的苯基，或(C1-C4)烷基；1.2.g)-SO2NR68R69，其中R68表示H或(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；和R69表示H或-(C1-C4)烷基，其任选地被以下基团取代：1.2.g1)卤素；或1.2.g5)-OR70，其中R70表示H或(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；或1.2.h)-N(R74)-SO2-R75，其中R74表示H或(C1-C3)烷基，和R75表示任选被取代的苯基，或(C1-C4)烷基，其任选地被以下基团取代：1.2.h1)卤素；1.2.i)-NR80R81，其中R80和R81独立地为H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素或OR81a，其中R81a表示H或(C1-C3)烷基，或R80和R81可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S、和NR82的环成员，其中R82表示H或(C1-C3)烷基；1.2.j)卤素；1.2.k)任选被取代的苯基；1.2.1)NO2；1.2.m)CN；和1.2.n)咪唑、噻唑、唑、吡啶、吡唑、嘧啶、异唑、异噻唑、噻吩、或呋喃；R2表示卤素；-(C1-C5)烷基，其可以任选地带有卤素；或-O(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；R3表示3.1)-(C1-C5)烷基，其任选地被以下基团取代：3.1.a)-卤素；3.1.b)任选被卤素、-(C1-C3)烷基、或-(C1-C3)烷氧基取代的苯基，3.1.c)包含最多两个选自O、S、和N的杂原子的5-6元杂芳基，其任选地被卤素或-(C1-C3)烷基取代，3.1.d)-CN，3.1.e)-OR83，其中R83表示H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有最多3个独立地选自以下的取代基：3.1.e1)卤素；3.1.e2)任选被取代的苯基；3.1.e3)-S(O)2CH3；3.1.e4)OR84，其中R84表示H或(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素或-(C1-C3)单-或二-烷基氨基；和3.1.e5)-NR85R86，其中R85和R86独立地为H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素，或R85和R86可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S、和NR87的环成员，其中R87表示H或(C1-C3)烷基；3.1.f)-(C3-C5)环烷基，其可以任选地带有卤素；或3.1.g)-NR89R90，其中R89表示H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；和R90表示H或-(C1-C4)烷基，其任选地被以下基团取代：3.1.g1)卤素；3.1.g2)包含最多两个选自O、S、和N的杂原子的5-6元杂芳基；3.1.g3)苯基；3.1.g4)-SO2CH3；3.1.g5)-OR91，其中R91表示H或(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；或3.1.g6)-NR92R93，其中R92和R93独立地为H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素，或R92和R93可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S、和NR94的环成员，其中R94表示H或(C1-C3)烷基；或3.1.g7)R89和R90可以联接并且与它们连接的N一起形成芳香族或非芳香族的5-6元环，其可以任选地包含选自O、S、和NR95的环成员，其中R95表示H或(C1-C3)烷基；3.2)其中R96表示3.2.a)H，3.2.b)-(C3-C5)环烷基，其可以任选地带有卤素；或3.2.c)-(C1-C5)烷基，其可以任选地带有最多3个独立地选自以下的取代基：3.2.c1)卤素；3.2.c2)包含最多两个选自O、S、和N的杂原子的5-6元杂芳基；3.2.c3)苯基；3.2.c5)-OR97，其中R97表示H或(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素或-(C1-C3)单-或二-烷基氨基；和3.2.c6)-NR98R99，其中R98和R99独立地为H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素或OR99a，其中R99a表示H或(C1-C3)烷基，或R98和R99可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S、和NR100的环成员，其中R100表示H或(C1-C3)烷基；3.3)其中R101表示H或-(C1-C5)烷基，其可以任选地带有最多3个独立地选自以下的取代基：3.3.a)卤素；和3.3.b)苯基；3.4)其中R102表示H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；和R103表示H或-(C1-C5)烷基，其可以任选地带有最多3个独立地选自以下的取代基：3.4.a)卤素；3.4.b)包含最多两个选自O、S、和N的杂原子的5-6元杂芳基；3.4.c)苯基；3.4.d)-S(O)2CH3；3.4.e)OR104，其中R104表示H或(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；和3.4.f)-NR105R106，其中R105和R106独立地为H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素，或R105和R106可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S、和NR107的环成员，其中R107表示H或(C1-C3)烷基；3.6)包含最多两个选自O、S、和N的杂原子的5-6元杂芳基；3.7)卤素；或3.8)-CN；R4表示4.1)-(C1-C5)烷基，其任选地被以下基团取代：4.1.b)-卤素；4.1.c)-OR110，其中R110表示H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有最多3个独立地选自以下的取代基：4.1.c1)卤素；和4.1.c5)-NR112R113，其中R112和R113独立地为H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素，或R112和R113可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S、和NR114的环成员，其中R114表示H或(C1-C3)烷基；或4.1.d)-NR115R116，其中R115表示H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素，和R116表示H，任选被取代的苯基，或-(C1-C5)烷基，其可以任选地带有最多3个独立地选自以下的取代基：4.1.d1)卤素；4.1.d2)-S(O)2CH3；4.1.d3)OR117，其中R117表示H或(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；和4.1.d4)-NR118R119，其中R118和R119独立地为H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素，或R118和R119可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S、和NR120的环成员，其中R120表示H或(C1-C3)烷基；4.2)其中R121表示-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；d表示1、2、或3；e表示0或1；f表示0、1、或2；4.3)其中R123表示-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；g表示1、2、或3；h表示0、1、或2；4.4)其中R125表示4.4.a)H；4.4.b)-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；4.4.c)-SO2R127，其中R127表示任选被取代的苯基，或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；4.4.d)-C(O)R129，其中R129表示4.4.d1)任选被取代的苯基，4.4.d2)-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有最多3个独立地选自以下的取代基：4.4.d2.1)卤素；和4.4.d2.4)-OR130，其中R130表示H或(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；4.4.d3)-OR134，其中R134表示(C1-C3)烷基；或4.4.d4)NR135R136，其中R135和R136独立地为H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；和j表示1、2、或3；4.5)其中X表示C或N；R138表示4.5.a)(C1-C4)烷基，其可以任选地带有最多3个独立地选自以下的取代基：4.5.a1)卤素；4.5.a2)OR139，其中R139表示H或(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；和4.5.a3)-NR140R141，其中R140和R141独立地为H或-(C1-C3)烷基，或R140和R141可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S和NR142的环成员，其中R142表示H或(C1-C3)烷基；4.5.b)-(C3-C6)环烷基，其可以任选地带有最多2个独立地选自以下的取代基：4.5.b1)卤素；4.5.c)OR144，其中R144表示H；苯基；苄基；(C3-C6)环烷基；或(C1-C4)烷基，其可以任选地带有最多3个独立地选自以下的取代基：4.5.c1)卤素；4.5.c2)OR145，其中R145表示H或(C1-C3)烷基；和4.5.c3)NR146R147，其中R146和R1473独立地为H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素，或R146和R147可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S和NR148的环成员，其中R148表示H或(C1-C3)烷基；4.5.e)-C(O)-NR150R151，其中R150表示H或(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；和R151表示H或-(C1-C4)烷基，其任选地被以下基团取代：4.5.e1)卤素；或4.5.e6)-NR153R154，其中R153和R154独立地为H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素，或R153和R154可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S、和NR155的环成员，其中R155表示H或(C1-C3)烷基；4.5.f)-N(R156)-C(O)-R157，其中R156表示H或(C1-C3)烷基；和R157表示H，任选被取代的苯基，或(C1-C4)烷基；4.5.g)-SO2NR162R163，其中R162表示H或(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；和R163表示H或-(C1-C4)烷基，其任选地被以下基团取代：4.5.g1)卤素；或4.5.g6)-NR165R166，其中R165和R166独立地为H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素，或R165和R166可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S、和NR167的环成员，其中R167表示H或(C1-C3)烷基；4.5.h)-N(R168)-SO2-R169，其中R168表示H或(C1-C3)烷基，和R169表示H，任选被取代的苯基，或(C1-C4)烷基，其任选地被以下基团取代：4.5.h1)卤素；或4.5.h4)NR171R172，其中R171和R172独立地为H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素，或R171和R172可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S、和NR173的环成员，其中R173表示H或(C1-C3)烷基；4.5.i)-NR174R175，其中R174和R175独立地为H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素或OR175a，其中R175a表示H或(C1-C3)烷基，或R174和R175可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S、和NR176的环成员，其中R176表示H或(C1-C3)烷基；4.5.j)卤素；4.5.1)NO2；4.5.m)CN；或4.5.n)咪唑、噻唑、唑、吡啶、吡唑、嘧啶、异唑、异噻唑、噻吩、或呋喃；和k表示0、1、或2；4.6)其中R177表示H或-(C1-C3)烷基；和m表示1、2、或3；4.7)其中n表示1、2、或3；和p表示0、1、或2；4.8)其中q表示1、2、或3；4.9)其中R178表示4.9.a)H；4.9.b)-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；4.9.c)-SO2R180，其中R180表示任选被取代的苯基或-(C1-C3)烷基，其可以被卤素取代；4.9.d)-C(O)R182，其中R182表示任选被取代的苯基或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有最多3个独立地选自以下的取代基：4.9.d1)卤素；和4.9.d4)OR183，其中R183表示H或(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；4.9e)-C(O)OR187，其中R187表示(C1-C3)烷基；或4.9.f)-C(O)-NR188R189，其中R188和R189各自独立地表示H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；r表示0、1、或2；和s表示0或1；4.10)其中R191表示4.10.a)H；4.10.b)-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；4.10c)-SO2R193，其中R193表示苯基或-(C1-C3)烷基，其二者都可以被卤素取代；4.10.d)-C(O)R194，其中R194表示(C1-C3)烷基，其可以任选地带有最多3个独立地选自以下的取代基：4.10.d1)卤素；4.10.d2)苯基；和4.10.d4)OR195，其中R195表示H或(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；4.10.e)-C(O)OR199，其中R199表示(C1-C3)烷基；或4.10.f)-C(O)-NR200R201，其中R200和R201各自独立地表示H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；X表示O、S、S(O)2、或NR203，其中R203表示H或-(C1-C3)烷基；和t表示0、1、或2；4.11)卤素；或4.12)-CN；或其可药用盐。