本发明涉及一种环状氨基类化合物的医药中间体，尤其涉及一种用于制取含有脲基的环状手性酰氨类化合物的医药中间体化合物，及其可放大工艺，以易于工业化生产。
背景技术：
近年来，一类新型的含有脲基的环状手性氨基类化合物是重要的治疗癌症等疾病关键和重要的中间体(us2009/76005a1；journalofmedicinalchemistry,46,7,2003,1116～9；wo2004/76410a2；us2003/130280a1；us2003/92917a1)。但关键中间体目前生产工艺却存在原料成本高、供应不稳定、路线长、污染大、收率低、工艺安全性差和后处理纯化繁琐等问题，极大的限制了以此此类化合物为关键的中间体的药物扩展种类、应用和工业化的前景。
技术实现要素：
本发明的一个目的在于提供一种化合物，其作为医药中间体用于制取含有脲基的环状手性酰氨类化合物。
本发明的另一个目的在于提供一种含有脲基的环状手性氨基类化合物可放大工艺，易于工业化生产。
本发明提供的一种化合物，如式ⅱ所示，其作为医药中间体在制取含有脲基的环状手性酰氨类化合物中的应用
式中，n为1、2、3、4或5等，优先选择2或3。
r1和r2独立地选自于氢、甲基、乙基、异丙基、正丁基、异丁基、苄基、4-甲氧基苄基、2,4-二甲氧基苄基、苯基及取代苯基如甲基苯基、甲氧基苯基、卤代苯基、三氟甲基苯基、三氟甲氧基苯基、呋喃甲基、噻吩甲基、噻唑甲基、氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、四氢吡咯、哌啶、吗啉、哌嗪、n-甲基哌嗪、n-乙基哌嗪、n-异丙基哌嗪、n-苯基哌嗪、n-苄基哌嗪、n-(取代甲基苄基)哌嗪或n-(取代甲氧基苄基)哌嗪等，优先选择氢、甲基、乙基或异丙基。
x为氧原子或硫原子。
y选自于氨基、甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙胺基、苄基氨基、α-甲基苄胺基、(r)-α-甲基苄胺基、(s)-α-甲基苄胺基或苯胺基等，优先选择氨基、甲氨基、乙氨基、或苄基氨基。
环上手性碳原子的构型为rs、r或s，优先选择为r或s。
本发明提供的一种化合物，如式ⅲ所示，其作为医药中间体在制取含有脲基的环状手性酰氨类化合物中的应用
式中，n为1、2、3、4或5等，优先选择2或3。
r1和r2独立地选自于氢、甲基、乙基、异丙基、正丁基、异丁基、苄基、4-甲氧基苄基、2,4-二甲氧基苄基、苯基及取代苯基如甲基苯基、甲氧基苯基、卤代苯基、三氟甲基苯基、三氟甲氧基苯基、呋喃甲基、噻吩甲基、噻唑甲基、氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、四氢吡咯、哌啶、吗啉、哌嗪、n-甲基哌嗪、n-乙基哌嗪、n-异丙基哌嗪、n-苯基哌嗪、n-苄基哌嗪、n-(取代甲基苄基)哌嗪或n-(取代甲氧基苄基)哌嗪等，优先选择氢、甲基、乙基或异丙基。
r3选自于氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、苄基、α-甲基苄基、(r)-α-甲基苄基、(s)-α-甲基苄基或苯基等，优先选择氢、甲基、乙基或苄基。
x为氧原子或硫原子。
环手性碳为rs、r或s，优先选择为r或s。
本发明提供的一种含有脲基的环状手性氨基类化合物可放大工艺，经式ⅰ所示的氨基醇盐酸盐为反应物，制取式ⅱ所示的脲基的环状氨基化合物。
式中，n为1、2、3、4或5等，优先选择2或3。
