本申请要求2014年2月25日提交的美国临时申请第61/944,189号、2014年7月10日提交的美国临时申请第62/022,916临时和2014年9月5日提交的美国临时申请第62/046,783号的权益。每个这些申请的全部内容全部以引用方式并入本文。
背景技术：
补体系统是先天免疫系统的一部分，其不随宿主生命过程中的变化而变化，但被适应性免疫系统所募集(recruit)和使用。例如，其协助或补充抗体和吞噬细胞清除病原体的能力。此复杂的调节途径能够实现对病原有机体的快速反应，同时保护宿主细胞不受破坏。超过三十种蛋白和蛋白片断组成补体系统。这些蛋白通过调理(增强抗原的吞噬作用)、趋化(吸引巨噬细胞和中性粒细胞)、细胞裂解(破坏外源细胞的膜)和凝集(簇集和将病原体在结合一起)起作用。
补体系统有三个途径：经典、替代和凝集素。补体因子D在补体级联的替代途径的活化中起着早期和核心作用。替代补体途径的活化由C3内的硫酯键的自发水解以产生C3(H2O)来引发，C3(H2O)与因子B缔合形成C3(H2O)B复合物。补体因子D的作用是断裂C3(H2O)B复合物内的因子B以形成Ba和Bb。Bb片段保持与C3(H2O)缔合以形成替代途径C3转化酶C3(H2O)Bb。另外，由任何C3转化酶生成的C3b也与因子B缔合以形成C3bB，因子D将其断裂以生成后期替代途径C3转化酶C3bBb。替代途径C3转化酶的此后一形式可在所有三种所定义的补体途径内提供重要的下游放大，最终导致补体级联途径中其它因子的募集和组装，包括C5断裂为C5a和C5b。C5b在因子C6、C7、C8和C9组装为膜攻击复合物中起作用，所述复合物可通过裂解细胞来破坏病原细胞。
补体的功能障碍或过度活化已经与某些自身免疫、炎性、和神经变性疾病以及缺血-再灌注损伤和癌症联系起来。例如，补体级联的替代途径的活化有助于C3a和C5a(二者均为强效过敏毒素)的产生，C3a和C5a也在许多炎性疾病中起作用。因此，在一些情况下，期望减少补体途径的响应，包括替代补体途径。由补体途径介导的疾病的一些实例包括年龄相关性黄斑变性(AMD)、阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)、多发性硬化症和类风湿性关节炎。
年龄相关性黄斑变性(AMD)是工业化国家中视力丧失的主要原因。基于许多遗传研究，存在补体级联与黄斑变性之间的联系的证据。在编码补体因子H的基因中有突变的个体具有五倍的增加的黄斑变性风险，在其它补体因子基因中有突变的个体也具有增加的AMD风险。具有突变因子H的个体也有着增高的C-反应蛋白水平，C-反应蛋白是炎症的标志物。没有适当的功能因子H，补体级联的替代途径将过度活化，导致细胞损伤。因此期望抑制替代途径。
阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)是非恶性血液性疾病，其特征为缺乏一些表面蛋白的造血干细胞和子代成熟血细胞的扩增。PNH红细胞不能够调节它们的表面补体活化，这导致PNH的典型标志——补体介导的血管性贫血的慢性活化。目前，仅一种产品：抗-C5单克隆抗体依库珠单抗，已在美国批准用于PNH的治疗。然而，许多经用依库珠单抗治疗的病人仍然贫血，并且许多病人继续需要输血。另外，用依库珠单抗的治疗需要终身静脉注射。因此，存在对开发补体途径新型抑制剂的未满足的需要。
由于在替代补体途径中的早期和重要作用及其在经典和凝集素补体途径内信号放大中的潜在作用，因子D是用于抑制或调节补体级联的有吸引力的靶点。因子D的抑制有效地中断所述途径并削弱膜攻击复合物的形成。
虽然已进行初步尝试来开发因子D的抑制剂，但目前在临床试验中没有小分子因子D抑制剂。因子D抑制剂或脯氨酰化合物的实例在以下公开内容中有述。
Biocryst Pharmaceuticals的标题为“Compounds useful in the complement,coagulat and kallikrein pathways and method for their preparation(可用于补体、凝聚体和激肽释放酶途径的化合物及其制备方法)”的美国专利6653340描述了作为因子D的强效抑制剂的稠合双环化合物。因子D抑制剂BCX1470的开发由于该化合物缺乏特异性并且半衰期短而中断。
Novartis的标题为“Indole compounds or analogues thereof useful for the treatment of age-related macular degeneration(用于治疗年龄相关的黄斑变性的吲哚化合物或其类似物)”的PCT专利公布WO2012/093101描述了某些因子D抑制剂。
Novartis的标题为“pyrrolidine derivatives and their use as complement pathway modulators(吡咯烷衍生物及其用作补体途径调节剂的用途)”的PCT专利公布WO2014/002057和标题为“Complement pathway modulators and uses thereof(补体途径调节剂及其用途)”的WO2014/009833描述了具有杂环取代基的其它因子D抑制剂。其它因子D抑制剂描述在Novartis的PCT专利公开WO2014/002051、WO2014/002052、WO2014/002053、WO2014/002054、WO2014/002058、WO2014/002059和WO2014/005150。
Bristol-Myers Squibb的标题为“Open chain prolyl urea-related modulators of androgen receptor function(与开链脯氨酰脲相关的雄激素受体功能调节剂)”的PCT专利公开WO2004/045518描述了用于治疗雄激素受体相关病症如年龄相关疾病例如少肌症的开链脯氨酰脲和硫脲相关化合物。
日本Tobacco Inc.的标题为“Amide derivatives and nociceptin antagonists(酰胺衍生物及孤啡肽拮抗剂)”的PCT专利公开WO 1999/048492描述了可用于治疗疼痛的具有脯氨酸类核和通过酰胺键连接到脯氨酸核的芳族取代基的化合物。
Ferring B.V.和Yamanouchi Pharmaceutical Co.LTD.的标题为“CCK and/or gastrin receptor ligands(CCK和/或胃泌素受体配体)”的PCT专利公开WO 1993/020099描述了用于治疗例如胃部疾病或疼痛的具有脯氨酸类核和通过酰胺键连接到脯氨酸核的杂环取代基的化合物。
Alexion Pharmaceuticals的标题为“Methods and compositions for the treatment of glomerulonephritis and other inflammatory diseases(用于治疗肾小球肾炎和其他炎性疾病的方法和组合物)”的PCT专利公开WO 1995/029697公开了针对补体途径的C5的抗体，用于治疗涉及补体系统的病理性活化的肾小球肾炎和炎性病症。Alexion Pharmaceutical的抗-C5抗体依库珠单抗是目前市场上唯一的补体特异性抗体，并且是第一个也是唯一一个批准的用于阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)的治疗剂。
需要介导补体途径并例如充当因子D抑制剂的化合物来治疗宿主包括人类中与补体级联的误调节相关的疾病。
技术实现要素：
已发现式I的化合物(其中A基团上的R12或R13为膦酸酯)、或其药学可接受的盐或组合物是优异的补体因子D抑制剂。
在一个实施方案中，本发明提供了用于治疗与补体途径的功能障碍包括增加的活性相关的疾病的方法，所述方法包括施用任选存在于药学可接受的载体中的有效量的式I化合物或其药学可接受的盐，这将在下文更详细地描述。
在一个实施方案中，所述疾病与替代补体级联途径相关。在又一个实施方案中，所述疾病与补体经典途径相关。在再一个实施方案中，所述疾病与补体凝集素途径相关。通过以合适的方式向需要其的宿主施用有效的量，本文提供的因子D抑制剂可因此减弱或抑制宿主中有害的补体活性。
本发明的具体实施方案涉及某些疾病适应症。在一个实施方案中，提供了用于治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)的方法，其包括施用任选存在于药学可接受的载体中的有效量的式I化合物或其药学可接受的盐。在另一个实施方案中，提供了治疗年龄相关性黄斑变性(AMD)的方法，其包括施用任选存在于药学可接受的载体中的有效量的式I化合物或其药学可接受的盐。在另一个实施方案中，提供了治疗类风湿性关节炎的方法，其包括施用任选存在于药学可接受的载体中的有效量的式I化合物或其药学可接受的盐。在另一个实施方案中，提供了治疗多发性硬化症的方法，其包括施用任选存在于药学可接受的载体中有效量的的式I化合物或其药学可接受的盐。
在本发明的其它实施方案中，可使用本文提供的活性化合物来治疗或预防宿主中由补体因子D、或由过度或有害量的补体途径的C3放大回路介导的疾病。作为实例，本发明包括治疗或预防由抗体-抗原相互作用、免疫或自身免疫疾病的组成部分或由缺血性损伤诱导的补体相关疾病的方法。本发明还提供了减少由因子D介导或影响的炎症或免疫应答、包括自身免疫应答的方法。
本公开提供了式I的化合物
及其药学可接受的盐和组合物，其中：
Q1为N(R1)或C(R1R1’)；
Q2为C(R2R2’)、C(R2R2’)-C(R2R2’)、S、O、N(R2)或C(R2R2’)O；
Q3为N(R3)、S或C(R3R3’)；
X1和X2独立地为N、CH或CZ，或者X1和X2一起为C＝C；和
其中Q1、Q2、Q3、X1和X2选择为使得产生稳定的化合物。
环的非限制性实例在下面示意(其任何一者可另外被R1、R1’、R2、R2’、R3和R3’所取代)，这将在下文更详细地描述。
其中q为0、1、2或3并且r为1、2或3。
R和R’独立地选自H、其中每一个基团可任选地被取代的烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基或本文中将提供所需性质的任何其它取代基。在一些实施方案中，环包含一个或多个手性碳原子。本发明包括其中手性碳可作为对映体、或对映体的混合物包括外消旋混合物提供的实施方案。当环包含超过一个立体中心时，所有对映体和非对映异构体均作为单独的种类包含在本发明中。
Z为F、Cl、NH2、CH3、CH2D、CHD2或CD3。
R1、R1’、R2、R2’、R3和R3’在每一次出现时视情况、并仅产生稳定的化合物的情况下独立地选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C2-C6炔基、C2-C6烷酰基、C1-C6硫代烷基、羟基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基、-C0-C4烷基NR9R10、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)NR9R10、-OC(O)NR9R10、-NR9C(O)OR10、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基，其中R9和R10在每一次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、(C3-C7环烷基)C0-C4烷基、-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)和-O-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)。
在替代的实施方案中，R1和R1’或R3和R3’可一起形成3-至6-元碳环螺环或含1或2个独立地选自N、O或S的杂原子的3-至6-元杂环螺环；R2和R2’可一起形成3-至6-元碳环螺环；或R2和R2’可一起形成3-至6-元杂环螺环；每一个环的每一个螺环可以是未取代的或被1个或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素(特别是F)、羟基、氰基、-COOH、C1-C4烷基(包括特别是甲基)、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C2-C4烷酰基、羟基C1-C4烷基、(单-和二-C1-C4烷基氨基)C0-C4烷基、-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、-O-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基。
在替代的实施方案中，R1和R2可一起形成3-元碳环；R1和R2可一起形成4-至6-元碳环或芳环或者含1或2个独立地选自N、O和S的杂原子的4-至6-元杂环或杂芳环；或者R2和R3，如果键合到相邻的碳原子，可一起形成3-至6-元碳环或芳环或者3-至6-元杂环或杂芳环；每一个所述环可以是未取代的或被1个或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素(特别是F)、羟基、氰基、-COOH、C1-C4烷基(包括特别是甲基)、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C2-C4烷酰基、羟基C1-C4烷基、(单-和二-C1-C4烷基氨基)C0-C4烷基、-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、-O-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基。
在替代的实施方案中，R1和R1’、R2和R2’或者R3和R3’可一起形成羰基基团。在替代的实施方案中，R1和R2或者R2和R3可一起形成碳-碳双键。
A为选自以下的基团：
R4选自-CHO、-CONH2、C2-C6烷酰基、氢、-SO2NH2、-C(CH2)2F、-CH(CF3)NH2、C1-C6烷基、-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、-C(O)C0-C2烷基(C3-C7环烷基)、除氢、-CHO和-CONH2外的每一个所述R4是未取代的或被氨基、亚氨基、卤素、羟基、氰基、氰基亚氨基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、-C0-C2烷基(单-和二-C1-C4烷基氨基)、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基中的一种或多种所取代。
R5和R6独立地选自-CHO、-C(O)NH2、-C(O)NH(CH3)、C2-C6烷酰基、氢、羟基、卤素、氰基、硝基、-COOH、-SO2NH2、乙烯基、C1-C6烷基(包括甲基)、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、-C(O)C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、-P(O)(OR9)2、-OC(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)N(CH2CH2R9)(R10)、-NR9C(O)R10、苯基或5-至6-元杂芳基。
除氢、羟基、氰基和-COOH外的每一个R5和R6是未取代的或任选地被取代。例如，除氢、羟基、氰基和-COOH外的R5和R6可被一个或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、氨基、亚氨基、氰基、氰基亚氨基、C1-C2烷基、C1-C4烷氧基、-C0-C2烷基(单-和二-C1-C4烷基氨基)、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基。
R6’为氢、卤素、羟基、C1-C4烷基、-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)或C1-C4烷氧基；或者R6和R6’可一起形成氧代、乙烯基或亚氨基基团。
R7为氢、C1-C6烷基或-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)。
R8和R8’独立地选自氢、卤素、羟基、C1-C6烷基、-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、C1-C6烷氧基和(C1-C4烷基氨基)C0-C2烷基；或者R8和R8’一起形成氧代基团；或者R8和R8’可与它们所键合至的碳一起形成3-元碳环。
R16不存在或可包含一个或多个取代基，所述取代基独立地选自卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6烷酰基、C1-C6烷氧基、-C0-C4烷基(单-和二-C1-C6烷基氨基)、-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基。
R19为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6烷酰基、-SO2C1-C6烷基、(单-和二-C1-C6烷基氨基)C1-C4烷基、-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、-C0-C4烷基(C3-C7杂环烷基)、C0-C4烷基(芳基)、C0-C4烷基(杂芳基)，并且其中除氢外的R19是未取代的或被一个或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、氨基、-COOH和-C(O)OC1-C4烷基。
X11为N或CR11。
X12为N或CR12。
X13为N或CR13。
X14为N或CR14。
X11、X12、X13和X14中不超过2者为N。
R12和R13中之一选自R31而R12和R13中的另一者选自R32；在一个替代实施方案中，R12和R13各独立地选自R32部分。
R31选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、-COOH、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基、C1-C6烷基、-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、C2-C6烯基、C2-C6烷酰基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯氧基、-C(O)OR9、C1-C6硫代烷基、-C0-C4烷基NR9R10、-C(O)NR9R10、-SO2R9、-SO2NR9R10、-OC(O)R9和-C(NR9)NR9R10，除氢、卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基外的每一个所述R31是未取代的或被一个或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、-COOH、-CONH2、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基，并且每一个所述R31还任选地被一个取代基所取代，所述取代基选自苯基和含1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的4-至7-元杂环；所述苯基或4-至7-元杂环是未取代的或被一个或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6烷酰基、C1-C6烷氧基、(单-和二-C1-C6烷基氨基)C0-C4烷基、C1-C6烷基酯、-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基；
R32是-P(O)R20R20。
R20在每次出现时独立地选自羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷基、(C3-C7环烷基)C0-C4烷基-、(芳基)C0-C4烷基-、-O-C0-C4烷基(芳基)、-O-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、具有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的(4-至7-元杂环烷基)C0-C4烷基-O-；具有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的(5-或6-元不饱和或芳族杂环基)C0-C4烷基-O-；-O(CH2)2-4O(CH2)8-18、-OC(R20a)2OC(O)OR20b、-OC(R20a)2OC(O)R20b、-NR9R10、N-连接的氨基酸或N-连接的氨基酸酯且每个R20可任选地被取代；
R20a在每次出现时独立地选自氢、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、(芳基)C0-C4烷基-、(芳基)C2-C8烯基-或(芳基)C2-C8炔基-；或
两个R20a基团可与它们连接的碳一起形成具有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的3-至6-元杂环烷基，或3-6元碳环。
R20b在每次出现时独立地选自C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、(芳基)C0-C4烷基、(芳基)C2-C8烯基或(芳基)C2-C8炔基。
R11、R14和R15在每一次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、-O(PO)(OR9)2、-(PO)(OR9)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C6烯基(芳基)、C2-C6烯基(环烷基)、C2-C6烯基(杂环)、C2-C6烯基(杂芳基)、C2-C6炔基、C2-C6炔基(芳基)、C2-C6炔基(环烷基)、C2-C6炔基(杂环)、C2-C6炔基(杂芳基)、C2-C6烷酰基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷基、-C0-C4烷基(单-和二-C1-C6烷基氨基)、-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、-C0-C4烷氧基(C3-C7环烷基)、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基。
L为键或选自下式
其中R17为氢、C1-C6烷基或-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)，R18和R18’独立地选自氢、卤素、羟甲基和甲基；并且m为0、1、2或3。
B为单环或双环碳环；单环或双环碳环氧基团；具有1、2、3或4个独立地选自N、O和S的杂原子并且每环具有4至7个环原子的单环、双环或三环杂环基团；C2-C6烯基；C2-C6炔基；-(C0-C4烷基)(芳基)；-(C0-C4烷基)(杂芳基)；或-(C0-C4烷基)(联苯基)。
每一个所述B是未取代的或被一个或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自R33和R34，并且被0或1个选自R35和R36的取代基取代。
R33独立地选自卤素、羟基、-COOH、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烷酰基、C1-C6烷氧基、-C0-C4烷基NR9R10、-SO2R9、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基；
R34独立地选自硝基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6硫代烷基、-JC3-C7环烷基、-B(OH)2、-JC(O)NR9R23、-JOSO2OR21、-C(O)(CH2)1-4S(O)R21、-O(CH2)1-4S(O)NR21R22、-JOP(O)(OR21)(OR22)、-JP(O)(OR21)(OR22)、-JOP(O)(OR21)R22、-JP(O)(OR21)R22、-JOP(O)R21R22、-JP(O)R21R22、-JSP(O)(OR21)(OR22)、-JSP(O)(OR21)(R22)、-JSP(O)(R21)(R22)、-JNR9P(O)(NHR21)(NHR22)、-JNR9P(O)(OR21)(NHR22)、-JNR9P(O)(OR21)(OR22)、-JC(S)R21、-JNR21SO2R22、JNR9S(O)NR10R22、-JNR9SO2NR10R22、-JSO2NR9COR22、-JSO2NR9CONR21R22、-JNR21SO2R22、-JC(O)NR21SO2R22、-JC(NH2)NR22、-JC(NH2)NR9S(O)2R22、-JOC(O)NR21R22、-JNR21C(O)OR22、-JNR21OC(O)R22、-(CH2)1-4C(O)NR21R22、-JC(O)R24R25、-JNR9C(O)R21、-JC(O)R21、-JNR9C(O)NR10R22、-CCR21、-(CH2)1-4OC(O)R21和-JC(O)OR23；每一个所述R34可以是未取代的或被一个或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、氧代、-B(OH)2、-Si(CH3)3、-COOH、-CONH2、-P(O)(OH)2、C1-C6烷基、-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、C1-C6烷氧基、-C0-C2烷基(单-和二-C1-C4烷基氨基)、C1-C6烷基酯、C1-C4烷基氨基、C1-C4羟烷基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基。