在实施方案6中，本发明提供式(I)的化合物其中R1表示1.1)苯基，其可以任选地带有最多4个独立地选自以下的取代基：1.1.a)(C1-C4)烷基，其可以任选地带有最多3个独立地选自以下的取代基：1.1.a1)卤素；1.1.a2)OR5，其中R5表示H或(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；1.1.a3)-NR6R7，其中R6和R7独立地为H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素，或R6和R7可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S和NR8的环成员，其中R8表示H或(C1-C3)烷基；和1.1.a4)咪唑、噻唑、唑、吡啶、吡唑、嘧啶、异唑、异噻唑、噻吩、或呋喃；1.1.b)-(C3-C6)环烷基，其可以任选地带有最多2个独立地选自以下的取代基：1.1.b1)卤素；1.1.c)OR10，其中R10表示H；苯基；苄基；(C3-C6)环烷基；或(C1-C4)烷基，其可以任选地带有最多3个独立地选自以下的取代基：1.1.c1)卤素；1.1.c2)OR11，其中R11表示H或(C1-C3)烷基；和1.1.c3)NR12R13，其中R12和R13独立地为H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素，或R12和R13可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S和NR14的环成员，其中R14表示H或(C1-C3)烷基；1.1.e)-C(O)-NR16R17，其中R16表示H或(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；和R17表示H或-(C1-C4)烷基，其任选地被以下基团取代：1.1.e1)卤素；1.1.e5)-OR18，其中R18表示H或(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；或1.1.e6)-NR19R20，其中R19和R20独立地为H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素，或R19和R20可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S和NR21的环成员，其中R21表示H或(C1-C3)烷基；1.1.f)-N(R22)-C(O)-R23，其中R22表示H或(C1-C3)烷基；和R23表示任选被取代的苯基，或(C1-C4)烷基；1.1.g)-SO2NR28R29，其中R28表示H或(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；和R29表示H或-(C1-C4)烷基，其任选地被以下基团取代：1.1.g1)卤素；1.1.g4)-SO2CH3；1.1.g5)-OR30，其中R30表示H或(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；或1.1.g6)-NR31R32，其中R31和R32独立地为H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素，或R31和R32可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S和NR33的环成员，其中R33表示H或(C1-C3)烷基；1.1.h)-N(R34)-SO2-R35，其中R34表示H或(C1-C3)烷基，和R35表示任选被取代的苯基，或(C1-C4)烷基，其任选地被以下基团取代：1.1.h1)卤素；1.1.i)-NR40R41，其中R40和R41独立地为H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素或OR42，其中R42表示H或(C1-C3)烷基，或R40和R41可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S和NR43的环成员，其中R43表示H或(C1-C3)烷基；1.1.j)卤素；1.1.1)NO2；1.1.m)CN；和1.1.n)咪唑、噻唑、唑、吡啶、吡唑、嘧啶、异唑、异噻唑、噻吩、或呋喃；或R1表示1.2)选自咪唑、噻唑、唑、吡啶、吡唑、嘧啶、异唑、异噻唑、噻吩、和呋喃的5-6元芳香族杂环；所述R1杂环任选地带有最多4个独立地选自以下的取代基：1.2.a)(C1-C4)烷基，其可以任选地带有最多3个独立地选自以下的取代基：1.2.a1)卤素；1.2.a2)OR45，其中R45表示H或(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；1.2.a3)-NR46R47，其中R46和R47独立地为H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素，或R46和R47可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S、和NR48的环成员，其中R48表示H或(C1-C3)烷基；和1.2.a4)咪唑、噻唑、唑、吡啶、吡唑、嘧啶、异唑、异噻唑、噻吩、或呋喃；1.2.b)-(C3-C6)环烷基，其可以任选地带有最多2个独立地选自以下的取代基：1.2.b1)卤素；1.2.c)OR50，其中R50表示H；苯基；苄基；-(C3-C6)环烷基；或-(C1-C4)烷基，其可以任选地带有最多3个独立地选自以下的取代基：1.2.c1)卤素；1.2.e)-C(O)-NR56R57其中R56表示H或(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；和R57表示H或-(C1-C4)烷基，其任选地被以下基团取代：1.2.e1)卤素；或1.2.e5)-OR58，其中R58表示H或(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；1.2.f)-N(R62)-C(O)-R63，其中R62表示H或(C1-C3)烷基；和R63表示任选被取代的苯基，或(C1-C4)烷基；1.2.g)-SO2NR68R69，其中R68表示H或(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；和R69表示H或-(C1-C4)烷基，其任选地被以下基团取代：1.2.g1)卤素；或1.2.g5)-OR70，其中R70表示H或(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；1.2.h)-N(R74)-SO2-R75，其中R74表示H或(C1-C3)烷基，和R75表示任选被取代的苯基，或(C1-C4)烷基，其任选地被以下基团取代：1.2.h1)卤素；1.2.i)-NR80R81，其中R80和R81独立地为H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素或OR81a，其中R81a表示H或(C1-C3)烷基，或R80和R81可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S、和NR82的环成员，其中R82表示H或(C1-C3)烷基；1.2.j)卤素；1.2.k)任选被取代的苯基；1.2.1)NO2；1.2.m)CN；和1.2.n)咪唑、噻唑、唑、吡啶、吡唑、嘧啶、异唑、异噻唑、噻吩、或呋喃；R2表示卤素；-(C1-C5)烷基，其可以任选地带有卤素；或-O(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；R3表示3.1)-(C1-C5)烷基，其任选地被以下基团取代：3.1.a)-卤素；3.1.c)包含最多两个选自O、S、和N的杂原子的5-6元杂芳基，其任选地被卤素或-(C1-C3)烷基取代，3.1.d)-CN，3.1.e)-OR83，其中R83表示H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有最多3个独立地选自以下的取代基：3.1.e1)卤素；和3.1.e4)OR84，其中R84表示H或(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；3.1.f)-(C3-C5)环烷基，其可以任选地带有卤素；或3.1.g)-NR89R90，其中R89表示H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；和R90表示H或-(C1-C4)烷基，其任选地被以下基团取代：3.1.g1)卤素；3.1.g4)-SO2CH3；3.1.g5)-OR91，其中R91表示H或(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；或3.1.g7)R89和R90可以联接并且与它们连接的N一起形成芳香族或非芳香族的5-6元环，其可以任选地包含选自O、S、和NR95的环成员，其中R95表示H或(C1-C3)烷基；3.2)其中R96表示3.2.b)-(C3-C5)环烷基，其可以任选地带有卤素；或3.2.c)-(C1-C5)烷基，其可以任选地带有最多3个独立地选自以下的取代基：3.2.c1)卤素；和3.2.c5)-OR97，其中R97表示H或(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；3.3)其中R101表示H或-(C1-C5)烷基；3.4)其中R102表示H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；和R103表示H或-(C1-C5)烷基，其可以任选地带有最多3个独立地选自以下的取代基：3.4.a)卤素；3.4.d)-S(O)2CH3；和3.4.e)OR104，其中R104表示H或(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；3.6)选自咪唑、噻唑、唑、吡啶、吡唑、嘧啶、异唑、异噻唑、噻吩、和呋喃的5-6元芳香族杂环；3.7)卤素；或3.8)-CN；R4表示4.1)-(C1-C5)烷基，其任选地被以下基团取代：4.1.b)-卤素；4.1.c)-OR110，其中R110表示H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有最多3个独立地选自以下的取代基：4.1.c1)卤素；和4.1.c5)-NR112R113，其中R112和R113独立地为H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素，或R112和R113可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S、和NR114的环成员，其中R114表示H或(C1-C3)烷基；或4.1.d)-NR115R116，其中R115表示H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素，和R116表示H，任选被取代的苯基，或-(C1-C5)烷基，其可以任选地带有最多3个独立地选自以下的取代基：4.1.d1)卤素；4.1.d2)-S(O)2CH3；4.1.d3)OR117，其中R117表示H或(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；和4.1.d4)-NR118R119，其中R118和R119独立地为H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素，或R118和R119可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S、和NR120的环成员，其中R120表示H或(C1-C3)烷基；4.2)其中R121表示-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；d表示1、2、或3；e表示0或1；f表示0、1、或2；4.3)其中R123表示-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；g表示1、2、或3；h表示0、1、或2；4.4)其中R125表示4.4.a)H；4.4.b)-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；4.4.c)-SO2R127，其中R127表示任选被取代的苯基，或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；4.4.d)-C(O)R129，其中R129表示4.4.d1)任选被取代的苯基，4.4.d2)-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有最多3个独立地选自以下的取代基：4.4.d2.1)卤素；和4.4.d2.4)-OR130，其中R130表示H或(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；4.4.d3)-OR134，其中R134表示(C1-C3)烷基；或4.4.d4)NR135R136，其中R135和R136独立地为H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；和j表示1、2、或3；4.5)其中X表示C或N；R138表示4.5.a)(C1-C4)烷基，其可以任选地带有最多3个独立地选自以下的取代基：4.5.a1)卤素；4.5.a2)OR139，其中R139表示H或(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；和4.5.a3)-NR140R141，其中R140和R141独立地为H或-(C1-C3)烷基，或R140和R141可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S和NR142的环成员，其中R142表示H或(C1-C3)烷基；4.5.b)-(C3-C6)环烷基，其可以任选地带有最多2个独立地选自以下的取代基：4.5.b1)卤素；4.5.c)OR144，其中R144表示H；苯基；苄基；(C3-C6)环烷基；或(C1-C4)烷基，其可以任选地带有最多3个独立地选自以下的取代基：4.5.c1)卤素；4.5.c2)OR145，其中R145表示H或(C1-C3)烷基；和4.5.c3)NR146R147，其中R146和R1473独立地为H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素，或R146和R147可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S和NR148的环成员，其中R148表示H或(C1-C3)烷基；4.5.e)-C(O)-NR150R151，其中R150表示H或(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；和R151表示H或-(C1-C4)烷基，其任选地被以下基团取代：4.5.e1)卤素；或4.5.e6)-NR153R154，其中R153和R154独立地为H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素，或R153和R154可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S、和NR155的环成员，其中R155表示H或(C1-C3)烷基；4.5.f)-N(R156)-C(O)-R157，其中R156表示H或(C1-C3)烷基；和R157表示H，任选被取代的苯基，或(C1-C4)烷基；4.5.g)-SO2NR162R163，其中R162表示H或(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；和R163表示H或-(C1-C4)烷基，其任选地被以下基团取代：4.5.g1)卤素；或4.5.g6)-NR165R166，其中R165和R166独立地为H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素，或R165和R166可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S、和NR167的环成员，其中R167表示H或(C1-C3)烷基；4.5.h)-N(R168)-SO2-R169，其中R168表示H或(C1-C3)烷基，和R169表示H，任选被取代的苯基，或(C1-C4)烷基，其任选地被以下基团取代：4.5.h1)卤素；或4.5.h4)NR171R172，其中R171和R172独立地为H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素，或R171和R172可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S、和NR173的环成员，其中R173表示H或(C1-C3)烷基；4.5.i)-NR174R175，其中R174和R175独立地为H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素或OR175a，其中R175a表示H或(C1-C3)烷基，或R174和R175可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S、和NR176的环成员，其中R176表示H或(C1-C3)烷基；4.5.j)卤素；4.5.1)NO2；4.5.m)CN；或4.5.n)选自咪唑、噻唑、唑、吡啶、吡唑、嘧啶、异唑、异噻唑、噻吩、和呋喃的5-6元芳香族杂环；和k表示0、1、或2；4.6)其中R177表示H或-(C1-C3)烷基；和m表示1、2、或3；4.7)其中n表示1、2、或3；和p表示0、1、或2；4.8)其中q表示1、2、或3；4.9)其中R178表示4.9.a)H；4.9.b)-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；4.9.c)-SO2R180，其中R180表示任选被取代的苯基或-(C1-C3)烷基，其可以被卤素取代；4.9.d)-C(O)R182，其中R182表示任选被取代的苯基或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有最多3个独立地选自以下的取代基：4.9.d1)卤素；和4.9.d4)OR183，其中R183表示H或(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；4.9e)-C(O)OR187，其中R187表示(C广C3)烷基；或4.9.f)-C(O)-NR188R189，其中R188和R189各自独立地表示H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；r表示0、1、或2；和s表示0或1；4.10)其中R191表示4.10.a)H；4.10.b)-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；4.10c)-SO2R193，其中R193表示苯基或-(C1-C3)烷基，其二者都可以被卤素取代；4.10.d)-C(O)R194，其中R194表示(C1-C3)烷基，其可以任选地带有最多3个独立地选自以下的取代基：4.10.d1)卤素；4.10.d2)苯基；和4.10.d4)OR195，其中R195表示H或(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；4.10.e)-C(O)OR199，其中R199表示(C1-C3)烷基；或4.10.f)-C(O)-NR200R201，其中R200和R201各自独立地表示H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；X表示O、S、S(O)2、或NR203，其中R203表示H或-(C1-C3)烷基；和t表示0、1、或2；4.11)卤素；或4.12)-CN；或其可药用盐。