r1和r2独立地选自于氢、甲基、乙基、异丙基、正丁基、异丁基、苄基、4-甲氧基苄基、2,4-二甲氧基苄基、苯基及取代苯基如甲基苯基、甲氧基苯基、卤代苯基、三氟甲基苯基、三氟甲氧基苯基、呋喃甲基、噻吩甲基、噻唑甲基、氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、四氢吡咯、哌啶、吗啉、哌嗪、n-甲基哌嗪、n-乙基哌嗪、n-异丙基哌嗪、n-苯基哌嗪、n-苄基哌嗪、n-(取代甲基苄基)哌嗪或n-(取代甲氧基苄基)哌嗪等，优先选择氢、甲基、乙基或异丙基。
x为氧原子或硫原子。
y选自于氨基、甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙胺基、苄基氨基、α-甲基苄胺基、(r)-α-甲基苄胺基、(s)-α-甲基苄胺基、或苯胺基等，优先选择氨基、甲氨基、乙氨基或苄基氨基。
环上手性碳原子的构型为rs、r或s，优先选择为r或s。
本发明提供的方法，式ⅰ所示的氨基醇盐酸盐为反应物，经缩合和磺酸酯化先制取式ⅳ所示化合物后，与氨或六甲基硅铵盐反应得到式ⅱ所示的脲基的环状氨基化合物，或者与叠氮钠反应再经催化氢化得到式ⅱ所示的脲基的环状氨基化合物。
r4选自于甲基、乙基、三氟甲基、丙基、异丙基、异丁基、正丁基、苄基、苯基、4-甲基苯基、硝基苯基或卤代苯基等，优先选择甲基或三氟甲基等。
本发明提供的另一种含有脲基的环状手性氨基类化合物可放大工艺，经式ⅱ所示的脲基的环状氨基化合物为反应物，制取式ⅲ所示的boc保护的脲基的环状的氨基化合物。
式中，n为1、2、3、4或5等，优先选择2或3。
r1和r2独立地选自于氢、甲基、乙基、异丙基、正丁基、异丁基、苄基、4-甲氧基苄基、2,4-二甲氧基苄基、苯基及取代苯基如甲基苯基、甲氧基苯基、卤代苯基、三氟甲基苯基、三氟甲氧基苯基、呋喃甲基、噻吩甲基、噻唑甲基、氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、四氢吡咯、哌啶、吗啉、哌嗪、n-甲基哌嗪、n-乙基哌嗪、n-异丙基哌嗪、n-苯基哌嗪、n-苄基哌嗪、n-(取代甲基苄基)哌嗪或n-(取代甲氧基苄基)哌嗪等，优先选择氢、甲基、乙基或异丙基。
r3选自于氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、苄基、α-甲基苄基、(r)-α-甲基苄基、(s)-α-甲基苄基或苯基等，优先选择氢、甲基、乙基或苄基。
x为氧原子或硫原子。
y选自于氨基、甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙胺基、苄基氨基、α-甲基苄胺基、(r)-α-甲基苄胺基、(s)-α-甲基苄胺基、或苯胺基等，优先选择氨基、甲氨基、乙氨基、或苄基氨基。
环上手性碳原子构型为rs、r或s，优先选择为r或s。
本发明提供的另一种含有脲基的环状手性氨基类化合物可放大工艺，包括如下式ⅴ或式ⅶ所示的合成步骤：
上式中，n为1、2、3、4和5等，优先选择2或3。
r1和r2独立地选自于氢、甲基、乙基、异丙基、正丁基、异丁基、苄基、4-甲氧基苄基、2,4-二甲氧基苄基、苯基及取代苯基如甲基苯基、甲氧基苯基、卤代苯基、三氟甲基苯基、三氟甲氧基苯基、呋喃甲基、噻吩甲基、噻唑甲基、氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、四氢吡咯、哌啶、吗啉、哌嗪、n-甲基哌嗪、n-乙基哌嗪、n-异丙基哌嗪、n-苯基哌嗪、n-苄基哌嗪、n-(取代甲基苄基)哌嗪或n-(取代甲氧基苄基)哌嗪等，优先选择氢、甲基、乙基或异丙基。
r3选自于氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、苄基、α-甲基苄基、(r)-α-甲基苄基、(s)-α-甲基苄基或苯基等，优先选择氢、甲基、乙基、或苄基。
r4选自于甲基、乙基、三氟甲基、丙基、异丙基、异丁基、正丁基、苄基、苯基、4-甲基苯基、硝基苯基或卤代苯基等，优先选择甲基或三氟甲基等。