R35独立地选自萘基、萘氧基、茚满基、含1或2个选自N、O和S的杂原子的(4-至7-元杂环烷基)C0-C4烷基和含1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子并且在每环中含4-至7-个环原子的双环杂环；每一个所述R35是未取代的或被一个或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6烷酰基、C1-C6烷氧基、(单-和二-C1-C6烷基氨基)C0-C4烷基、C1-C6烷基酯、-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、-SO2R9、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基。
R36独立地选自四唑基、(苯基)C0-C2烷基、(苯基)C1-C2烷氧基、苯氧基和含1、2或3个独立地选自N、O、B和S的杂原子的5-或6-元杂芳基，每一个所述R36是未取代的或被一个或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6烷酰基、C1-C6烷氧基、(单-和二-C1-C6烷基氨基)C0-C4烷基、C1-C6烷基酯、-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、-SO2R9、-OSi(CH3)2C(CH3)3、-Si(CH3)2C(CH3)3、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基。
R21和R22在每一次出现时独立地选自氢、羟基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、(C3-C7环烷基)C0-C4烷基、(苯基)C0-C4烷基、-C1-C4烷基OC(O)OC1-C6烷基、C1-C4烷基OC(O)C1-C6烷基、-C1-C4烷基C(O)OC1-C6烷基、具有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的(4-至7-元杂环烷基)C0-C4烷基和具有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的(5-或6-元不饱和或芳族杂环)C0-C4烷基，并且每一个R21和R22可任选地被取代。
R23在每一次出现时独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、(芳基)C0-C4烷基、(C3-C7环烷基)C0-C4烷基、(苯基)C0-C4烷基、具有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的(4-至7-元杂环烷基)C0-C4烷基和具有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的(5-或6-元不饱和或芳族杂环)C0-C4烷基，且每个R23可任选地被取代。
R24和R25与它们所连接至的氮一起形成4-至7-元单环杂环烷基基团、或具有稠环、螺环或桥环的6-至10-元双环杂环基团并且每一个R24和R25可任选地被取代。
J在每一次出现时独立地选自共价键、C1-C4亚烷基、-OC1-C4亚烷基、C2-C4亚烯基和C2-C4亚炔基。
还公开了包含式I的化合物或盐以及药学可接受的载体的药物组合物。
还公开了治疗或预防由补体级联因子D介导的疾病的方法，所述疾病包括但不限于年龄相关性黄斑变性(AMD)、视网膜变性、其它眼科疾病(例如，地图状萎缩)、阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)、多发性硬化症(MS)、关节炎包括类风湿性关节炎(RA)、呼吸道疾病或心血管疾病，所述方法包括向需要此类治疗的宿主(包括人)施用治疗有效量的式I化合物或盐。
在另一个实施方案中，提供有效量的活性因子D抑制化合物来治疗由因子D介导或影响的炎性或免疫疾病，包括自身免疫疾病。在一个替代的实施方案中，可使用式I的化合物来治疗由补体途径介导的疾病，而不管其是否通过因子D起作用。
本发明包括至少以下特征：
(a)如本文所述的式I化合物、及其药学可接受的盐和前药(其每一者及其所有亚组和种类被认为是单独且具体描述的)；
(b)如本文所述的式I、及其药学可接受的盐和前药，用于治疗或预防由补体途径例如级联因子D介导的疾病，包括年龄相关性黄斑变性(AMD)、视网膜变性、阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)、多发性硬化症(MS)和类风湿性关节炎(RA)及本文中进一步描述的其它疾病；
(c)式I及其药学可接受的盐和前药在用于治疗或预防由补体级联因子D介导的疾病的药物的制造中的用途，所述疾病包括年龄相关性黄斑变性(AMD)、视网膜变性、阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)、多发性硬化症(MS)和类风湿性关节炎(RA)及本文中进一步描述的其它疾病；
(d)制造用于治疗或预防由补体级联因子D介导的疾病的治疗用药物的方法，所述疾病包括年龄相关性黄斑变性(AMD)、视网膜变性、阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)、多发性硬化症(MS)和类风湿性关节炎(RA)及本文中进一步描述的其它疾病，所述方法的特征在于在制造中使用如本文所述的式I；
(e)包含治疗宿主有效量的式I或其药学可接受的盐或前药以及药学可接受的载体或稀释剂的药学制剂；
(f)基本上纯形式的本文所述式I，包括基本上与其它化学个体分离(例如，至少90或95％)；
(g)制造式I的化合物及其盐、组合物、剂型的方法；和
(h)制备含有效量的如本文所述式I的治疗产品的方法。
具体实施方式
I.术语
使用标准命名法描述化合物。除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域技术人员通常所理解的相同的含义。
本文中描述的任何式的化合物包括对映体、对映体的混合物、非对映异构体、互变异构体、外消旋体和其它异构体，如旋转异构体，好像每一个被明确述及一样。“式I”包括式I的所有亚组，如式IA和式IB，并还包括式I化合物的药学可接受的盐，除非其中使用该表述的上下文明显矛盾。“式I”还包括式I的所有亚组，如式IC-ID和式II-XXX，并还包括式I的所有亚组如式IA-ID和式II-XXX的药学可接受的盐，除非其中使用该表述的上下文矛盾。
术语“一个”和“一种”不表示量的限制，而是表示所提及项目中至少之一的存在。术语“或”指“和/或”。值的范围的叙述仅意在起到单独地提及落在该范围内的每一个单独的值的述及方法的作用，本文中另有指出除外，并且每一个单独的值并入本说明书中就好像其在本文中被单独地陈述一样。所有范围的端点均包括在所述范围内并可独立地合并。本文描述的所有方法可以合适的顺序执行，本文中另有指出或上下文明显矛盾除外。实例或示例性语言(例如，“例如”)的使用仅意在更好地示意本发明而不对本发明的范围提出限制，另有要求除外。除非另有定义，否则本文中使用的技术和科学术语具有与本发明所属领域技术人员通常所理解的相同的含义。
本发明包括式I化合物及某原子被至少一种所需的同位素以高于该同位素的天然丰度的量取代即富含该同位素的化合物的用途。同位素为具有相同的原子序数但不同的质量数即相同的质子数但不同的中子数的原子。
可引入到本发明的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，分别如2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl、125I。本发明包括同位素修饰的式I化合物。在一个实施方案中，可在代谢研究(用14C)、反应动力学研究(用例如2H或3H)、检测或成像技术如正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计算机断层扫描(SPECT)包括药物或底物组织分布测定中或在病人的放射治疗中使用同位素标记的化合物。特别地，18F标记的化合物对于PET或SPECT研究来说可能特别理想。本发明的同位素标记化合物及其前药通常可通过进行方案中或实施例中公开的程序和下文描述的制备通过用易得的同位素标记试剂代替非同位素标记试剂来制备。
作为一般实例并且非限制性地，可在获得所期望结果的所述结构中任何地方使用氢的同位素如氘(2H)和氚(3H)。可替代地或此外，可使用碳的同位素如13C和14C。在一个实施方案中，同位素取代为用氘取代分子上一个或多个位置处的氢以改善药物的性能，例如药效学、药动学、生物分布、半衰期、稳定性、AUC、Tmax、Cmax等。例如，氘可键合到代谢过程中键断裂的位置处(α-氘动力学同位素效应)或紧邻键断裂的位点或键断裂的位点附近(β-氘动力学同位素效应)的碳。
同位素取代，例如氘取代，可以是部分的或完全的。部分氘取代指至少一个氢被氘所取代。在某些实施方案中，在任何感兴趣的位置处同位素占90、95或99％或更丰富。在一个实施方案中，在所需的位置处富含90、95或99％的氘。除非另有指出，否则在任何点处的富集度均高于天然丰度并足以改变药物在人中的可检测性。
在一个实施方案中，氘原子对氢原子的取代发生在L-B部分区域上R基团取代基内。在一个实施方案中，氘原子对氢原子的取代发生在选自R18、R18’、R33、R34、R35和/或R36中任何一者的R基团内。在一个实施方案中，氘原子对氢原子的取代发生在A-羰基部分区域内R基团取代基内。在一个实施方案中，氘原子对氢原子的取代发生在R4、R5、R6、R6’、R7、R8、R8’、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R19、R20、R20a、R20b、R21、R22、R23、R31和/或R32处。在其它实施方案中，脯氨酸环上的某些取代基被选择性地氘化。例如，在一个实施方案中，氘原子对氢原子的取代发生在R、R’、R1、R1’、R2、R2’、R3和/或R3’处。在一个实施方案中，例如当脯氨酸环上的任何R取代基为甲基或甲氧基时，烷基残基被任选地氘化，例如CD3或OCD3。在某些其它实施方案中，当脯氨酸环的两个取代基合并形成环丙基环时，未取代的亚甲基碳被氘化。
当R基团内的至少一个变量为氢(例如，2H或D)或烷基(例如，CD3)时，氘原子对氢原子的取代发生在R基团内。例如，当任何R基团是甲基或乙基，或例如通过取代包含甲基或乙基时，烷基残基通常被氘化，例如，CD3、CH2CD3或CD2CD3。
本发明的化合物可与溶剂(包括水)形成溶剂化物。因此，在一个实施方案中，本发明包括活性化合物的溶剂化形式。术语“溶剂化物”指本发明的化合物(包括其盐)与一种或多种溶剂分子的分子复合物。溶剂的实例有水、乙醇、二甲亚砜、丙酮和其它常见有机溶剂。术语“水合物”指包含本发明的化合物和水的分子复合物。根据本发明的药学可接受的溶剂化物包括其中结晶的溶剂可被同位素取代的那些，例如，D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。溶剂化物可呈液体或固体形式。
不在两个字母或符号之间的短线“-”用来指示取代基的连接点。例如，-(C＝O)NH2通过酮(C＝O)基团的碳连接。
如本文所用，术语“取代的”指所指定的原子或基团上的任何一个或多个氢被选自所指示基团的部分所代替，前提条件是不超过所指定的原子的正常价态。例如，当取代基为氧代(即＝O)时，则原子上的两个氢被代替。当氧代基团代替芳族部分中的两个氢时，相应的部分不饱和环将代替芳环。例如，被氧代取代的吡啶基团为吡啶酮。仅在取代基和/或变量的组合产生稳定的化合物或有用的合成中间体警方，此类组合才是允许的。
稳定的化合物或稳定的结构指产生可被分离并可配制成具有至少一个月的货架寿命的剂型的化合物的那些化合物。
任何合适的基团均可存在于“取代的”或“任选地取代的”位置上，其形成稳定的分子并推进本发明的预期目的并且包括但不限于例如卤素(其可独立地为F、Cl、Br或I)；氰基；羟基；硝基；叠氮基；烷酰基(如C2-C6烷酰基基团)；甲酰胺；烷基、环烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳氧基如苯氧基；烷硫基，包括具有一个或多个硫醚键的那些；烷基亚硫酰基；烷基磺酰基团，包括具有一个或多个磺酰键的那些；氨基烷基基团，包括具有一个或多个N原子的基团；芳基(例如，苯基、联苯基、萘基等，各个环或为被取代或为未被取代的芳族环)；具有例如1至3个单独的或稠合的环和6至约14或18个环碳原子的芳基烷基，苄基为示例性的芳基烷基基团；芳基烷氧基，例如具有1至3个单独的或稠合的环，苄氧基为示例性的芳基烷氧基基团；或者具有1至3个单独的或稠合的环、具有一个或多个N、O或S原子的饱和、不饱和或芳族杂环基团，例如香豆素基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、三嗪基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉代、哌嗪基和吡咯烷基。此类杂环基团可被进一步取代，例如被羟基、烷基、烷氧基、卤素和氨基所取代。在某些实施方案中，“任选地被取代的”包括一个或多个取代基，所述取代基独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、-CHO、-COOH、-CONH2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-C1-C6烷氧基、C2-C6烷酰基、C1-C6烷基酯、(单-和二-C1-C6烷基氨基)C0-C2烷基、C1-C2卤代烷基、羟基C1-C6烷基、酯、氨基甲酸酯、脲、磺酰胺、-C1-C6烷基(杂环)、C1-C6烷基(杂芳基)、-C1-C6烷基(C3-C7环烷基)、O-C1-C6烷基(C3-C7环烷基)、B(OH)2、磷酸基、膦酸基和C1-C2卤代烷氧基。
“烷基”为支链或直链饱和脂族烃基团。在一个实施方案中，烷基含1至约18个碳原子，更通常1至约6个碳原子或1至约4个碳原子。在一个实施方案中，烷基含1至约8个碳原子。在某些实施方案中，烷基为C1-C2、C1-C3或C1-C6。如本文所用，指定的范围指所述范围的每一个成员作为独立的种类的烷基基团。例如，如本文所用，术语C1-C6烷基指具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链烷基基团并意在指这些中的每一者作为独立的种类描述。例如，如本文所用，术语C1-C4烷基指具有1、2、3或4个碳原子的直链或支链烷基基团并意在指这些中的每一者作为独立的种类描述。当C0-Cn烷基在本文中结合另一基团使用时，例如(C3-C7环烷基)C0-C4烷基或-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)，所指示的基团——在此情况下环烷基，或通过单一共价键(C0烷基)直接键合或通过烷基链(在此情况下1、2、3或4个碳原子)连接。烷基也可经由其它基团如杂原子连接，如在-O-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)中。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、正-戊基、异戊基、叔-戊基、新戊基、正-己基、2-甲基戊烷、3-甲基戊烷、2,2-二甲基丁烷和2,3-二甲基丁烷。在一个实施方案中，烷基基团任选地被如上所述取代。
“烯基”为具有一个或多个碳-碳双键的支链或直链脂族烃基团，所述双键可发生在链上的稳定点处。非限制性实例有C2-C8烯基、C2-C6烯基和C2-C4烯基。如本文所用，指定的范围指所述范围的每一个成员作为独立的种类的烯基基团，如上面针对烷基部分所述。烯基的实例包括但不限于乙烯基和丙烯基。在一个实施方案中，烯基基团任选地被如上所述取代。
“炔基”为具有一个或多个碳-碳三键的支链或直链脂族烃基团，所述三键可发生在链上的任何稳定点处，例如C2-C8炔基或C2-C6炔基。如本文所用，指定的范围指所述范围的每一个成员作为独立的种类的炔基基团，如上面针对烷基部分所述。炔基的实例包括但不限于乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基和5-己炔基。在一个实施方案中，炔基基团任选地被如上所述取代。
“亚烷基”为二价饱和烃。亚烷基可例如为1至8个碳部分、1至6个碳部分或指定数量的碳原子，例如C1-C4亚烷基、C1-C3亚烷基或C1-C2亚烷基。
“亚烯基”为具有至少一个碳-碳双键的二价烃。亚烯基可例如为2至8个碳部分、2至6个碳部分或指定数量的碳原子，例如C2-C4亚烯基。
“亚炔基”为具有至少一个碳-碳三键的二价烃。亚炔基可例如为2至8个碳部分、2至6个碳部分或指定数量的碳原子，例如C2-C4亚炔基。
“烷氧基”为通过氧桥(-O-)共价键合的如上所述烷基基团。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异-丙氧基、正-丁氧基、2-丁氧基、叔-丁氧基、正-戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、正-己氧基、2-己氧基、3-己氧基和3-甲基戊氧基。类似地，“烷硫基”或“硫代烷基”基团为通过硫桥(-S-)共价键合的具有指定数量的碳原子的如上所述烷基基团。在一个实施方案中，烷氧基基团任选地被如上所述取代。
“烯氧基”为通过氧桥(-O-)共价键合到其取代的基团的所述烯基基团。
“烷酰基”为通过羰基(C＝O)桥共价键合的如上所述烷基基团。羰基碳包括在碳数中，即C2烷酰基为CH3(C＝O)-基团。在一个实施方案中，烷酰基基团任选地被如上所述取代。
“烷基酯”为通过酯键共价键合的如本文所述烷基基团。酯键可在任一方向上，例如式-O(C＝O)烷基的基团或式-(C＝O)O烷基的基团。
“酰胺”或“甲酰胺”为-C(O)NRaRb，其中Ra和Rb各自独立地选自氢、烷基如C1-C6烷基、烯基如C2-C6烯基、炔基如C2-C6炔基、-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、-C0-C4烷基(C3-C7杂环烷基)、-C0-C4烷基(芳基)和-C0-C4烷基(杂芳基)；或Ra和Rb可与其所键合至的氮一起形成C3-C7杂环。在一个实施方案中，Ra和Rb基团各自独立地任选地被如上所述取代。
“碳环基团”“碳环环”或“环烷基”为包含所有碳环原子的饱和或部分不饱和(即，非芳族)基团。碳环基团通常含3至7个碳原子的1个环或各含3至7个碳原子的2个稠环。环烷基取代基可以是自取代的氮或碳原子的侧基，或者可具有两个取代基的取代碳原子可具有环烷基基团，其作为螺环基团连接。碳环的实例包括环己烯基、环己基、环戊烯基、环戊基、环丁烯基、环丁基和环丙基环。在一个实施方案中，碳环任选地被如上所述取代。在一个实施方案中，环烷基为含所有碳环原子的部分不饱和(即非芳族)基团。在另一个实施方案，环烷基为包含全部碳环原子的饱和基团。
“碳环-氧基基团”为经由氧连接基(-O-)连接到其取代的基团的如上所述单环碳环或者单-或二-环碳环基团。
“卤代烷基”指被1个或多个卤素原子、至多最大许可数量的卤素原子所取代的支链和直链烷基基团。卤代烷基的实例包括但不限于三氟甲基、单氟甲基、二氟甲基、2-氟乙基和五氟乙基。
“卤代烷氧基”指通过氧桥(羟基基团的氧)连接的如本文所述卤代烷基基团。
“羟烷基”为被至少一个羟基取代基所取代的如前所述烷基基团。
“氨基烷基”为被至少一个氨基取代基所取代的如前所述烷基基团。
“卤素”独立地指氟、氯、溴和碘中的任何一者。
“芳基”指在芳族环或环中仅含碳的芳族基团。在一个实施方案中，芳基基团含1至3个单独的或稠合的环并且具有6至约14或18个环原子，无杂原子作为环成员。在指出时，这样的芳基基团可进一步被碳或非碳原子或基团所取代。此类取代可包括稠合到5至7-元饱和环基团，所述饱和环基团任选地含1或2个独立地选自N、O和S的杂原子，以形成例如3,4-亚甲基二氧苯基基团。芳基基团包括例如苯基和萘基，包括1-萘基和2-萘基。在一个实施方案中，芳基基团是侧基。侧基环实例为被苯基基团所取代的苯基基团。在一个实施方案中，芳基基团任选地被如上所述取代。
如本文所用，术语“杂环”指具有3至约12、更通常3、5、6、7至10个环原子的饱和或部分不饱和(即，在环内具有一个或多个双键和/或三键而无芳香性)碳环原子团，其中至少一个环原子为选自氮、氧、磷和硫的杂原子，其余的环原子为C，其中一个或多个环原子任选地被一个或多个上述取代基独立地取代。杂环可为具有3至7个环成员(2至6个碳原子和1至4个选自N、O、P和S的杂原子)的单环或具有6至10个环成员(4至9个碳原子和1至6个选自N、O、P和S的杂原子)的双环，例如：双环[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]系。在一个实施方案中，唯一的杂原子为氮。在一个实施方案中，唯一的杂原子为氧。在一个实施方案中，唯一的杂原子为硫。杂环描述在Paquette,Leo A.；“Principles of Modern Heterocyclic Chemistry”(W.A.Benjamin,New York,1968)特别是第1、3、4、6、7和9章；“The Chemistry of Heterocyclic Compounds,A series of Monographs”(John Wiley&Sons,New York,1950至现在)特别是第13、14、16、19和28章；和J.Am.Chem.Soc.(1960)82:5566中。杂环的实例包括但不限于吡咯烷基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、哌啶酮基、吗啉代、硫代吗啉代、氧硫杂环己烷基(thioxanyl)、哌嗪基、高哌嗪基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、高哌啶基、氧杂环庚基(oxepanyl)、硫杂环庚基(thiepanyl)、氧氮杂环基(oxazepinyl)、二氮杂环基(diazepinyl)、硫氮杂环基(thiazepinyl)、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二氧杂环己基、1,3-二氧杂环戊基、吡唑啉基、二噻烷基、二硫戊环基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、二氢异喹啉基、四氢异喹啉基、吡唑烷基咪唑啉基、咪唑烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.2]辛烷、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷、6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷、2-氧杂5-氮杂双环[2.2.1]庚烷、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、3-氮杂双环[4.1.0]庚烷基、氮杂双环[2.2.2]己烷基、3H-吲哚基、喹嗪基、N-吡啶基脲和吡咯并嘧啶。螺部分也包括在本定义的范围内。其中1或2个环碳原子被氧代(＝O)部分所取代的杂环基团的实例有嘧啶酮基和1,1-二氧代-硫代吗啉代。本文中的杂环基团任选地被一个或多个本文所述的取代基独立地取代。
“杂环氧基团”为经由氧连接基(-O-)连接到其取代的基团的如前所述单环杂环或双环杂环基团。
“杂芳基”指含1至3个或在一些实施方案中1至2个选自N、O和S的杂原子、其余环原子为碳的稳定单环芳族环，或者含至少一个其中含1至3个或在一些实施方案中1至2个选自N、O和S的杂原子、其余环原子为碳的5-至7-元芳族环的稳定双环或三环系。在一个实施方案中，唯一的杂原子为氮。在一个实施方案中，唯一的杂原子为氧。在一个实施方案中，唯一的杂原子为硫。单环杂芳基基团通常具有5至7个环原子。在一些实施方案中，双环杂芳基基团为9-至10-元杂芳基基团，即含9或10个环原子的基团，其中一个5-至7-元芳族环稠合到第二个芳族或非芳族环。当杂芳基基团中S和O原子的总数超过1时，这些杂原子不彼此相邻。在一个实施方案中，杂芳基基团中S和O原子的总数不超过2。在另一个实施方案中，芳族杂环中S和O原子的总数不超过1。杂芳基基团的实例包括但不限于吡啶基(包括例如2-羟基吡啶基)、咪唑基、咪唑并吡啶基、嘧啶基(包括例如4-羟基嘧啶基)、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、四氢呋喃基和呋喃并吡啶基。杂芳基基团任选地被一个或多个本文所述取代基独立地取代。“杂芳氧基”为经由氧连接基(-O-)键合到其取代的基团的所述杂芳基基团。
“杂环烷基”为饱和环基团。其可具有例如1、2、3或4个独立地选自N、S和O的杂原子，其余环原子为碳。在一个典型的实施方案中，氮为杂原子。单环杂环烷基基团通常具有3至约8个环原子或4至6个环原子。杂环烷基基团的实例包括吗啉代、哌嗪基、哌啶基和吡咯啉基。
术语“单-和/或二-烷基氨基”指仲或叔烷基氨基基团，其中烷基基团独立地选自如本文所定义的烷基基团。烷基氨基基团的连接点在氮上。单-和二-烷基氨基基团的实例包括乙基氨基、二甲基氨基和甲基-丙基-氨基。
“剂型”指活性剂的施用单元。剂型的实例包括片剂、胶囊剂、注射剂、混悬剂、液体剂、乳剂、植入物、颗粒、球体、乳膏剂、软膏剂、栓剂、可吸入形式、透皮形式、口腔剂、舌下剂、局部剂、凝胶剂、粘膜剂等。“剂型”可还包括植入物，例如光学植入物。
“药物组合物”为包含至少一种活性剂，如式I的化合物或盐和至少一种其它物质如载体的组合物。“药物组合”为至少两种活性剂的组合，所述至少两种活性剂可组合成单一剂型或以分开的剂型并与说明这些活性剂一起使用来治疗本文描述的任何疾病的说明书一起提供。
“药学可接受的盐”包括所公开化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备其无机和有机、无毒、酸或碱加成盐来改性。本化合物的盐可自含酸性或碱性部分的母体化合物通过常规化学方法合成。通常，此类盐可通过使这些化合物的游离酸形式与化学计量量的适宜的碱(如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应或通过使这些化合物的游离碱形式与化学计量量的适宜的酸反应来制备。这样的反应通常在水中或在有机溶剂中或在这两者的混合物中进行。通常，在可行的情况下，非水介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是典型的。本化合物的盐还包括化合物和化合物盐的溶剂化物。