在实施方案7中，本发明提供式(I)的化合物其中R1表示1.1)苯基，其可以任选地带有最多4个独立地选自以下的取代基：1.1.a)(C1-C4)烷基，其可以任选地带有最多3个独立地选自以下的取代基：1.1.a1)卤素；1.1.b)-(C3-C6)环烷基，其可以任选地带有最多2个独立地选自以下的取代基：1.1.b1)卤素；1.1.c)OR10，其中R10表示H，或(C1-C4)烷基，其可以任选地带有最多3个独立地选自以下的取代基：1.1.c1)卤素；1.1.i)-NR40R41，其中R40和R41独立地为H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；1.1.j)卤素；1.1.1)NO2；和1.1.m)CN；或R1表示1.2)选自噻唑、唑、吡啶、吡唑、嘧啶、异唑、异噻唑、和噻吩的5-6元芳香族杂环；所述R1杂环任选地带有最多4个独立地选自以下的取代基：1.2.a)(C1-C4)烷基，其可以任选地带有最多3个独立地选自以下的取代基：1.2.a1)卤素；和1.2.a4)咪唑、基唑、唑、吡啶、吡唑、嘧啶、异唑、异噻唑、噻吩、或呋喃；1.2.b)-(C3-C6)环烷基，其可以任选地带有最多2个独立地选自以下的取代基：1.2.b1)卤素；1.2.c)OR50，其中R50表示-(C1-C4)烷基，其可以任选地带有最多3个独立地选自以下的取代基：1.2.c1)卤素；1.2.i)-NR80R81，其中R80和R81独立地为H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；1.2.j)卤素；1.2.k)任选被取代的苯基；1.2.1)NO2；和1.2.m)CN；R2表示卤素或-(C1-C5)烷基；R3表示3.1)-(C1-C5)烷基，其任选地被以下基团取代：3.1.a)-卤素；3.1.d)-CN；或3.1.e)-OR83，其中R83表示H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有最多3个独立地选自以下的取代基：3.1.e1)卤素；3.1.g)-NR89R90，其中R89表示H；和R90表示-(C1-C4)烷基，其任选地被以下基团取代：-OR91，其中R91表示H或(C1-C3)烷基；3.2)其中R96表示3.2.b)-(C3-C5)环烷基，其可以任选地带有卤素；或3.2.c)-(C1-C5)烷基；3.3)其中R101表示H或-(C1-C5)烷基；3.4)其中R102表示H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；和R103表示H或-(C1-C5)烷基，其可以任选地带有最多3个独立地选自以下的取代基：3.4.a)卤素；3.6)选自咪唑、噻唑、唑、吡唑、异唑、和异噻唑的5-6元芳香族杂环；3.7)卤素；或3.8)-CN；R4表示4.1)-(C1-C5)烷基，其任选地被以下基团取代：4.1.b)-卤素；4.1.c)-OR110，其中R110表示H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有最多3个独立地选自以下的取代基：4.1.c1)卤素；或4.1.d)-NR115R116，其中R115表示H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素，和R116表示H，任选被取代的苯基，或-(C1-C5)烷基，其可以任选地带有最多3个独立地选自以下的取代基：4.1.d1)卤素；4.1.d3)OR117，其中R117表示H或(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；和4.1.d4)-NR118R119，其中R118和R119独立地为H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素，或R118和R119可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S、和NR120的环成员，其中R120表示H或(C1-C3)烷基；4.2)其中R121表示-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；d表示1、2、或3；e表示0或1；f表示0、1、或2；4.3)其中R123表示-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；g表示1、2、或3；h表示0、1、或2；4.4)其中R125表示4.4.a)H；4.4.b)-(C1-C3)烷基；4.4.c)-SO2R127，其中R127表示任选被取代的苯基，或-(C1-C3)烷基；4.4.d)-C(O)R129，其中R129表示4.4.d2)-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有4.4.d2.4)-OR130，其中R130表示H或(C1-C3)烷基；4.4.d3)-OR134，其中R134表示(C1-C3)烷基；或4.4.d4)NR135R136，其中R135和R136独立地为H或-(C1-C3)；和j表示1、2、或3；4.5)其中X表示C或N；R138表示4.5.a)(C1-C4)烷基，其可以任选地带有最多3个独立地选自以下的取代基：4.5.a1)卤素；4.5.b)-(C3-C6)环烷基，其可以任选地带有最多2个独立地选自以下的取代基：4.5.b1)卤素；4.5.c)OR144，其中R144表示H，或(C1-C4)烷基，其可以任选地带有最多3个独立地选自以下的取代基：4.5.c1)卤素；4.5.i)-NR174R175，其中R174和R175独立地为H或-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素；4.5.j)卤素；4.5.1)NO2；或4.5.m)CN；和k表示0、1、或2；4.6)其中R177表示H或-(C1-C3)烷基；和m表示1、2、或3；4.7)其中n表示1、2、或3；和p表示0、1、或2；4.8)其中q表示1、2、或3；4.9)其中R178表示4.9.a)H；4.9.b)-(C1-C3)烷基；4.9.c)-SO2R180，其中R180表示-(C1-C3)烷基；4.9.d)-C(O)R182，其中R182表示-(C1-C3)烷基，其可以任选地带有最多3个独立地选自以下的取代基：4.9.d4)OR183，其中R183表示H或(C1-C3)烷基；4.9e)-C(O)OR187，其中R187表示(C1-C3)烷基；或4.9.f)-C(O)-NR188R189，其中R188和R189各自独立地表示H或-(C1-C3)烷基；r表示0、1、或2；和s表示0或1；4.10)其中R191表示4.10.a)H；4.10.b)-(C1-C3)烷基；4.10c)-SO2R193，其中R193表示-(C1-C3)烷基；4.10.d)-C(O)R194，其中R194表示(C1-C3)烷基，其可以任选地带有最多3个独立地选自以下的取代基：4.10.d4)OR195，其中R195表示H或(C1-C3)烷基；4.10.e)-C(O)OR199，其中R199表示(C1-C3)烷基；或4.10.f)-C(O)-NR200R201，其中R200和R201各自独立地表示H或-(C1-C3)烷基；X表示O、S、S(O)2、或NR203，其中R203表示H或-(C1-C3)烷基；和t表示0、1、或2；4.11)卤素；或4.12)-CN；或其可药用盐。可用于合成本发明化合物的中间体具有如下Q1所示的通式：其中R表示H或(C1-C5)烷基；和R2表示卤素；-(C1-C5)烷基，其可以任选地带有卤素；或-O(C1-C3)烷基，其可以任选地带有卤素。可用于合成本发明化合物的第二中间体具有如下Q2所示的通式：其中G3表示卤素、(C1-C5)烷基、-CN、-C(O)O(C1-C5)烷基、或-C(O)H。定义在本文中使用术语化合物、盐、多晶型物、水合物、溶剂合物等的复数形式时，其也表示单独的化合物、盐、多晶型物、异构体、水合物、溶剂合物等。本发明的化合物可以包含一个或多个不对称中心，其根据期望的各种取代基的位置和性质的不同而异。不对称碳原子可作为(R)或(S)构型存在，在单一不对称中心的情况中产生外消旋混合物，在多个不对称中心的情况中产生非对映体混合物。在某些情况中，可能由于围绕给定键的限制性旋转而存在不对称性，例如邻接指定化合物的两个被取代芳香环的中间的(central)键。环上的取代基也可以作为顺式或反式存在。意在所有这种构型(包括对映体和非对映体)都被包括在本发明范围内。优选的化合物是产生更期望的生物活性的那些。本发明化合物的单独的、纯的或部分纯化的异构体和立体异构体或外消旋混合物或非对映体混合物也被包括在本发明范围内。这种物质的纯化和分离可以通过本领域中已知的标准技术完成。光学异构体可以通过根据常规方法拆分外消旋混合物得到，例如通过使用光学活性的酸或碱形成非对映异构体盐或形成共价的非对映体。适合的酸的实例为酒石酸、二乙酰基酒石酸、二(甲苯酰基)酒石酸和樟脑磺酸。非对映异构体的混合物可以根据它们的物理和/或化学差异通过本领域已知的方法例如色谱法和/或分步结晶法将它们分离为单独的非对映体。然后从分离的非对映体盐释放光学活性的碱和酸。用于分离光学异构体的不同方法包括使用手性色谱法(例如，手性的HPLC柱)，使用或不使用常规的衍生化，最佳地进行选择以使对映异构体的分离最大化。适合的手性HPLC柱由Diacel生产，例如，ChiracelOD和ChiracelOJ，以及其它许多，其所有都可以常规选择。使用或不使用衍生化的酶促分离也是有用的。本发明的光学活性化合物同样地可以通过利用光学活性的起始原料通过手性合成得到。本发明还涉及本文中公开的化合物的有用形式，例如所有实施例的化合物的可药用盐、共沉淀物、代谢物、水合物、溶剂合物和前体药物。术语“可药用盐”是指本发明化合物的相对无毒的、无机或有机的酸加成盐。例如参见S.M.Berge等人，″PharmaceuticalSalts，″J.Pharm.Sci.，1977，66，1-19。可药用盐包括通过使起到碱的作用的主要化合物与无机酸或有机酸反应以形成盐而得到的那些，例如盐酸、硫酸、磷酸、甲烷磺酸、樟脑磺酸、草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸的盐。可药用盐还包括其中主要化合物作为酸起作用并且与适当的碱反应而形成诸如下述的盐的那些，例如，钠、钾、钙、镁、铵、和胆碱(chorine)盐。本领域技术人员另外认识到要求保护的化合物的酸加成盐可以通过使化合物与适合的无机酸或有机酸通过许多已知方法中的任一种反应来制备。做为选择，本发明的酸性化合物的碱金属和碱土金属盐通过使本发明化合物与适合的碱通过各种已知方法反应来制备。本发明化合物的代表性盐包括通过本领域中公知的方法从例如无机酸或有机酸形成的常规的无毒盐和季铵盐。例如，这种酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、肉桂酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙烷磺酸盐、衣康酸盐、乳酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酯酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、磺酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、和十一烷酸盐。碱盐包括碱金属盐例如钾和钠的盐，碱土金属盐例如钙和镁的盐，和与有机碱例如二环己基胺和N-甲基-D-葡糖胺的铵盐。另外，包含碱性氮的基团可以使用以下试剂季铵化，例如低级烷基卤例如甲基、乙基、丙基、和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；二烃基硫酸酯，如二甲基、二乙基、和二丁基的硫酸酯；和二戊基硫酸酯；长链卤化物，例如癸基、十二烷基、十四烷基、和十八烷基的氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卤化物如苄基和苯乙基的溴化物；及其它。用于本发明的术语“溶剂合物”是化合物与溶剂分子配位形成固态或液态复合物的那些化合物形式。水合物是溶剂合物的特定形式，其中的溶剂是水。术语“烷基”是指直链或支链的饱和烃原子团，通常具有1到6个、1到4个、或1到3个碳原子，举例说明如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正戊基和正己基。术语“环烷基”是指饱和的碳环基团。优选的环烷基包括C3-C6环，举例说明如环丙基、环戊基、和环己基。术语“烷氧基”是指直链或支链的饱和烃原子团，通常具有1到6个、1到4个、或1到3个碳原子并且通过氧原子结合，举例说明如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、戊氧基、异戊氧基、己氧基、异己氧基。术语“烷氧基”和“烷基氧基”经常以相同含义使用。术语“烷基氨基”是指具有一个或两个(独立选择的)烷基取代基的氨基，举例说明如甲氨基、乙胺基、正丙氨基、异丙氨基、叔丁氨基、正戊氨基、正己氨基、N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-甲基-N-正丙基氨基、N-异丙基-N-正丙基氨基、N-叔丁基-N-甲基氨基、N-乙基-N-正戊基氨基和N-正己基-N-甲基氨基。术语“烷基氨基羰基”是指烷基氨基羰基，具有一个或两个(独立地选择的)烷基取代基，举例说明如甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、正丙基氨基羰基、异丙基氨基羰基、叔丁基氨基-羰基、正戊基氨基羰基、正己基氨基羰基、N，N-二甲基氨基羰基、N，N-二乙基氨基羰基、N-乙基-N-甲基氨基羰基、N-甲基-N-正丙基氨基羰基、N-异丙基-N-正丙基氨基羰基、N-叔丁基-N-甲基氨基羰基、N-乙基-N-正戊基氨基-羰基和N-正己基-N-甲基氨基羰基。术语“烷基氨基磺酰基”是指氨基磺酰基，在氨基部分上具有一个或两个(独立地选择的)烷基取代基，举例说明如甲基氨基磺酰基、乙基氨基磺酰基、正丙基氨基磺酰基、异丙基氨基磺酰基、叔丁基氨基磺酰基、正戊基氨基磺酰基、正己基-氨基磺酰基、N，N-二甲基氨基磺酰基、N，N-二乙基氨基磺酰基、N-乙基-N-甲基氨基磺酰基、N-甲基-N-正丙基氨基磺酰基、N-异丙基-N-正丙基氨基磺酰基、N-叔丁基-N-甲基氨基磺酰基、N-乙基-N-正戊基氨基磺酰基和N-正己基-N-甲基氨基磺酰基。术语“烷基磺酰基氨基”是指下述的磺酰基氨基，即，在磺酰基氨基部分上有一个烷基取代基，举例说明如甲基磺酰基氨基、乙基磺酰基氨基、正丙基磺酰基氨基、异丙基磺酰基氨基、叔丁基-磺酰基氨基、正戊基磺酰基氨基和正己基磺酰基氨基。术语“烷氧基羰基”是指被烷氧基取代的羰基，举例说明如甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、叔丁氧基羰基、正戊氧基羰基和正己氧基羰基。术语“烷氧基羰基氨基”是指在羰基部分上被烷氧基取代的羰基氨基，举例说明如甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、正丙氧基羰基氨基、异丙氧基羰基氨基、叔丁氧基羰基氨基、正戊氧基羰基氨基和正己氧基羰基氨基。术语“杂芳基”是指具有5到1O个、或5或6个环原子和最多4个选自氮、氧和硫的杂原子的单-或双-环原子团，其中至少一个环是芳香族的。其可以通过环碳原子或环氮原子连接。如果表示双环，在其中一个环是芳香族的，而另一个不是，其可以在任一个环上连接。这种基团的示例性实例为噻吩、呋喃、吡咯、噻唑、唑、咪唑、吡啶、嘧啶、哒嗪、吲哚、吲唑、苯并呋喃、苯并噻吩、喹啉、和异喹啉基团。描述包含最多三个独立地选自N、O、和S的杂原子的5-6元芳香族杂环的术语是指芳香族杂环，例如呋喃、噻吩、吡咯、吡唑、三唑、异唑、唑、噻唑、异噻唑、咪唑(imidaxole)、二唑、1，3，2-二唑、1，2，5-噻唑、1，2-吡喃酮、1，4-吡喃酮、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪、邻-和对-异嗪、1，2，5-噻嗪、1，2，4-二嗪、等等。描述8-10个环成员的双环杂环，其中至少一个环为芳香性的并且包含最多3个独立地选自N、N→O、O、和S的部分，和所述双环杂环的任何非芳香族环任选地包含最多三个独立地选自以下的部分：O、S、S(O)、S(O)2、和NR的术语是指如上所述的双环杂环，其中至少一个环是5-6元芳香族杂环，其稠合于可为芳香的或非芳香的第二个环。在这个第二环是芳香族的时，其还可以任选地包含最多3个独立地选自N、N→O、O、和S的部分，并且在这个第二环是非芳香族的时，其可以任选地包含最多三个独立地选自O、S、S(O)、S(O)2、和NR的部分。术语“杂环基”是指饱和或部分不饱和的单-或双-环杂环基，其包含3到8个或5到6个环原子和1到3个独立地选自氮、氧和硫、CO、SO和SO2的杂原子或杂基团，例如四氢呋喃-2-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、吡咯啉基、哌啶基、吗啉基、或全氢氮杂基(perhydroazepinyl)。其可以通过环碳原子或环氮原子连接。术语“卤代”和“卤素”是指氟、氯、溴或碘。其中至少一个环是芳香族的9-10个环成员的二环碳环是诸如茚、isoindene、和四氢萘的化合物。描述烷基或烷氧基可以任选地带有卤素，或者可以被卤素取代的术语是指该基团可以带有一个或多个卤素，最多为全卤代的。