环上手性碳原子构型为rs、r或s，优先选择为r或s。
x为氧原子或硫原子。
y选自于氨基、甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙胺基、苄基氨基、α-甲基苄胺基、(r)-α-甲基苄胺基、(s)-α-甲基苄胺基或苯胺基等，优先选择氨基、甲氨基、乙氨基、或苄基氨基。
式ⅴ或式ⅶ各个步骤的反应方案如下：
第一步：氨基醇盐酸盐与取代的氨基甲酰或异氰酸酯或异硫氰酸酯于碱性条件反应得脲基的环状醇化合物；
所用碱如：但不仅限于三乙胺、二异丙基胺、二异丙基乙基胺、吡啶、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠和氢氧化钾等，优先选择三乙胺和二异丙基乙基胺，这些碱单独或组合应用于本发明；
氨基醇盐酸盐、取代的氨基甲酰或异氰酸酯或异硫氰酸酯与碱摩尔比为1.0:1.0～3.0:2.0～6.0，优先选择的摩尔比为1.0:1.0～1.5:2.0～3.0；
取代的氨基甲酰如：但不仅限于二甲氨基甲酰氯；
异氰酸酯如：但不仅限于甲基异氰酸酯、乙基异氰酸酯、丙基异氰酸酯、异丙基异氰酸酯和苯基异氰酸酯等，这些化合物单独或组合应用于本发明；
异硫氰酸酯如：但不仅限于甲基异硫氰酸酯、乙基异硫氰酸酯、丙基异硫氰酸酯、异丙基异硫氰酸酯和苯基硫异氰酸酯；这些化合物单独或组合应用于本发明。
该步骤所用溶剂如：但不仅限于二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、thf、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环和1,2-二甲氧基乙烷等，优先选择二氯甲烷；
反应温度为0℃～40℃，推荐温度为0℃～25℃；
第二步：脲基的环状醇化合物与磺酰氯在缚酸剂参与下反应制得活化的磺酸酯化合物；
所用的缚酸剂如：但不仅限于三乙胺、二异丙基胺、二异丙基乙基胺、吡啶、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠和氢氧化钾等，优先选择三乙胺和二异丙基乙基胺；
所用的磺酰氯如：但不仅限于甲磺酰氯、乙基磺酰氯、三氟甲磺酸酐、苯磺酰氯、4-甲基苯磺酰氯及4-硝基苯磺酰氯等，优先选择甲磺酰氯；
脲基的环状醇化合物、磺酰氯类化合物和缚酸剂摩尔比为1.0:1.0～3.0:1.0～3.0，优先选择摩尔比为1.0:1.0～1.2:1.0～2.0；
该步骤所用溶剂如：但不仅限于二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、n,n-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、1，2-二甲氧基乙烷等，优先选择二氯甲烷；
反应温度为0℃～40℃，优选温度为10℃～25℃；
第三步：活化的磺酸酯化合物与氨反应得到脲基的环状氨基化合物；
所用氨如：但不仅限于氨水、氨的甲醇溶液、氨的乙醇溶液、氨的四氢呋喃溶液、氨的2-甲基四氢呋喃溶液、氨的异丙醇溶液、氨的正丙醇溶液、氨的正丁醇溶液、氨的1,4-二氧六环溶液、氨的乙腈溶液、液氨、双(三甲基硅基)氨基钠、双(三甲基硅基)氨基钾或双(三甲基硅基)氨基锂等，优先选择氨水、氨的甲醇溶液和双(三甲基硅基)氨基钠；
活化的磺酸酯化合物与氨的摩尔比1.0:1.0～50.0，优先选择摩尔比是1.0:1.0～15.0；
反应温度为25℃～100℃，优先选择45℃～80℃；
第四步：脲基的环状氨基化合物与boc2o反应得到boc保护的脲基的环状的氨基化合物；