药学可接受的盐的实例包括但不限于碱性残基如胺的无机或有机酸盐；酸性残基如羧酸的碱金属或有机盐；等。药学可接受的盐包括自例如无毒无机或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐和季铵盐。例如，常规无毒酸盐包括衍生自无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的那些；和自有机酸如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、双羟萘酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟基乙磺酸、HOOC-(CH2)n-COOH(其中n为0-4)等制得的盐。其它合适的盐的列表可见于例如Remington's Pharmaceutical Sciences,17th ed.,Mack Publishing Company,Easton,Pa.,p.1418(1985)中。
应用于本发明的药物组合物/组合的术语“载体”指活性化合物与之一起提供的稀释剂、赋形剂或媒介物。
“药学可接受的赋形剂”指可用于制备通常安全、无毒并且既不在生物学上也不在其它方面不宜施用于宿主的药物组合物/组合的赋形剂，并且在一个实施方案中包括对于兽医用途以及人药用途而言可接受的赋形剂。如本申请中所用，“药学可接受的赋形剂”包括一种和超过一种此类赋形剂。
“病人”或“宿主”或“患者”为需要调节补体因子D途径的人或非人类动物。通常，所述宿主为人。“病人”或“宿主”或“患者”还指例如哺乳动物、灵长类(例如人)、奶牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。
如本文所用，“前药”指当体内施用于宿主时转化为母体药物的化合物。如本文所用，术语“母体药物”指任何目前描述的可用于治疗任何本文所述疾病、或者控制或改善宿主通常是人中与本文所述任何生理或病理疾病相关的潜在原因或症状的化学化合物。可使用前药来取得任何期望的效果，包括增强母体药物的性质或者改善母体的药物或药代动力学性质。存在前药策略，其在对母体药物的体内生成的条件的调节中提供选择，所有这些均视为包括在本文中。前药策略的非限制性实例包括可移除基团、或基团的可移除部分的共价连接，例如但不限于酰化、磷酸化、膦酸化、氨基磷酸酯衍生物、酰胺化、还原、氧化、酯化、烷基化、其它羧基衍生物、亚砜或砜衍生物、羰基化或酐等。
“与至少一种其它活性剂一起提供式I的化合物”指式I的化合物和其它一种或多种活性剂以单一剂型同时提供、以分开的剂型相伴地提供、或以分开的剂型隔开一定时间量地施用来提供，其中所述时间量在其中式I的化合物和所述至少一种其它活性剂均在病人的血流内的时间内。在某些实施方案中，式I的化合物和所述其它活性剂不必由同一医疗保健工作者开处方给病人。在某些实施方案中，所述一种或多种其它活性剂不必需要处方。式I的化合物或所述至少一种其它活性剂的施用可经由任何适宜的途径进行，例如口服片剂、口服胶囊剂、口服液体剂、吸入、注射剂、栓剂或局部接触。
本发明的药物组合物/组合的“治疗有效量”指当施用于病人时有效地提供治疗学有益效果如症状改善的量，例如有效地减少黄斑变性的症状的量。在一个实施方案中，治疗有效量为足以防止病人的血液、血清或组织中补体因子D的可检测水平的显著增加或将显著降低病人的血液、血清或组织中补体因子D的可检测水平的量。
II.活性化合物的详细描述
本发明，提供了式I的化合物：
以及其药学可接受的盐和组合物。式I可认为具有中心核、L-B取代基和(C＝O)A取代基。已发现其中A基团上的R12或R13为膦酸酯的式I化合物或者其药学可接受的盐或组合物是优异的补体因子D抑制剂，并因此可以有效量使用来治疗需要补体因子D调节的宿主。
下面示出了式I的在变量例如A、B、R1-R3’和L方面变动的化合物的非限制性实例。本发明涵盖这些定义的所有组合，只要产生稳定的化合物即可。
式II-XXX
在一个方面，本公开涉及式II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII、XXIII、XXIV、XXV、XXVI、XXVII、XXVIII、XXIX和XXX的化合物和盐，其在式I的范围内。式II-XXX中示出的变量具有发明内容部分中针对式I给出的定义或本公开中给出的任何定义。
在这些实施方案中，应理解当R1或R3连接到碳时，如在R2/R2’中一样可能存在两个独立的连接并且这些式应被认为包括所有此类变型。
另外，本公开包括式I的化合物和盐及其药学可接受的组合物，以及下述实施方案中其中满足以下条件中的至少之一的任何其子式(II-XXX)。
R12和R13膦酸酯取代基
已发现其中A基团上的R12或R13为膦酸酯的式I化合物、其药学可接受的盐或组合物是优异的补体因子D抑制剂。
R12和R13中之一选自R31且R12和R13中的另一者选自R32。在另一个实施方案中，R12和R13中每一者可独立地选自R32。
R31选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、-COOH、-C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基、C1-C6烷基、-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、C2-C6烯基、C2-C6烷酰基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯氧基、-C(O)OR9、C1-C6硫代烷基、-C0-C4烷基NR9R10、-C(O)NR9R10、-SO2R9、-SO2NR9R10、-OC(O)R9和-C(NR9)NR9R10，除氢、卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基外的每一个所述R31是未取代的或被一个或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、-COOH、-CONH2、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基，并且每一个所述R31还任选地被一个取代基所取代，所述取代基选自苯基和含1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的4-至7-元杂环；所述苯基或4-至7-元杂环是未取代的或被一个或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6烷酰基、C1-C6烷氧基、(单-和二-C1-C6烷基氨基)C0-C4烷基、C1-C6烷基酯、-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基；
R32是-P(O)R20R20。
R20在每次出现时独立地选自羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷基、(C3-C7环烷基)C0-C4烷基-、(芳基)C0-C4烷基-、-O-C0-C4烷基(芳基)、-O-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、具有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的(4-至7-元杂环烷基)C0-C4烷基-O-；具有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的(5-或6-元不饱和或芳族杂环基)C0-C4烷基-O-；-O(CH2)2-4O(CH2)8-18、-OC(R20a)2OC(O)OR20b、-OC(R20a)2OC(O)R20b、N-连接的氨基酸或N-连接的氨基酸酯且每个R20可任选地被取代。
R20a在每次出现时独立地选自氢、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、(芳基)C0-C4烷基-、(芳基)C2-C8烯基-或(芳基)C2-C8炔基-；或
两个R20a基团可与它们连接的碳一起形成具有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的3-至6-元杂环烷基，或3-6元碳环。
R20b在每次出现时独立地选自C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、(芳基)C0-C4烷基、(芳基)C2-C8烯基或(芳基)C2-C8炔基。
在一些实施方案中，R32选自：
在一个实施方案中，P(O)R20R20膦酸酯中的两个R20可一起形成可任选地被R100基团取代的杂环，其中R100是芳基、杂芳基、杂环基、烷基、烯基、炔基和环烷基。参见例如HepDirect(Cyclic l-aryl-l,3-propanyl esters)Prodrugs:Activation via CYP-mediated oxidation of the benzylic carbon。参见Hecker,S.J.etal.J.Med.Chem.2007,50,3891-3896。
R12/R13的非限制性实施方案
在一个实施方案中，R12为-P(O)R20R20。
在一个实施方案中，R13为-P(O)R20R20。
在一个实施方案中，本公开提供了式I的化合物，其中；
R12和R13中一者为H而R12和R13中的另一者为R32，其中
R32为-P(O)R20R20；
其中R20如上发明内容部分所定义。
在另一个实施方案中，本公开提供了式I的化合物，其中：
R1、R1’、R2和R3’均为氢；
R2为氟并且R3为氢、-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)或-O-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)；
R5为氢、卤素或C1-C2烷基；
R11、R13、R14和R15(如果存在)在每一次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-C0-C2烷基(单-和二-C1-C2烷基氨基)、三氟甲基和三氟甲氧基；
X12为CR12；和
R12为-P(O)R20R20；
其中R20为如上面发明内容部分中所定义。
在一个实施方案中，本公开提供了式I的化合物，其中：
m为0或1；
R2为卤素，R2’为氢或卤素，且R3为氢、卤素、-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、或-O-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)；
R6为-C(O)C1-C4烷基、-C(O)NH2、-C(O)CF3、-C(O)(C3-C7环烷基)、或-乙基(氰基亚氨基)；
R12和R13中之一选自氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基和三氟甲氧基；R12和R13中的另一者为R32，其中
R12为-P(O)R20R20；
其中R20为如上面发明内容部分中所定义。
在一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物，其中：
R12和R13中之一为氢、羟基、卤素、甲基或甲氧基；R12和R13中的另一者为R32，其中
R32为-P(O)R20R20；
其中R20为如上面发明内容部分中所定义。
在一个实施方案中，R32可以是未取代的或被一个或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、氧代、-B(OH)2、-Si(CH3)3、-COOH、-CONH2、-P(O)(OH)2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-C0-C2烷基(单-和二-C1-C4烷基氨基)、C1-C6烷基酯、C1-C4烷基氨基、C1-C4羟烷基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基。
中心核部分
式I中的中心核部分在下面示意：
其中：
Q1为N(R1)或C(R1R1’)；
Q2为C(R2R2’)、C(R2R2’)-C(R2R2’)、S、O、N(R2)或C(R2R2’)O；
Q3为N(R3)、S或C(R3R3’)；
X1和X2独立地为N、CH或CZ，或者X1和X2一起为C＝C；和
其中Q1、Q2、Q3、X1和X2选择为使得产生稳定的化合物。
环的非限制性实例示意在下面(其任何一者可另外被R1、R1’、R2、R2’、R3和R3’所取代)，这将在下文更详细地描述。
其中q为0、1、2或3并且r为1、2或3。
R和R’独立地选自H、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基(其中每一个基团可任选地被取代)或本文中提供所需性质的任何其它取代基基团。在一些实施方案中，环包含一个或多个手性碳原子。本发明包括其中手性碳可作为对映体或对映体的混合物包括外消旋混合物提供的实施方案。当环包含不止一个立体中心时，所有对映体和非对映异构体均作为单独的种类包含在本发明中。
Z为F、Cl、NH2、CH3、CH2D、CHD2或CD3。
R1、R1’、R2、R2’、R3和R3’在每一次出现时视情况、且仅产生稳定的化合物的情况下独立地选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C2-C6炔基、C2-C6烷酰基、C1-C6硫代烷基、羟基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基、-C0-C4烷基NR9R10、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)NR9R10、-OC(O)NR9R10、-NR9C(O)OR10、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基，其中R9和R10在每一次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、(C3-C7环烷基)C0-C4烷基、-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)和-O-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)。
中心核的非限制性实施方案
在替代的实施方案中，R1和R1’或R3和R3’可一起形成3-至6-元碳环螺环或含1或2个独立地选自N、O或S的杂原子的3-至6-元杂环螺环；R2和R2’可一起形成3-至6-元碳环螺环；或者R2和R2’可一起形成3-至6-元杂环螺环；
每一个所述环可以是未取代的或被一个或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素(特别是F)、羟基、氰基、-COOH、C1-C4烷基(包括特别是甲基)、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C2-C4烷酰基、羟基C1-C4烷基、(单-和二-C1-C4烷基氨基)C0-C4烷基、-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、-O-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基。
在替代的实施方案中，R1和R2可一起形成3-元碳环；R1和R2可一起形成4-至6-元碳环或芳环或者含1或2个独立地选自N、O和S的杂原子的4-至6-元杂环或杂芳环；或者R2和R3，如果键合到相邻的碳原子，可一起形成3-至6-元碳环或芳环或者3-至6-元杂环或杂芳环。
每一个所述环可以是未取代的或被一个或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素(特别是F)、羟基、氰基、-COOH、C1-C4烷基(包括特别是甲基)、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C2-C4烷酰基、羟基C1-C4烷基、(单-和二-C1-C4烷基氨基)C0-C4烷基、-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、-O-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基。
在一个实施方案中，中心核部分为脯氨酸。
在一个实施方案中，中心核部分为4-氟脯氨酸。
在一个实施方案中，R1、R1’、R2’、R3和R3’，如果存在，均为氢；R2为氟。
在一个实施方案中，R1、R1’、R2’和R3’，如果存在，均为氢；且R2为氟并且R3为-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)或-O-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)。
在一个实施方案中，R1和R2一起形成3-至6-元环烷基基团，并且R1’、R2’、R3和R3’，当存在时，均为氢。
在一个实施方案中，R1、R1’、R3和R3’，如果存在，均为氢，并且R2和R2’一起形成具有1或2个氧原子的5-或6-元杂环烷基基团。
在一个实施方案中，R1为氢并且R2为氟。
在一个实施方案中，R1和R2接合形成3元环。
本公开包括其中中心吡咯烷被乙烯基取代的式I化合物，例如：
在一个实施方案中，式I的化合物具有结构：
在一个实施方案中，中心吡咯烷通过向吡咯烷环加入第二杂原子如N、O、S或Si来改性，例如：
本发明的范围内的另一改性为将中心吡咯烷环上的取代基结合到R7或R8以形成5-至6-元杂环，例如：
具有上面公开的改性的实例化合物包括：
中心核L-B取代基
式I中的中心核L-B取代基示意在下面：
L为键或选自式：
其中R17为氢、C1-C6烷基或-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)，且R18和R18’独立地选自氢、卤素、羟甲基和甲基；并且m为0、1、2或3。
B为单环或双环碳环；单环或双环碳环氧基团；具有1、2、3或4个独立地选自N、O和S的杂原子并且每环具有4至7个环原子的单环、双环或三环杂环基团；C2-C6烯基；C2-C6炔基；-(C0-C4烷基)(芳基)；-(C0-C4烷基)(杂芳基)；或-(C0-C4烷基)(联苯基)。
每一个所述B是未取代的或被一个或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自R33和R34，并且被0或1个选自R35和R36的取代基取代。
R33独立地选自卤素、羟基、-COOH、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烷酰基、C1-C6烷氧基、-C0-C4烷基NR9R10、-SO2R9、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基；
R34独立地选自硝基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6硫代烷基、-JC3-C7环烷基、-B(OH)2、-JC(O)NR9R23、-JOSO2OR21、-C(O)(CH2)1-4S(O)R21、-O(CH2)1-4S(O)NR21R22、-JOP(O)(OR21)(OR22)、-JP(O)(OR21)(OR22)、-JOP(O)(OR21)R22、-JP(O)(OR21)R22、-JOP(O)R21R22、-JP(O)R21R22、-JSP(O)(OR21)(OR22)、-JSP(O)(OR21)(R22)、-JSP(O)(R21)(R22)、-JNR9P(O)(NHR21)(NHR22)、-JNR9P(O)(OR21)(NHR22)、-JNR9P(O)(OR21)(OR22)、-JC(S)R21、-JNR21SO2R22、JNR9S(O)NR10R22、-JNR9SO2NR10R22、-JSO2NR9COR22、-JSO2NR9CONR21R22、-JNR21SO2R22、-JC(O)NR21SO2R22、-JC(NH2)NR22、-JC(NH2)NR9S(O)2R22、-JOC(O)NR21R22、-JNR21C(O)OR22、-JNR21OC(O)R22、-(CH2)1-4C(O)NR21R22、-JC(O)R24R25、-JNR9C(O)R21、-JC(O)R21、-JNR9C(O)NR10R22、-CCR21、-(CH2)1-4OC(O)R21和-JC(O)OR23；每一个所述R34可以是未取代的或被一个或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、氧代、-B(OH)2、-Si(CH3)3、-COOH、-CONH2、-P(O)(OH)2、C1-C6烷基、-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、C1-C6烷氧基、-C0-C2烷基(单-和二-C1-C4烷基氨基)、C1-C6烷基酯、C1-C4烷基氨基、C1-C4羟烷基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基；
R35独立地选自萘基、萘氧基、茚满基、含1或2个选自N、O和S的杂原子的(4-至7-元杂环烷基)C0-C4烷基和含1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子并且在每环中含4-至7-个环原子的双环杂环；每一个所述R35是未取代的或被一个或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6烷酰基、C1-C6烷氧基、(单-和二-C1-C6烷基氨基)C0-C4烷基、C1-C6烷基酯、-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、-SO2R9、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基；和
R36独立地选自四唑基、(苯基)C0-C2烷基、(苯基)C1-C2烷氧基、苯氧基、和含1、2或3个独立地选自N、O、B和S的杂原子的5-或6-元杂芳基，每一个所述R36是未取代的或被一个或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6烷酰基、C1-C6烷氧基、(单-和二-C1-C6烷基氨基)C0-C4烷基、C1-C6烷基酯、-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、-SO2R9、-OSi(CH3)2C(CH3)3、-Si(CH3)2C(CH3)3、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基。
J在每一次出现时独立地选自共价键、C1-C4亚烷基、-OC1-C4亚烷基、C2-C4亚烯基和C2-C4亚炔基。
在一个实施方案中，-L-B-为
其中
R26和R27独立地选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6烷酰基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷基、-C0-C4烷基(单-和二-C1-C6烷基氨基)、-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、-C0-C4烷氧基(C3-C7环烷基)、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基和C1-C2卤代烷硫基。
非限制性L-B实施方案
在另一个实施方案中，-L-B-为
其中
R18和R18’独立地选自氢、卤素、羟甲基和甲基；m为0或1；并且
R26、R27和R28独立地选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6烷酰基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷基、(单-和二-C1-C6烷基氨基)C0-C4烷基、(C3-C7环烷基)C0-C4烷基、(芳基)C0-C4烷基-、(杂芳基)C0-C4烷基-和-C0-C4烷氧基(C3-C7环烷基)；除氢、卤素、羟基、硝基、氰基外的每一个所述R26、R27和R28是未取代的或被一个或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、氨基、C1-C2烷氧基、C1-C2卤代烷基、(C3-C7环烷基)C0-C4烷基-和C1-C2卤代烷氧基；和
R29为氢、C1-C2烷基、C1-C2卤代烷基或-Si(CH3)2C(CH3)3。
在一个实施方案中，m为0。
在一个实施方案中，本发明还包括其中B为2-氟-3-氯苯基的式I的化合物和盐。在另一个实施方案中，使用另一碳环、芳基、杂环、或杂芳基基团如2-溴-吡啶-6-基、1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基、2,2-二氯环丙基甲基、或2-氟-3-三甲基甲硅烷基苯基。
在另一个实施方案中，B为苯基、吡啶基或茚满基，其每一个是未取代的或被一个或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6烷酰基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷基、(单-和二-C1-C6烷基氨基)C0-C4烷基、(C3-C7环烷基)C0-C4烷基、-C0-C4烷氧基(C3-C7环烷基)、(苯基)C0-C2烷基、(吡啶基)C0-C2烷基；除氢、卤素、羟基、硝基、氰基外的每一个所述取代基是未取代的或被一个或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、氨基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、-OSi(CH3)2C(CH3)3、-Si(CH3)2C(CH3)3、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基。