在叙述基团-NRR的术语中，两个R基团可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其任选地包含选自O、S、和NRx的环成员，其中Rx表示H或(C1-C3)烷基，意思是表示形成基团例如吡咯烷、咪唑烷、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉等。表示叔氨基部分的两个取代基团可以联接并且与它们连接的N原子一起形成芳香族或非芳香族的5-6元环，其可以任选地包含选自O、S、和NR的环成员的术语，意思是表示形成诸如下述5-6元含氮杂环的可能性，例如吡咯、吡唑、哌嗪、吗啉、哌啶、咪唑、吡咯烷、咪唑烷(imidazolidene)等。在NR表示为杂环的一部分时，这意味着该N原子是环成员，R是取代基。叙述包含最多两个选自O、S、和N的杂原子的5-6元杂芳基的术语是指基团例如呋喃、噻吩、吡咯、吡唑、唑、异唑、噻唑、异噻唑、咪唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、异嗪(isoxazine)等。术语“芳基”是指单环到三环的碳环原子团，其至少一个环为芳香族的，具有通常6到14个碳原子，举例说明如苯基、萘基和菲基。术语“被取代的苯基”是指具有一个或多个(但是典型地至多三个)独立地选自以下的基团的苯基：卤素；烷基如(C1-C3)烷基；烷氧基如O(C1-C3)烷基；CN；环烷基；杂芳基；杂环基；氨基；烷基氨基如单-或二-(C1-C3)烷基氨基；酰基氨基，其中例如酰基基团为-C(O)(C1-C3)烷基或-C(O)苯基烷氧基羰基；CN；NO2；炔基；烯基；C(O)NH2；C(O)NH(C1-C3)烷基；C(O)N((C1-C3)烷基)2；C(O)NH-苯基；-NHC(O)NH2；烷基氨基磺酰基；烷基磺酰基氨基；和烷氧基羰基氨基，并且在这些基团中，烷基和苯基可以进一步被卤素取代。表述苯基可以任选地被卤素取代的术语是指该苯基任选地可以带有一个或多个取代基，所述取代基独立地选自氟、氯、溴和碘，最多为全卤代，但是典型地带有至多三个这种基团。表述环烷基可以任选地带有卤素或烷氧基的术语意思是表示该环烷基可以带有一个或多个卤素取代基，最多为全卤代，和/或其可以带有一个或多个烷氧基，通常最多为三个。本领域技术人员理解，在两个杂原子连接于一个脂肪族碳原子时，得到物质通常是不稳定的。因此，在本发明中，在脂族基团带有含两个杂原子的取代基(例如氨基和烷氧基，例如)时，其中杂原子连接于脂族基团，这种包含杂原子的取代基通常需要位于脂肪族物质的不同碳原子上。表示从化学亚结构或官能团延伸的化学键的横过线末端的波形线表示该亚结构或基团通过该键连接于分子的其余部分。羰基基团在化学结构或亚结构中表示为C＝O，或在通式中表示为C(O)。在通过列举组分单元命名多单元官能团时，首先叙述末端的单元，然后叙述相邻的单元，以及其它。这种类型的命名法的实例是“烷基苯基”，其表示烷基位于苯基上，所述苯基又连接到分子的其余部分。反之，术语“苯基烷基”表示苯基位于烷基上，所述烷基又连接到分子的其余部分。另一个实施例为“环烷基烷基”，其表示环烷基连接于烷基，所述烷基又连接到分子的其余部分。在本文档中，为了简化起见，取代基团的名称通常(但不总是)作为母体化合物的名称给出，而不是使用表示它们作为取代基状态的命名。因此，例如，如果本发明化合物中的取代基是吡啶环，其通常被称为“吡啶”取代基，而不是称为“吡啶基”。在不采用表示取代基状态的命名法并且取代基以其母体的术语命名时，可以从语境明确其作为取代基的状态。本文叙述的化合物的盐可通过将化合物作为盐酸盐分离得到，所述盐酸盐通过用在适合的溶剂例如THF中的无水HCl处理游离碱来制备。通常，本发明化合物的期望的盐可以在化合物最终的分离和纯化过程中通过本领域已知的方法原地制备。或者，期望的盐可以通过使纯化的化合物以其游离碱形式与适合的有机或无机酸反应并且分离由此形成的盐分别地进行这两步来制备。这些方法是常规的并且对于本领域技术人员来说是显而易见的。如果用作活性化合物，则本发明的化合物优选以或多或少的纯的形式分离，也就是或多或少地不含来自合成过程的残余物。纯度可以通过化学家或药剂师已知的方法测定(主要参见Remington′sPharmaceuticalSciences，18thed.1990，MackPublishingGroup，Enolo)。优选地，化合物为大于99％纯度(w/w)，并且如有必要可以使用大于95％、90％、或85％的纯度。在本文文件中，为了简化起见，优先使用单数的术语而不是复数术语，但是除非另有说明，单数术语通常意味着包括复数术语。例如，措辞“治疗患者疾病的方法，包括对患者给予有效量的权利要求1的化合物”意思是同时治疗超过一种疾病以及给予超过一种的权利要求1的化合物。本发明的化合物表现出不可预见的、有用的药理学和药代动力学活性谱。因此，它们适合用作治疗和/或预防人类和动物病症的药物。本发明化合物的药物组合物本发明还涉及药物组合物，其包含一种或多种本发明的化合物。通过对有此需要的患者给药，可以使用这些组合物实现期望的药理学效果。对于本发明来说，患者是需要治疗特定病况或疾病的哺乳动物，包括人。因此，本发明包括由可药用载体和药学有效量的本发明化合物或其盐组成的药物组合物。可药用载体优选是在与活性成分的有效活性相容的浓度下对患者相对无毒的和无害的载体，使得可归因于载体的任何副作用不会损害活性成分的有利效果。化合物的药学有效量优选是对被治疗的特定病况产生结果或产生影响的量。本发明的化合物可以与本领域公知的可药用载体一起给予，使用任何有效的常规剂量单元形式，包括立即、缓慢和定时释放制剂、经口、非肠道、局部、经鼻、经眼、眼科、舌下、直肠、阴道等。对于口服给药，化合物可以配制为固体或液体制剂，例如胶囊、丸剂、片剂、锭剂、菱形片、熔融剂、粉末剂、溶液剂、悬浮剂、或乳剂，并且可以根据生产药物组合物领域已知的方法制备。固体单位剂型可为胶囊，其可为普通的硬壳或软壳的明胶类型的胶囊，包含例如表面活性剂、润滑剂、和惰性填料如乳糖、蔗糖、磷酸钙、和玉米淀粉。在另一个实施方案中，本发明的化合物可以与常规的片剂基质例如乳糖、蔗糖和玉米淀粉一起制片，并且与如下物质组合：粘合剂例如阿拉伯胶、玉米淀粉、或明胶，用于帮助片剂在给药之后崩解和溶解的崩解剂例如马铃薯淀粉、海藻酸、玉米淀粉、和瓜尔胶、黄蓍树胶、阿拉伯胶，用于改善片剂造粒流动性和用于防止片剂材料粘合于片剂冲模和冲孔表面的润滑剂例如滑石粉、硬脂酸、或硬脂酸的镁、钙或锌盐，用于增强片剂的美观性和使它们更容易被患者接受的染料、着色剂、和调味剂例如薄荷、水杨酸甲酯、或樱桃香精。用于口服液体剂型的适合的赋形剂包括磷酸氢钙和稀释剂例如水和醇类，例如乙醇、苄醇、和聚乙二醇(polyethylenealcohol)，加入或不加入可药用的表面活性剂、助悬剂或乳化剂。有多种其它材料可作为包衣存在或用于以其它方式改变剂量单位的外形。例如，片剂、丸剂或胶囊可用虫胶、糖或其二者包衣。可分散的粉剂和颗粒剂适合于制备水悬浮液。它们在与分散剂或润湿剂、助悬剂和一种或多种防腐剂的混合物质中提供活性成分。适合的分散剂或润湿剂和助悬剂由上述已经提及的那些举例说明。还可以存在有另外的赋形剂例如上述的甜味剂、调味剂和着色剂。本发明的药物组合物还可以为水包油型乳剂的形式。油相可为植物油例如液体石蜡或植物油的混合物。适合的乳化剂可为(1)天然存在的树胶例如阿拉伯树胶和黄蓍树胶，(2)天然存在的磷脂例如大豆卵磷脂(soybeanandlecithin)，(3)衍生自脂肪酸和已糖醇酐的酯或偏酯例如单油酸山梨醇酐酯，(4)所述偏酯与氧化乙烯的缩合产物，例如聚氧乙烯单油酸山梨醇酐酯。乳剂还可以包含甜味剂和调味剂。油悬浮液可以通过将活性成分悬浮在植物油诸如例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油，或悬浮在矿物油例如液体石蜡中配制。油悬浮液还可以包含增稠剂诸如例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。悬浮液也可包含一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯；一种或多种着色剂；一种或多种调味剂；和一种或多种甜味剂例如蔗糖或糖精。可以使用甜味剂诸如例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖配制糖浆剂和酏剂。这种制剂还可以包含缓和剂、和防腐剂例如对羟基苯甲酸甲酯和丙酯、和调味剂以及着色剂。本发明的化合物也可以非肠道给药，也就是说，皮下、静脉内、眼内、滑膜内、肌肉内、或腹膜内给药，作为化合物的在优选生理学可接受的稀释剂中的可注射剂量，所述生理学可接受的稀释剂具有可为无菌的液体或液体混合物的药物载体，例如水、盐水、含水葡萄糖和相关的糖溶液；醇类，例如乙醇、异丙醇、或十六醇；二醇类，例如丙二醇或聚乙二醇；甘油缩酮(glycerolketals)类例如2，2-二甲基-1，1-二氧杂环戊烷-4-甲醇；醚类，例如聚(乙二醇)400，油、脂肪酸、脂肪酸酯或脂肪酸甘油酯，或乙酰化的脂肪酸甘油酯，加入或不加入可药用的表面活性剂，例如皂类或洗涤剂，助悬剂例如果胶、卡波姆、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、或羧甲基纤维素，或乳化剂和其它药物助剂。可用于本发明的非肠道制剂的示例性油类为石油、动物、植物或合成来源的那些，例如花生油、豆油、芝麻油、棉子油、玉米油、橄榄油、石蜡油和矿物油。适合的脂肪酸包括油酸、硬脂酸、异硬脂酸和肉豆蔻酸。适合的脂肪酸酯是例如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。适合的皂类包括脂肪酸的碱金属、铵、和三乙醇胺盐，适合的洗涤剂包括阳离子型洗涤剂，例如二甲基二烷基卤化铵、烷基卤化吡啶、和烷基胺乙酸盐；阴离子型洗涤剂，例如，烷基、芳基和烯烃磺酸盐，烷基、烯烃、醚和单甘油酯硫酸盐、和磺基丁二酸盐；非离子型洗涤剂，例如脂肪胺氧化物、脂肪酸链烷醇酰胺、和聚(氧化乙烯-氧化丙烯)或氧化乙烯或氧化丙烯共聚物；和两性洗涤剂，例如，烷基-β-氨基丙酸盐、和2-烷基咪唑啉季胺盐；以及混合物。本发明的非肠道组合物典型地在溶液中包含约0.5重量％到约25重量％的活性成分。还可以有利地使用防腐剂和缓冲剂。为了使在注射位置的刺激最小化或消除该刺激，这种组合物可以包含具有亲水亲油平衡(HLB)优选为约12到约17的非离子型表面活性剂。表面活性剂在这种制剂中的量优选为约5重量％到约15重量％。表面活性剂可以是具有上述HLB的单一组分，或者可以是具有期望HLB的两种或多种组分的混合物。用于非肠道制剂的示例性表面活性剂为聚乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯类，例如单油酸山梨醇酐酯和氧化乙烯与由氧化丙烯与丙二醇缩合形成的疏水性基质的高分子量加合物。药物组合物可为无菌的可注射水悬浮液的形式。这种悬浮液可以根据已知的方法使用适合的分散剂或润湿剂和助悬剂配制，诸如例如，羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍树胶、和阿拉伯树胶；可为天然存在的磷脂的分散剂或润湿剂，例如卵磷脂、烯化氧与脂肪酸的缩合产物例如聚氧乙烯硬脂酸酯、环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物例如十七(乙烯氧基)十六烷醇、氧化乙烯与衍生自脂肪酸和已糖醇的偏酯的缩合产物例如聚氧乙烯单油酸山梨醇酯、氧化乙烯与衍生自脂肪酸和已糖醇酐的偏酯的缩合产物例如聚氧乙烯单油酸山梨醇酐酯。无菌的可注射制剂还可以是在无毒的非肠道可接受的稀释剂或溶剂酯的无菌的可注射溶液或悬浮液。可以使用的稀释剂和溶剂是例如水、林格溶液、等渗氯化钠溶液、和等渗葡萄糖溶液。另外，通常可以使用无菌的固定油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可以使用任何温和的固定油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。另外，可以将脂肪酸例如油酸用于制备可注射制剂。本发明的组合物还可以以栓剂形式给药，用于药物的直肠给药。这些组合物可以通过将药物与适合的无刺激性赋形剂混合制备，所述赋形剂在正常温度下为固体但是在直肠温度为液体并且因此可以在直肠中融化以释放药物。这种材料是例如可可脂和聚乙二醇。用于本发明方法的另一种制剂采用透皮递送装置(“贴片”)。这种透皮贴片可用于以可控量提供本发明化合物的连续或间断输注。用于递送药剂的透皮贴片的构建和使用为本领域公知的(参见例如美国专利5,023,252，在1991年6月11日公布，被并入本文作为参考)。这种贴片可以构造为用于药剂的连续递送、脉冲递送、或按需递送。非肠道给药的控释制剂包括本领域公知的脂质体、聚合物微球体和聚合物凝胶制剂。期望或需要通过机械递送装置将药物组合物引入到患者中。用于递送药剂的机械输送装置的构建和使用使本领域中公知的。用于例如将药物直接给药到脑的定向技术(Directtechniques)通常包括将药物递送导管置于患者脑室(ventricular)系统中，以绕过血-脑屏障。用于将药剂输送到身体的特定解剖学区域的这种可植入递送系统之一描述在1991年4月30日公布的美国专利5,011,472中。在必要和期望时，本发明的组合物还可以包含其它常规的可药用配混成分，其通常称为载体或稀释剂。可以使用常规方法制备适合剂型的这种组合物。这些成分和方法包括在以下参考文献中描述的那些，其每个被并入本文作为参考，Powell，M.F.等人，″CompendiumofExcipientsfbrParenteralFormulations″PDAJournalofPharmaceuticalScience&Technology1998，52(5)，238-311；Strickley，R.G″ParenteralFormulationsofSmallMoleculeTherapeuticsMarketedintheUnitedStates(1999)-Part-1″PDAJournalofPharmaceuticalScience&Technology1999，53(6)，324-349；andNema，S.等人，″ExcipientsandTheirUseinInjectableProducts″PDAJournalofPharmaceuticalScience&Technology1997，51(4)，166-171。可以酌情用于配制预定给药途径的组合物的通常使用的药物成分包括：酸化剂(实例包括但不限于乙酸、柠檬酸、富马酸、盐酸、硝酸)；碱化剂(实例包括但不限于氨溶液、碳酸铵、二乙醇胺、单乙醇胺、氢氧化钾、硼酸钠、碳酸钠、氢氧化钠、三乙醇胺(triethanolamine)、三乙醇胺(trolamine))；吸附剂(实例包括但不限于粉状的纤维素和活性炭)；气雾剂发射剂(实例包括但不限于二氧化碳、CCl2F2、F2ClC-CClF2和CClF3)；空气置换剂(实例包括但不限于氮气和氩气)；抗真菌防腐剂(实例包括但不限于苯甲酸、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸钠)；抗微生物防腐剂(实例包括但不限于苯扎氯铵、苄索氯铵、苄醇、西吡氯铵、三氯叔丁醇、酚、苯基乙醇、硝酸苯汞和硫柳汞)；抗氧化剂(实例包括但不限于抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁羟茴醚、丁羟甲苯、次磷酸、单硫代甘油(monothioglycerol)、没食子酸丙酯、维生素C钠、亚硫酸氢钠、甲醛合次硫酸氢钠、焦亚硫酸钠)；粘合材料(实例包括但不限于嵌段聚合物、天然和合成的橡胶、聚丙烯酸酯类、聚氨酯类、硅氧烷类、聚硅氧烷类和苯乙烯-丁二烯共聚物)；缓冲剂(实例包括但不限于偏磷酸钾、磷酸二钾、乙酸钠、无水的柠檬酸钠和柠檬酸钠二水合物)载体(实例包括但不限于阿拉伯胶糖浆、芳香族糖浆、芳香酏剂、樱桃糖浆、可可糖浆、橙皮糖浆、糖浆、玉米油、矿物油、花生油、芝麻油、抑菌的氯化钠注射液和抑菌的注射用水)螯合剂(实例包括但不限于依地酸二钠和依地酸)着色剂(实例包括但不限于FD&CRedNo.3、FD&CRedNo.20、FD&CYellowNo.6、FD&CBlueNo.2、D&CGreenNo.5、D&COrangeNo.5、D&CRedNo.8、焦糖和氧化铁红)；澄清剂(实例包括但不限于膨润土)；乳化剂(实例包括但不限于阿拉伯胶、聚西托醇、鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯、卵磷脂、单油酸山梨醇酐酯、聚氧乙烯50一硬脂酸酯)；包封剂(实例包括但不限于明胶和醋酞纤维素)香料(实例包括但不限于茴香油、肉桂油、可可粉、薄荷脑、橙皮油、薄荷油和香草醛)；湿润剂(实例包括但不限于甘油、丙二醇和山梨醇)；研磨剂(实例包括但不限于矿物油和甘油)；油类(实例包括但不限于花生油、矿物油、橄榄油、花生油、芝麻油和植物油)；软膏基质(实例包括但不限于羊毛脂、亲水性软膏、聚乙二醇软膏、石蜡油、亲水性石蜡油、白色软膏、黄色软膏、和玫瑰水软膏)；渗透增强剂(透皮递送)(实例包括但不限于单羟基醇或多羟基醇、一元醇或多元醇、饱和或不饱和的脂肪醇、饱和或不饱和的脂肪酸酯、饱和或不饱和的二羧酸、精油、磷脂酰基衍生物、脑磷脂、萜烯类、酰胺类、醚类、酮类和脲类)增塑剂(实例包括但不限于邻苯二甲酸二乙基酯和甘油)；溶剂(实例包括但不限于乙醇、玉米油、棉子油、甘油、异丙醇、矿物油、油酸、花生油、纯水、注射用水、无菌注射用水、和冲洗用无菌水)硬化剂(实例包括但不限于鲸蜡醇、十六烷基酯蜡、微晶蜡、石蜡、十八醇、白蜡和黄石蜡)；栓剂基质(实例包括但不限于可可脂和聚乙二醇类(混合物))；表面活性剂(实例包括但不限于苯扎氯铵、壬苯醇醚10、辛苯昔醇9(oxtoxynol9)、土温80、月桂硫酸钠、和山梨糖醇酐单棕榈酸酯)；助悬剂(实例包括但不限于琼脂、膨润土、卡波姆、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟基丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、高岭土、甲基纤维素、黄蓍胶和硅酸镁铝)；甜味剂(实例包括但不限于阿斯巴甜、葡萄糖、甘油、甘露醇、丙二醇、糖精钠、山梨醇和蔗糖)；片剂防粘剂(实例包括但不限于硬脂酸镁和滑石粉)；片剂粘合剂(实例包括但不限于阿拉伯胶、海藻酸、羧甲基纤维素钠、可压缩的糖、乙基纤维素、明胶、液状葡萄糖、甲基纤维素、非交联的聚乙烯基吡咯烷酮、和预糊化淀粉)；片剂和胶囊稀释剂(实例包括但不限于磷酸氢钙、高岭土、乳糖、甘露醇、微晶纤维素、粉末纤维素、沉淀碳酸钙、碳酸钠、磷酸钠、山梨醇和淀粉)；片剂包衣剂(实例包括但不限于液状葡萄糖、羟乙基纤维素、羟基丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、醋酞纤维素和虫胶)；直接压片赋形剂(实例包括但不限于磷酸氢钙)；片剂崩解剂(实例包括但不限于海藻酸、羧甲基纤维素钙、微晶纤维素、波尔阿克里林钾、交联的聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠、淀粉乙醇酸钠、和淀粉)；片剂助流剂(实例包括但不限于胶态氧化硅，玉米淀粉和滑石粉)；片剂润滑剂(实例包括但不限于硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、硬脂酸和硬脂酸锌)；片剂/胶囊遮蔽剂(opaquants)(实例包括但不限于二氧化钛)；片剂抛光剂(实例包括但不限于carnuba蜡和白蜡)；增稠剂(实例包括但不限于蜂蜡、鲸蜡醇和石蜡)；张性剂(tonicityagent)(实例包括但不限于葡萄糖和氯化钠)；增粘剂(实例包括但不限于海藻酸、膨润土、卡波姆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、海藻酸钠和黄蓍胶)；和润湿剂(实例包括但不限于十七(乙烯氧基)十六烷醇、卵磷脂、山梨醇单油酸酯、聚氧乙烯山梨醇单油酸酯、和聚氧乙烯硬脂酸酯)。