该步骤所用溶剂如：但不仅限于水、甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、二氯乙烷、水/甲醇、水/乙醇、二氧六环、dmf和dmso等；
脲基的环状氨基化合物、boc2o与碱比例为1:1～3:1～3；优先选择摩尔比是1:1～1.5:1～1.5；优先选择甲醇；
反应温度为0℃～40℃，优选温度为10℃～25℃。
本发明提供的另一种含有脲基的环状手性氨基类化合物可放大工艺，包括如下式ⅵ或式ⅷ所示的合成步骤：
上式中，n为1、2、3、4和5等，优先选择2或3；
r1和r2独立地选自于氢、甲基、乙基、异丙基、正丁基、异丁基、苄基、4-甲氧基苄基、2,4-二甲氧基苄基、苯基及取代苯基如甲基苯基、甲氧基苯基、卤代苯基、三氟甲基苯基、三氟甲氧基苯基、呋喃甲基、噻吩甲基、噻唑甲基、氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、四氢吡咯、哌啶、吗啉、哌嗪、n-甲基哌嗪、n-乙基哌嗪、n-异丙基哌嗪、n-苯基哌嗪、n-苄基哌嗪、n-(取代甲基苄基)哌嗪或n-(取代甲氧基苄基)哌嗪等，优先选择氢、甲基、乙基或异丙基；
r3为氢；
y为氨基；
r4选自于甲基、乙基、三氟甲基、丙基、异丙基、异丁基、正丁基、苄基、苯基、4-甲基苯基、硝基苯基或卤代苯基等。优先选择甲基或三氟甲基等；
环上手性碳原子构型为rs、r或s，优先选择为r或s；
x为氧原子或硫原子。
式ⅵ或式ⅷ各个步骤的反应方案如下：
第一步：氨基醇盐酸盐与取代的氨基甲酰或异氰酸酯或异硫氰酸酯于碱性条件反应得脲基的环状醇化合物；
所用碱如：但不仅限于三乙胺、二异丙基胺、二异丙基乙基胺、吡啶、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠和氢氧化钾等，优先选择三乙胺和二异丙基乙基胺，这些碱单独或组合应用于本发明；
氨基醇盐酸盐、取代的氨基甲酰或异氰酸酯或异硫氰酸酯与碱摩尔比为1.0:1.0～3.0:2.0～6.0，优先选择的摩尔比为1.0:1.0～1.5:2.0～3.0；
取代的氨基甲酰如：但不仅限于二甲氨基甲酰氯；
异氰酸酯如：但不仅限于甲基异氰酸酯、乙基异氰酸酯、丙基异氰酸酯、异丙基异氰酸酯和苯基异氰酸酯等，这些化合物单独或组合应用于本发明；
异硫氰酸酯如：但不仅限于甲基异硫氰酸酯、乙基异硫氰酸酯、丙基异硫氰酸酯、异丙基异硫氰酸酯和苯基硫异氰酸酯，这些化合物单独或组合应用于本发明；
该步骤所用溶剂如：但不仅限于二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、thf、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环和1,2-二甲氧基乙烷等，优先选择二氯甲烷；
反应温度为0℃～40℃，推荐温度为0℃～25℃；
第二步：脲基的环状醇化合物与磺酰氯在缚酸剂参与下反应制得活化的磺酸酯化合物；
所用的缚酸剂如：但不仅限于三乙胺、二异丙基胺、二异丙基乙基胺、吡啶、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠和氢氧化钾等，优先选择三乙胺和二异丙基乙基胺；
所用的磺酰氯如：但不仅限于甲磺酰氯、乙基磺酰氯、三氟甲磺酸酐、苯磺酰氯、4-甲基苯磺酰氯及4-硝基苯磺酰氯等，优先选择甲磺酰氯；
脲基的环状醇化合物、磺酰氯类化合物和缚酸剂摩尔比为1.0:1.0～3.0:1.0～3.0，优先选择摩尔比为1.0:1.0～1.2:1.0～2.0；
该步骤所用溶剂如：但不仅限于二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、n,n-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、1，2-二甲氧基乙烷等，优先选择二氯甲烷；