在另一个实施方案中，B为被1、2或3个取代基所取代的苯基或吡啶基，所述取代基选自氯、溴、羟基、-SCF3、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、三氟甲基、苯基和三氟甲氧基，除氯、溴、羟基、-SCF3外的每一个所述取代基可任选地被取代。
在某些实施方案中，B为2-氟-3-氯苯基或2-氟-3-三氟甲氧基苯基基团。
在一个实施方案中，B为吡啶基，其任选地被卤素、C1-C2烷氧基和三氟甲基所取代。
在一个实施方案中，B为苯基，其被1、2或3个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、三氟甲基和任选地被取代的苯基。
在一个实施方案中，R23在每一次出现时独立地选自(C3-C7环烷基)C0-C4烷基、(苯基)C0-C4烷基、具有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的(4-至7-元杂环烷基)C0-C4烷基、和具有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的(5-或6-元不饱和或芳族杂环)C0-C4烷基。
在一个实施方案中，B选自
其中，R27为氢、甲基或三氟甲基；R28为氢或卤素；R29为氢、甲基、三氟甲基或-Si(CH3)2C(CH3)3。
中心核(C＝O)A取代基
式I中的中心核(C＝O)A取代基示意在下面：
A为选自以下的基团：
R4选自-CHO、-CONH2、C2-C6烷酰基、氢、-SO2NH2、-C(CH2)2F、-CH(CF3)NH2、C1-C6烷基、-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、-C(O)C0-C2烷基(C3-C7环烷基)、
除氢、-CHO和-CONH2外的每一个所述R4是未取代的或被氨基、亚氨基、卤素、羟基、氰基、氰基亚氨基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、-C0-C2烷基(单-和二-C1-C4烷基氨基)、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基中的一种或多种所取代。
R5和R6独立地选自-CHO、-C(O)NH2、-C(O)NH(CH3)、C2-C6烷酰基、氢、羟基、卤素、氰基、硝基、-COOH、-SO2NH2、乙烯基、C1-C6烷基(包括甲基)、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、-C(O)C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、-P(O)(OR9)2、-OC(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)N(CH2CH2R9)(R10)、-NR9C(O)R10、苯基或5-至6-元杂芳基。
除氢、羟基、氰基和-COOH外的每一个R5和R6是未取代的或任选地被取代的。例如，除氢、羟基、氰基和-COOH外的R5和R6可被一个或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、氨基、亚氨基、氰基、氰基亚氨基、C1-C2烷基、C1-C4烷氧基、-C0-C2烷基(单-和二-C1-C4烷基氨基)、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基。
R6’为氢、卤素、羟基、C1-C4烷基、-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)或C1-C4烷氧基；或者R6和R6’可一起形成氧代、乙烯基或亚氨基基团。
R7为氢、C1-C6烷基或-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)。
R8和R8’独立地选自氢、卤素、羟基、C1-C6烷基、-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、C1-C6烷氧基和(C1-C4烷基氨基)C0-C2烷基；或者R8和R8’一起形成氧代基团；或者R8和R8’可与其所键合至的碳一起形成3-元碳环。
R16不存在或可包括一个或多个取代基，所述取代基独立地选自卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6烷酰基、C1-C6烷氧基、-C0-C4烷基(单-和二-C1-C6烷基氨基)、-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基。
R19为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6烷酰基、-SO2C1-C6烷基(单-和二-C1-C6烷基氨基)C1-C4烷基、-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、-C0-C4烷基(C3-C7杂环烷基)、-C0-C4烷基(芳基)、C0-C4烷基(杂芳基)，并且其中除氢外的R19是未取代的或被一个或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、氨基、-COOH和-C(O)OC1-C4烷基。
X11为N或CR11。
X12为N或CR12。
X13为N或CR13。
X14为N或CR14。
X11、X12、X13和X14中不超过2个为N。
R11、R14和R15在每一次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、-O(PO)(OR9)2、-(PO)(OR9)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C6烯基(芳基)、C2-C6烯基(环烷基)、C2-C6烯基(杂环)、C2-C6烯基(杂芳基)、C2-C6炔基、C2-C6炔基(芳基)、C2-C6炔基(环烷基)、C2-C6炔基(杂环)、C2-C6炔基(杂芳基)、C2-C6烷酰基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷基、-C0-C4烷基(单-和二-C1-C6烷基氨基)、-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、-C0-C4烷氧基(C3-C7环烷基)、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基。
在一个实施方案中，R5和R6独立地选自-CHO、-C(O)NH2、-C(O)NH(CH3)、C2-C6烷酰基和氢。
在一个实施方案中，除氢、羟基、氰基和-COOH外的每一个R5和R6是未取代的或被一个或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、氨基、亚氨基、氰基、氰基亚氨基、C1-C2烷基、C1-C4烷氧基、-C0-C2烷基(单-和二-C1-C4烷基氨基)、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基。
在一个实施方案中，R8和R8’独立地为氢或甲基。
在一个实施方案中，R8和R8’为氢。
在一个实施方案中，R7为氢或甲基。
在一个实施方案中，R7为氢。
式IA、IB、IC和ID的实施方案
为进一步说明本发明，提供了式IA、IB、IC和ID的各种实施方案。这些实施方案以实例呈现来示出本发明内呈现的化合物的一些变型并可适用于式I-XXX中的任何一者。
在一个方面，本发明包括式IA的化合物和盐：
其中R6、R13和B可具有本文中针对该变量给出的任何定义。
在另一个方面，本发明包括式IB、IC和ID的化合物和盐。
在式IA、IB、IC和ID中，变量可包括本文中给出的产生稳定化合物的任何定义。在某些实施方案中，以下条件适用于式IB和IC。
在一些实施方案中，提供了包括式IB和IC的结构，其中m＝0，R1为H，R2为F，R6为烷酰基，R12为R32，R32为-P(O)R20R20，R13为H，并且B为杂芳基。
在一些实施方案中，提供了包括式IB和IC的结构，其中m＝0，R1和R2接合形成3元环，R6为烷酰基，R12为R32，R32为-P(O)R20R20，R13为H，并且B为杂芳基。
在一些实施方案中，提供了包括式IB和IC的结构，其中m＝0，R1为H，R2为F，R6为酰胺，R12为R32，R32为-P(O)R20R20，R13为H，并且B为杂芳基。
在一些实施方案中，提供了包括式IB和IC的结构，其中m＝0，R1和R2接合形成3元环，R6为酰胺，R12为R32，R32为-P(O)R20R20，R13为H，并且B为杂芳基。
在一些实施方案中，提供了包括式IB和IC的结构，其中m＝0，R1为H，R2为F，R6为烷酰基，R12为H，R13为R32，R32为-P(O)R20R20，且B为杂芳基。
在一些实施方案中，提供了包括式IB和IC的结构，其中m＝0，R1和R2接合形成3元环，R6为烷酰基，R12为H，R13为R32，R32为-P(O)R20R20，且B为杂芳基。
在一些实施方案中，提供了包括式IB和IC的结构，其中m＝0，R1为H，R2为F，R6为酰胺，R12为H，R13为R32，R32为-P(O)R20R20，且B为杂芳基。
在一些实施方案中，提供了包括式IB和IC的结构，其中m＝0，R1和R2接合形成3元环，R6为酰胺，R12为H，R13为R32，R32为-P(O)R20R20，且B为杂芳基。
在一些实施方案中，提供了包括式IB和IC的结构，其中m＝0，R1为H，R2为F，R6为烷酰基，R12为R32，R32为-P(O)R20R20，R13为H，并且B为苯基。
在一些实施方案中，提供了包括式IB和IC的结构，其中m＝0，R1和R2接合形成3元环，R6为烷酰基，R12为R32，R32为-P(O)R20R20，R13为H，并且B为苯基。
在一些实施方案中，提供了包括式IB和IC的结构，其中m＝0，R1为H，R2为F，R6为酰胺，R12为R32，R32为-P(O)R20R20，R13为H，并且B为苯基。
在一些实施方案中，提供了包括式IB和IC的结构，其中m＝0，R1和R2接合形成3元环，R6为酰胺，R12为R32，R32为-P(O)R20R20，R13为H，并且B为苯基。
在一些实施方案中，提供了包括式IB和IC的结构，其中m＝0，R1为H，R2为F，R6为烷酰基，R12为H，R13为R32，R32为-P(O)R20R20，且B为苯基。
在一些实施方案中，提供了包括式IB和IC的结构，其中m＝0，R1和R2接合形成3元环，R6为烷酰基，R12为H，R13为R32，R32为-P(O)R20R20，且B为苯基。
在一些实施方案中，提供了包括式IB和IC的结构，其中m＝0，R1为H，R2为F，R6为酰胺，R12为H，R13为R32，R32为-P(O)R20R20，且B为苯基。
在一些实施方案中，提供了包括式IB和IC的结构，其中m＝0，R1和R2接合形成3元环，R6为酰胺，R12为H，R13为R32，R32为-P(O)R20R20，且B为苯基。
在一些实施方案中，提供了包括式IB和IC的结构，其中m＝1，R1为H，R2为F，R6为烷酰基，R12为R32，R32为-P(O)R20R20，R13为H，并且B为杂芳基。
在一些实施方案中，提供了包括式IB和IC的结构，其中m＝1，R1和R2接合形成3元环，R6为烷酰基，R12为R32，R32为-P(O)R20R20，R13为H，并且B为杂芳基。
在一些实施方案中，提供了包括式IB和IC的结构，其中m＝1，R1为H，R2为F，R6为酰胺，R12为R32，R32为-P(O)R20R20，R13为H，并且B为杂芳基。
在一些实施方案中，提供了包括式IB和IC的结构，其中m＝1，R1和R2接合形成3元环，R6为酰胺，R12为R32，R32为-P(O)R20R20，R13为H，并且B为杂芳基。
在一些实施方案中，提供了包括式IB和IC的结构，其中m＝1，R1为H，R2为F，R6为烷酰基，R12为H，R13为R32，R32为-P(O)R20R20，且B为杂芳基。
在一些实施方案中，提供了包括式IB和IC的结构，其中m＝1，R1和R2接合形成3元环，R6为烷酰基，R12为H，R13为R32，R32为-P(O)R20R20，且B为杂芳基。
在一些实施方案中，提供了包括式IB和IC的结构，其中m＝1，R1为H，R2为F，R6为酰胺，R12为H，R13为R32，R32为-P(O)R20R20，且B为杂芳基。
在一些实施方案中，提供了包括式IB和IC的结构，其中m＝1，R1和R2接合形成3元环，R6为酰胺，R12为H，R13为R32，R32为-P(O)R20R20，且B为杂芳基。
在一些实施方案中，提供了包括式IB和IC的结构，其中m＝1，R1为H，R2为F，R6为烷酰基，R12为R32，R32为-P(O)R20R20，R13为H，并且B为苯基。
在一些实施方案中，提供了包括式IB和IC的结构，其中m＝1，R1和R2接合形成3元环，R6为烷酰基，R12为R32，R32为-P(O)R20R20，R13为H，并且B为苯基。
在一些实施方案中，提供了包括式IB和IC的结构，其中m＝1，R1为H，R2为F，R6为酰胺，R12为R32，R32为-P(O)R20R20，R13为H，并且B为苯基。
在一些实施方案中，提供了包括式IB和IC的结构，其中m＝1，R1和R2接合形成3元环，R6为酰胺，R12为R32，R32为-P(O)R20R20，R13为H，并且B为苯基。
在一些实施方案中，提供了包括式IB和IC的结构，其中m＝1，R1为H，R2为F，R6为烷酰基，R12为H，R13为R32，R32为-P(O)R20R20，且B为苯基。
在一些实施方案中，提供了包括式IB和IC的结构，其中m＝1，R1和R2接合形成3元环，R6为烷酰基，R12为H，R13为R32，R32为-P(O)R20R20，且B为苯基。
在一些实施方案中，提供了包括式IB和IC的结构，其中m＝1，R1为H，R2为F，R6为酰胺，R12为H，R13为R32，R32为-P(O)R20R20，且B为苯基。
在一些实施方案中，提供了包括式IB和IC的结构，其中m＝1，R1和R2接合形成3元环，R6为酰胺，R12为H，R13为R32，R32为-P(O)R20R20，且B为苯基。
在上述实施方案中，提供了包括式IB和IC的结构，其中：
R20在每次出现时独立地选自羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷基、(C3-C7环烷基)C0-C4烷基-、(芳基)C0-C4烷基-、-O-C0-C4烷基(芳基)、-O-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、具有1、2或3个独立地选自N、O和硫的杂原子的(4-至7-元杂环烷基)C0-C4烷基-O-；具有1、2或3个独立地选自N、O和硫的杂原子的(5-或6-元不饱和或芳族杂环基)C0-C4烷基-O-；-O(CH2)2-4O(CH2)8-18、-OC(R20a)2OC(O)OR20b、-OC(R20a)2OC(O)R20b、N-连接的氨基酸或N-连接的氨基酸酯且每个R20可任选地被取代。
R20a在每次出现时独立地选自氢、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、(芳基)C0-C4烷基-、(芳基)C2-C8烯基-或(芳基)C2-C8炔基-；或
两个R20a基团可与它们连接的碳一起形成具有1、2或3个独立地选自N、O和硫的杂原子的3-至6-元杂环烷基，或3-6元碳环。
R20b在每次出现时独立地选自C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、(芳基)C0-C4烷基、(芳基)C2-C8烯基或(芳基)C2-C8炔基。
式VII的实施方案
为进一步说明本发明，提供了式VII的各种实施方案。在一个方面，本公开包括式VII的化合物和盐：
其中：
R1、R2、R2’和R3独立地选自氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-C0-C2烷基NR9R10、-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、-O-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、C1-C2卤代烷基、和C1-C2卤代烷氧基；
R8和R8’独立地选自氢、卤素和甲基；
R5为氢、羟基、氰基、-COOH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烷酰基、-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、-C(O)C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、C1-C2卤代烷基或C1-C2卤代烷氧基；
R6为-C(O)CH3、-C(O)NH2、-C(O)CF3、-C(O)(环丙基)或-乙基(氰基亚氨基)；并且
R11和R14独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6烷酰基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷基、-C0-C4烷基(单-和二-C1-C6烷基氨基)、-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、-OC0-C4烷基(C3-C7环烷基)、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基。
III.药物制剂
本文公开的化合物可作为纯化学品施用，但也可作为药物组合物施用，所述药物组合物包含对于需要治疗的宿主有效量的如本文所述的选定的式I化合物。相应地，本发明提供了药物组合物，其包含有效量的式I的化合物或药学可接受的盐、以及至少一种药学可接受的载体。药物组合物可含式I的化合物或盐作为唯一的活性剂，或者在一个替代的实施方案中，式I和至少一种另外的活性剂。在某些实施方案中，药物组合物呈这样的剂型，其在单位剂型中含约0.1mg至约2000mg、约10mg至约1000mg、约100mg至约800mg或约200mg至约600mg的式I化合物和任选地约0.1mg至约2000mg、约10mg至约1000mg、约100mg至约800mg或约200mg至约600mg的另外的活性剂。实例为具有至少25、50、100、200、250、300、400、500、600、700或750mg活性化合物或其盐的剂型。药物组合物可还包含一定摩尔比的式I化合物和另外的活性剂。例如，药物组合物可含约0.5:1、约1:1、约2:1、约3:1或从约1.5:1至约4:1的摩尔比的另一抗炎剂。
本文公开的化合物可以以包含常规药学可接受的载体的单位剂量制剂通过口服、局部、肠道外、通过吸入或喷雾、舌下、经由植入物(包括眼植入物)、经皮、经由口腔含化、直肠给药、作为眼用溶液、注射(包括眼部注射)、静脉内、动脉内、颅内或通过其它方式施用。药物组合物可配制为任何药学可用的形式，例如配制为气雾剂、乳膏剂、凝胶剂、丸剂、胶囊剂、片剂、糖浆剂、透皮贴剂或眼用溶液。一些剂型如片剂和胶囊剂被细分为合适规格的单位剂量，其含适宜量的活性组分，例如获得期望目的的有效量。
载体包括赋形剂和稀释剂并且必须是足够高纯度且足够低的毒性以使得它们适于施用于被治疗的病人。载体可以是惰性的或者其可具有其自身的药学有益效果。与所述化合物一起采用的载体的量应足以为施用每单位剂量的化合物提供实际的材料量。
载体的类别包括但不限于粘结剂、缓冲剂、着色剂、稀释剂、崩解剂、乳化剂、调味剂、助流剂、润滑剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂、压片剂和润湿剂。一些载体可能被列在超过一个类别中，例如植物油在一些制剂中可用作润滑剂而在其它中用作稀释剂。示例性的药学可接受载体包括糖、淀粉、纤维素、黄芪胶粉末、麦芽、明胶；滑石，和植物油。可在药物组合物中包含任选的活性剂，其不实质性地干扰本发明的化合物的活性。
药物组合物/组合可针对口服给药配制。这些组合物可包含达到期望结果的任何量的式I的活性化合物，例如0.1和99重量％(wt％)之间的式I化合物，通常至少约5重量％的式I化合物。一些实施方案包含约25重量％至约50重量％或约5重量％至约75重量％的式I化合物。
本发明的补体因子D抑制剂可例如全身性地或局部地施用。全身施用包括例如口服、经皮、真皮下、腹膜内、皮下、经鼻、舌下或经直肠。对于眼部给药的局部施用包括：局部、玻璃体内、眼周、经巩膜、眼球后、巩膜旁、筋膜(tenon)下或经由眼内装置。所述抑制剂可经由玻璃体内或经巩膜植入的持续递送装置、或通过其它已知的局部眼部递送措施递送。
IV.治疗方法
本文公开的化合物和药物组合物可用于治疗或预防由补体途径、特别是由补体因子D调节的途径介导的疾病。在某些实施方案中，所述疾病为宿主中的炎性疾病、免疫疾病、自身免疫疾病或补体因子D相关疾病。在一个实施方案中，所述疾病为眼部疾病。可由本发明的化合物和组合物治疗或预防的补体介导疾病包括但不限于脓毒症的炎性效应、全身性炎症反应综合征(SIRS)、缺血/再灌注损伤(I/R损伤)、银屑病、重症肌无力、系统性红斑狼疮(SLE)、阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)、遗传性血管性水肿、多发性硬化症、创伤、烧伤、毛细血管渗漏综合征、肥胖症、糖尿病、阿耳茨海默氏老年痴呆症、中风、精神分裂症、癫痫症、年龄相关性黄斑变性、青光眼、糖尿病性视网膜病、哮喘、过敏症、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、非典型溶血性尿毒症综合征(aHUS)、溶血性尿毒症综合征(HUS)、囊性纤维化、心肌梗塞、狼疮性肾炎、克罗恩氏病、类风湿性关节炎、动脉粥样硬化、移植排斥、预防胎儿流产、生物材料反应(例如，在血液透析、植入物中)、C3肾小球肾炎、腹主动脉瘤、视神经脊髓炎(NMO)、血管炎、神经系统疾病、格林-巴利综合征、外伤性脑损伤、帕金森氏病、不适当或不希望的补体活化的疾病、血液透析并发症、超急性同种异体移植物排斥、异种移植排斥、IL-2疗法过程中白细胞介素-2诱导的毒性、炎性疾病、自身免疫疾病的炎症、成人呼吸窘迫综合征、热损伤(包括烧伤或冻伤)、心肌炎、缺血后再灌注病状、气囊血管成形术、心肺转流术或肾旁路中泵后综合征、血液透析、肾缺血、主动脉重建后肠系膜动脉灌注、免疫复合物病和自身免疫疾病、SLE肾炎、增生性肾炎、肝纤维化、溶血性贫血、组织再生和神经再生。另外，其它已知的补体相关疾病有肺病和疾病如呼吸困难、咳血、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺气肿、肺栓塞和梗塞、肺炎、纤维化粉尘疾病、惰性粉尘和矿物质(例如，硅，煤尘、铍和石棉)、肺纤维化、有机粉尘疾病、化学损伤(由于刺激性气体和化学品，例如，氯、光气、二氧化硫、硫化氢、二氧化氮、氨和盐酸)、烟雾损伤、热损伤(例如，烧伤，冻伤)、支气管收缩、过敏性肺炎、寄生虫病、肺出血肾炎综合征、肺血管炎、寡免疫性血管炎、免疫复合物相关炎症、葡萄膜炎(包括贝切特氏病和其它葡萄膜炎的子类型)、抗磷脂综合征、关节炎、自身免疫性心脏病、炎性肠病、缺血-再灌注损伤、Barraquer-Simons综合征、血液透析、系统性红斑狼疮、红斑狼疮、移植、中枢神经系统疾病和其它神经变性病症、肾小球肾炎(包括膜增生性肾小球肾炎)、起泡性皮肤病(包括大疱性类天疱疮、天疱疮和大疱性表皮松解)、眼部瘢痕性类天疱疮、MPGN II、葡萄膜炎、成人黄斑变性、糖尿病性视网膜病、色素性视网膜炎、黄斑水肿、贝切特氏葡萄膜炎、多灶性脉络膜炎、Vogt-Koyangi-Harada综合征、中间葡萄膜炎、鸟枪弹样网膜脉络膜病变、交感性眼炎、眼瘢痕性类天疱疮、眼天疱疮、非动脉炎性缺血性视神经病变、术后炎症和视网膜静脉阻塞。
在一些实施方案中，补体介导的疾病包括眼科疾病(包括早期或新生血管性年龄相关性黄斑变性和地图状萎缩)、自身免疫疾病(包括关节炎、类风湿性关节炎)、呼吸系统疾病、心血管疾病。在其它实施方案中，本发明的化合物适于用在与脂肪酸代谢相关的疾病和紊乱的治疗中，包括肥胖症和其它代谢性疾病。
在一个实施方案中，提供了治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)的方法，其包括施用任选地在药学可接受的载体中的有效量的式I化合物或其药学可接受的盐。在另一个实施方案中，提供了治疗年龄相关性黄斑变性(AMD)的方法，其包括施用任选地在药学可接受的载体中的有效量的式I化合物或其药学可接受的盐。在另一个实施方案中，提供了治疗类风湿性关节炎的方法，其包括施用任选地在药学可接受的载体中有效量的式I化合物或其药学可接受的盐。在另一个实施方案中，提供了治疗多发性硬化症的方法，其包括施用任选地在药学可接受的载体中的有效量的式I化合物或其药学可接受的盐。在另一个实施方案中，提供了治疗重症肌无力的方法，其包括施用任选地在药学可接受的载体中的有效量的式I化合物或其药学可接受的盐。在另一个实施方案中，提供了治疗非典型溶血性尿毒症综合征(aHUS)的方法，其包括施用任选地在药学可接受的载体中的有效量的式I化合物或其药学可接受的盐。在另一个实施方案中，提供了治疗C3肾小球肾炎的方法，其包括施用任选地在药学可接受的载体中的有效量的式I化合物或其药学可接受的盐。在另一个实施方案中，提供了治疗腹主动脉瘤的方法，其包括施用任选地在药学可接受的载体中的有效量的式I化合物或其药学可接受的盐。在另一个实施方案中，提供了治疗视神经脊髓炎(NMO)的方法，其包括施用任选地在药学可接受的载体中的有效量的式I化合物或其药学可接受的盐。
在一些实施方案中，本发明提供了通过向需要其的宿主施用有效量的本发明式I化合物来治疗或预防炎性疾病或补体相关疾病的方法。在一些实施方案中，本发明提供了通过向患有因子D介导的炎性疾病的病人提供有效量的式I化合物或药学可接受的盐来治疗或预防炎性疾病、更通常是免疫疾病、自身免疫疾病或补体因子D相关疾病的方法。式I的化合物或盐可作为唯一的活性剂提供或可与一种或多种另外的活性剂一起提供。