本发明的药用组合物可以举例说明如下：无菌的IV溶液：使用无菌的可注射水生产本发明的期望化合物的5mg/mL溶液，并且如有必要时进行pH调节。用无菌5％葡萄糖将溶液稀释用于给药1-2mg/mL，并且作为IV输注在约60分钟内给药。用于IV给药的冻干粉末：可以使用(i)100-1000mg的本发明的期望化合物冻干粉末、(ii)32-327mg/mL柠檬酸钠、和(iii)300-3000mg右旋糖酐40制备无菌制剂。将制剂用无菌的可注射盐水或葡萄糖5％重构为10到20mg/mL的浓度，将其进一步用盐水或葡萄糖5％稀释到0.2-0.4mg/mL，并且作为IV浓注或在15-60分钟IV输注给药。肌肉内悬浮剂：制备以下溶液剂或悬浮剂用于肌肉内注射：50mg/mL的期望的不溶于水的本发明化合物5mg/mL的羧甲基纤维素钠4mg/mL土温809mg/mL氯化钠9mg/mL苄醇硬壳胶囊：通过填充标准两段硬明胶胶囊制备许多单位胶囊，每个填充100mg的粉末活性成分、150mg乳糖、50mg纤维素和6mg硬脂酸镁。软胶囊：制备活性成分在可消化的油例如豆油、棉子油或橄榄油中的混合物并且通过排代泵注射到熔融明胶中以形成包含100mg活性成分的软胶囊。将胶囊洗涤并且干燥。可以将活性成分溶解于聚乙二醇、甘油、和山梨醇的混合物中，以制备可与水混溶的药物混合物。片剂：通过常规的方法制备许多片剂，使得剂量单位包含100mg活性成分、0.2mg_胶体二氧化硅、5mg硬脂酸镁、275mg微晶纤维素、11mg淀粉、98.8mg乳糖。可以施加适合的含水和无水包衣以增加适口性、改善外观(elegance)和稳定性或延迟吸收。立即释放片剂/胶囊：这些是通过常规方法和新方法生产的固体口服剂型。这些单位在无水条件下口服使用，药物立即溶解和递送。将活性成分混合在包含例如糖、明胶、果胶和甜味剂的成分的液体中。通过冷冻干燥和固态提取技术将这些液体固化为固体片剂或胶囊形片。可以将药物化合物与粘弹性的和热弹性的糖和聚合物或泡腾组分一起压缩，以产生设计无需水而立即释放的多孔基体。治疗过度增殖病症的方法本发明涉及使用本发明的化合物及其组合物治疗哺乳动物过度增殖病症的方法。化合物可以用于使细胞增殖和/或细胞分裂得到抑制、阻断、减少、降低等，和/或产生凋亡。这种方法包括对有需要的哺乳动物(包括人类)给予有效治疗该病症的量的本发明化合物或其可药用盐、异构体、多晶型物、代谢物、水合物、溶剂合物、或酯；等等。过度增殖病症包括但不限于例如，银屑病、瘢痕疙瘩、和影响皮肤的其它增生、良性的前列腺增生(BPH)、实体瘤例如乳房、呼吸道、脑、生殖器官、消化道、泌尿道、眼、肝脏、皮肤、头和颈、甲状腺、甲状旁腺的癌症和它们的远距离转移癌。那些病症还包括淋巴瘤、肉瘤、和白血病。乳癌的实例包括但不限于侵润性导管癌、侵润性小叶癌、导管原位癌、和小叶原位癌。呼吸道癌症的实例包括但不限于小细胞肺癌和非小细胞肺癌、以及支气管腺瘤和胸膜肺胚细胞瘤。脑癌的实例包括但不限于脑干和hypophtalmic神经胶质瘤、小脑和脑的星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、室管膜细胞瘤、以及神经外胚层瘤和松果体瘤。雄性生殖器官的肿瘤包括但不限于前列腺癌和睾丸癌。雌性生殖器官的肿瘤包括但不限于子宫内膜、子宫颈、卵巢、阴道、和外阴的癌症，以及子宫的肉瘤。消化道的肿瘤包括但不限于肛门、结肠、结肠直肠、食道、胆囊、胃、胰腺、直肠、小肠、和唾液腺的癌症。泌尿道的肿瘤包括但不限于膀胱癌、阴茎癌、肾癌、肾盂癌、输尿管癌、尿道癌、和人乳头状肾癌。眼部癌症包括但不限于眼内黑素瘤和视网膜母细胞瘤。肝癌的实例包括但不限于肝细胞癌(有或没有羽层状变化的肝细胞癌)、胆管癌(肝内胆管癌)、和混合的肝细胞胆管癌。皮肤癌包括但不限于鳞状细胞癌、卡波济氏肉瘤、恶性黑色素瘤、Merkel细胞皮肤癌、和非黑素瘤皮肤癌。头颈癌包括但不限于喉、下咽、鼻咽、口咽的癌症、唇和口腔癌和鳞状细胞。淋巴瘤包括但不限于AIDS相关淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、霍奇金氏病、和中枢神经系统的淋巴瘤。肉瘤包括但不限于软组织肉瘤、骨肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、淋巴肉瘤和横纹肌肉瘤。白血病包括但不限于急性粒细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓性白血病、和多毛细胞白血病。这些病症已经在人类中得到充分表征，但是在其它哺乳动物中还存在有相似的病因学，并且可以通过给予本发明的药物组合物治疗。如在本文件中通常使用的术语“治疗”或“处理”，是指例如以使疾病或病症例如癌的情况得到对抗、缓和、减少、减轻、改善等为目的而对受试者的处置或护理。治疗激酶病症的方法本发明还提供治疗与异常的激酶活性(例如酪氨酸激酶活性)有关的病症的方法，所述激酶包括FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、Tie2、PDGFR、AuroraA、AuroraB、EphB4、EphA2、p70S6K、RSK、TrkA、TrkB、RET、Src、c-Yes和Fyn。可以使用有效量的本发明化合物治疗这种病症，包括在上述背景部分中提及的那些疾病(例如，癌症)。虽然如此，这种癌症和其它疾病可以使用本发明的化合物治疗，而无论作用机制和/或激酶与该病症之间的关系如何。短语“异常的激酶活性”或“异常的酪氨酸激酶活性”包括编码该激酶的基因或其编码的多肽的任何异常的表达或活性。这种异常活性的实例包括但不限于基因或多肽的过度表达；基因增殖；产生构成性活性或过度活性激酶活性的突变；基因突变、缺失、置换、加入等。本发明还提供抑制激酶活性的方法，特别是抑制FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、Tie2、PDGFR、AuroraA、AuroraB、EphB4、EphA2、p70S6K、RSK、TrkA、TrkB、RET、Src、c-Yes和Fyn的活性，所述方法包括给予有效量的本发明的化合物，包括其盐、多晶型物、代谢物、水合物、溶剂合物、前体药物(例如酯)，及其非对映异构体形式。可以在细胞(例如，体外)、或者在哺乳动物受试者(特别是有此需要的人)的细胞中抑制激酶活性。治疗生血管病症的方法本发明还提供治疗与过度和/或异常的血管生成有关的病症和疾病的方法。血管生成的不适当的和异位的表达可以对生物体有害。许多病理学状况与局外的血管生长有关。这些包括例如，糖尿病性视网膜病、缺血性视网膜血管闭塞、和早产儿视网膜病(Aiello等人，NewEngl.J.Med.1994，331，1480；Peer等人，Lab.Invest.1995，72，638)、年龄相关性黄斑变性(AMD；参见，Lopez等人，Invest.Opththalmol.Vis.Sci.1996，37，855)、新血管性青光眼、银屑病、晶状体后纤维组织形成、血管纤维瘤、炎症、类风湿性关节炎(RA)、再狭窄、支架内再狭窄、血管移植物再狭窄等等。另外，与癌症性和赘生性组织有关的增加的血液供给促进生长，引起肿瘤迅速扩散和转移。此外，新的血管和淋巴管在肿瘤中的生长提供反叛细胞(renegadecell)的排出通道，促进癌症的转移和随后的扩散。因此，本发明的化合物可以用于治疗和/或预防任何上述的血管生成病症，例如，通过抑制和/或减少血管形成；通过使内皮细胞增殖或血管生成中涉及的其它细胞型得到抑制、阻断、减少、降低等，以及引起这种细胞型的细胞死亡或凋亡。剂量和给药基于已知用于评价可用于治疗过度增殖病症和生血管病症的标准实验室技术、通过关于确定哺乳动物中上述病况治疗的标准毒性检验和标准药理学检验，和通过将这些结果与用于治疗这些病况的已知药物的结果进行比较，可以容易地确定用于治疗每种期望的适应症的本发明化合物的有效剂量。在治疗这些病况的一种时，要给药的活性成分的量可以根据以下考虑而广泛地不同，例如使用的特定的化合物和剂量单位、给药方式、疗程、被治疗的患者的年龄和性别、治疗的病况的性质和严重程度。要给药的活性成分总量通常为每天约0.001mg/kg到约200mg/kg体重，并且优选每天约0.01mg/kg到约20mg/kg体重。临床上有用的剂量时间表可为每天一到三次到每四周一次剂量给药。另外，其中患者在某一段时间内不接受药物的“给药假期(drugholidays)”可能对药理学效果和耐受性之间的综合平衡有益。单位剂量可以包含约0.5mg到约1500mg的活性成分，并且可以每天给药一次或多次，或者少于一天一次。通过注射给药(包括静脉内、肌肉内、皮下和非肠道注射)和使用输注技术的平均日剂量优选为0.01到200mg/kg总体重。直肠给药方案的平均日剂量优选为0.01到200mg/kg总体重。阴道给药方案的平均日剂量优选为0.01到200mg/kg总体重。局部给药方案的平均日剂量优选为0.1到200mg，以每天一到四次给药。透皮浓度优选为保持0.01到200mg/kg的日剂量所需的那些。吸入给药方案的平均日剂量优选为0.01到100mg/kg总体重。当然，对于每个患者特定的最初和继续给药方案根据在场的诊断医生确认的病况和严重程度、使用的特定化合物的活性、患者的年龄和一般状况、给药的时间、给药途径、药物的排泄速率、药物组合等而不同。期望的治疗方法和本发明的化合物或其可药用盐或酯或组合物的剂量给药次数可以由本领域技术人员使用常规治疗试验确定。联合治疗本发明的化合物可以作为单独的药剂给药，或者与一种或多种其它药剂联合给药，其中所述联合不会引起不可接受的有害作用。例如，本发明的化合物可与已知的抗过度增殖药剂或其它适应症药物等联合，以及与其混合物和组合联合。另外的药剂可以是阿地白介素、阿仑膦酸、alfaferone、阿利维A酸、别嘌醇、aloprim、帕洛司琼(aloxi)、六甲蜜胺、氨鲁米特、氨磷汀、氨柔比星、安吖啶、阿那曲唑、甲磺酸多拉司琼(anzmet)、阿拉耐(aranesp)、阿拉宾、三氧化二砷、阿诺新(aromasin)、5-氮杂胞苷、硫唑嘌呤、BCG或ticeBCG、贝他定、乙酸倍他米松、倍他米松磷酸钠、蓓萨罗丁、硫酸博来霉素、溴尿苷、硼替佐米(bortezomib)、白消安、降钙素、坎帕斯(campath)、卡培他滨、卡铂、卡索地司、西菲松(cefesone)、西莫白介素、盐酸正定霉素、苯丁酸氮芥、顺铂、克拉屈滨、克拉屈滨、氯膦酸、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌素D、枸橼酸柔红霉素脂质体、地卡特隆、磷酸地卡特隆、戊酸雌二醇酯、地尼白介素-毒素连接物、甲波尼龙、地洛瑞林、右雷佐生、己烯雌酚、大扶康、多西他赛、去氧氟尿苷、多柔比星、屈大麻酚、DW-166HC、艾丽格(eligard)、埃立特(elitek)、艾伦斯(ellence)、艾曼得(emend)、表柔比星、阿法依伯汀、艾泊根(epogen)、依他铂(eptaplatin)、左旋咪唑(ergamisol)、微粉化雌二醇制剂(estrace)、雌二醇、雌莫司汀磷酸酯钠、炔雌醇、氨磷汀粉针剂(ethyol)、依替膦酸、依托泊苷(etopophos)、依托泊苷、法倔唑、法斯通(farston)、非格司亭、非那雄胺、fligrastim、氟尿苷、氟康唑、氟达拉滨、5-氟脱氧尿嘧啶核苷单磷酸、5-氟尿嘧啶(5-FU)、氟甲睾酮、氟他胺、福美坦、氨磷汀(fosteabine)、福莫司汀、氟维司群、伽吗得(gammagard)、吉西他滨、吉姆单抗(gemtuzumab)、格列卫(gleevec)、卡氮芥糯米纸胶囊剂、戈舍瑞林、格拉司琼HCl、组氨瑞林、和美新粉针剂(hycamtin)、氢化可的松(hydrocortone)、eyrthro-羟基壬基腺嘌呤、羟基脲、替伊莫单抗、伊达比星、异环磷酰胺、干扰素α、干扰素-α2、干扰素α-2A、干扰素α-2B、干扰素α-n1、干扰素αt-n3、干扰素β、干扰素γ-1a、白介素-2、内含子A、易瑞沙(iressa)、伊立替康、凯特瑞、硫酸香菇多糖、来曲唑、亚叶酸、亮内瑞林、醋酸亮内瑞林、左旋咪唑、左亚叶酸钙盐、左甲状腺素钠、左甲状腺素钠制剂(levoxyl)、洛莫司汀、氯尼达明、屈大麻酚、氮芥、甲钴胺、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、美法仑、酯化雌激素制剂、6-巯基嘌呤、美司钠、甲氨蝶呤、美特维克、米替福新、二甲胺四环素、丝裂霉素C、米托坦、米托蒽醌、曲洛司坦(Modrenal)、Myocet、奈达铂、纽拉斯特(neulasta)、纽曼格、纽泊根(neupogen)、尼鲁米特、诺瓦得士、NSC-631570、OCT-43、奥曲肽、昂丹司琼HCl、头孢沙定(orapred)、奥沙利铂、紫杉醇、泼尼松磷酸钠制剂(pediapred)、培门冬酶、派罗欣(Pegasys)、喷司他丁、溶血性链球菌制剂、毛果芸香碱HCl、吡柔比星、普卡霉素、卟吩姆钠、泼尼莫司汀、泼尼松龙、泼尼松、普罗马林、丙卡巴肼、重组人类红细胞生成素α、雷替曲塞、利比(rebif)、铼-186依替膦酸盐、利妥西单抗、罗荛愫(roferon-A)、罗莫肽、盐酸毛果芸香碱片剂(salagen)、善得定、沙格司亭、司莫司汀、西佐喃、索布佐生、甲强龙制剂(solu-medrol)、膦门冬酸、干细胞治疗、链佐星、锶-89氯化物、左甲状腺素钠、他莫昔芬、坦洛新、他索纳明、睾内酯(tastolactone)、泰索帝、替西白介素、替莫唑胺、替尼泊苷、丙酸睾酮、甲睾酮胶囊剂、硫鸟嘌呤、塞替派、促甲状腺素、替鲁膦酸、拓扑替康、托瑞米芬、托西莫单抗、曲妥珠单抗、曲奥舒凡、维A酸、trexall、三甲蜜胺、三甲曲沙、醋酸曲普瑞林、曲普瑞林双羟萘酸盐、UFT、尿嘧啶核苷、戊柔比星、维司力农、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨、牛胆汁提取物(virulizin)、右雷佐生粉针剂(zinecard)、净司他丁斯酯、枢复宁、ABI-007、阿考比芬(acolbifene)、干扰素γ-1b、affinitak、氨喋呤、阿佐昔芬、阿索尼尔(asoprisnil)、阿他美坦、阿曲生坦、BAY43-9006(索拉非尼)、阿瓦斯丁(avastin)、CCI-779、CDC501、西乐葆、西妥昔单抗、克立那托、乙酸环丙孕酮、地西他滨、DN-101、多柔比星-MTC、dSLIM、度他雄胺、edotecarin、依氟鸟氨酸、依沙替康、芬维A胺、二盐酸组按、组氨瑞林水凝胶植入物、钬-166DOTMP、伊班膦酸、干扰素γ、内含子-PEG、ixabepilone、镇眼帽具血蓝蛋白、L-651582、兰瑞肽、拉索昔芬、libra、洛那法尼、米泼昔芬、米诺膦酸盐、MS-209、脂质体MTP-PE、MX-6、那法瑞林、奈莫柔比星、新伐司他、诺拉曲塞、奥莫森(oblimersen)、onco-TCS、螺内酯(osidem)、紫杉醇多谷氨酸酯(paclitaxelpolyglutamate)、帕米膦酸二钠、PN-401、QS-21、夸西泮、R-1549、雷洛昔芬、豹蛙酶、13-顺式-维甲酸、沙铂、西奥骨化醇、T-138067、特罗凯(tarceva)、二十二碳六烯酸紫杉醇复合物(taxoprexin)、胸腺素α1、噻唑呋林、替法尼泊(tipifarnib)、替拉扎明、TLK-286、托瑞米芬、TransMID-107R、伐司朴达、伐普肽、瓦他拉尼(vatalanib)、维替泊芬、长春氟宁、Z-100、唑来膦酸或其组合。可以加入到组合物中的任选的抗过度增殖药物包括但不限于在theMerckIndex的第11版(1996，其被并入本文作为参考)中的癌症化学治疗药物方案中列举的化合物，例如门冬酰胺酶、博来霉素、卡铂、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、顺铂、左旋门冬酰胺酶、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌素D、柔红霉素、多柔比星(adriamycine)、表柔比星、依托泊苷、5-氟尿嘧啶、六甲蜜胺、羟基脲、异环磷酰胺、伊立替康、亚叶酸、洛莫司汀、氮芥、6-巯基嘌呤、美司钠、甲氨蝶呤、丝裂霉素C、米托蒽醌、泼尼松龙、泼尼松、丙卡巴肼、雷洛昔芬、链佐星、他莫昔芬、硫鸟嘌呤、拓扑替康、长春碱、长春新碱、和长春地辛。适合与本发明的组合物使用的其它抗过度增殖药物包括但不限于在Goodman和Gilman的ThePharmacologicalBasisofTherapeutics(NinthEdition)(由Molinoff等人编辑，McGraw-Hill出版，第1225-1287页，(1996)，其被并入本文作为参考)中的已知可用于治疗肿瘤疾病的那些化合物，例如氨鲁米特、L-天冬酰胺酶、硫唑嘌呤、5-氮杂胞苷克拉屈滨、白消安、己烯雌酚、2′，2′-二氟脱氧胞苷、多西他赛、erythro羟基壬基腺嘌呤、炔雌醇、5-氟脱氧尿嘧啶核苷、5-氟脱氧尿嘧啶核苷单磷酸盐、磷酸氟达拉滨、氟甲睾酮、氟他胺、己酸羟孕酮、伊达比星、干扰素、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、美法仑、米托坦、紫杉醇、喷司他丁、N-磷酰基乙酰基-L-天冬氨酸(PALA)、普卡霉素、司莫司汀、替尼泊苷、丙酸睾酮、塞替派、三甲基密胺、尿嘧啶核苷、和长春瑞滨。