反应温度为0℃～40℃，优选温度为10℃～25℃；
第三步：活化的磺酸酯化合物与叠氮钠反应得到过程产物(即如下式ⅸ所示)；
式中，n为1、2、3、4和5等，优先选择2或3；
r1和r2独立地选自于氢、甲基、乙基、异丙基、正丁基、异丁基、苄基、4-甲氧基苄基、2,4-二甲氧基苄基、苯基及取代苯基如甲基苯基、甲氧基苯基、卤代苯基、三氟甲基苯基、三氟甲氧基苯基、呋喃甲基、噻吩甲基、噻唑甲基、氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、四氢吡咯、哌啶、吗啉、哌嗪、n-甲基哌嗪、n-乙基哌嗪、n-异丙基哌嗪、n-苯基哌嗪、n-苄基哌嗪、n-(取代甲基苄基)哌嗪或n-(取代甲氧基苄基)哌嗪等，优先选择氢、甲基、乙基或异丙基；
x为氧原子或硫原子；
活化的磺酸酯化合物与叠氮钠的摩尔比1.0:1.0～50.0，优先选择摩尔比是1.0:1.0～15.0；
反应温度为25℃～100℃，优先选择45℃～80℃；
第四步：过程产物再经常规催化氢化即可得到脲基的环状氨基化合物(如式ⅱ所示化合物)。
第五步：脲基的环状氨基化合物与boc2o反应得到boc保护的脲基的环状的氨基化合物；
该步骤所用溶剂如：但不仅限于水、甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、二氯乙烷、水/甲醇、水/乙醇、二氧六环、dmf和dmso等；
脲基的环状氨基化合物、boc2o与碱比例为1:1～3:1～3；优先选择摩尔比为1:1～1.5:1～1.5；优先选择甲醇、乙醇、或异丙醇；
反应温度为0℃～40℃，优选温度为10℃～25℃。
本发明技术方案实现的有益效果：
本发明提供的化合物，以其作为医药中间体易于制取各种含有脲基的环状手性酰氨类化合物。
本发明提供的含有脲基的环状手性氨基类化合物可放大工艺，采用了以氨基醇盐酸盐为起始原料，通过在氨基上结合脲基贯穿整个工艺，以缩合、磺酸酯合成、氨解和boc保护等四步法制得一类重要医药中间体—含有脲基的环状手性氨基类化合物。本发明提供的工艺原料供应稳定、原子经济性好、操作简单、易于纯化、收率高、污染少、成本相对较低且易于工业化，废渣废液较少，溶剂简单处理后可回收套用。
具体实施方式
以下详细描述本发明的技术方案。本发明实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围中。
实施例1(3s)-3-[(叔丁氧)羰基氨基]-1-n,n-二甲基吡咯烷的合成
第一步：缩合
往2l的三口瓶内依次加入1450ml的二氯甲烷、(r)-3-羟基吡咯烷盐酸盐145g(1.173mol，1.0eq)，降温到5～10℃，缓慢加入三乙胺249g(2.461mol，2.1eq)。再缓慢滴加二甲氨基甲酰氯140.5g(1.307mol，1.1eq)，滴加过程中控温于5～10℃。滴完后于空气中自然升温到25～30℃且保温反应5小时。反应完成后过滤，滤液直接用于下一步。hplc纯度：97.52％,esi(m+1)：159。
第二步：磺酸酯合成
向2l反应瓶中加入前步反应制得的中间体2的二氯甲烷，室温下往体系内加入三乙胺178.0g(1.759mol，1.5eq)，冰水浴降温控制体系温度在10℃以下，缓慢滴加甲基磺酰氯140.5g(1.307mol，1.1eq)，待滴完后室温搅拌，tlc检测原料消失反应完全后，加水淬灭反应。静置分液后有机相再用水洗两次。有机相以无水硫酸钠干燥，过滤，水浴45℃下减压浓缩，得中间体3238.5g，收率：85.5％,ee值99.85％，hplc:95.6％；esi(m+1):237。