在一个实施方案中，提供了治疗与补体级联中功能障碍相关的疾病的方法，其包括施用任选地在药学可接受的载体中的有效量的式I化合物或其药学可接受的盐。在一个实施方案中，提供了抑制患者中替代补体途径的活化的方法，其包括施用任选地在药学可接受的载体中的有效量的式I化合物或其药学可接受的盐。在一个实施方案中，提供了调节患者中因子D活性的方法，其包括施用任选地在药学可接受的载体中的有效量的式I化合物或其药学可接受的盐。
如本公开中所用，“预防”指相比于未施用化合物的病人中症状出现的可能性，预防性地施用化合物的病人中症状出现的可能性减小，或者与患疾病或病症但未施用化合物的病人经历的症状的严重性相比，预防性地施用化合物的病人中症状的严重性减小。在一个替代的实施方案中，使用有效量的式I化合物来防止或预防补体因子D相关疾病。
本发明的药物组合物/组合的有效量可为足以(a)抑制补体途径介导的疾病包括炎性疾病、免疫(包括自身免疫)疾病或补体因子D相关疾病的发展；(b)导致炎性疾病、免疫(包括自身免疫)疾病或补体因子D相关疾病的消退；或(c)导致炎性疾病、免疫(包括自身免疫)疾病或补体因子D相关疾病的治愈的量。
当施用于病人以提供临床有益效果时，有效量的本文所述化合物或药物组合物还将提供足够的量的活性剂。这样的量可通过实验确定，例如通过测定试剂的血液浓度或者通过从理论上计算生物利用度。
V.联合治疗
在一个实施方案中，式I的化合物或盐可与至少一种另外的补体系统抑制剂或具有不同的生物作用机制的第二活性化合物组合或交替地提供。在一个实施方案中，式I的化合物或盐可与补体C5抑制剂或C5转化酶抑制剂组合地提供。在另一个实施方案中，式I的化合物或盐可与依库珠单抗组合地提供。在一个实施方案中，式I的化合物或盐可与另外的因子D的抑制剂组合地提供。
在一个实施方案中，式I的化合物或盐可与抑制代谢蛋白酶抑制剂的酶的化合物一起提供。在一个实施方案中，式I的化合物或盐可与利托那韦一起提供。
在非限制性的实施方案中，式I的化合物或盐可与蛋白酶抑制剂、可溶性补体调节剂、治疗性抗体(单克隆或多克隆)、补体组分抑制剂、受体激动剂或siRNA一起提供。
在这些类别中，活性剂的非限制性实例有：
蛋白酶抑制剂：血浆来源的C1-INH浓缩物，例如(Sanquin)、(CSL Behring,Lev Pharma)和和重组人CI-抑制剂，例如
可溶性补体调节剂：可溶性补体受体1(TP10)(Avant Immunotherapeutics)；sCRl-sLex/TP-20(Avant Immunotherapeutics)；MLN-2222/CAB-2(Millenium Pharmaceuticals)；Mirococept(Inflazyme Pharmaceuticals)；
治疗性抗体：依库珠单抗/Soliris(Alexion Pharmaceuticals)；培克珠单抗(Alexion Pharmaceuticals)；奥法木单抗(Genmab A/S)；TNX-234(Tanox)；TNX-558(Tanox)；TA106(Taligen Therapeutics)；Neutrazumab(G2Therapies)；Anti-properdin(Novelmed Therapeutics)；HuMax-CD38(Genmab A/S)；
补体组分抑制剂：Compstatin/POT-4(Potentia Pharmaceuticals)；ARC 1905(Archemix)；
受体激动剂：PMX-53(Peptech Ltd.)；JPE-137(Jerini)；JSM-7717(Jerini)；
其它：重组人MBL(rhMBL；Enzon Pharmaceuticals)。
在一个实施方案中，本发明提供了通过向需要其的患者施用有效量的包含本发明化合物的组合物来治疗或预防年龄相关性黄斑变性(AMD)的方法。在一个实施方案中，本发明的组合物与抗-VEGF剂组合地施用。抗-VEGF剂的非限制性实例包括但不限于阿柏西普(Regeneron Pharmaceuticals)；兰尼单抗(Genentech和Novartis)；和哌加他尼(OSI Pharmaceuticals和Pfizer)；贝伐单抗(Avastin；Genentech/Roche)；醋酸阿奈可他、乳酸角鲨胺和皮质类固醇，包括但不限于曲安奈德。
在另一个实施方案中，可将式I的化合物与第二试剂联用来治疗眼病。
可联用于眼部应用的治疗剂的类型的实例包括抗炎药、抗微生物剂、抗血管生成剂、免疫抑制剂、抗体、类固醇、降眼压药以及它们的组合。治疗剂的实例包括阿米卡星、醋酸阿奈可他、蒽二酮、蒽环类抗生素、唑类、两性霉素B、贝伐珠单抗、喜树碱、头孢呋辛钠、氯霉素、双氯苯双胍己烷、葡萄糖酸氯己定、克霉唑、克霉唑头孢菌素、糖皮质激素、地塞米松、氟美松(desamethazone)、益康唑、头孢他啶、表鬼臼毒素、氟康唑、氟胞嘧啶、氟尿嘧啶、氟喹诺酮类、加替沙星、糖肽类、咪唑类、伊曲康唑、双氢除虫菌素、酮康唑、左氧氟沙星、大环内酯类、咪康唑、硝酸咪康唑、莫西沙星、纳他霉素、新霉素、制霉菌素、氧氟沙星、聚六亚甲基双胍、泼尼松龙、醋酸泼尼松龙、哌加他尼钠、铂类似物、多粘菌素B、丙烷脒羟乙磺酸盐、嘧啶核苷、兰尼单抗、乳酸角鲨胺、磺胺类、去炎松、曲安奈德、三唑类、万古霉素、抗血管内皮生长因子(VEGF)剂、VEGF抗体、VEGF抗体片段、长春花生物碱、噻吗洛尔、倍他洛尔、曲伏前列素、拉坦前列素、比马前列素、溴莫尼定、多佐胺、乙酰唑胺、毛果芸香碱、环丙沙星、阿奇霉素、庆大霉素、托普霉素、头孢唑啉、伏立康唑、更昔洛韦、西多福韦膦甲酸钠、双氯芬酸、奈帕芬胺、酮咯酸、布洛芬、吲哚美辛、氟米龙、瑞美松龙、阿奈可他、环孢菌素、氨甲喋呤、他克莫司以及它们的组合。可根据本文公开的组合物和方法治疗的眼病的实例包括阿米巴角膜炎、真菌性角膜炎、细菌性角膜炎、病毒性角膜炎、盘状角膜炎(onchorcercal keratitis)、细菌性角结膜炎、病毒性角结膜炎、角膜营养不良性疾病、Fuchs内皮营养不良、Sjogren综合征、Stevens-Johnson综合征、自身免疫性干眼病、环境性干眼病、角膜新血管形成疾病、角膜移植后排斥反应的预防和治疗、自身免疫性葡萄膜炎、传染性葡萄膜炎、前葡萄膜炎、后葡萄膜炎(包括弓形体病)、泛葡萄膜炎、玻璃体或视网膜的炎性疾病、眼内炎的预防和治疗、黄斑水肿、黄斑变性、年龄相关性黄斑变性、增生性和非增生性糖尿病性视网膜病变、高血压性视网膜病变、视网膜自身免疫疾病、原发性和转移性眼内黑色素瘤、其它眼内转移性肿瘤、开角型青光眼、闭角型青光眼、色素性青光眼以及它们的组合。
可经由向玻璃体腔、视网膜下空间、脉络膜下空间、巩膜外层、结膜、巩膜、前房以及角膜和其中的隔室(例如，上皮下、基质内、内皮)中注射来向眼区室中施用式I的化合物或式I与另一活性剂的组合。
在一个替代的实施方案中，可通过粘结到粘膜穿透颗粒来向眼区室中施用式I的化合物或式I与另一活性剂的组合以治疗位于玻璃体腔、视网膜下空间、脉络膜下空间、巩膜外层、结膜、巩膜或前房以及角膜和其中的隔室(例如，上皮下、基质内、内皮)中的病症。粘膜穿透颗粒是本领域已知的，并描述在例如授予Kala Pharmaceuticals的PCT公开申请WO 2013166436中，该公开申请以全文引用并入本文。
在其它实施方案中，提供了适于局部施用于眼的包含式I化合物的组合物。所述药物组合物包含多个涂布颗粒，所述涂布颗粒包含核颗粒和涂层，所述核颗粒包含式I的化合物，其中式I构成核颗粒的至少约80重量％，所述涂层包含一种或多种表面改变剂，其中所述一种或多种表面改变剂包含泊洛沙姆、聚(乙烯醇)或聚山梨醇酯中的至少一种。所述一种或多种表面改变剂以至少0.01个分子/nm的密度存在于核颗粒的外表面上。所述一种或多种表面改变剂以约0.001重量％至约5重量％之间的量存在于药物组合物中。所述多个涂布颗粒具有小于约1微米的平均最小横截面尺寸。所述药物组合物还包含一种或多种眼科学可接受的载体、添加剂和/或稀释剂。
本领域普通技术人员将理解，适于用本文公开的方法使用的颗粒可以各种形状存在，包括但不限于球状体、棒、盘、角锥体、立方体、圆柱体、纳米螺旋结构、纳米弹簧、纳米环、棒状颗粒、箭头状颗粒、泪滴状颗粒、四角锥体状颗粒、棱柱状颗粒以及多种其它几何和非几何形状。在一些实施方案中，本文公开的颗粒具有球形形状。
在一个实施方案中，本发明提供了通过向需要其的患者施用有效量的包含本发明化合物的组合物来治疗或预防阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)的方法。在一个实施方案中，本发明提供了通过将有效量的包含本发明化合物的组合物与另外的补体系统抑制剂或具有不同的生物作用机制的另一活性化合物组合地或交替地施用于需要其的患者来治疗或预防阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)的方法。在另一个实施方案中，本发明提供了通过将有效量的包含本发明化合物的组合物与依库珠单抗组合地或交替地施用于需要其的患者来治疗或预防阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)的方法。
在一个实施方案中，本发明提供了通过向需要其的患者施用有效量的包含本发明化合物的组合物来治疗或预防类风湿性关节炎的方法。在一个实施方案中，本发明提供了通过将有效量的包含本发明化合物的组合物与另外的补体系统抑制剂组合地或交替地施用于需要其的患者来治疗或预防类风湿性关节炎的方法。在另一个实施方案中，本发明提供了通过将有效量的包含本发明化合物的组合物与氨甲喋呤组合地或交替地施用于需要其的患者来治疗或预防类风湿性关节炎的方法。
在某些实施方案中，式I的化合物与选自以下的至少一种抗类风湿性关节炎药组合地或交替地施用：水杨酸盐，包括阿司匹林(Anacin、Ascriptin、Bayer Aspirin、Ecotrin)和双水杨酸酯(Mono-Gesic、Salgesic)；非甾类抗炎药(NSAID)；环加氧酶(COX-1和COX-2)酶的非选择性抑制剂，包括双氯芬酸(Cataflam、Voltaren)、布洛芬(Advil、Motrin)、酮洛芬(Orudis)、萘普生(Aleve、Naprosyn)、吡罗昔康(Feldene)、依托度酸(Lodine)、吲哚美辛、奥沙普秦(Daypro)、萘丁美酮(Relafen)和美洛昔康(Mobic)；选择性环加氧酶-2(COX-2)抑制剂，包括塞来昔布(Celebrex)；疾病调修抗风湿药(DMARD)，包括硫唑嘌呤(Imuran)、环胞霉素(Sandimmune、Neoral)、金盐类(Ridaura、Solganal、Aurolate、Myochrysine)、羟化氯喹(Plaquenil)、来氟米特(Arava)、氨甲喋呤(Rheumatrex)、青霉胺(Cuprimine)和柳氮磺胺吡啶(Azulfidine)；生物药物，包括阿巴西普(Orencia)、依那西普(Enbrel)、英夫利昔单抗(Remicade)、阿达木单抗(Humira)和阿那白滞素(Kineret)；糖皮质激素，包括倍他米松(Celestone Soluspan)、可的松(Cortone)、地塞米松(Decadron)、甲基强的松龙(SoluMedrol、DepoMedrol)、强的松龙(Delta-Cortef)、泼尼松(Deltasone、Orasone)和曲安奈德(Aristocort)；金盐，包括金诺芬(Ridaura)；硫代葡萄糖金(Solganal)；金硫代苹果酸钠注射剂；硫代苹果酸金钠；或它们的任何组合。
在一个实施方案中，本发明提供了通过向需要其的患者施用有效量的包含本发明化合物的组合物来治疗或预防多发性硬化症的方法。在一个实施方案中，本发明提供了通过将有效量的包含本发明化合物的组合物与另外的补体系统抑制剂组合地或交替地施用于需要其的患者来治疗或预防多发性硬化症的方法。在另一个实施方案中，本发明提供了通过将有效量的包含本发明化合物的组合物与皮质类固醇组合地或交替地施用于需要其的患者来治疗或预防多发性硬化症的方法。皮质类固醇的实例包括但不限于泼尼松、地塞米松、甲强龙和甲基强的松龙。
在一个实施方案中，将式I的化合物与选自以下的至少一种抗多发性硬化症药联用：Aubagio(特立氟胺)、Avonex(干扰素β-1a)、Betaseron(干扰素β-1b)、Copaxone(醋酸格拉替雷)、Extavia(干扰素β-1b)、Gilenya(芬戈莫德)、Lemtrada(阿仑珠单抗)、Novantrone(米托蒽醌)、Plegridy(聚乙二醇干扰素β-1a)、Rebif(干扰素β-1a)、Tecfidera(富马酸二甲酯)、Tysabri(那他珠单抗)、Solu-Medrol(甲基强的松龙)、High-dose oral Deltasone(泼尼松)、H.P.Acthar Gel(ACTH)以及它们的组合。
在一个方面，式I的化合物或盐可与免疫抑制剂或抗炎剂组合地或交替地提供。
在本发明的一个实施方案中，本文描述的化合物可与至少一种免疫抑制剂组合地或交替地施用。作为非限制性实例，免疫抑制剂可为钙调神经磷酸酶抑制剂，例如，环孢菌素或子囊霉素，如环孢菌素AFK506(他克莫司)、吡美莫司；mTOR抑制剂，例如，雷帕霉素或其衍生物，如西罗莫司依维莫司坦罗莫司、佐他莫司、百奥莫司(biolimus)-7、百奥莫司-9；雷帕类似物，例如ridaforolimus、硫唑嘌呤、阿仑单抗1H；S1P受体调节剂，例如，芬戈莫德或其类似物；抗IL-8抗体、霉酚酸或其盐，例如，其钠盐或前药，如霉酚酸酯OKT3(ORTHOCLONE)、强的松、布喹那钠、OKT4、T10B9.A-3A、33B3.1、15-脱氧精胍菌素、曲培莫司、来氟米特CTLAI-Ig、抗-CD25、抗-IL2R、巴利昔单抗达利珠单抗咪唑立宾、甲氨蝶呤、地塞米松、ISAtx-247、SDZ ASM 981(吡美莫司，)、CTLA41g(阿巴西普)、贝拉西普、LFA31g、依那西普(由Immunex以出售)、阿达木单抗英夫利昔单抗抗-LFA-1抗体、那他珠单抗恩莫单抗、加维莫单抗、抗胸腺细胞免疫球蛋白、西利珠单抗、阿来塞普依法珠单抗、颇得斯安、美沙拉嗪、亚沙可(asacol)、磷酸可待因、贝诺酯、芬布芬、萘普生、双氯芬酸、依托度酸和吲哚美辛、阿司匹林和布洛芬。
抗炎剂的实例包括甲氨蝶呤、地塞米松、地塞米松醇、地塞米松磷酸钠、醋酸氟米龙、氟米龙醇、氯替泼诺、甲羟松、醋酸泼尼松龙、强的松龙磷酸钠、醋丁二氟龙、利美索龙、氢化可的松、醋酸氢化可的松、洛度沙胺氨丁三醇、阿司匹林、布洛芬、舒洛芬、吡罗昔康、美洛昔康、氟比洛芬、萘普生、酮洛芬、替诺昔康、双氯芬酸钠、富马酸酮替芬、双氯芬酸钠、奈帕芬胺、溴芬酸、氟比洛芬钠、舒洛芬、塞来考昔、萘普生、罗非考昔、糖皮质激素、双氯芬酸和它们的任何组合。在一个实施方案中，将式I的化合物与选自以下的一种或多种非甾体抗炎药(NSAID)联用：萘普生钠(Anaprox)、塞来昔布(Celebrex)、舒林酸(Clinoril)、奥沙普秦(Daypro)、双水杨酯(Disalcid)、二氟尼柳(Dolobid)、吡罗昔康(Feldene)、吲哚美辛(Indocin)、依托度酸(Lodine)、美洛昔康(Mobic)、萘普生(Naprosyn)、萘丁美酮(Relafen)、酮咯酸氨丁三醇(Toradol)、萘普生/艾美拉唑(Vimovo)和双氯芬酸(Voltaren)以及它们的组合。
VI.制备式I化合物的方法
缩略语
(Boc)2O 二碳酸二叔丁酯
AcCl 乙酰氯
ACN 乙腈
AcOEt, 乙酸乙酯
EtOAc
AcOH 乙酸
CH3OH, 甲醇
MeOH
CsF 氟化铯
CuI 碘化亚铜
DCM, 二氯甲烷
CH2Cl2
DIEA, N,N-二异丙基乙胺
DIPEA
DMA N,N-二甲基乙酰胺
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
DPPA 二苯基磷酰基叠氮化物
Et3N,TEA 三乙胺
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
FA 甲酸
HATU 1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-
三唑并[4,5-b]吡啶3-氧化物六氟磷酸盐
HCl 盐酸
iPr2Net N,N-二异丙基乙胺
K2CO3 碳酸钾
LiOH 氢氧化锂
MTBE 甲基叔丁基醚
Na2SO4 硫酸钠
NaCl 氯化钠
NaH 氢化钠
NaHCO3 碳酸氢钠
NEt3 三乙胺
Pd(OAc)2 醋酸钯
Pd(dppf)Cl2 [1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)
Pd(PPh3)2Cl 双(三苯基膦)钯(II)二氯化物
Pd(PPh3)4 四(三苯基膦)钯(0)
Pd2(dba)3 三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
PPh3 三苯基膦
RT 室温
TBuOK 叔丁醇钾
TEA 三乙胺
Tf2O 三氟甲磺酸酐
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TMSBr 溴代三甲基硅烷
tR 保留时间
Zn(CN)2 氰化锌
一般方法
所有非水反应均在干燥氩气或氮气气氛下使用无水溶剂进行。反应的进度和目标化合物的纯度使用下面列出的两种液相色谱(LC)方法中之一确定。起始材料、中间体和最终产物的结构通过包括NMR光谱和质谱法在内的标准分析技术确认。
LC方法A
仪器：Waters Acquity Ultra Performance LC
柱子：ACQUITY UPLC BEH C18 2.1×50mm,1.7μm
柱温：40℃
流动相：溶剂A：H2O+0.05％FA；溶剂B：CH3CN+0.05％FA
流率：0.8mL/min
梯度：0.24min@15％B，3.26min梯度(15-85％B)，然后0.5min@85％B
检测：UV(PDA)、ELS和MS(SQ在EI模式下)
LC方法B
仪器：Shimadzu LC-2010A HT
柱子：Athena,C18-WP,50×4.6mm,5μm
柱温：40℃
流动相：溶剂A：H2O/CH3OH/FA＝90/10/0.1；溶剂B：H2O/CH3OH/FA＝10/90/0.1
流率：3mL/min
梯度：0.4min@30％B，3.4min梯度(30-100％B)，然后0.8min@100％B
检测：UV(220/254nm)
实施例1：一般合成路线
自例如中心核制备本发明的化合物。在一个实施方案中，中心核结构1为例如N-保护氨基酸，其中X1为氮并且PG＝保护基团。在一个实施方案中，中心核偶联到胺以生成结构2的酰胺(其中L-B包括C(O)N部分)。结构2然后可被去保护以生成结构3。结构3偶联到结构4(A-COOH)以生成第二酰胺键，从而形成式I内的化合物。此化学以路线1示意。
路线1
在一个替代的实施方案中，中心核结构5与杂环或杂芳基化合物反应以生成结构6的化合物。在一个实施方案中，结构6被去保护以生成羧酸(结构7)。在一个实施方案中，结构7被偶联到胺以生成式I的化合物。此化学以路线2示意。
路线2
在一个替代的实施方案中，结构8被去保护以生成胺，其为结构9。结构9然后被偶联以生成酰胺，其为结构6。结构6然后被去保护以生成羧酸，其为结构7。结构7然后被偶联以形成酰胺，其落在式I内。此化学以路线3示意。
路线3
在一个替代实施方案中，杂芳基或芳基部分4-1偶联至中心核以生成4-2。保护的酸4-2被解封以形成羧酸4-3。羧酸然后被偶联以形成酰胺(L-B)，其为4-4。杂芳基或芳基部分A'可然后被进一步衍生化以在X11、X12、X13和X14位置处添加取代基以生成式I的化合物。该化学示意在路线4中。
路线4
在一个替代实施方案中，结构5-1偶联至酸，结构5-2，以生成结构5-3。羧酸(结构5-3)被解封以生成结构5-4的羧酸。羧酸结构5-4被偶联至胺以形成为式I内化合物的产物酰胺(L-B)。该化学示意在路线5中。
路线5
在一个替代实施方案中，保护的吲哚，结构6-1被酰化以生成结构6-2。结构6-2用活化酯(结构6-3)处理以生成结构6-4。结构6-4被去保护以生成结构6-5。结构6-5被去保护以生成羧酸6-6。结构6-6偶联至路线1的结构3以生成结构6-7。醇被转化为离去基团LG；参见结构6-8。结构6-8用亚磷酸酯、有机金属试剂、碱和有机溶剂处理以生成式I内的化合物。在一些实施方案中，有机金属试剂是四(三苯基膦)钯(0)。在一些实施方案中，碱是三乙胺。在一些实施方案中，有机溶剂是四氢呋喃。该化学示意在路线6中。
路线6
在一个替代实施方案中，被保护的吲哚结构7-1被酰化以生成结构7-2。结构7-2用活化的酯结构7-3处理以生成结构7-4。结构7-4被去保护以生成结构7-5。结构7-5被去保护以生成羧酸7-6。结构7-6偶联至来自路线1的结构3以生成结构7-7。醇转化为离去基团LG；参见结构7-8。
结构7-8用亚磷酸酯、有机金属试剂、碱和有机溶剂处理以生成式I内的化合物。在一些实施方案中，有机金属试剂是四(三苯基膦)钯(0)。在一些实施方案中，碱是三乙胺。在一些实施方案中，有机溶剂是四氢呋喃。该化学示意在下面的路线7中。
路线7
在一个替代实施方案中，保护的吲哚，结构8-1被酰化以生成结构8-2。结构8-2用活化酯结构8-3处理以生成结构8-4。结构8-4被去保护以生成结构8-5。结构8-5被去保护以生成羧酸8-6。结构8-6偶联至路线1的结构3以生成结构8-7。结构8-7中的醇被转化为离去基团；参见结构8-8。结构8-8用亚磷酸酯、有机金属试剂、碱和有机溶剂处理以生成式I内的化合物。在一些实施方案中，有机金属试剂是四(三苯基膦)钯(0)。在一些实施方案中，碱是三乙胺。在一些实施方案中，有机溶剂是四氢呋喃。在一些实施方案中，亚磷酸酯是亚磷酸二乙酯。该化学示意在下面的路线8中。
路线8
在一个替代实施方案中，保护的吲哚，结构9-1被酰化以生成结构9-2。结构9-2用活化酯结构9-3处理以生成结构9-4。结构9-4被去保护以生成结构9-5。结构9-5被去保护以生成羧酸9-6。结构9-6偶联至路线1的结构3以生成结构9-7。醇被转化为离去基团；参见结构9-8。结构8-8用亚磷酸酯、有机金属试剂、碱和有机溶剂处理以生成式I内的化合物。在一些实施方案中，亚磷酸酯是亚磷酸二乙酯。在一些实施方案中，有机金属试剂是四(三苯基膦)钯(0)。在一些实施方案中，碱是三乙胺。在一些实施方案中，有机溶剂是四氢呋喃。该化学示意在下面的路线9中。
路线9
在一个替代实施方案中，来自路线9的膦酸二乙酯用TMSBr处理以生成单酯，参见结构1，路线10。在一个替代实施方案中，膦酸二乙酯用TMSBr处理以生成膦酸；结构2。膦酸结构2可用于生产本发明的膦酸酯，其中膦酸酯是-P(O)R20R20。例如，结构2可用X-C(R20a)OC(O)R20b处理以形成可通过色谱分离的单酯和二酯的混合物，其中X是离去基团。在一个实施方案中，离去基团是卤化物。该化学示意在路线10中。
路线10
在一个替代实施方案中，来自路线8的膦酸二乙酯用TMSBr处理以生成单酯，参见结构1，路线11。在一个替代实施方案中，膦酸二乙酯用TMSBr处理以生成膦酸；结构2。膦酸结构2可用于生产本发明的膦酸酯，其中膦酸酯是-P(O)R20R20。例如，结构2可用X-C(R20a)OC(O)R20b处理以形成可通过色谱分离的单酯和二酯的混合物，其中X是离去基团。在一个实施方案中，离去基团是卤化物。该化学示意在路线11中。
路线11
在一个替代实施方案中，结构12-1偶联至胺以生成酰胺(L-B)，其是结构12-2。结构12-2偶联至胺以生成式I内的化合物。该化学示意在路线12中。
路线12
实施例2：中心合成子的实例
ZA为卤素。
在一个实施方案中，公开了氘化L-脯氨酸合成子。氘化合成子包括但不限于例如以下化合物：
结构A可用氧化氘处理以生成结构B。参见Barraclough,P.et al.Tetrahedron Lett.2005,46,4653-4655；Barraclough,P.et al.Org.Biomol.Chem.2006,4,1483-1491和WO 2014/037480(p.103)。结构B可被还原以生成结构C。参见Barraclough,P.et al.Tetrahedron Lett.2005,46,4653-4655；Barraclough,P.et al.Org.Biomol.Chem.2006,4,1483-1491。结构C可用Mitsunobu反应条件处理以生成结构D。结构B可用DAST处理以生成结构E。参见WO 2014/037480。结构A可用硼氘化钠处理以生成结构F。参见Dormoy,J.-R.；Castro,B.Synthesis 1986,81-82。化合物F可以用于生成结构K。参见Dormoy,J.–R.；Castro,B.Synthesis 1986,81-82。结构B可用氘化还原剂例如硼氘化钠处理以生成结构G。结构G可用DAST处理以生成结构H。结构F可用来生成结构K。参见Dormoy,J.-R.；Castro,B.Synthesis 1986,81-82。结构G可用来生成结构I。结构J可根据Hruby,V.J.et al.J.Am.Chem.Soc.1979,101,202-212制备。结构A-J可用来制备式I的化合物。
实施例3：中心-L-B合成子的制备
路线1a、1b和1c
在路线1a中，(4S)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-4,5-二羧酸、5-(1,1-二甲基乙基)酯(CAS 209269-08-9)可如Tandon,M.et al.Bioorg.Med.Chem.Lett.1998,8,1139-1144中所述制备。在步骤2中，被保护的氮杂螺[2.4]庚烷在有机溶剂、碱和偶联试剂的存在下被偶联到胺以生成酰胺键：L-B部分。在一个实施方案中，胺为(3-氯-2-氟苯基)甲胺。在一个实施方案中，有机溶剂为DMF。在一个实施方案中，碱为二异丙基乙胺。在一个实施方案中，偶联试剂为HATU。在步骤3中，保护基团被移除。在一个实施方案中，使起始材料与酸在有机溶剂的存在下反应。在一个实施方案中，酸为4N盐酸。在一个实施方案中，有机溶剂为二氧六环。
在路线1b中，(4S)4-噁唑烷羧酸盐酸盐用胺保护试剂处理。在一个实施方案中，胺保护试剂为二碳酸二叔丁酯。在另一个实施方案中，(4S)-3,4-噁唑烷二羧酸3-(1,1-二甲基乙基)酯可自JPM2Pharmaceuticals商购获得。在一个实施方案中，反应在有机溶剂中于碱的存在下进行。在一个实施方案中，有机溶剂为乙腈。在一个实施方案中，碱为4-二甲基氨基吡啶(DMAP)。在步骤2中，被保护的4-噁唑烷羧酸在有机溶剂、碱和偶联试剂的存在下被偶联到胺以生成酰胺键：L-B部分。在一个实施方案中，胺为(3-氯-2-氟苯基)甲胺。在一个实施方案中，有机溶剂为DMF。在一个实施方案中，碱为二异丙基乙胺。在一个实施方案中，偶联试剂为HATU。在步骤3中，保护基团被移除。在一个实施方案中，使起始材料与酸在有机溶剂的存在下反应。在一个实施方案中，酸为4N盐酸。在一个实施方案中，有机溶剂为二氧六环。