适合与本发明的组合物使用的其它抗过度增殖药物包括但不限于其它抗癌药例如埃坡霉素(epothilone)及其衍生物、伊立替康、雷洛昔芬和拓扑替康。通常，将细胞毒性药物和/或细胞生长抑制剂与本发明的化合物或组合物联合是用于：(1)在减少肿瘤生长或甚至清除肿瘤方面产生与单独给予任何药物相比更好的效力，(2)提供给予化疗剂的更低给药剂量，(3)在患者中提供产生更好耐受的化疗治疗，产生比使用单独的药物化疗和某些其它合并治疗时观察到的更少的有害的药理学并发症，(4)提供对哺乳动物(特别是人)的不同癌症类型的广谱治疗，(5)在治疗的患者中提供更高的响应速率，(6)与标准化疗治疗相比，提供治疗患者更久的存活时间，(7)使肿瘤进展需要更长时间，和/或(8)与其中其它癌症药物联合产生对抗效应的已知情况相比，产生至少与单独使用的药物同样好的效力和耐受性结果。实验缩写和简称本领域有机化学家使用的缩写的详尽列表存在于TheACSStyleGuide(第三版)或theJournalofOrganicChemistry作者指南中。包含在所述列表中的缩写和本领域有机化学家使用的所有缩写都被并入本文作为参考。对于本发明来说，化学元素是根据元素周期表，CAS版，HandbookofChemistryandPhysics67thEd，1986-87标记的。更具体地，在本公开中使用以下缩写时，它们具有以下含义：缩写和简称1H-NMR质子核磁共振谱法31P-NMR磷-31核磁共振谱法AcOH乙酸(Ac)2O乙酸酐abs绝对的aq含水ap约atm大气压br宽的BOP苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)磷六氟磷酸盐Bu丁基ACN乙腈Ac2O乙酸酐AcOH乙酸得自CeliteCorp.的硅藻土商标CD3CN乙腈-d3CD3OD甲醇-d4d二重峰DCE二氯乙烷DCM二氯甲烷dd双二重峰DIBAL二异丁基氢化铝DMFN，N-二甲基甲酰胺DMSO二甲基亚砜DMSO-d6二甲基亚砜-d6equiv当量ES-MS电喷射质谱法Et3N三乙胺Et2O乙醚EtOAc乙酸乙酯EtOH乙醇FBS胎牛血清g克h小时HPLC高效液相色谱法Hz赫兹JNMR耦合常数L升LCMS液相色谱-质谱LHMDS六甲基二硅氮烷锂(1ithiumhexamethyldisilazide)L-Selectride三仲丁基硼氢化锂M体积摩尔浓度Me甲基MeOH甲醇mg毫克MHz兆赫min分钟mL毫升mmol毫摩尔MPLC中压液相色谱法MS质谱法Ms甲烷磺酰基N当量浓度nM纳摩尔Pr丙基py-BOP苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷磷六氟磷酸盐q四重峰Ra-Ni阮内镍RfTLC保留因子Rochelle’s盐酒石酸钠钾RP反相RPMIRoswellParkMemorialInstituteRT保留时间rt室温s单峰t三重峰TEA三乙胺TFA三氟乙酸THF四氢呋喃TLC薄层色谱法TosMIC甲苯磺酰基甲基异氰化物TPP三苯膦Ts对甲苯磺酰基v/v体积/体积比v/v/v体积/体积/体积比uL微升um微米以下实施例中报告的百分比收率是基于以最低的摩尔量使用的起始成分。对空气和湿气敏感的液体和溶液通过注射器或套管转移，并且通过橡胶隔片引入到反应容器中。商品级试剂和溶剂不经进一步纯化使用。术语“减压浓缩”是指在约15mmHg下使用Buchi旋转蒸发器进行。所有的温度以摄氏温度(℃)报告，未经校正。薄层色谱法(TLC)在预涂层的玻璃基硅胶60AF-254250μm板上进行。本发明化合物的结构使用以下方法的一种或多种来确认。NMR为每一化合物取得NMR谱并且与所示结构一致。常规的一维核磁共振谱法使用300或400MHz的Mercury-plus光谱仪进行。样品溶解于氘化的溶剂中。化学位移以ppm刻度记录并且参考适当的溶剂信号，例如对于1H谱，DMSO-d6在2.49ppm、CD3CN在1.93ppm、CD3OD在3.30ppm、CD2Cl2在5.32ppm、和CDCl3在7.26ppm。GC/MS电子轰击质谱(EI-MS)使用装备有HewlettPackard6890气相色谱仪的HewlettPackard5973质谱仪得到，气相色谱仪使用J&WHP-5柱(0.25uM涂层；30mx0.32mm)。离子源保持为250℃并且以0.34秒每次扫描从50-550amu的扫描波谱。LC/MS除非另作说明，所有的保留时间得自LC/MS并且相应于分子离子。使用以下之一得到高压液相色谱-电喷射质谱(LC/MS)：方法A(LCQ)Hewlett-Packard1100HPLC装备有四缸泵，设置为254nm的可变波长检测器、WatersSunfireC18柱(2.1x30mm，3.5μm)、Gilson自动取样器和具有电喷射离子化作用的FinniganLCQ离子阱质谱仪。根据来源的离子数使用可变的离子计时(iontime)从120-1200amu扫描波谱。洗脱剂是A：含2％乙腈的水，含0.02％TFA，和B：含2％水的乙腈，含0.018％TFA。使用以1.0mL/min的流速在3.5分钟内从10％B到95％B的梯度洗脱，最初保持0.5分钟，最终在95％B保持0.5分钟。总的运行时间为6.5分钟。方法B(LCQ5)Agilent1100HPLC系统。Agilent1100HPLC系统装备有Agilent1100自动取样器、四缸泵、设置为254nm的可变波长检测器。使用的HPLC柱是WatersSunfireC-18柱(2.1x30mm，3.5μm)。HPLC洗脱剂不经分流直接偶联于具有电喷射离子化作用的FinniganLCQDECA离子阱质谱仪。使用阳离子模式根据来源的离子数使用可变的离子计时从140-1200amu扫描波谱。洗脱剂是A：含2％乙腈的水，含0.02％TFA，和B：含2％水的乙腈，含0.02％TFA。使用以1.0mL/min的流速在3.0分钟内从10％B到90％B的梯度洗脱，最初保持1.0分钟，最终在95％B保持1.0分钟。总的运行时间为7.0分钟。方法C(LTQ)Agilent1100HPLC系统。Agilent1100HPLC系统装备有Agilent1100自动取样器、四缸泵和二极管阵列。使用的HPLC柱是WatersSunfireC18柱(2.1x30mm，3.5μm)。HPLC洗脱剂以1∶4的分流直接偶联于具有电喷射离子化作用的FinniganLTQ离子阱质谱仪。使用阳离子或阴离子模式根据来源的离子数使用可变的离子计时从50-800amu扫描波谱。洗脱剂是A：含0.1甲酸的水，和B：含0.1％甲酸的乙腈。使用以1.0mL/min的流率在3.0分钟内从10％B到90％B的梯度洗脱，最初保持2.0分钟，最终在95％B保持1.0分钟。总的运行时间为8.0分钟。方法DGilsonHPLC系统装备有设置在254nrn的可变波长检测器、YMCproC-18柱(2x23mm，120A)和具有电喷射离子化作用的FinniganLCQ离子阱质谱仪。根据来源的离子数使用可变的离子计时从120-1200amu扫描波谱。洗脱剂是A：含2％乙腈的水，含0.02％TFA，和B：含2％水的乙腈，含0.018％TFA。使用以1.0mL/min的流速在3.5分钟内从10％B到95％B的梯度洗脱，最初保持0.5分钟，最终在95％B保持0.5分钟。总的运行时间为6.5分钟。方法EAgilent1100HPLC系统。Agilent1100HPLC系统装备有Agilent1100自动取样器、四缸泵和二极管阵列。使用的HPLC柱是WatersSunfire(2.1x30mm，3.5μm)。HPLC洗脱剂以1∶4的分流直接偶联于具有电喷射离子化作用的FinniganLTQ离子阱质谱仪。使用阳离子或阴离子模式根据来源的离子数使用可变的离子计时从50-1000amu扫描波谱。洗脱剂是A：含0.1甲酸的水，和B：含0.1％甲酸的乙腈。使用以1.0mL/min的流速在3.0分钟内从10％B到90％B的梯度洗脱，最初保持2.0分钟，最终在95％B保持1.0分钟。总的运行时间为8.0分钟。制备性HPLC：制备性HPLC以反相模式进行，典型地使用装备有两个Gilson322泵、一个Gilson215自动取样器、一个Gilson二极管阵列检测器、和一个C-18柱(例如YMCPro20x150mm，120A)的GilsonHPLC系统。使用含0.1％TFA的水作为溶剂A和含0.1％TFA的乙腈作为溶剂B进行梯度洗脱。在作为溶液注射到柱上之后，化合物典型地用混合溶剂梯度洗脱，例如在15分钟内以25mL/min的流速使用含10-90％溶剂B的溶剂A。通过在254或220nmUV监控收集包含期望产物的级分。制备性MPLC：制备性中压液相色谱法(MPLC)通过标准的硅胶“快速色谱”技术进行(例如，Still，W.C.等人，J.OR.Chem.1978，43，2923-5)，或通过使用硅胶柱体和装置例如BiotageFlash系统进行。如实验方案中所述的，使用各种洗脱溶剂。一般的制备方法在制备用于本发明实施方案的化合物时使用的具体方法取决于期望的特定的化合物。因素例如特定取代基的选择在制备本发明特定化合物的途径选择中起作用。那些因素是本领域技术人员容易识别的。本发明的化合物可以通过使用已知的化学反应和操作制备。尽管如此，提供以下一般的制备方法以帮助读者合成本发明的化合物，更多详细的特定实施例在以下描述制备实施例的实验部分中提供。本发明的化合物可以根据常规的和/或如以下公开的化学方法从市售的或可根据常规的惯用化学方法生产的起始原料生产。制备化合物的一般方法如下，并且代表性化合物的制备在实施例中明确地举例说明。可以用于合成本发明化合物和用于合成在合成本发明化合物时涉及的中间体的合成转化为本领域技术人员已知的或能够理解的。合成转化的汇总可以在编辑物中找到，例如：J.March.AdvancedOrganicChemistry，4thed.；JohnWiley：NewYork(1992)R.C.Larock.ComprehensiveOrganicTransformations，2nded.；Wiley-VCH：NewYork(1999)F.A.Carey；R.J.Sundberg.AdvancedOrganicChemistry，2nded.；PlenumPress：NewYork(1984)T.W.Greene；P.G.M.Wuts.ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，3rded.；JohnWiley：NewYork(1999)L.S.Hegedus.TransitionMetalsintheSynthesisofComplexOrganicMolecules，2nded.；UniversityScienceBooks：MillValley，CA(1994)L.A.Paquette，Ed.TheEncyclopediaofReagentsforOrganicSynthesis；JohnWiley：NewYork(1994)A.R.Katritzky；O.Meth-Cohn；C.W.Rees，Eds.ComprehensiveOrganicFunctionalGroupTransformations；PergamonPress：Oxford，UK(1995)G.Wilkinson；F.GA.Stone；E.W.Abel，Eds.ComprehensiveOrganometallicChemistry；PergamonPress：Oxford，UK(1982)B.M.Trost；I.Fleming.ComprehensiveOrganicSynthesis；PergamonPress：Oxford，UK(1991)A.R.Katritzky；C.W.ReesEds.ComprehensiveHeterocylicChemistry；PergamonPress：Oxford，UK(1984)A.R.Katritzky；C.W.Rees；E.F.V.Scriven，Eds.ComprehensiveHeterocylicChemistryII；PergamonPress：Oxford，UK(1996)C.Hansch；P.G.Sammes；J.B.Taylor，Eds.ComprehensiveMedicinalChemistry：PergamonPress：Oxford，UK(1990)。另外，合成方法和有关主题的回顾综述包括OrganicReactiohs，JohnWiley：NewYork；OrganicSyntheses，JohnWiley：NewYork；ReagentsforOrganicSynthesis：JohnWiley：NewYork；TheTotalSynthesisofNaturalProducts，JohnWiley：NewYork；TheOrganicChemistryofDrugSynthesis，JohnWiley：NewYork；AnnualReportsinOrganicSynthesis，AcademicPress：SanDiegoCA；和MethodenderOrganischenChemie(Houben-Weyl)，Thieme：Stuttgart，Germany。此外，合成转化的数据库包括ChemicalAbstracts(其可以使用CASOnLine或SciFinder检索)、HandbuchderOrgdnischenChemie(Beilstein)(其可以使用SpotFire检索)、和REACCS。制备吡咯并三嗪的方法还在公布的美国专利申请No.10/289,010(公布号US2003-0186982A1)、美国专利6,670,357(美国专利申请10/036,293)、以及WO2003/042172，WO2004/009542、WO2004/009601、WO2004/009784、WO2004/013145和WO2005/121147中公开，其全部都被全文并入本文作为参考。具体实施方式制备本发明化合物的一般方法应该理解，起始原料为市售的或者容易地通过本领域中公知的标准方法制备。这种方法包括但不限于本文中列举的转化。除非另外提及，反应通常在惰性的有机溶剂中进行，所述惰性的有机溶剂在反应条件下不发生变化。这些包括醚类，例如乙醚、1，4-二氧杂环己烷或四氢呋喃；卤代烃类，例如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、三氯乙烷或四氯乙烷；烃类，例如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或矿物油级分；醇类，例如甲醇、乙醇或异丙醇；硝基甲烷、二甲基甲酰胺或乙腈。还有可能使用溶剂的混合物。反应通常在0℃到150℃的温度范围内进行，优选0℃到70℃。反应可以在大气压、加压、或减压(例如0.5到5巴)下进行。通常，它们在空气或惰性气体的大气压力下进行，典型地为氮气。式I的本发明化合物可以通过以下反应路线所述的简明的方法制备，或者通过本领域技术人员公知的方法制备。在这些反应路线中，除非另外说明，R1、R2、R3和R4的含义与上述那些相同。反应路线1举例说明通过本领域公知的脲生成方法从式1-1相应苯胺基化合物制备式I的化合物的一般方法。因此，使式1的苯胺与式1-2的异氰酸酯或优选式1-3的氨基甲酸酯反应，通常在惰性溶剂中进行，直接地得到式I-1的化合物。反应路线1反应路线2说明从式2-1的溴化物开始制备式I的化合物的替代方法，其中PG是本领域中已知的任选的保护基(或者NHPG＝NO2)。因此，2-1与式2-3的硼酸酯类(boronates)在本领域公知的条件下进行Suzuki反应，得到式I的化合物。或者，式2-3的硼酸酯类(boronates)在本领域公知的条件下进行Suzuki反应得到式1-1的苯胺基化合物。这种化合物可以通过如路线1中所述的与式1-2的异氰酸酯或式1-3的氨基甲酸酯反应而转化为式I的脲。如有必要，保护基(PG)可以首先通过本领域公知的方法除去(例如，Boc氨基甲酸酯的酸催化除去)。反应路线2反应路线3说明通式3-8的中间体的制备，但是其中R4已经被H代替，并且R3被描述为羧酸衍生物(例如酯)。因此，从式5-5的4-硝基肉桂酸酯开始，在强碱例如六甲基二硅氮烷锂等的存在下在非质子溶剂例如THF等中用式3-1的异氰化物试剂处理，得到式3-2的吡咯。3-2在本领域公知的Vilsmeier条件下(例如，DMF、POCl3)甲酰化，得到式3-3的2-甲酰基吡咯化合物。将式3-3的化合物转化为式3-4的腈，通过与盐酸羟胺在溶剂例如吡啶中反应形成中间体肟并且所述肟使用试剂例如乙酸酐等原地脱水得到腈而实现。式3-4的化合物使用强碱例如NaH等和胺化试剂例如(Ph)2P(O)-O-NH2(化合物3-5)等进行N-胺化，得到式3-6的N-氨基腈。3-6与甲酰胺反应提供式3-7的吡咯并三嗪中间体。苯环的硝基取代基的选择性还原可以通过本领域技术人员已知的许多方法完成，(例如阮内镍或氯化锡(II))，得到式3-8的中间体。反应路线3反应路线4说明式3-7的中间体的制备，其中R4已经被H代替，并且R3被描述为羧酸衍生物(例如酯)。因此，将式4-1的β-酮酯用N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇等处理，得到式4-2的化合物。使4-2与式4-4的化合物在酸例如AcOH的存在下、随后在酸例如三氟乙酸等的存在下反应，得到式4-5的吡咯。将4-5用试剂例如三氯氧磷处理，得到式4-6的化合物。式4-6的化合物使用强碱例如NaH等和胺化试剂例如(Ph)2P(O)-O-NH2(化合物3-5)等进行N-胺化，得到式4-7的N-氨基腈。4-7的环化可以通过用甲酰胺衍生物例如甲脒乙酸盐等在溶剂例如EtOH中处理来实现，得到式3-7的吡咯并三嗪中间体。式5-5的肉桂酸酯是市售的，或者可以如反应路线5所示制备。在这个反应顺序中，将式5-1的被取代的硝基甲苯用试剂例如高锰酸钾等氧化，得到式5-2相应酸。这个酸随后用还原剂例如甲硼烷等在适合的溶剂例如THF等中被还原为式5-3的醇。这些化合物用氧化剂例如Dess-Martin高碘烷(periodinane)处理，得到式5-4的醛。