第三步：氨解
向2l高压釜中加入中间体3100g(0.423mol)，再加入500ml25％氨水，密闭体系后，升温到75～80℃，保温搅拌反应6小时，取样hplc检测反应完全。降温，氨水相以100ml×3二氯甲烷洗涤，合并二氯甲烷相以100ml水洗涤。水相合并，以60～65℃水浴减压浓缩至干，得到黄色油状物化合物4，ee值98.5％，直接进入下一步；esi(m+1):158。
第四步：boc保护
向上一步黄色油状物化合物4加入870ml甲醇，42.8g三乙胺(0.423mol),水浴降温下缓慢滴加96.9g(0.444mol)二碳酸二叔丁酯,滴完后室温反应2小时，反应完全。将体系水浴45℃减压浓缩干。以100ml甲基叔丁基醚室温打浆，过滤，滤饼烘干得到44g白色粉末化合物5，两步收率：39.7％，esi(m+1)：258。ee值100％，hplc纯度99.8％，hnmr(300mhz,cdcl3,ppm)：δ1.45(s,9h),2.05-2.12(m,1h),2.84(s,6h),3.21-3.24(dd,1h),3.41-3.61(m,3h),4.17(brs,1h),4.72(brs,1h)。
实施例2(3s)-3-[(叔丁氧)羰基氨基]-1-n,n-二甲基吡咯烷的合成
第一步：缩合
往1l的三口瓶内依次加入500ml的二氯甲烷、(r)-3-羟基吡咯烷盐酸盐45g(0.364mol，1.0eq)，降温到5～10℃，缓慢加入三乙胺77.2g(0.765mol，2.1eq)。滴加二甲氨基甲酰氯43.0g(0.400mol，1.1eq)，滴加过程中控温于5～10℃。滴完后于空气中自然升温到25～30℃且保温反应5小时。反应完成后过滤，滤液直接用于下一步。hplc纯度：97.83％,esi(m+1)：159。
第二步：磺酸酯合成
向1l反应瓶中加入上步反应制得的中间体2的二氯甲烷，室温下往体系内加入三乙胺55.3g(0.546mol，1.5eq)，冰水浴降温控制体系温度在10℃以下，缓慢滴加甲基磺酰氯45.9g(0.400mol，1.1eq)，待滴完后室温搅拌，tlc检测原料消失反应完全后，加水淬灭反应。静置分液后有机相再用水洗两次。有机相以无水硫酸钠干燥，过滤，水浴45℃下减压浓缩，得中间体383.47g，收率：97.0％,ee值100％，hplc:97.48％；esi(m+1):237。
第三步：氨解(需要氨甲醇溶液)
向500ml高压釜中加入化合物b80g(0.339mol,1.0eq)，再加入360ml26％氨甲醇溶液，密闭体系后，升温到60℃，保温搅拌反应20小时，取样hplc检测反应完全，测ee值为99.2％。esi(m+1)：158。降温，甲醇溶液直接进行下一步。
第四步：boc保护
往其中加入650ml甲醇，34.2g三乙胺(0.338mol，1.0eq),水浴降温下缓慢滴加81.3g(0.372mol，1.1eq)二碳酸二叔丁酯,滴完后室温反应2.5小时，反应完全。将体系水浴45℃减压浓缩干。以80ml甲基叔丁基醚室温打浆，过滤，滤饼烘干得到39.2g白色粉末，收率：45.1％，ee值99.9％，hplc纯度100％；esi(m+1):258。hnmr(300mhz,cdcl3,ppm)：δ1.45(s,9h),2.05-2.12(m,1h),2.84(s,6h),3.21-3.24(dd,1h),3.41-3.61(m,3h),4.17(brs,1h),4.72(brs,1h)。
实施例3(3s)-3-[(叔丁氧)羰基氨基]-1-n,n-二甲基吡咯烷的合成
第一步：缩合