在路线1c中，(S)-5-(叔丁氧基羰基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-羧酸(CAS 1129634-44-1)可自Ark Pharm商购获得。在步骤2中，羧酸在有机溶剂、碱和偶联试剂的存在下被偶联到胺以生成酰胺键：L-B部分。在一个实施方案中，胺为(3-氯-2-氟苯基)甲胺。在一个实施方案中，有机溶剂为DMF。在一个实施方案中，碱为二异丙基乙胺。在一个实施方案中，偶联试剂为HATU。在步骤3中，保护基团被移除。在一个实施方案中，使起始材料与酸在有机溶剂的存在下反应。在一个实施方案中，酸为4N盐酸。在一个实施方案中，有机溶剂为二氧六环。
路线2a、2b、2c和2d
在路线2a中，市售Boc-L-脯氨酸在有机溶剂、碱和偶联试剂的存在下被偶联到胺以生成酰胺键：L-B部分。在一个实施方案中，胺为(3-氯-2-氟苯基)甲胺。在一个实施方案中，有机溶剂为DMF。在一个实施方案中，碱为二异丙基乙胺。在一个实施方案中，偶联试剂为HATU。在步骤2中，Boc保护基团被移除。在一个实施方案中，使起始材料与酸在有机溶剂的存在下反应。在一个实施方案中，酸为4N盐酸。在一个实施方案中，有机溶剂为二氧六环。
在路线2b中，来自Enamine的市售(1R,3S,5R)-2-[(叔丁氧基)羰基]-2-氮杂双环[3.1.0]庚烷-3-羧酸在有机溶剂、碱和偶联试剂的存在下被偶联到胺以生成酰胺键：L-B部分。在一个实施方案中，胺为(3-氯-2-氟苯基)甲胺。在一个实施方案中，有机溶剂为DMF。在一个实施方案中，碱为二异丙基乙胺。在一个实施方案中，偶联试剂为HATU。在步骤2中，Boc保护基团被移除。在一个实施方案中，使起始材料与酸在有机溶剂的存在下反应。在一个实施方案中，酸为4N盐酸。在一个实施方案中，有机溶剂为二氧六环。
在路线2c中，来自Manchester Organics的市售(2S,4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-氟吡咯烷-2-羧酸在有机溶剂、碱和偶联试剂的存在下被偶联到胺以生成酰胺键：L-B部分。在一个实施方案中，胺为(3-氯-2-氟苯基)甲胺。在一个实施方案中，有机溶剂为DMF。在一个实施方案中，碱为二异丙基乙胺。在一个实施方案中，偶联试剂为HATU。在步骤2中，Boc保护基团被移除。在一个实施方案中，使起始材料与酸在有机溶剂的存在下反应。在一个实施方案中，酸为4N盐酸。在一个实施方案中，有机溶剂为二氧六环。
在路线2d中，来自Chem-Impex的市售(S)-1-(叔丁氧基羰基)吲哚啉-2-羧酸在有机溶剂、碱和偶联试剂的存在下被偶联到胺以生成酰胺键：L-B部分。在一个实施方案中，胺为(3-氯-2-氟苯基)甲胺。在一个实施方案中，有机溶剂为DMF。在一个实施方案中，碱为二异丙基乙胺。在一个实施方案中，偶联试剂为HATU。在步骤2中，Boc保护基团被移除。在一个实施方案中，使起始材料与酸在有机溶剂的存在下反应。在一个实施方案中，酸为4N盐酸。在一个实施方案中，有机溶剂为二氧六环。此化学在方案2中说明。
可易于转化为中心-L-B-合成子的其它起始材料包括但不限于：可得自Ark Pharm的(S)-1-(叔丁氧基羰基)-2,3-二氢-1H-吡咯-2-羧酸(CAS 90104-21-5)；购自Ark Pharm的环戊-1-烯-1,2-二羧酸(CAS3128-15-2)；可自FCH Group商购获得的咪唑：1H-咪唑-1,2-二羧酸1-(1,1-二甲基乙基)2-乙酯(CAS 553650-00-3)；Boc-L-八氢吲哚-2-羧酸可购自Chem Impex。
化合物可根据WO 2004/111041中公开的程序制备；(S)-Boc-5-氧代吡咯烷-2-羧酸可得自Aldrich Chemical Co.；(1S,2S,5R)-3-(叔丁氧基羰基)-3-氮杂双环[3.3.0]庚烷-2-羧酸可得自Ark Pharm；(S)-3-Boc-噻唑烷-2-羧酸可得自Alfa Aesar；(2S,4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-氯吡咯烷-2-羧酸可得自Arch Bioscience；(1S,3aR,6aS)-2-(叔丁氧基羰基)八氢环戊[c]吡咯-1-羧酸可得自Ark Pharm；1,2-吡咯烷二羧酸，3-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]-1-(1,1-二甲基乙基)酯，(2S,3R)可如WO 2004/007501中所公开制备。Cbz基团可被移除并且氨基基团可被烷基化以生成本发明的中心核化合物。
化合物可如Braun,J.V.；Heymons,Albrecht Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft[Abteilung]B:Abhandlungen(1930)63B,502-7所公开制备。
化合物(2S,3S,4S)-4-氟-3-甲氧基-吡咯烷-1,2-二羧酸1-叔丁酯和(2R,3R,4R)-3-氟-4-甲氧基-吡咯烷-1,2-二羧酸1-叔丁酯可根据授予Novartis的WO 2012/093101制备为混合物并且区域异构体可在偶联以生成中心-L-B合成子后被最终分离。化合物(S)-Boc-5-氧代吡咯烷-2-羧酸可得自Aldrich Chemical Co.。
实施例4：A-C(O)-部分的制备
A-C(O)-部分的制备实例可见于实施例1中和下文。
在一个替代实施方案中，在步骤1中将吲哚酰化。在步骤2中，吲哚用活化酯处理。在步骤3中，保护基团被除去。在步骤4中，酯被水解以生成A-C(O)部分。该化学示意在方案4a中。
方案4a
实施例5.中心-L-B合成子偶联至A-C(O)-部分
中心-L-B合成子偶联至A-C(O)-部分的实例可见于实施例1中。
实施例6.式I膦酸酯的合成
式I的膦酸酯的合成的实例可见于实施例1中和下文。
实施例7. 7A(2S,4R)-叔丁基2-((3-氯-2-氟苄基)氨基甲酰)-4-氟吡咯烷-1-羧酸酯的合成
将(2S,4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-氟吡咯烷-2-羧酸(2.33gm，10mmol)溶解在DMF(50ml)中并加入iPr2NEt(8.6ml，5当量)，然后在5℃下加入(3-氯-2-氟苯基)甲胺(3.18gm，20mmol)。然后于相同的温度下缓慢加入HATU(8gm，2.1当量)。反应混合物然后于室温下搅拌18小时。通过HPLC监测到反应完成后，用1M柠檬酸溶液(200ml+NaCl固体20gm)稀释反应混合物并用DCM(150mL×2)萃取，然后用NaHCO3水溶液(100ml)洗涤有机层，并用水(100ml)、盐水(100ml)洗涤，用Na2SO4干燥，并减压浓缩。剩余的残余物通过柱色谱纯化(用DCM/EtOAc洗脱)，给出(2S,4R)-叔丁基2-((3-氯-2-氟苄基)氨基甲酰)-4-氟吡咯烷-1-羧酸酯。
7B：(2S,4R)-N-(3-氯-2-氟苄基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(A)
将(2S,4R)-叔丁基2-((3-氯-2-氟苄基)氨基甲酰)-4-氟吡咯烷-1-羧酸酯(500mg)放入4N HCl二氧六环(30ml)中并将所得反应混合物于室温下搅拌3小时。通过HPLC监测到反应完成后，减压移除溶剂。残余物A被用于下一反应。
实施例8.(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-6-羟基-1H-吲哚-1-基)乙酰基)-N-(3-氯-2-氟苄基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺的合成
化合物D(2.5g,10.72mmol)溶解在DMF(50ml)中并在5℃下加入iPr2NEt(8.9ml,5eq.)，接着加入化合物A(3.6g,13.11mmol)。在相同温度下缓慢加入HATU(8.56g,2.1eq)。反应混合物然后在室温下搅拌18小时。通过HPLC监测反应完成后，反应混合物用1M柠檬酸溶液(200ml+NaCl固体20gm)稀释并用DCM(150mL x 2)萃取。有机层用NaHCO3的水溶液(100ml)、水(100ml)和盐水(100ml)洗涤，在Na2SO4上干燥并减压浓缩。剩余残余物通过柱色谱(用DCM/EtOA洗脱)纯化以得到产物。
实施例9.(3-乙酰基-1-(2-((2S,4R)-2-((3-氯-2-氟苄基)氨甲酰)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-6-基)膦酸二乙酯的合成
在氩气氛下，将三氟甲磺酸酐(250μl)逐滴加入(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-6-羟基-1H-吲哚-1-基)乙酰基)-N-(3-氯-2-氟苄基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(551mg)在吡啶(10mL)中的冷(0℃)的溶液中。所得溶液在0℃下搅拌2.5小时，让其升温至室温，并减压浓缩以得到油。该物质被溶解在乙酸乙酯(75mL)中，且所得溶液用1M的柠檬酸(2×25mL)水溶液和盐水(25mL)洗涤。有机层在硫酸钠上干燥，并减压蒸发以获得粗产物。该物质通过快速柱色谱在硅胶上(甲醇/二氯甲烷梯度，0-5％v/v)纯化以提供作为固体的3-乙酰基-1-(2-((2S,4R)-2-((3-氯-2-氟苄基)氨甲酰)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-6-基三氟甲磺酸酯。LC-MS(方法1):tR 2.39min,m/z实测值622([M+H]+)。
在氩气气氛下，3-乙酰基-1-(2-((2S,4R)-2-((3-氯-2-氟苄基)氨甲酰)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-6-基三氟甲磺酸酯(526mg)、亚磷酸二乙酯(1.2mL)、三乙胺(217μl)和四(三苯基膦)钯(0)(100mg)在四氢呋喃(30mL)中的混合物在密封管中在100℃下搅拌18小时。使反应混合物冷却至室温并减压浓缩。剩余残余物通过快速柱色谱在硅胶上(甲醇/二氯甲烷梯度，0-5％v/v)纯化以提供作为固体的(3-乙酰基-1-(2-((2S,4R)-2-((3-氯-2-氟苄基)氨甲酰)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-1-吲哚-6-基)膦酸二乙酯。LC-MS(方法1):tR 1.84min,m/z实测值610([M+H]+)。LC-MS(方法2):tR 7.15min,m/z实测值610([M+H]+)。
实施例10.(3-乙酰基-1-(2-((2S,4R)-2-((3-氯-2-氟苄基)氨甲酰)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-6-基)膦酸氢乙酯的合成
在氩气气氛中在室温下，溴代三甲基硅烷(132mg)被加入(3-乙酰基-1-(2-((2S,4R)-2-((3-氯-2-氟苄基)氨甲酰)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-6-基)膦酸二乙酯(200mg)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中。所得溶液搅拌3小时并减压下蒸发至干。反应在3小时时停止,此时大多数产物为膦酸单乙酯。残余物用二氯甲烷和甲醇(3:1v/v,15mL)的混合物处理并减压蒸发。该处理重复一次，且剩余固体用乙酸乙酯(15mL)洗涤，真空干燥过夜。通过HPLC纯化(3-乙酰基-1-(2-((2S,4R)-2-((3-氯-2-氟苄基)氨甲酰)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-6-基)膦酸氢乙酯以提供25mg的固体。LC-MS:tR1.20min,m/z实测值582([M+H]+)。
实施例11：(3-乙酰基-1-(2-((2S,4R)-2-((3-氯-2-氟苄基)氨甲酰)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-6-基)膦酸的合成
在氩气气氛中在室温下，溴代三甲基硅烷(233mg)被加入(3-乙酰基-1-(2-((2S,4R)-2-((3-氯-2-氟苄基)氨甲酰)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-6-基)膦酸二乙酯(150mg)在二氯甲烷(5mL)的溶液中。所得溶液搅拌18小时并减压下蒸发至干。剩余残余物用二氯甲烷和甲醇(3:1v/v,15mL)的混合物处理并减压蒸发。该处理重复一次，且剩余固体用乙酸乙酯(15mL)洗涤，真空干燥过夜以获得132mg的(3-乙酰基-1-(2-((2S,4R)-2-((3-氯-2-氟苄基)氨甲酰)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-6-基)膦酸。LC-MS(方法1):tR 1.06min,m/z实测值554([M+H]+)。LC-MS(方法2):tR 5.40min,m/z实测值554([M+H]+)。
实施例12：(2S,4R)-N-(3-氯-2-氟苄基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐Int-1的合成.
在5℃下将(2S,4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-氟吡咯烷-2-羧酸(2.33g,10mmol)溶解在DMF(50mL)中并加入DIEA(8.6mL,5当量)，接着加入(3-氯-2-氟苯基)甲胺(3.18g,20mmol)。然后在相同温度下缓慢加入HATU(8g,2.1当量)。反应混合物然后在室温下搅拌18小时。通过HPLC监测反应完成后，反应混合物用1M的柠檬酸水溶液(200mL+20g固体NaCl)稀释并用DCM(2×150mL)萃取。有机层然后相继用NaHCO3(100mL)、水(100mL)和盐水(100mL)洗涤，在硫酸钠上干燥并减压浓缩。剩余残余物通过柱色谱(用DCM/EtOAc洗脱)纯化以得到(2S,4R)-叔丁基2-((3-氯-2-氟苄基)氨甲酰)-4-氟吡咯烷-1-羧酸酯。
将(2S,4R)-叔丁基2-((3-氯-2-氟苄基)氨甲酰)-4-氟吡咯烷-1-羧酸酯(500mg)溶入4N HC1/二氧六环(30mL)中且所得反应混合物在室温下搅拌3小时。通过HPLC监测反应完成后，减压除去溶剂。残余物Int-1直接用于下一步骤中。
实施例13：(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-6-羟基-1H-吲哚-1-基)乙酰基)-N-3-氯-2-氟苄基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(Int-2)的合成
将磷酰氯(103mL,10当量)加入搅拌的且在冰中冷却的冰冷的N,N’-二甲基乙酰胺(311mL,30当量)。然后加入6-苄氧基吲哚(25g,1当量)并将反应混合物在室温下搅拌12小时，然后倒入冰中并用4N氢氧化钠水溶液碱化直到形成沉淀。通过过滤收集固体，用水洗涤并干燥。固体然后用甲醇浆化，通过过滤收集，并干燥以给出1-(6-(苄氧基)-1H-吲哚-3-基)乙酮(20g，67％)。
在室温下向1-(6-(苄氧基)-1H-吲哚-3-基)乙酮(25g,1当量)和碳酸钾(11.6g,1.1当量)在乙腈(384mL)中的混合物中滴加加入溴乙酸叔丁酯(12.4mL,1.1当量)。所得混合物加热至回流12小时，使其冷却至室温，倒入水中，并用EtOAc萃取。减压浓缩合并的有机萃取物。所得固体用MTBE浆化，通过过滤收集，并干燥得到2-(3-乙酰基-6-(苄氧基)-1H-吲哚-1-基)乙酸叔丁酯(26g，72％)。
2-(3-乙酰基-6-(苄氧基)-1H-吲哚-1-基)乙酸叔丁酯(22g,1当量),DCM/MeOH(600mL),和Pd/C(2.2g,10％)的混合物在H2气氛(3.5kg/cm2)下在室温下搅拌12小时。反应混合物通过垫过滤并用DCM和MeOH洗涤。减压蒸发滤液，并用DCM浆化剩余的粗产物，通过过滤收集并干燥得到2-(3-乙酰基-6-羟基-1H-吲哚-1-基)乙酸叔丁酯(11.5g，69％)。
2-(3-乙酰基-6-羟基-1H-吲哚-1-基)乙酸叔丁酯(5g)在室温下用TFA(10mL)/DCM(30mL)处理2小时，在减压下蒸发挥发物后，获得2-(3-乙酰基-6-羟基-1H-吲哚-1-基)乙酸。
2-(3-乙酰基-6-羟基-1H-吲哚-1-基)乙酸(2.5g)和Int-1(3.6g)在HATU和DIEA存在下使用在Int-1合成中类似的程序偶联以得到(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-6-羟基-1H-吲哚-1-基)乙酰基)-N-(3-氯-2-氟苄基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺Int-2。
实施例14.(2S,3aR,6aR)-N-(3-氯-2-氟苄基)八氢环戊[B]吡咯-2-甲酰胺TFA盐(Int-3)的合成
(2S,3aR,6aR)-八氢环戊[b]吡咯-2-羧酸(0.32g)在NaHCO3(0.52g)存在下溶解在THF-H2O(1:1,14mL)中。加入二碳酸二叔丁酯(0.95mL)且混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用EtOAc稀释并用水萃取。向水层中添加浓盐酸以调节pH至2，并然后用EtOAc萃取。合并的有机萃取物在无水硫酸钠上干燥并蒸发以得到澄清油状的(2S,3aR,6aR)-1-(叔丁氧基羰基)八氢环戊[b]吡咯-2-羧酸(0.532g)。
(2S,3aR,6aR)-1-(叔丁氧基羰基)八氢环戊[b]吡咯-2-羧酸(2mmol)和(3-氯-2-氟苯基)甲胺(1.2当量)溶解在DMF(5mL)中并用HATU(1.2当量)接着DIEA(1mL)处理。在室温下搅拌2小时后，反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取。减压蒸发萃取物且剩余粗物质通过柱色谱纯化以得到白色固体的(2S,3aR,6aR)-1-叔丁基2-(3-氯-2-氟苄基)六氢环戊[b]吡咯-1,2(2H)-二羧酸酯。
(2S,3aR,6aR)-1-叔丁基2-(3-氯-2-氟苄基)六氢环戊[b]吡咯-1,2(2H)-二羧酸酯(159mg)在室温下用在DCM(3mL)中的TFA(3mL)处理1小时。蒸发挥发物后，获得(2S,3aR,6aR)-N-(3-氯-2-氟苄基)八氢环戊[b]吡咯-2-甲酰胺TFA盐Int-3。
实施例15：2-(3-乙酰基-6-(二乙氧基磷酰基)-1H-吲哚-1-基)乙酸(Int-4)的合成
1-(6-溴-1H-吲哚-3-基)乙酮从6-溴吲哚根据MacKay等(MacKay,J.A.；Bishop,R.；Rawal,V.H.Org.Lett.2005,7,3421-3424.)的程序制备。
3.9g(16.4mmol)的1-(6-溴-1H-吲哚-3-基)乙酮、2.63mL(18.02mmol)的溴乙酸叔丁酯和2.50g(18.02mmol)的碳酸钾在无水乙腈(80mL)中的混合物回流5小时。反应混合物冷却至室温并减压除去溶剂。残余物溶入1:1的DCM和水(100mL:100mL)的混合物中。分离两层且有机层用水(2×100mL)洗涤。最后，有机层被干燥(Na2SO4)并浓缩。所得残余物用50mL庚烷搅拌30分钟，在冰浴中冷却并过滤、用冷庚烷(10mL)洗涤固体。该膏状有色固体在高真空度下干燥以得到5.6g的2-(3-乙酰基-6-溴-1H-吲哚-1-基)乙酸叔丁酯。
2-(3-乙酰基-6-溴-1H-吲哚-1-基)乙酸叔丁酯(67mg)在室温下用4N HC1/二氧六环(5mL)处理过夜。减压除去挥发物以得到2-(3-乙酰基-6-(二乙氧基磷酰基)-1H-吲哚-1-基)乙酸Int-4。
实施例16：(3-乙酰基-1-(2-((2S,4R)-2-((3-氯-2-氟苄基)氨甲酰)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-6-基)膦酸二乙酯(1)的合成
在氩气气氛下，三氟甲磺酸酐(250μl)被逐滴加入(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-6-羟基-1H-吲哚-1-基)乙酰基)-N-(3-氯-2-氟苄基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(551mg)在吡啶(10mL)中的冷却的(0℃)溶液中。所得溶液在0℃下搅拌2.5小时，使其升温至室温，减压浓缩以得到油。该物质溶解在乙酸乙酯(75mL)中，且所得溶液用1M柠檬酸水溶液(2×25mL)洗涤，用盐水(25mL)洗涤，在硫酸钠上干燥，并减压蒸发以得到粗产物。该物质通过快速柱色谱在硅胶上纯化(甲醇/二氯甲烷梯度，0-5％v/v)以得到固体状的3-乙酰基-1-(2-((2S,4R)-2-((3-氯-2-氟苄基)氨甲酰)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-6-基三氟甲磺酸酯。LC-MS(方法A):tR 2.24min,m/z实测值622([M+H]+)。
在氩气气氛下,3-乙酰基-1-(2-((2S,4R)-2-((3-氯-2-氟苄基)氨甲酰)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-6-基三氟甲磺酸酯(526mg)、亚磷酸二乙酯(1.2mL),三乙胺(217μl)和四(三苯基膦)钯(0)(100mg)在四氢呋喃(30mL)中的混合物在密封管中在100℃下搅拌18小时。使反应混合物冷却至室温并减压浓缩。剩余残余物通过通过快速柱色谱在硅胶上纯化(甲醇/二氯甲烷梯度,0-5％v/v)以得到固体状的(3-乙酰基-1-(2-((2S,4R)-2-((3-氯-2-氟苄基)氨甲酰)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-6-基)膦酸二乙酯1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,300K):(主要旋转异构体)δ1.20(2x t,J＝7.2Hz,6H),2.00-2.19(m,1H),2.45(s,3H),2.48-2.57(m,1H),3.85-4.06(m,5H),4.11-4.53(m,4H),5.30(d,J＝17.0Hz,1H),5.43-5.60(m,2H),6.99(m,1H),7.23(m,1H),7.41(m,1H),7.52(m,1H),7.92(m,1H),8.32(m,1H),8.40(s,1H),8.61(t,J＝5.9Hz,1H).19F NMR(376MHz,DMSO-d6,300K):(主要旋转异构体)δ-176.1(s,IF),-121.8(s,IF).31P NMR(162MHz,DMSO-d6,300K):(主要旋转异构体)δ19.8(s).LC-MS(方法A):tR 1.83min,m/z实测值610([M+H]+)。
实施例17：(3-乙酰基-1-(2-((2S,4R)-2-((3-氯-2-氟苄基)氨甲酰)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-6-基膦酸氢乙酯(2)的合成
在氩气气氛下在室温下，溴代三甲基硅烷(132mg)被加入(3-乙酰基-1-(2-((2S,4R)-2-((3-氯-2-氟苄基)氨甲酰)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-6-基)膦酸二乙酯1(200mg)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中。所得溶液搅拌3小时(此时，根据LC-MS分析判断，混合物的大多数为期望的膦酸单乙酯)并减压蒸发至干。残余物用二氯甲烷和甲醇的混合物(3:1v/v,15mL)处理并减压蒸发。该处理重复一次，且剩余固体用乙酸乙酯(15mL)处理，并真空干燥过夜。(3-乙酰基-1-(2-((2S,4R)-2-((3-氯-2-氟苄基)氨甲酰)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-6-基)膦酸氢乙酯2通过HPLC纯化得到25mg的固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,300K):(主要旋转异构体)δ1.15(t,J＝7.1Hz,3H),2.00-2.19(m,1H),2.45(s,3H),2.46-2.56(m,1H),3.80-4.01(m,3H),4.13-4.54(m,4H),5.29(d,J＝17.3Hz,1H),5.44-5.61(m,2H),7.04(m,1H),7.25(m,1H),7.43(m,1H),7.52(m,1H),7.90(d,J＝14.7Hz,1H),8.29(m,1H),8.37(s,1H),8.64(t,J＝5.9Hz,1H).19F NMR(376MHz,DMSO-d6,300K):(主要旋转异构体)δ-176.0(s,IF),-121.8(s,IF).31P NMR(162MHz,DMSO-d6,300K):(主要旋转异构体)δ16.8(s).LC-MS(方法A):tR 1.20min,m/z实测值582([M+H]+)。
实施例18：(3-乙酰基-1-(2-((2S,4R)-2-((3-氯-2-氟苄基)氨甲酰)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-6-基膦酸(3)的合成