5-4使用(EtO)2P(O)CH2CO2Et等和强碱例如LiH等进行Wadsworth-Emmons型反应，得到式5-5的肉桂酸酯。反应路线4反应路线5反应路线6说明通式6-7的中间化合物的制备，其中E3被描述为R3的子集，E4定义为R4的子集，其另外包括H，G1被描述为NH2、NHPG、NO2或NH(CO)NHR1。因此，在本领域技术人员公知的条件下用适当的亲电子试剂E3(例如氯磺酰基异氰酸酯)处理吡咯6-1(其中PG是任选的保护基例如2，2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基)，得到式6-2的化合物。用溴化试剂例如1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲等在溶剂例如DMF等中处理6-2，得到式6-3的二溴化物。用有机金属试剂例如正丁基锂等在溶剂例如THF等中进行区域选择性金属化，随后加入适当的亲电子试剂E4(例如被取代的烷基卤化物或简单地用质子)得到式6-4的被取代的吡咯。式6-4的化合物使用强碱例如NaH等和胺化试剂例如(Ph)2P(O)-O-NH2(化合物3-5)等进行N-胺化，得到式6-6的N-氨基腈。如有必要使用本领域技术人员公知的方法首先除去保护基(PG)。用试剂例如甲脒处理6-6，优选在碱例如碳酸钾的存在下，得到式6-7的化合物。反应路线6反应路线7说明通式7-8的中间体化合物的制备。这些化合物被描述为具有与化合物2-1相同的一般结构，但是在这里，G3定义为R3的子集，和E4定义为R4的子集。在酸例如HCl等的存在下在溶剂例如1，4-二氧杂环己烷等中用2，5-二烷氧基四氢呋喃衍生物处理适当保护的(例如被本领域技术人员公知的保护基保护的)肼衍生物，得到被保护的氨基吡咯衍生物7-1。使用氯磺酰基异氰酸酯在溶剂例如乙腈等中进行氰化，得到式7-2的2-氰基衍生物。用溴化试剂例如1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲等在溶剂例如DMF等中处理6-2，得到式7-3的溴化物，其在脱保护之后(使用本领域已知的方法/试剂)释放式7-4的氨基吡咯产物。7-4与甲脒试剂在碱例如磷酸钾等的存在下在溶剂例如乙醇或类似溶剂中反应，得到结构7-5的化合物。7-5与有机金属试剂(例如甲基氯化锌)在本领域技术人员公知的钯催化的条件下反应，得到式7-6的化合物。7-6与适当的亲电子试剂E4(例如曼尼西(Mannich)条件)反应，得到式7-7的化合物。7-7用溴化试剂例如1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲或另一种适合的试剂在适合的溶剂例如DMF等中溴化，得到7-8。以下反应路线表示式6-7和7-8的互变，以得到各种官能团。反应路线7反应路线8描述了其中可以将R4官能团引入并且修饰为各种官能团的方法，其中G1定义为-NH2，NO2，NH(CO)NHR1，或NHPG，和G2如反应路线8中定义的，并且其中Z4定义为芳基或杂芳基。从式8-1的化合物开始，用适当的溴化试剂例如1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲等在溶剂例如DMF等中处理，得到式8-2的溴化物化合物。式8-2的溴化物可以以几种方式进一步官能化。首先，I-2与芳基硼酸在本领域公知的条件下进行Suzuki反应，得到式8-3的化合物。做为选择，用氰化物盐例如氰化亚铜(I)等在溶剂例如DMF等中处理8-2，得到式8-4的氰基化合物。类似地，通过用有机金属例如正丁基锂等处理使8-2金属化，随后用亲电子试剂例如DMF等处理，得到式8-5的醛。反应路线8反应路线9描述式9-2的酮化合物的制备，其中G2如上述在反应路线8中的定义。因此，用有机金属例如格氏试剂等在适合的溶剂例如THF等处理式8-5的化合物，得到式9-1的醇。这些化合物用试剂例如Dess-Martin高碘烷等在溶剂例如THF中氧化，得到式9-2的酮。反应路线9反应路线10说明其中可以在R4位置引入官能团并且进行修饰的一些方法。在所有的情况中，G2如上述反应路线8中定义的。因此，用还原剂，优选DIBAL-H在溶剂例如THF等中处理式8-5的化合物，得到式10-1的伯醇。10-1用试剂例如亚硫酰氯等在适合的溶剂例如CH2Cl2中卤化，得到式10-2的α-卤代化合物(X＝C1、Br或I)。在适合的溶剂例如DMF等中在碱例如Hunigs碱等的存在下并且任选地使用催化剂例如碘化钾等用醇处理10-2，得到式10-3的醚。做为选择，用胺例如伯胺或仲胺(环状的或非环状的)在适合的碱例如Hunigs碱等的存在下处理10-2，得到结构10-4的化合物。式10-4的化合物可以通过在本领域公知的还原胺化条件(三乙酰氧基硼氢化钠，例如)下用胺例如伯胺或仲胺(环状的或非环状的)处理从8-5直接制备。式10-4的化合物还可以使用曼尼西条件从式10-5的化合物直接制备，例如通过在溶剂例如乙酸等中用胺例如伯胺或仲胺(环状的或非环状的)、和甲醛处理。反应路线10反应路线11说明化合物11-6的制备，其中R4被描述为连接于2碳连接基团的杂原子官能团，和G2如上述反应路线8中的定义。式11-1的化合物用有机金属试剂例如异丙基氯化镁等在原地保护基例如氯代三甲基甲硅烷等的存在下金属化，随后用Weinreb酰胺11-2处理，得到式11-3的α-卤代酮。这些化合物可以通过在适合的溶剂例如DMF等中并且在催化剂例如碘化钾和/或碱例如碳酸钾等的存在下用亲核试剂Nu处理转化为式11-4的化合物，其中Nu定义为胺，例如伯胺或仲胺(环状的或非环状的)，或定义为醇。用还原剂例如DIBAL-H等在溶剂例如THF等中处理11-4，得到式11-5的化合物。这些化合物可以通过本领域技术人员熟知的各种方法转化为式11-7的其还原类似物。例如，用卤化剂例如亚硫酰氯等在适合的溶剂例如CH2Cl2等中将11-5活化，得到式11-6的氯化物。这些化合物随后可以通过用适合的还原剂例如三乙基硼氢化锂等在适合的溶剂例如THF等中处理还原为式11-7的化合物。做为选择，式11-5的化合物可以使用本领域公知的方法在适合的催化剂例如炭载钯的存在下在H2气下还原。反应路线11反应路线12说明式12-5的化合物的制备，其中R4定义为通过3或4碳连接基团连接的杂原子官能团，并且G2如上述反应路线8中的定义。式8-2的化合物用有机金属试剂例如异丙基氯化镁等在原地保护基例如氯代三甲基甲硅烷等的存在下金属化，随后用式12-1的醛处理(其中PG＝适合的保护基，例如三烷基甲硅烷基)，得到式12-2的醇。12-2到式12-3的化合物的转化可以通过在酸例如三氟乙酸等的存在下用三乙基甲硅烷处理或通过与前述反应路线11中所述相似的两步操作来进行。然后可以将在此顺序中在这个点之前使用的保护基(PG)通过各种有充分先例的操作(例如，三烷基甲硅烷的酸催化除去)除去，得到式12-3的醇。12-3到式12-4的化合物(其中LG是适合的离去基团，例如Cl)的转化可以通过本领域已知的方法进行。式12-5的化合物的制备是通过用各种亲核试剂(例如，Nu＝ROH或HNR’2)在适当的溶剂例如DMF等中和在碱例如碳酸钾等的存在下处理12-4来进行的。反应路线12反应路线13说明修饰R3官能团的一些方法，其中G2如上述反应路线8中的定义，并且G4定义为R4或H。因此，式13-1的酯用还原剂例如二异丁基氢化铝等在溶剂例如THF等中处理，得到结构13-2的化合物。使用Dess-Martin高碘烷等在溶剂例如THF等中将这些化合物氧化为醛，得到式13-3的化合物。这种醛可以通过在溶剂例如吡啶等中用羟胺和试剂例如乙酸酐等处理转化为式13-4的氰基化合物。做为选择，13-1用碱例如氢氧化钠等在溶剂例如乙醇等中水解，得到式13-5的酸。这些化合物可以用胺例如伯胺或仲胺(环状的或非环状的)和肽偶联试剂例如py-BOP等在溶剂例如DMF中处理，得到式13-6的酰胺。反应路线13反应路线14说明修饰R3官能团的一些方法，其中G2如上述反应路线8中的定义，并且G4定义为R4或H。因此，式13-2的化合物可以通过用适合的氟化试剂例如Deoxo-FluorTM等在适合的溶剂例如THF等中处理转化为式14-1相应氟化物。可以使用类似的操作将式13-3的醛转化为式14-2的二氟化物化合物。做为选择，将13-3用有机金属试剂例如格氏试剂等在适合的溶剂例如THF等中处理，随后通过用试剂例如Dess-Martin高碘烷等处理进行中间体醇的氧化，得到式14-3的酮。如前述实施例中一样，式14-3的酮可以通过用适合的氟化剂例如Deoxo-FluorTM等转化为式14-4的氟化物。反应路线14反应路线15说明修饰R3官能团的一些方法，其中G2如上述反应路线8中的定义，并且G4定义为R4或H。式13-2的化合物用氯化剂例如亚硫酰氯等在适合的溶剂例如CH2Cl2等中处理，得到式15-1的氯化物。15-1用适当的亲核试剂(其中Nu＝R2NH、ROH、CN-、RSH)在适合的碱例如Hunigs碱等的存在下在溶剂例如DMF等中处理，得到式15-2的化合物。做为选择，15-1用还原剂例如三乙基硼氢化锂等在适合的溶剂例如THF等中处理，得到式15-3的化合物。15-1用胺例如伯胺或仲胺(环状的或非环状的)在适合的碱例如碳酸钾等或叔胺例如Hunig′s碱等的存在下处理，得到式15-4的化合物。做为选择，式15-4的胺可以通过用胺例如伯胺或仲胺(环状的或非环状的)在适合的还原剂例如三乙酰氧基硼氢化钠等的存在下在适合的溶剂例如二氯乙烷等中处理从式13-3相应醛制备。反应路线15反应路线16说明修饰R3官能团的一些方法，其中G2如上述反应路线8中的定义，并且G4定义为R4或H。因此，将13-3在碱例如氢化钠等的存在下在适合的溶剂例如THF等中用(对甲苯基磺酰基)甲基异氰酸酯等处理，得到式16-1的唑化合物。13-3用格氏试剂等在适合的溶剂例如THF等中处理，得到式16-2的醇。16-2在溶剂例如THF等中用试剂例如Dess-Martin高碘烷等氧化，得到式16-3的酮。做为选择，式16-2的酰胺在相似条件下用有机金属化合物例如格氏试剂处理直接得到式16-3的酮。反应路线16反应路线17说明制备式17-5化合物的方法，其中G2如上述反应路线8中的定义。因此，式8-2的化合物与式17-1的适当的末端乙炔(其中X＝H或适合的保护基例如三烷基甲硅烷)在Pd(II)催化剂、Cu(I)共催化剂和胺碱例如吡咯烷或三乙胺等的存在下在溶剂例如DMF等中反应，得到式17-2的化合物。在金属催化剂例如PtO2等的存在下在溶剂例如乙酸等中使用氢气还原三键，得到式17-3的化合物。17-3到式17-4的化合物(其中LG是适合的离去基团)的转化可以通过本领域已知的方法进行。如有必要，可以在转化为17-4之前通过本领域已知的方法除去保护基(PG)。将17-4在适合的碱例如磷酸钾等或叔胺例如Hunigs碱等的存在下用伯胺或仲胺、或伯醇处理，得到式17-5的化合物。反应路线17反应路线18描述式18-5(R4＝未被取代的哌啶、吡咯烷或氮杂环丁烷(azetadine))或18-6(R5＝任选被取代的哌啶、吡咯烷或氮杂环丁烷)的化合物的制备，其中G2如上述反应路线8的定义。化合物8-2在本领域公知的条件下用一种硼酸酯(boronate)例如18-1处理，得到式18-3的适当保护的二脱氢环胺。做为选择，这种保护的胺的制备可以通过将8-2转化为格氏试剂来实现，其可以通过与适当的格氏试剂例如异丙基氯化镁在临时保护剂例如三甲基甲硅烷基氯的存在下在溶剂例如THF中反应来进行。从8-2形成的该格氏试剂与式18-2的保护的哌啶酮反应，在除去中间体羟基化合物的亲电子性后处理之后，得到式18-3的化合物。在催化剂例如PtO2等的存在下在溶剂例如乙酸等中将18-3的双键用氢气还原，得到式18-4的环胺。使用本领域公知的方法(例如，Boc氨基甲酸酯的酸催化的脱保护)将18-4脱保护，得到式18-5的化合物。式18-4的化合物与适当的烷化剂例如碳酸乙二酯在适合的碱例如氢氧化钠的存在下反应，得到式18-6的化合物。式18-6的化合物还通过用醛例如甲醛等和还原剂例如三乙酰氧基硼氢化钠等在溶剂例如1，2-二氯乙烷等中处理式18-5来制备。式18-6的化合物还可以通过使式18-5的胺与酰化试剂或磺化试剂例如酰基酸酐、酰基氯、磺酰基氯等在适合的碱例如吡啶、碳酸钾、叔胺等的存在下在适当的溶剂例如THF、二氯甲烷或其它溶剂中反应来制备。反应路线18反应路线19描述式19-2的化合物的制备，其中Z3定义为包含芳基和杂芳基官能团的R3的子集，G2如上述反应路线8中的定义，并且G4定义为R4或H。这种化合物可以通过使式19-1的溴化物与式H3-B(OR)2的硼酸酯类(boronates)或硼酸类在本领域技术人员公知的Suzuki偶合条件下反应来制备。做为选择，式19-3的羰基化合物(R＝烷基或H)可以使用本领域技术人员公知的许多方法转化为式19-3的化合物(例如，如反应路线16中所示的)。反应路线19另外，本发明化合物上的敏感基团或活性基团可能在上述任一方法过程中需要保护和脱保护。保护基通常可以通过本领域公知的常规方法被加入和除去(参见例如，T.w.Greene和P.G.M.Wuts，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis；Wiley：NewYork，(1999)。为了更好地理解本发明，提出以下实施例。这些实施例只是用于说明的目的，不能将其认为是以任何方式限制本发明的范围。本文中提及的所有出版物都被全文并入本文作为参考。中间体的制备中间体A：5-氰基-4-(硝基苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯的制备制备1步骤1：2-氨基丙二酰胺的制备向装备有高架搅拌器的5L4-口圆底烧瓶加入市售的氨基丙二酸二乙基酯盐酸盐(338g，1.596mol)。将含7N氨的MeOH(2L)从冷冻器中取出并且趁冷一次性加入。所有进口用塑料帽盖上。在1小时内，反应混合物变为澄清的黄色。将烧瓶排气一次，没有可观察到的压力增加。将混合物搅拌过夜。有沉淀物形成，通过过滤将其分离。粉末用MeOH(500mL)洗涤。浅黄色粉末真空干燥过夜，得到二酰胺2(170g，1.45mol，91％收率)。步骤2：3-(二甲基氨基)-2-(4-硝基苯甲酰基)丙烯酸乙基酯的制备向4-硝基苯甲酰基乙酸乙酯(50g，210.8mmol)的甲苯(500mL)溶液加入二甲基甲酰胺缩二甲醇(42.3mL，316.2mmol)。将反应加热到80℃过夜。将混合物真空浓缩并且通过快速柱色谱法纯化(100％己烷到10％EtOAc；90％己烷，直到除去非极性杂质，然后用75％EtOAc、25％Hex到100％EtOAc洗脱产物)，以87％收率得到黄色固体(54g，184.8mmol)。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.26-8.22(m，2H)，7.78(s，1H)，7.75-7.73(m，2H)，3.83(q，J＝7.2Hz，2H)，3.27(brs，3H)，2.69(brs，3H)，0.83(t，J＝7.2，3H)；LCMSRT＝2.80分钟；MS{M+H]+＝292.9。步骤3：标题的5-(氨基羰基)-4-(4-硝基苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙基酯的制备向3L圆底烧瓶加入3-(二甲基氨基)-2-(4-硝基苯甲酰基)丙烯酸乙基酯(63.59g，217.5mmol)和2-氨基丙二酰胺(33.12g，282.8mmol)和AcOH(800mL)。将反应混合物加热到80℃过夜。通过TLC显示起始材料耗尽。将AcOH减压除去并且加入TFA(400mL)。将混合物在60℃加热过夜。将反应冷却到室温并且减压除去TFA。橙色油状物用NaHCO3饱和水溶液(1L)洗涤并且加入固体NaHCO3，直到溶液为中性。将固体过滤并且置于1L锥形瓶中。固体用H2O洗涤(3x1L)并且通过过滤器将水倾析掉。在最后一次洗涤时，将固体倾倒在过滤器上并且使其风干。将固体再次从过滤器上取出并且用Et2O洗涤(4x500mL)。将Et2O通过过滤器倾析掉并且在最后一次洗涤时将固体转移到过滤器。使用另一部分的Et2O(200mL)洗涤烧瓶和滤饼。产物在真空烘箱中在40℃用P2O5干燥4小时，得到5-(氨基羰基)-4-(4-硝基苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙基酯，为褐色固体(55.2g，182mmol，83.7％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ12.33(brs，1H)，8.19-8.15(m，2H)，7.57(d，J＝3.6Hz，1H)，7.53-7.49(m，2H)，7.29(brs，1H)，6.41(brs，1H)，3.99(q，J＝7.2Hz，2H)，1.03(t，J＝7.2Hz，3H)；LCMSRT＝2.79分钟；MS{M+H]+＝304.2。步骤4：标题化合物的制备将5-(氨基羰基)-4-(4-硝基苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙基酯(55.0g，181.3mmol)的POCl3(500mL)溶液加热到70℃，维持2小时。TLC分析显示起始原料完全转化。将过量的POCl3减压除去并将残留的固体倾倒在冰上。使用5NNaOH调节pH到8并将溶液过滤。产物在减压下用P2O5干燥，以98％收率得到浅棕色固体(50.9g，178mmol)。1H-NMR(DMSO-d6)δ12.24(brs，1H)，8.28-8.24(m，2H)，7.89(d，J＝3.2Hz，1H)，7.72-7.68(m，2H)，4.10(q，J＝7.2Hz，2H)，1.14(t，J＝7.2Hz，3H)；LCMS*RT＝4.74分钟；MS{M-H]-＝284.0。中间体A：5-氰基-4-(硝基苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙基酯的制备制备2步骤1：4-(4-硝基苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙基酯的制备向冷却到-77℃的1M的六甲基二硅氮烷锂的THF溶液(102.4mL，102.4mmol)在30分钟内滴加作为THF(100mL)溶液的1-[(异氰基甲基)磺酰基]-4-甲基苯(20.0g，102.4mmol)。