往2l的三口瓶内依次加入1155ml的二氯甲烷、(r)-3-羟基吡咯烷盐酸盐104.5g(0.846mol，1.0eq)，降温到5～10℃，缓慢加入三乙胺171.2g(1.692mol，2.0eq)。滴加二甲氨基甲酰氯100.0g(0.930mol，1.1eq)，滴加过程中控温于5～10℃。滴完后于空气中自然升温到25～30℃且保温反应5小时。反应完成后过滤，滤液直接用于下一步。hplc纯度：98.56％,esi(m+1)：159。
第二步：磺酸酯合成
向2l反应瓶中加入前步反应制得的中间体2的二氯甲烷，室温下往体系内加入三乙胺128.4g(1.269mol，1.5eq)，冰水浴降温控制体系温度在10℃以下，缓慢滴加甲基磺酰氯106.6g(0.931mol，1.1eq)，待滴完后室温搅拌，tlc检测原料消失反应完全后，加水淬灭反应。静置分液后有机相再用水洗两次。有机相以无水硫酸钠干燥，过滤，水浴45℃下减压浓缩，得中间体3178.6g，收率：89.4％,ee值100％，hplc:94.3％；esi(m+1):237
第三步：氨解(叠氮解)
往100ml三口瓶内加入化合物310g(0.042mol)，再加入dmf20ml，室温搅拌下缓慢加入叠氮钠3.3g(0.051mol)，体系缓慢升温到80℃且保温反应。反应完全后降温，加入50ml水和50ml二氯甲烷，搅拌静置分液，有机相再以50ml水洗一次，有机相以无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后得到6.4g，收率：82.8％，esi(m+1)：184。ee值99.5％。
第四步：boc保护
往100ml三口瓶内加入化合物3b6.4g(0.035mol)，甲醇70ml，含水60％的10％钯碳0.7g，氢气置换后氢气球供气，25～30℃搅拌反应18小时，反应完成后将体系过滤，少量甲醇淋洗滤饼，滤液浓缩干。往浓缩物中加入50ml水及50ml二氯甲烷，搅拌静置分液。水相再以20ml二氯甲烷提取一次，合并二氯甲烷相，减压浓缩干。往浓缩物中加入30ml甲醇，3.5g三乙胺(0.035mol)，缓慢加入二碳酸二叔丁酯8.0g(0.037mol)，反应完成后将体系减压浓缩干，以20ml甲基叔丁基醚室温打浆，过滤，滤饼烘干后得3.3g，收率：36.7％。ee值99.6％。hnmr(300mhz,cdcl3,ppm)：δ1.45(s,9h),2.05-2.12(m,1h),2.84(s,6h),3.21-3.24(dd,1h),3.41-3.61(m,3h),4.17(brs,1h),4.72(brs,1h)。
实施例4(3s)-3-[(叔丁氧)羰基氨基]-1-n,n-二甲基吡咯烷的合成
第一步：缩合
往2l的三口瓶内依次加入1155ml的二氯甲烷、(r)-3-羟基吡咯烷盐酸盐104.5g(0.846mol，1.0eq)，降温到5～10℃，缓慢加入三乙胺171.2g(1.692mol，2.0eq)。滴加二甲氨基甲酰氯100.0g(0.930mol，1.1eq)，滴加过程中控温于5～10℃。滴完后于空气中自然升温到25～30℃且保温反应5小时。反应完成后过滤，滤液直接用于下一步。hplc纯度：98.56％,esi(m+1)：159。
第二步：磺酸酯合成
向2l反应瓶中加入前步反应制得的中间体2的二氯甲烷，室温下往体系内加入三乙胺128.4g(1.269mol，1.5eq)，冰水浴降温控制体系温度在10℃以下，缓慢滴加甲基磺酰氯106.6g(0.931mol，1.1eq)，待滴完后室温搅拌，tlc检测原料消失反应完全后，加水淬灭反应。静置分液后有机相再用水洗两次。有机相以无水硫酸钠干燥，过滤，水浴45℃下减压浓缩，得中间体3178.6g，收率：89.4％,ee值100％，hplc:94.3％；esi(m+1):237。
第三步：氨解