在氩气气氛下在室温下，溴代三甲基硅烷(233mg)被加入(3-乙酰基-1-(2-((2S,4R)-2-((3-氯-2-氟苄基)氨甲酰)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-6-基)膦酸二乙酯1(150mg)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中。所得溶液搅拌18小时并减压蒸发至干。剩余残余物用二氯甲烷和甲醇的混合物(3:1v/v,15mL)处理并减压蒸发。该处理重复一次，且剩余固体用乙酸乙酯(15mL)洗涤并真空干燥过夜以得到132mg的(3-乙酰基-1-(2-((2S,4R)-2-((3-氯-2-氟苄基)氨甲酰)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-6-基)膦酸3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,300K):(主要旋转异构体)2.01-2.20(m,1H),2.44(s,3H),2.38-2.49(m,1H),3.84-4.01(m,1H),4.14-4.56(m,4H),5.28(d,J＝17.1Hz,1H),5.43-5.62(m,2H),7.07(m,1H),7.26(m,1H),7.44(m,1H),7.55(m,1H),7.89(d,J＝14.5Hz,1H),8.26(m,1H),8.35(s,1H),8.66(t,J＝5.9Hz,1H).19F NMR(376MHz,DMSO-d6,300K):(主要旋转异构体)δ-176.0(s,IF),-121.7(s,IF).31P NMR(162MHz,DMSO-d6,300K):(主要旋转异构体)δ14.2(s).LC-MS(方法A):tR 1.06min,m/z实测值554([M+H]+)。
实施例19：(3-乙酰基-1-(2-((2S,3aR,6aR)-2-((3-氯-2-氟苄基)氨甲酰)六氢环戊[B]吡咯-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-6-基)膦酸(7)的合成
向2-(3-乙酰基-6-(二乙氧基磷酰基)-1H-吲哚-1-基)乙酸Int-4(0.164mmol)和(2S,3aR,6aR)-N-(3-氯-2-氟苄基)八氢环戊[b]吡咯-2-甲酰胺TFA盐Int-3(1.2当量)在DMF(2mL)中的混合物中加入HATU(1.2当量)，接着加入DIEA(3.0当量)。室温下搅拌1小时后，减压除去挥发物且剩余残余物通过柱色谱(7％MeOH，在DCM中，作为洗脱液)纯化以得到(3-乙酰基-1-(2-((2S,3aR,6aR)-2-((3-氯-2-氟苄基)氨甲酰)六氢环戊[b]吡咯-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-6-基)膦酸二乙酯5(43mg)。LC-MS(方法A):tR 2.13min,m/z实测值632([M+H]+)。
(3-乙酰基-1-(2-((2S,3aR,6aR)-2-((3-氯-2-氟苄基)氨甲酰)六氢环戊[b]吡咯-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-6-基)膦酸酯用在DCM中的TMSBr(7当量)在室温下处理过夜。减压蒸发之后，剩余残余物用二氯甲烷和甲醇的混合物(3:1v/v,15mL)处理并减压蒸发。该处理被重复一次，且剩余的固体用乙酸乙酯(15ml)洗涤，真空干燥过夜以得到(3-乙酰基-1-(2-((2S,3aR,6aR)-2-((3-氯-2-氟苄基)氨甲酰)六氢环戊[b]吡咯-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-6-基)膦酸7(17mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4,300K):(主要旋转异构体)1.49-1.53(m,1H),1.58-1.66(m,1H),1.70-1.80(m,1H),1.98-2.05(m,1H),2.17-2.23(m,1H),2.35-2.45(m,2H),2.88-2.94(m,1H),4.31-4.33(m,2H),4.45-4.47(m,1H),4.51-4.58(m,1H),5.08(d,J＝18Hz,1H),5.33(d,J＝17Hz,1H),6.95(t,J＝8Hz,1H),7.15-7.27(m,2H),7.56(t,J＝8Hz,1H),7.78(d,J＝15Hz,1H),8.25(s,1H),8.26-8.28(m,1H).19F NMR(376MHz,甲醇-d4,300K):(主要旋转异构体)δ-123.3(s).31P NMR(162MHz,甲醇-d4,300K):(主要旋转异构体)δ17.6(s).LC-MS(方法A):tR 1.44min,m/z实测值576([M+H]+)。
实施例20：(3-氨甲酰-1-(2-((2S,4R)-2-((3-氯-2-氟苄基)氨甲酰)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-6-基)膦酸(18)的合成
向6-溴-1H-吲唑-3-羧酸乙酯(2.69g,10mmol)和2-溴乙酸叔丁酯(2.73g,2.1mL,14.0mmol)在CH3CN(70mL)中的溶液中加入固体碳酸钾(3.18g,23mmol)。混合物在油浴中在氩气气氛下加热回流。反应混合物冷却至室温并通过垫过滤。固体饼用CH3CN(20mL)洗涤，且合并的溶液在减压下浓缩。残余物通过快速柱色谱在硅胶上纯化以得到6-溴-1-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-羧酸乙酯(3.3g)。1H NMR(400MHz,CDC13,300K):δ1.45(s,9H),1.48(t,J＝7.2Hz,3H),4.52(q,J＝7.2Hz,2H),5.11(s,2H),7.42(d,J＝8.8Hz,1H),7.56(s,1H),8.08(d,J＝8.8Hz,1H)。
在氩气气氛下，6-溴-1-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-羧酸乙酯(3.3g,8.6mmol)、亚磷酸二乙酯(1.45mL,11.2mmol)、三乙胺(1.78mL,12.9mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.09mmol)在四氢呋喃(100mL)中的混合物在回流下加热过夜。使反应混合物冷却至室温并减压浓缩。剩余的残余物通过快速柱色谱在硅胶上纯化以得到油状的1-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-6-(二乙氧基磷酰基)-1H-吲唑-3-羧酸乙酯(3.98g)。1H NMR(400MHz,CDCl3,300K):δ1.33(t,J＝7.2Hz,6H),1.45(s,9H),1.49(t,J＝7.2Hz,3H),4.13-4.21(m,4H),4.53(q,J＝7.2Hz,2H),5.22(s,2H),7.65(dd,J＝0.8,8.4Hz,1H),8.02(d,J＝15.2Hz,1H),8.33(dd,J＝2.8,8.4Hz,1H).31P MR(162MHz,DMSO-d6,300K):δ18.36。
1-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-6-(二乙氧基磷酰基)-1H-吲唑-3-羧酸乙酯(3.98g,9.03mmol)溶解在20mL的DCM中并用5mL TFA处理。混合物在室温下搅拌过夜。减压除去挥发物且残余物与甲苯(10mL)共蒸发两次。无水残余物直接用于下一合成步骤中。
2-(6-(二乙氧基磷酰基)-3-(乙氧基羰基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(2.18g,4.37mmol)与(2S,4R)-N-(3-氯-2-氟苄基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐Int-1(1.36g,4.37mmol)、HATU(1.91g,5.02mmol)和DMF(25mL)进行混合。向所得溶液中滴加DIEA(4.5mmol,0.78mL)。混合物在室温下搅拌1小时，并减压除去挥发物。剩余残余物用10％的碳酸钠水溶液(20mL)和水(50mL)稀释，并然后用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，并然后在MgSO4上干燥。溶液被过滤并减压除去溶剂。残余物通过柱色谱纯化得到1-(2-((2S,4R)-2-((3-氯-2-氟苄基)氨甲酰)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(二乙氧基磷酰基)-1H-吲唑-3-羧酸乙酯11。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,300K):(主要旋转异构体)δ1.24(t,J＝7.2Hz,6H),1.39(t,J＝7.2Hz,3H),2.04-2.18(m,1H),2.46-2.57(m,1H),3.92-4.02(m,1H),4.04-4.08(m,4H),4.11-4.36(m,2H),4.38-4.48(m,4H),5.53(d,J＝52.8Hz,1H),5.64-5.98(m,2H),7.0(t,J＝7.6Hz,1H),7.21(t,J＝7.2Hz,1H),7.41(t,J＝7.6Hz,1H),7.59-7.64(m,1H),8.20-8.27(m,2H),8.61(t,J＝6.0,1H).1P NMR(162MHz,DMSO-d6,300K):(主要旋转异构体)δ18.07.19F NMR(376MHz,DMSO-d6,300K):(主要旋转异构体)δ-121.83,-176.17.LC(方法A):tR＝2.15min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+641。
1-(2-((2S,4R)-2-((3-氯-2-氟苄基)氨甲酰)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(二乙氧基磷酰基)-1H-吲唑-3-羧酸乙酯11(692mg,1.08mmol)溶解在共溶剂MeOH-THF-H2O(3mL-3mL-3mL)中并然后与LiOH(42mg,1.75mmol)混合。反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去挥发物且残余物用10％的柠檬酸水溶液(10mL)酸化。通过过滤收集白色固体，用水洗涤，并真空干燥获得1-(2-((2S,4R)-2-((3-氯-2-氟苄基)氨甲酰)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(二乙氧基磷酰基)-1H-吲唑-3-羧酸12。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,300K):(主要旋转异构体)δ1.23(t,J＝7.2Hz,6H),2.04-2.20(m,1H),2.46-2.57(m,1H),3.87-4.02(m,1H),3.98-4.08(m,4H),4.17-4.38(m,2H),4.40-4.45(m,2H),5.53(d,J＝52.8Hz,1H),5.64-5.98(m,2H),7.01(t,J＝7.6Hz,1H),7.21(t,J＝7.2Hz,1H),7.41(t,J＝7.6Hz,1H),7.59-7.64(m,1H),8.21-8.27(m,2H),8.61(t,J＝6.0,1H).1P NMR(162MHz,DMSO-d6,300K):(主要旋转异构体)δ18.27.19F NMR(376MHz,DMSO-d6,300K):(主要旋转异构体)δ-121.83,-176.18.LC(方法A):tR＝1.65min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+613。
1-(2-((2S,4R)-2-((3-氯-2-氟苄基)氨甲酰)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(二乙氧基磷酰基)-1H-吲唑-3-羧酸12(584mg,0.95mmol)与NH4C1(153mg,2.85mmol)(在5mL DMF中)混合。向该溶液中加入HATU(1.42mmol)，接着滴加DIEA(3mL)。混合物在室温下搅拌3小时，并减压除去挥发物。残余物用10碳酸钠水溶液(15mL)和水(15mL)稀释，并然后用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。合并的有机萃取物相继用水和盐水洗涤，在硫酸镁上干燥并减压浓缩。剩余的残余物通过柱色谱纯化得到(3-氨甲酰-1-(2-((2S,4R)-2-((3-氯-2-氟苄基)氨甲酰)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-6-基)膦酸二乙酯17(547mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,300K):(主要旋转异构体)δ1.23(t,J＝7.2Hz,6H),2.02-2.18(m,1H),2.46-2.55(m,1H),3.88-4.02(m,1H),3.98-4.08(m,4H),4.17-4.45(m,4H),5.55(d,J＝52.8Hz,1H),5.64-5.84(m,2H),7.0(t,J＝7.6Hz,1H),7.21(t,J＝7.2Hz,1H),7.41(t,J＝7.6Hz,1H),7.48-7.56(m,2H),7.77(s,1H),8.15(d,J＝15.6Hz,1H),8.33-8.36(m,1H),8.64(t,J＝6.0Hz,1H).1P NMR(162MHz,DMSO-de,300K):(主要旋转异构体)δ18.48.19F NMR(376MHz,DMSO-de,300K):(主要旋转异构体)δ-121.80,-176.12.LC(方法A):tR＝1.59min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+612。
在氩气气氛下在室温下，向(3-氨甲酰-1-(2-((2S,4R)-2-((3-氯-2-氟苄基)氨甲酰)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-6-基)膦酸二乙酯17(230mg,0.37mmol)在二氯甲烷(30mL)中的混合物中加入溴代三甲基硅烷(0.8mL)。所得溶液搅拌过夜，并在减压下蒸发至干。剩余残余物通过柱色谱(用DCM洗脱10分钟，梯度0-30％MeOH(包含5％AcOH)20分钟)纯化并与甲苯(20mL)共蒸发两次。残余物用水冲洗，溶解在15ml的CH3CN-H2O(3:1)中，并冻干以得到粉末状18(58mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,300K):(主要旋转异构体)δ1.92-2.09(m,1H),2.36-2.47(m,1H),3.20(br,2H),3.80-3.90(m,1H),4.11-4.43(m,4H),5.36-5.73(m,3H),6.99(t,J＝8.0Hz,1H),7.16(t,J＝6.4Hz,1H),7.32-7.36(m,2H),7.46-7.1(m,1H),7.64(s,1H),8.98(d,J＝14.8Hz,1H),8.17(dd,J＝2.8,8.0Hz,1H),8.57(t,J＝5.6Hz,1H),11.20(br,2H).31P NMR(162MHz,DMSO-d6,300K):(主要旋转异构体)δ12.65.19F NMR(376MHz,DMSO-d6,300K):(主要旋转异构体)δ-121.69,-176.06.LC(方法A):tR＝0.70min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+556。
实施例21：(((3-乙酰基-1-(2-((2S,4R)-2-((3-氯-2-氟苄基)氨甲酰)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-6-基)磷酰基)双(氧基))双(亚甲基)双(2,2-二甲基丙酸酯)(26)和(((3-乙酰基-1-(2-((2S,4R)-2-((3-氯-2-氟苄基)氨甲酰)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-6-基)羟基)磷酰基)氧基)甲基特戊酸酯(28)的合成
(3-乙酰基-1-(2-((2S,4R)-2-((3-氯-2-氟苄基)氨甲酰)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-6-基)膦酸3(128mg,0.23mmol)、特戊酸氯甲酯(209mg,1.4mmol,6.0当量)和TEA(143mg,0.2mL,6.0当量)在DMF(2.5mL)中的混合物在55℃油浴中加热过夜。加入另外的特戊酸氯甲酯(209mg,1.4mmol,6.0当量)和TEA(143mg,0.2mL,6.0当量)，在55℃下搅拌反应混合物24小时。混合物冷却至室温并减压除去挥发物。剩余的残余物通过柱色谱(用DCM/MeOH洗脱)纯化得到26(89.3mg)和28(18.9mg)。26:1H NMR(400MHz,DMSO-d6,300K):(主要旋转异构体)δ1.03(s,18H),2.05-2.20(m,1H),2.46(s,3H),2.50-2.60(m,1H),3.81-3.98(m,1H),4.12-4.47(m,4H),5.29-5.51(m,2H),5.60-5.63(m,5H),7.0(t,J＝8.0Hz,1H),7.24(t,J＝7.2Hz,1H),7.42(t,J＝7.2Hz,1H),7.47-7.52(m,1H),8.01(d,J＝15.6Hz,1H),8.32-8.35(m,1H),8.43(s,1H),8.62(t,J＝6.0Hz,1H)。31P NMR(162MHz,DMSO-d6,300K):(主要旋转异构体)δ19.97.19F NMR(376MHz,DMSO-d6,300K):(主要旋转异构体)δ-121.77,-176.00.LC(方法A):tR＝2.41min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+782。28:1H NMR(400MHz,DMSO-d6,300K):(主要旋转异构体)δ0.89(s,9H),1.97-2.11(m,1H),2.37(s,3H),2.41-2.44(m,1H),3.78-3.82(m,1H),3.87-3.91(m,1H),4.07-4.65(m,3H),5.19-5.42(m,2H),5.42-5.51(m,3H),6.96(t,J＝7.6Hz,1H),7.17(t,J＝6.8Hz,1H),7.35(t,J＝7.6Hz,1H),7.42-7.47(m,1H),7.87(d,J＝14.8Hz,1H),8.20-8.23(m,1H),8.29(s,1H),8.54(t,J＝5.6Hz).31P NMR(162MHz,DMSO-d6,300K):(主要旋转异构体)δ16.52.19F NMR(376MHz,DMSO-d6,300K):(主要旋转异构体)5-121.24,-176.00.LC(方法A):tR＝1.14min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+668。
实施例22：(3-乙酰基-1-(2-((2S,4R)-2-((3-氯-2-氟苄基)氨甲酰)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-5-氟-1H-吲哚-6-基)膦酸(31)的合成
2-(3-乙酰基-6-溴-5-氟-1H-吲哚-1-基)乙酸叔丁酯(1.28g)(其通过使用获得Int-4，2-(3-乙酰基-6-溴-1H-吲哚-1-基)乙酸叔丁酯的合成所述的类似程序从6-溴-5-氟-1H-吲哚(1g)制备)用4N HCl/1,4-二氧六环(20mL)在室温下处理48小时。减压除去挥发物得到2-(3-乙酰基-6-溴-5-氟-1H-吲哚-1-基)乙酸，其可直接用于下一合成步骤中。
2-(3-乙酰基-6-溴-5-氟-1H-吲哚-1-基)乙酸和Int-1(1.07g)在DMF(30mL)中的混合物在室温下用HATU(2.63g)，接着用DIEA(2.83mL)处理。室温下搅拌过夜后，反应混合物倒入10％的NaCl水溶液(300mL)中。所得沉淀通过过滤收集并通过柱色谱使用DCM中的甲醇作为洗脱液纯化得到(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-6-溴-5-氟-1H-吲哚-1-基)乙酰基)-N-(3-氯-2-氟苄基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-6-溴-5-氟-1H-吲哚-1-基)乙酰基)-N-(3-氯-2-氟苄基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(0.52g)、TEA(2当量)和亚磷酸二乙酯(10当量)在DMF(10mL)中的混合物用氩气排气10分钟。加入四(三苯基膦)钯(0)(115mg)并在氩气气氛下在100℃下搅拌混合物过夜。减压除去溶剂并且残余物通过柱色谱使用DCM中的甲醇作为洗脱液纯化，以得到(3-乙酰基-1-(2-((2S,4R)-2-((3-氯-2-氟苄基)氨甲酰)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-5-氟-1H-吲哚-6-基)膦酸二乙酯。
在室温下在DCM(1mL)中的(3-乙酰基-1-(2-((2S,4R)-2-((3-氯-2-氟苄基)氨甲酰)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-5-氟-1H-吲哚-6-基)膦酸二乙酯(100mg)用TMSBr(0.5mL)处理过夜。减压除去溶剂后，残余物与20％的在DCM(20mL)中MeOH共蒸发，并用EtOAc洗涤以得到31(60mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,300K):(主要旋转异构体)δ2.01-2.18(m,1H),2.42(s,3H),2.38-2.49(m,1H),3.84-4.01(m,2H),4.14-4.45(m,4H),5.26(d,J＝17.1Hz,1H),5.50(d,J＝52.8Hz,1H),5.51(d,J＝17.2Hz,1H),7.06(t,J＝8Hz,1H),7.24(t,J＝8Hz,1H),7.41(t,J＝8Hz,1H),7.83-7.88(m,2H),8.37(s,1H),8.62(t,J＝5.9Hz,1H).19F MR(376MHz,DMSO-d6,300K):(主要旋转异构体)δ-177.0(s,IF),-121.7(s,IF),-114.5(s,IF).31P NMR(162MHz,DMSO-d6,300K):(主要旋转异构体)58.24(s).LC-MS(方法A):tR0.93min,m/z实测值572([M+H]+)。
实施例23：(1-(2-((2S,4R)-2-((3-氯-2-氟苄基)氨甲酰)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-3-(2,2,2-三氟乙酰基)-1H-吲哚-6-基)膦酸(32)的合成
6-溴吲哚(1.0g)溶解在DMF(10mL)中并在冰浴中冷却。将三氟乙酸酐(0.85mL)滴加到该冰冷溶液中并在该温度下搅拌2.5小时。然后通过加入50mL水淬灭反应混合物。通过过滤收集沉淀，并用水洗涤，溶解在EtOAc中，且溶液用碳酸氢钠的饱和水溶液洗涤。有机层被分离、干燥(Na2SO4)，并浓缩得到橙色固体状的1-(6-溴-1H-吲哚-3-基)-2,2,2-三氟乙酮(1.5g)，其直接用于下一合成步骤中。
1-(6-溴-1H-吲哚-3-基)-2,2,2-三氟乙酮(1.45g),溴代乙酸叔丁酯(0.8mL)和碳酸钾(0.752g)在无水乙腈(45mL)中的混合物被回流5小时。反应混合物然后冷却至室温并在减压下除去溶剂。残余物加入1:1的DCM和水的混合物中。分离两层且有机层用水洗涤。最后，有机层被干燥(硫酸钠)并浓缩。所得残余物与15mL庚烷一起搅拌30分钟，在冰浴中冷却并过滤，用冷庚烷(10mL)洗涤固体。在高真空度下干燥固体得到2-(6-溴-3-(2,2,2-三氟乙酰基)-1H-吲哚-1-基)乙酸叔丁酯(1.6g)。
2-(6-溴-3-(2,2,2-三氟乙酰基)-1H-吲哚-1-基)乙酸叔丁酯(1.5g)在4.0N HCl/二氧六环(15mL)中搅拌过夜。减压除去溶剂且残余物溶解在DMF(15mL)中。加入Int-1(1.2g)，接着加入DIEA(3.2mL)。该混合物在冰浴中被冷去并加入HATU(1.7g)。然后移除冷却浴且反应混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物然后倒入水(150mL)中且所得固体通过过滤收集，用水洗涤，并在高真空度下干燥得到(2S,4R)-1-(2-(6-溴-3-(2,2,2-三氟乙酰基)-1H-吲哚-1-基)乙酰基)-N-(3-氯-2-氟苄基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(1.9g)。
(2S,4R)-1-(2-(6-溴-3-(2,2,2-三氟乙酰基)-1H-吲哚-1-基)乙酰基)-N-(3-氯-2-氟苄基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(0.1g)、亚磷酸二乙酯(0.213mL)、Pd(PPh3)4(38mg)和TEA(46μl)在DMF(2mL)中的混合物用氩气排气反应容器然后被密封并在100℃下微波照射30分钟。减压除去溶剂且粗产物通过柱色谱(0-2.5％MeOH，在DCM中)纯化得到浅黄色固体的(1-(2-((2S,4R)-2-((3-氯-2-氟苄基)氨甲酰)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-3-(2,2,2-三氟乙酰基)-1H-吲哚-6-基)膦酸二乙酯(40mg)。