将溶液搅拌另外的15分钟，然后在1小时内滴加作为THF(250mL)溶液的(2E)-3-(4-硝基苯基)丙烯酸乙基酯(22.66g，102.4mmol)。使反应在17小时内回温到室温。将NaHCO3饱和水溶液(200mL)加入到反应混合物中，随后加入EtOAc(500mL)。将溶液转移到分液漏斗，收集有机层并且用H2O(100mL)洗涤。水层用EtOAc反萃取(2x150mL)。将合并的有机层干燥(MgSO4)，浓缩到硅胶上，并且通过快速柱色谱法纯化(100％CH2Cl2演变为95∶5v/vCH2Cl2-EtOAc)，得到16.65g的上述化合物，为橙色/黄色固体(63.98mmol，收率62％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ11.78(brs，1H)，8.19-8.15(m，2H)，7.76-7.73(m，2H)，7.57-7.56(m，1H)，7.22-7.21(m，1H)，4.18-4.13(q，J＝7.1Hz，2H)，1.21(t，J＝7.1Hz，3H)；LCMSRT＝2.90分钟；TLCRf＝0.47(95∶5v/vCH2Cl2-EtOAc)。步骤2：5-甲酰基-4-(硝基苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙基酯的制备向DCE(100mL)溶液加入DMF(14.96mL，194.4mmol)，将其在冰盐浴中冷却。随着缓慢加入POCl3(18.12mL，194.4mmol)形成白色沉淀物。在剧烈搅拌的同时使溶液在30分钟内回温到室温。将浆状物再次在冰盐浴中冷却。加入作为DCE(500mL)中悬浮液的4-(4-硝基苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(46.00g，176.8mmol)。在冰盐浴中冷却的同时使反应进行1小时，然后使其在17小时内回温到室温。然后向反应加入含乙酸钠(79.75g，972.2mmol)的水(600mL)并将溶液加热到80℃，维持1小时。在冷却到室温时，将溶液转移到分液漏斗并且分离有机层而水层用CH2Cl2反萃取(2x150mL)。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，并且浓缩到干燥。将粗的物质在甲苯(2L)中加热回流，并且向热的溶液加入己烷(200mL)。使溶液缓慢冷却，并且在随后的2天形成晶体。收集晶体，用Et2O(500mL)洗涤，并且真空干燥，得到25.53g的上述化合物，为金色针状物(88.57mmol，收率50％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ12.94(brs，1H)，9.29(d，J＝0.8Hz，1H)，8.25-8.22(m，2H)，7.81(d，J＝2.7Hz，1H)，7.74-7.71(m，2H)，4.12-4.06(q，J＝7.1Hz，2H)，1.15-1.11(t，J＝7.0Hz，3H)；LCMSRT＝2.75分钟；TLCRf＝0.16(95∶5v/vCH2Cl2-EtOAc)。步骤3：5-氰基-4-(硝基苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙基酯的制备向吡啶(400mL)溶液加入5-甲酰基-4-(硝基苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙基酯(24.55g，85.17mmol)，随后加入羟胺盐酸盐(6.51g，93.7mmol)。将溶液在室温搅拌2小时，加入乙酸酐(17.68mL，187.4mmol)，并将溶液加热到80℃，维持17小时。在冷却到室温时，将反应混合物部分地真空浓缩，然后用EtOAc(300mL)和H2O(300mL)稀释。将溶液转移到分液漏斗，并且分离有机层，而水层用EtOAc反萃取(2x100mL)。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，并且浓缩到干燥。然后将粗的物质与CH2Cl2-Et2O(1∶1v/v，300mL)一起研磨。收集固体，用Et2O(150mL)洗涤，并且真空干燥，得到18.94g的上述化合物，为蓬松的白色固体(66.40mmol，收率78％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ13.24(brs，1H)，8.30-8.27(m，2H)，7.92(s，1H)，7.74-7.71(m，2H)，4.16-4.10(q，J＝7.2Hz，2H)，1.18-1.15(t，J＝7.0Hz，3H)；LCMSRT＝2.97分钟；TLCRf＝0.20(95∶5v/vCH2Cl2-EtOAc)。中间体B：4-氨基-5-(4-硝基苯基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酸乙基酯的制备步骤1：(氨基氧基)(二苯基)膦氧化物的制备向装备有高架搅拌器和热电偶的5L4-口圆底烧瓶(rbf)加入；(1)NaOH(60.85g，1.52mol，2.4eq)在180mL水中的溶液，(2)羟胺-HCl(110.12g，1.58mol，2.5eq)在180mL水中的溶液，和(3)180mL二氧杂环己烷。将混合物在冰/丙酮浴中冷却到0℃。加入150g冰，随后加入预先冷却(到约10℃)的二苯基次磷酰氯(150.0g，0.634mol，1eq)在180mL二氧杂环己烷中的溶液(都一次性加入)。反应变得非常浓稠，有白色沉淀物，需要剧烈搅拌。内部温度升高到22℃。在另外搅拌5分钟之后(最多10分钟)，反应混合物用2.5L冰冷却的水稀释并且过滤通过大的烧结漏斗(15cm直径)。粗的物质在玻璃料上放置沥干一小时，然后转移回到5L圆底漏斗中。将固体悬浮在500mL冰冷的0.25NNaOH溶液中并且剧烈搅拌五分钟(最多10分钟)，然后再次过滤，用冰冷的水洗涤2x并且放置在烧结过滤器上干燥过夜。部分干燥的物质在真空烘箱中干燥12小时(50℃，0.1托)，然后用研钵和研杵充分粉碎。在真空烘箱中干燥另外的16小时，得到122g(82％)上述化合物，为白色粉末。步骤2：1-氨基-5-氰基-4-(硝基苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙基酯的制备为3L的3口圆底烧瓶装配回流冷凝器和高架搅拌器并且加入5-氰基-4-(硝基苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙基酯(20g，70.11mmol)。在20分钟内向快速搅拌的在DMF(1L)中的溶液分批加入NaH(5x500mg，98mmol)。将暗褐色的溶液搅拌另外的10分钟。一次性加入胺化试剂((氨基氧基)(二苯基)膦氧化物)(21.26g，91.14mmol)。反应混合物立即固化。在加热到60℃时，固体开始分散。将混合物最终加热到80℃并且搅拌过夜。将反应混合物冷却并将固体过滤掉。滤饼用EtOAc(200mL)洗涤并将滤液真空浓缩。使得到的固体悬浮于Et2O(300mL)中并且过滤，得到69％收率的产物(14.37g，47.86mmol)，为浅棕褐色粉末。产物不经进一步纯化使用。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.29-8.24(m，2H)，7.72(s，1H)，7.71-7.68(m，2H)，6.71(s，2H)，4.09(q，J＝7.2Hz，2H)，1.12(t，J＝7.2Hz，3H)；HPLCRT＝3.15分钟。步骤3：标题化合物的制备向搅拌的1-氨基-5-氰基-4-(硝基苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙基酯(14.37g，47.86mmol)在EtOH(800mL)中的悬浮液加入甲脒乙酸盐(40g，383mmol)。将混合物加热到80℃并且将其搅拌过周末。LCMS显示反应完成。将反应混合物冷却到室温，然后过滤。反应容器用H2O(200mL)漂洗。将滤饼置于烧杯中并且用H2O(300mL)洗涤。将黄色悬浮液再次过滤并将滤饼用H2O洗涤(2x250mL)。黄色固体在减压下干燥过夜，得到83％收率的标题化合物(13g，39.72mmol)。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.27-8.24(m，2H)，8.20(s，1H)，7.97(s，1H)，7.66-7.62(m，2H)，4.07(q，J＝7.2Hz，2H)，1.06(t，J＝7.2Hz，3H)；LCMSRT＝2.87分钟；MS{M+H]+＝328.2。中间体C：4-氨基-5-(3-氟-4-硝基苯基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酸乙基酯的制备步骤1：3-氟-4-硝基苯甲酰氯的制备向3-氟-4-硝基苯甲酸(30g，162.0mmol)在甲苯(500mL)中的悬浮液加入SOCl2(35mL，486mmol)。将反应加热到110℃，这时反应变为均相。将反应在110℃搅拌3小时。反应没有完成，所以加入另外部分的SOCl2(10mL)。将反应搅拌另外的3小时。有少量起始原料剩余，所以加入最后一个部分的SOCl2(10mL)并将反应加热2小时。将得到的绿色溶液冷却到室温并且静置过夜。将反应混合物过滤并且真空浓缩。将甲苯(300mL)加入到得到的油状物中并且在减压下除去(2x)。产物不经进一步纯化使用。步骤2：3-(3-氟-4-硝基苯基)-3-氧代丙酸乙基酯的制备为2L圆底烧瓶装配机械搅拌马达和氮气进口。向10℃的3-乙氧基-3-氧代丙酸钾(55.15g，324mmol)的THF(500mL)溶液加入MgCl2(38.56g，405mmol)和Et3N(45mL，324mmoL)。使反应混合物回温到23℃并且搅拌3小时。加入3-氟-4-硝基苯甲酰氯(～162mmol)的THF(200mL)溶液。反应立即变为黄色并且形成沉淀。加入THF(200mL)以确保搅拌不受阻碍。TLC分析显示反应已经能够完成，但是将反应搅拌过夜。反应用2NHCl(1L)猝灭并且用EtOAc提取(2x500mL)。有机层用饱和的NaHCO3(500mL)、H2O(300mL)和盐水(200mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)并且真空浓缩。通过快速柱色谱法(1∶1HexEtOAc)以91％收率分离期望的产物(37.65g，147mmol)，为黄色固体，为酮(75％)和烯醇(25％)互变异构体的混合物。1H-NMR(DMSO-d6)酮互变异构体δ8.29(dd，J＝8.6，7.4Hz，1H)，8.10(dd，J＝11.6，2.0Hz，1H)，7.94(m，1H)，4.30(s，2H)，4.11(q，J＝7.2Hz，2H)，1.17(t，J＝7.2Hz，3H)；烯醇互变异构体δ12.44(brs，1H)，8.22(appt，J＝8.2Hz，1H)，8.05(dd，J＝12.6，2.0Hz，1H)，7.90(m，1H)，6.22(s，1H)，4.25(q，J＝7.2Hz，2H)，1.26(t，J＝7.2Hz，3H)；LCMSRT＝3.14分钟；MS(M+H]+＝311.0。步骤3：3-(二甲基氨基)-2-(3-氟-4-硝基苯甲酰基)丙烯酸乙基酯的制备向3-氟-4-硝基苯甲酰基乙酸乙酯(39.0g，153.0mmol)的甲苯(300mL)溶液加入二甲基甲酰胺缩二甲醇(30.7mL，229.5mmol)。将反应加热到80℃过夜。将混合物真空浓缩并且通过快速柱色谱法纯化(100％己烷到10％EtOAc；90％己烷，直到除去非极性杂质，然后用75％EtOAc；25％Hex到100％EtOAc洗脱产物)，以95％收率得到期望的产物，为黄色固体(45.21g，145.7mmol)。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.17(dd，J＝8.4，7.8Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.62(dd，J＝11.6，1.6Hz，1H)，7.50(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，3.87(q，J＝7.2Hz，2H)，3.32(brs，3H)，2.71(brs，1H)，0.89(t，J＝7.2Hz，3H)；LCMS*RT＝4.52分钟；MS{M+H]+＝311.1。步骤4：5-(氨基羰基)-4-(3-氟-4-硝基苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙基酯的制备向50mL圆底烧瓶加入3-(二甲基氨基)-2-(3-氟-4-硝基苯甲酰基)丙烯酸乙基酯(51.74g，166.75mmol)和2-氨基丙二酰胺(23.4mg，200mmol)和AcOH(1L)。将反应混合物加热到80℃过夜。TLC显示起始原料耗尽。将AcOH减压除去并且加入TFA(300mL)。将混合物在60℃加热过夜。将反应冷却到室温并且减压除去TFA。橙色油状物用饱和NaHCO3水溶液(1L)处理，然后加入固体NaHCO3，直到溶液为中性。将固体过滤并且置于1L锥形瓶中。固体用H2O洗涤(3x1L)并且使水通过过滤器倾析掉。在最后一次洗涤后，将固体倾倒在过滤器上并且使其风干。将固体再次从过滤器上取出并且用Et2O洗涤(4x500mL)。将Et2O通过过滤器倾析掉并且在最后一次洗涤之后，将固体转移到过滤器。使用另一部分的Et2O(200mL)洗涤烧瓶和滤饼。将期望的产物在40℃的真空烘箱中干燥，得到浅棕褐色固体(36.8g，114.5mmol，69％收率)。1H-NMR(DMSO-d6)δ12.28(brs，1H)，8.07(appt，J＝8.4Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.46(dd，J＝12.6，1.6Hz，1H)，7.28(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，7.25(brs，1H)，6.72(brs，1H)，4.01(q，J＝7.2Hz，2H)，1.07(t，J＝7.2Hz，3H)；LCMS*RT＝4.45分钟；MS{M-H]-＝320.1。步骤5：5-氰基-4-(3-氟-4-硝基苯基)-1H吡咯-3-甲酸乙基酯的制备将中间体5-(氨基羰基)-4-(3-氟-4-硝基苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙基酯(36.8mg，114.5mmol)的POCl3(500mL)溶液加热到70℃，维持2小时。TLC分析显示起始原料完全转化。将过量的POCl3减压除去并将残留的固体倾倒在冰上。使用5NNaOH调节pH到8并将溶液过滤。产物在减压下干燥过夜，以97％收率得到浅棕色固体(33.85g，111.6mmol)。1H-NMR(DMSO-d6)δ13.32(brs，1H)，8.21(appt，J＝8.4Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.73(dd，J＝12.4，2.0Hz，1H)，7.51(m，1H)，4.13(q，J＝7.2Hz，2H)，1.15(t，J＝7.2Hz，3H)；HPLCRT＝3.16分钟。步骤6：1-氨基-5-氰基-4-(3-氟-4-硝基苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙基酯的制备向5-氰基-4-(3-氟-4-硝基苯基)-1H吡咯-3-甲酸乙基酯(31.9g，105.2mmol)的DMF(1.5L)溶液缓慢加入NaH(34.54g，136.7mmol)。在气体放出停止之后，一次性加入(氨基氧基)(二苯基)膦氧化物(34.4g，147.3mmol)。在加入(氨基氧基)(二苯基)膦氧化物时，反应混合物固化。将反应混合物加热到80℃，在此过程中固体破碎并且混合物可以自由搅拌。将反应加热3小时，然后冷却并且将DMF减压除去。将剩余的浆状物溶解于EtOAc(500mL)并且过滤以除去大部分的次膦酸。滤饼用EtOAc洗涤并将有机物真空浓缩。产物通过从热的ACN结晶纯化，以71％收率得到棕褐色固体(24.0g，75.31mmol)。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.21(appt，J＝8.4Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.71(dd，J＝12.4，2.0Hz，1H)，7.48(m，1H)，6.72(s，2H)，4.11(q，J＝7.2Hz，2H)，1.14(t，J＝7.2Hz，3H)。步骤7：标题化合物的制备向1-氨基-5-氰基-4-(3-氟-4-硝基苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙基酯(19.8g，62.2mmol)在EtOH(600mL)中的悬浮液加入甲脒乙酸盐(formadineacetate)(51.8g，497.7mmol)。将反应混合物加热到70℃过夜。反应没有完成，所以加入另外部分的甲脒乙酸盐(10.0g，96.1mmol)。将反应混合物加热到70℃，维持另外的8小时。将反应混合物冷却并将EtOH减压除去。将剩余的固体悬浮于H2O(1L)。将悬浮液过滤，以91％收率得到标题化合物(19.6g，56.76mmol)，为黄色固体。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.21(s，1H)，8.19(appt，J＝8.4Hz，1H)，7.98(s，1H)，7.66(dd，J＝12.4，2.0Hz，1H)，7.41(m，1H)，4.09(q，J＝7.2Hz，2H)，1.10(t，J＝7.2Hz，3H)；LCMSRT＝2.90分钟；MS{M+H]+＝346.0。中间体D：4-溴-5-氰基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基当前第1页1 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