往100ml三口瓶内加入化合物35.0g(0.021，1.0eqmol)，再加入无水thf25ml，氮气置换保护搅拌下降温到-60～-40℃，缓慢加入六甲基二硅基氨基钠(nahmds)(1m的thf溶液，25ml，0.025mol，1.0eq)，保温反应。反应完全后升温到室温，滴加2％氯化氢水溶液，搅拌0.5小时，再以饱和碳酸氢钠水溶液调ph到8.5～9.0，体系减压浓缩干得到黄色油状物，直接进入下一步。
第四步：boc保护
在上一步的浓缩物物中加入20ml甲醇，三乙胺2.1g(0.021mol)，缓慢滴加二碳酸二叔丁酯4.8g(0.022mol)，反应完成后将体系减压浓缩干，加入30ml二氯甲烷，以20ml×3水洗，有机相减压浓缩干，以10ml甲基叔丁基醚室温打浆，过滤，滤饼烘干后得到1.14g，收率21.0％。ee值97.3％；hnmr(300mhz,cdcl3,ppm)：δ1.45(s,9h),2.05-2.12(m,1h),2.84(s,6h),3.21-3.24(dd,1h),3.41-3.61(m,3h),4.17(brs,1h),4.72(brs,1h)。
实施例5(3s)-3-[(叔丁氧)羰基氨基]-1-n,n-二甲基吡咯烷的合成
第一步：缩合
往500ml的三口瓶内依次加入275ml的二氯甲烷、(s)-3-羟基吡咯烷盐酸盐25g(0.202mol，1.0eq)，降温到5～10℃，缓慢加入三乙胺40.9g(0.404mol，2.0eq)。滴加二甲氨基甲酰氯23.9g(0.222mol，1.1eq)，滴加过程中控温于5～10℃。滴完后于空气中自然升温到25～30℃且保温反应5小时。反应完成后过滤，滤液直接用于下一步。hplc纯度：98.32％，esi(m+1)：159。
第二步：磺酸酯合成
向500ml反应瓶中加入中间体7的二氯甲烷，室温下往体系内加入三乙胺30.7g(0.303mol，1.5eq)，冰水浴降温控制体系温度在10℃以下，缓慢滴加甲基磺酰氯25.5g(0.222mol，1.1eq)，待滴完后室温搅拌，tlc检测原料消失反应完全后，加水淬灭反应。静置分液后有机相再用水洗两次。有机相以无水硫酸钠干燥，过滤，水浴45℃下减压浓缩，得中间体843.0g，收率：90.0％,ee值99.7％，hplc:96.6％；esi(m+1):237。
第三步：叠氮解
往100ml三口瓶内加入化合物810g(0.042mol)，再加入dmf20ml，室温搅拌下缓慢加入叠氮钠3.3g(0.051mol)，体系缓慢升温到80℃且保温反应。反应完全后降温，加入50ml水和50ml二氯甲烷，搅拌静置分液，有机相再以50ml水洗一次，有机相以无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后得到7.53g，收率：97.2％，ee值92.7％。
第四步：boc保护
往100ml三口瓶内加入化合物96.9g(0.038mol)，甲醇70ml，含水60％的10％钯碳0.7g，氢气置换后氢气球供气，25～30℃搅拌反应18小时，反应完成后将体系过滤，少量甲醇淋洗滤饼，滤液浓缩干。往浓缩物中加入50ml水及50ml二氯甲烷，搅拌静置分液。水相再以20ml二氯甲烷提取一次，合并二氯甲烷相，减压浓缩干。往浓缩物中加入10ml甲醇，3.8g三乙胺(0.038mol)，缓慢加入二碳酸二叔丁酯6.1g(0.038mol)，反应完成后将体系减压浓缩干，以10ml甲基叔丁基醚室温打浆，过滤，滤饼烘干后得3.7g，收率：41.2％。ee值99.8％。hnmr(300mhz,dmso-d6,ppm)：δ1.38(s,9h),1.66-1.71(t,1h),1.88-1.93(t,1h),2.71(s,6h),3.02-3.06(m,1h),3.24-3.33(m,1h),3.40-3.52(m,1h),3.88-3.90(d,1h)。