在二氯甲烷(1mL)中的(1-(2-((2S,4R)-2-((3-氯-2-氟苄基)氨甲酰)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-3-(2,2,2-三氟乙酰基)-1H-吲哚-6-基)膦酸二乙酯(40mg)在室温下用TMSBr(1.1mL)处理2天。减压除去挥发物。获得的残余物用10％MeOH/DCM(10mL)蒸发。剩余的固体用叔丁基甲基醚研磨得到黄褐色固体的32(30mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,300K):(主要旋转异构体)δ1.91-2.18(m,1H),2.67-2.89(m,1H),3.87-4.53(m,4H),5.45(d,J＝17.2Hz,1H),5.52(d,J＝55.6Hz,1H),5.67(d,J＝17.2Hz,1H),7.03(t,J＝7.6Hz,1H),7.24(t,J＝7.6Hz,1H),7.41(t,J＝6.8Hz,2H),7.69(dd,J＝12,8Hz,2H),7.99(d,J＝14.4Hz,1H),8.27(dd,J＝8.4,3.2Hz,1H),8.58(s,1H),8.62(t,J＝5.6Hz,1H).19F NMR(376MHz,DMSO-d6,300K):(主要旋转异构体)δ-71.6,-121.7,-175.9。LC(方法A):tR＝1.54min.LC/MS(EI)m/z:实测值,608([M+H]+)。
实施例24：式I化合物的非限制性实例
表1示出了式I的示意性化合物和特征数据。采用实施例14的测试来确定化合物的IC50。也可利用其它标准的因子D抑制试验。使用三个星号(***)来表示IC50低于1微摩尔的化合物，两个星号(**)表示IC50介于1微摩尔和10微摩尔之间的化合物，一个星号(*)表示IC50大于10微摩尔的化合物。
表1
实施例25：人因子D试验
将80nM最终浓度的人因子D(自人血清纯化，Complement Technology,Inc.)用不同浓度下的试验化合物于室温下在50mM Tris、1M NaCl中于pH 7.5下培育5分钟。加入合成底物Z-L-Lys-SBzl和DTNB(Ellman试剂)至各100μM的最终浓度。在分光荧光剂中以30秒时间点在30分钟内在微板中以运动模式记录OD405nm下的颜色增加。IC50值根据补体因子D活性抑制百分数随试验化合物浓度的变化通过非线性回归计算。
实施例26：溶血试验
溶血试验之前在G.Ruiz-Gomez,et al,J.Med.Chem.(2009)52:6042-6052中有述。此试验中使用GVB缓冲剂(0.1％明胶、5mM Veconal、145mM NaCl、0.025％NaN3，pH 7.3)加10mM最终的Mg-EGTA洗涤红血细胞(RBC)：兔红细胞(购自Complement Technologies)。细胞在1×108个细胞/mL的浓度下使用。在溶血试验前，通过滴定法确定获得兔红细胞的100％溶解所需的正常人血清(NHS)的最佳浓度。将NHS(Complement Technologies)用抑制剂于37℃下培育15分钟，加入在缓冲剂中的兔红细胞并于37℃下再培育30分钟。阳性对照(100％溶解)由血清和RBC组成，而阴性对照(0％溶解)仅由Mg-EGTA缓冲剂和RBC组成。样品于2000g下离心5分钟，并收集上清液。使用UV/vis分光光度计于405nm下监测上清液的光学密度。相对于阳性对照(100％溶解)计算每一样品中的溶解百分数。
部分B：优先权文件的正文的并入
出于确保先前提交的优先权申请的全部优先权权益的目的，2014年9月5日提交的临时美国申请62/046,783的正文以引用方式并入并且相关的部分在下文提供。当术语重叠时，除非另有指出或从权利要求的正文很明显，否则权利要求中所用的术语被认为指如上面部分A中所提供的术语，然而，出于所有公开的目的，所有公开内容被认为是本发明的一部分。
本公开提供了式I的化合物
及其药学可接受的盐。在式I内，变量如A、B、L、X1、X2、Q1、Q2和Q3具有以下值。
Q1为N(R1)或C(R1R1’)。
Q2为C(R2R2’)、C(R2R2’)-C(R2R2’)或C(R2R2’)O。
Q3为N(R3)、S或C(R3R3’)。
(a)X1和X2独立地为N或CH，或者(b)X1和X2一起为C＝C。
R1、R1’、R2、R2’、R3和R3’在每一次出现时独立地选自(c)和(d)：
(c)氢、卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、C2-C6炔基、C2-C6烷酰基、C1-C6硫代烷基、羟基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基、-C0-C4烷基NR9R10、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)NR9R10、-OC(O)NR9R10、-NR9C(O)OR10、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基，其中R9和R10在每一次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基和(C3-C7环烷基)C0-C4烷基；
(d)-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)和-O-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)。
另外，可存在以下环(e)、(f)、(g)、(h)、(i)或(j)中的任何之一：
(e)R1和R1’或R3和R3’可一起形成3-至6-元碳环螺环或含1或2个独立地选自N、O或S的杂原子的3-至6-元杂环螺环；
(f)R2和R2’可一起形成3-至6-元碳环螺环；
(g)R2和R2’可一起形成3-至6-元杂环螺环，
螺环(e)、(f)和(g)中的每一者是未取代的或被一个或多个卤素或甲基取代基所取代；
(h)R1和R2可一起形成3-元碳环；
(i)R1和R2可一起形成4-至6-元碳环或含1或2个独立地选自N、O和S的杂原子的4-至6-元杂环；
(j)R2和R3，如果键合到相邻的碳原子，可一起形成3-至6-元碳环或3-至6-元杂环；环(g)、(h)和(i)中的每一者可以是未取代的或被1个或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、氰基、-COOH、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基、C2-C4烷酰基、羟基C1-C4烷基、(单-和二-C1-C4烷基氨基)C0-C4烷基、-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、-O-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基；
A为选自(k)和(l)的杂环基团，其中(k)为
且(l)为
X4为B(OH)而Y为CHR9；或X4为CHR9而Y为B(OH)。
R4为(m)或(n)；
(m)-CHO、-CONH2或C2-C6烷酰基；
(n)氢、-SO2NH2、-C(CH2)F、-CH(CF3)NH2、C1-C6烷基、-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、-C(O)C0-C2烷基(C3-C7环烷基)、
除氢、-CHO和-CONH2外的每一个所述R4是未取代的或被氨基、亚氨基、卤素、羟基、氰基、氰基亚氨基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、-C0-C2烷基(单-和二-C1-C4烷基氨基)、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基中的一者或多者所取代。
R5和R6独立地选自(o)和(p)：
(o)-CHO、-C(O)NH2、-C(O)NH(CH3)或C2-C6烷酰基；
(p)氢、羟基、卤素、氰基、硝基、-COOH、-SO2NH2、乙烯基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、-C(O)C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、-P(O)(OR9)2、-OC(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)N(CH2CH2R9)(R10)、-NR9C(O)R10、苯基或5-至6-元杂芳基。
除氢、羟基、氰基和-COOH外的每一个R5和R6是未取代的或被一个或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、氨基、亚氨基、氰基、氰基亚氨基、C1-C2烷基、C1-C4烷氧基、-C0-C2烷基(单-和二-C1-C4烷基氨基)、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基。
R6’为氢、卤素、羟基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；或者R6和R6’可一起形成氧代、乙烯基或亚氨基基团。
R7为氢、C1-C6烷基或-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)。
R8和R8’独立地选自氢、卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和(C1-C4烷基氨基)C0-C2烷基，或者R8和R8’一起形成氧代基团。
R16为0个或1个或多个取代基，所述取代基独立地选自卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6烷酰基、C1-C6烷氧基、-C0-C4烷基(单-和二-C1-C6烷基氨基)、-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基。
R19为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6烷酰基、-SO2C1-C6烷基、(单-和二-C1-C6烷基氨基)C1-C4烷基、-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)，除氢外的每一个所述R19被0个或1个或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、氨基、-COOH和-C(O)OC1-C4烷基。
X11为N或CR11。
X12为N或CR12。
X13为N或CR13。
X14为N或CR14。
X15为N或CR15。
X11、X12、X13、X14和X15中不超过2者为N。
R11、R14和R15在每一次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、-O(PO)(OR9)2、-(PO)(OR9)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6烷酰基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷基、-C0-C4烷基(单-和二-C1-C6烷基氨基)、-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、-C0-C4烷氧基(C3-C7环烷基)、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基。
R12和R13独立地选自(q)、(r)和(s)：
(q)氢、卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、-COOH、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基，
(r)C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6烷酰基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯氧基、-C(O)OR9、C1-C6硫代烷基、-C0-C4烷基NR9R10、-C(O)NR9R10、-SO2R9R10、-SO2NR9R10、-OC(O)R9和-C(NR9)NR9R10，每一个所述(r)是未取代的或被一个或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、-COOH、-CONH2、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基，并且每一个所述(r)还任选地被一个取代基所取代，所述取代基选自苯基和含1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的4-至7-元杂环；所述苯基或4-至7-元杂环是未取代的或被一个或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6烷酰基、C1-C6烷氧基、(单-和二-C1-C6烷基氨基)C0-C4烷基、C1-C6烷基酯、-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基；
(s)-C2-C6炔基、-C2-C6炔基R23、C2-C6烷酰基、-JC3-C7环烷基、-B(OH)2、-JC(O)NR9R23、-JOSO2OR21、-C(O)(CH2)1-4S(O)R21、-O(CH2)1-4S(O)NR21R22、-JOP(O)(OR21)(OR22)、-JP(O)(OR21)(OR22)、-JOP(O)(OR21)R22、-JP(O)(OR21)R22、-JOP(O)R21R22、-JP(O)R21R22、-JSP(O)(OR21)(OR22)、-JSP(O)(OR21)(R22)、-JSP(O)(R21)(R22)、-JNR9P(O)(NHR21)(NHR22)、-JNR9P(O)(OR21)(NHR22)、-JNR9P(O)(OR21)(OR22)、-JC(S)R21、-JNR21SO2R22、JNR9S(O)NR10R22、-JNR9SO2NR10R22、-JSO2NR9COR22、-O(CH2)1-4SO2NR21R22、-JSO2NR9CONR21R22、-JNR21SO2R22、-JC(O)NR21SO2R22、-JC(NH2)NR22、-JC(NH2)NS(O)2R22、-JOC(O)NR21R22、-JOC(O)NR24R25、-JNR9C(O)OR10、-JNR9C(O)OR23、-JNR21OC(O)R22、-(CH2)1-4C(O)NR21R22、-JC(O)R24R25、-JNR9C(O)R21、-JC(O)R21、-JNR9C(O)NR9R10、-JNR9C(O)NR10R23、-JNR9C(O)NR24R25、-CCR21、-(CH2)1-4OC(O)R21、-JC(O)OR23、-C2-C4烷基R23、-C2-C4烯基R23、-C2-C4炔基R23和-J对环芳烷。
J在每一次出现时独立地选自共价键、C1-C4亚烷基、-OC1-C4亚烷基、C2-C4亚烯基和C2-C4亚炔基。
R21和R22在每一次出现时独立地选自氢、羟基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、(C3-C7环烷基)C0-C4烷基、(苯基)C0-C4烷基、-C1-C4烷基OC(O)OC1-C6烷基、-C1-C4烷基OC(O)C1-C6烷基、-C1-C4烷基C(O)OC1-C6烷基、具有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的(4-至7-元杂环烷基)C0-C4烷基和具有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的(5-或6-元不饱和或芳族杂环)C0-C4烷基。
R23在每一次出现时独立地选自(C3-C7环烷基)C0-C4烷基、(苯基)C0-C4烷基、具有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的(4-至7-元杂环烷基)C0-C4烷基和具有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的(5-或6-元不饱和或芳族杂环)C0-C4烷基。
R24和R25与它们所连接至的氮一起形成4-至7-元单环杂环烷基基团或具有稠环、螺环或桥环的6-至10-元双环杂环基团。
每一个所述(s)可以是未取代的或被一个或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、氧代、-B(OH)2、-Si(CH3)3、-COOH、-CONH2、-P(O)(OH)2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-C0-C2烷基(单-和二-C1-C4烷基氨基)、C1-C6烷基酯、C1-C4烷基氨基、C1-C4羟烷基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基。
L为(t)、(u)或(v)：
(t)为下式的基团：
其中R17为氢或C1-C6烷基，R18和R18’独立地选自氢、卤素和甲基；并且m为0、1、2或3；和
(u)为键，
(v)或下式的基团：
B为单环或双环碳环或碳环-氧基基团或者具有1、2、3或4个独立地选自N、O和S的杂原子并且每环具有4至7个环原子的单环、双环或三环杂环基团，或者B为C2-C6烯基或C2-C6炔基基团。
每一个所述B是未取代的或被一个或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自(w)和(x)，并且0或1个取代基选自(y)和(z)：
(w)卤素、羟基、-COOH、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烷酰基、C1-C6烷氧基、-C0-C4烷基NR9R10、-SO2R9、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基；
(x)硝基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6硫代烷基、-JC3-C7环烷基、-B(OH)2、-JC(O)NR9R23、-JOSO2OR21、-C(O)(CH2)1-4S(O)R21、-O(CH2)1-4S(O)NR21R22、-JOP(O)(OR21)(OR22)、-JP(O)(OR21)(OR22)、-JOP(O)(OR21)R22、-JP(O)(OR21)R22、-JOP(O)R21R22、-JP(O)R21R22、-JSP(O)(OR21)(OR22)、-JSP(O)(OR21)(R22)、-JSP(O)(R21)(R22)、-JNR9P(O)(NHR21)(NHR22)、-JNR9P(O)(OR21)(NHR22)、-JNR9P(O)(OR21)(OR22)、-JC(S)R21、-JNR21SO2R22、-NR9S(O)NR10R22、-JNR9SO2NR10R22、-JSO2NR9COR22、-JSO2NR9CONR21R22、-JNR21SO2R22、-JC(O)NR21SO2R22、-JC(NH2)NR22、-JC(NH2)NS(O)2R22、-JOC(O)NR21R22、-JNR21C(O)OR22、-JNR21OC(O)R22、-(CH2)1-4C(O)NR21R22、-JC(O)R24R25、-JNR9C(O)R21、-JC(O)R21、-JNR9C(O)NR10R22、-CCR21、-(CH2)1-4OC(O)R21和-JC(O)OR23；每一个所述(x)可以是未取代的或被一个或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、氧代、-B(OH)2、-Si(CH3)3、-COOH、-CONH2、-P(O)(OH)2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-C0-C2烷基(单-和二-C1-C4烷基氨基)、C1-C6烷基酯、C1-C4烷基氨基、C1-C4羟烷基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基；
(y)萘基、萘氧基、茚满基、含1或2个选自N、O和S的杂原子的(4-至7-元杂环烷基)C0-C4烷基和含1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子并且在每环中含4-至7-个环原子的双环杂环；每一个所述(y)是未取代的或被一个或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6烷酰基、C1-C6烷氧基、(单-和二-C1-C6烷基氨基)C0-C4烷基、C1-C6烷基酯、-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、-SO2R9、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基；和
(z)四唑基、(苯基)C0-C2烷基、(苯基)C1-C2烷氧基、苯氧基和含1、2或3个独立地选自N、O、B和S的杂原子的5-或6-元杂芳基，每一个所述(z)是未取代的或被一个或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6烷酰基、C1-C6烷氧基、(单-和二-C1-C6烷基氨基)C0-C4烷基、C1-C6烷基酯、-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、-SO2R9、-OSi(CH3)2C(CH3)3、-Si(CH3)2C(CH3)3、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基。
要么X2为氮，要么存在(d)、(e)、(g)、(i)、(l)、(n)、(p)、(s)、(v)、(x)和(y)中的至少之一。还公开了包含式I的化合物或盐以及药学可接受的载体的药物组合物。
还公开了治疗或预防由补体级联因子D介导的疾病如年龄相关性黄斑变性和视网膜变性的方法，所述方法包括向需要此类治疗的病人施用治疗有效量的式I化合物或盐。
优先权文件的术语
使用标准命名法描述化合物。除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域技术人员通常所理解的相同的含义。除非上下文明显矛盾，否则每一化合物名称包括该化合物的游离酸或游离碱形式以及该化合物的所有药学可接受的盐。
术语“式I”涵盖满足式I的所有化合物，包括任何对映体、外消旋体和立体异构体以及此类化合物的所有药学可接受的盐。“式I”包括式I的所有亚属组，如式IA和式IB，并还包括式I化合物的药学可接受的盐，除非其中使用该表述的上下文明显矛盾。
术语“一个”和“一种”不表示量的限制，而是表示所提及项目中至少之一的存在。术语“或”指“和/或”。开放式的连接词“包含”涵盖中间连接词“基本由……组成”和封闭式表述“由……组成”。述及这三个连接词中之一或具有替代的连接词如“包含”或“包括”的权利要求可用任何其它连接词来书写，除非上下文或本领域明显排除在外。值的范围的陈述仅意在起到单独地提及落在该范围内的每一个单独的值的速记方法的作用，本文中另有指出除外，并且每一个单独的值并入本说明书中就好像其在本文中被单独地陈述一样。所有范围的端点均包括在所述范围内并可独立地合并。本文描述的所有方法可以合适的顺序执行，本文中另有指出或上下文明显矛盾除外。任何和所有实例或示例性语言(例如，“例如”)的使用仅意在更好地说明本发明而不对本发明的范围提出限制，另有要求除外。如本文所用，说明书中的任何语言均不应理解为表示任何未要求保护的要素是本发明的实施所必要的。除非另有定义，否则本文中使用的技术和科学术语具有与本发明所属领域技术人员通常所理解的相同的含义。
式I的化合物包括所有在任何位置处具有同位素取代的式I化合物。同位素包括具有相同的原子序数但不同的质量数的那些原子。作为一般实例并且非限制性地，氢的同位素包括氚和氘，碳的同位素包括11C、13C和14C。虽然式I的化合物在需指定的位置处要求中等水平或高水平的氘化(用氘取代氢)，但式I包括其中其它位置同位素富集的实施方案。
“活性剂”指当单独地或与另一化合物、元素或混合物组合地施用于病人时直接或间接地对病人产生生理效应的化合物(包括本文公开的化合物)、元素或混合物。间接生理效应可经由代谢物或其它间接机制发生。
不在两个字母或符号之间的短线“-”用来指示取代基的连接点。例如，-(C＝O)NH2通过酮(C＝O)基团的碳连接。
“烷基”为具有指定的碳原子数、通常1至约12个碳原子的支链或直链饱和脂族烃基团。如本文所用，术语C1-C6烷基指具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基基团。其它实施方案包括具有1至8个碳原子、1至4个碳原子或者1或2个碳原子的烷基基团，例如C1-C8烷基、C1-C4烷基和C1-C2烷基。当C0-Cn烷基在本文中结合另一基团使用时，例如(C3-C7环烷基)C0-C4烷基或-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)，所指示的基团——在此情况下环烷基，或通过单一共价键(C0烷基)直接键合或通过具有指定碳原子数(在此情况下1、2、3或4个碳原子)的烷基链连接。烷基也可经由其它基团如杂原子连接，如在-O-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)中。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、3-甲基丁基、叔-丁基、正-戊基和仲-戊基。
“烯基”为具有指定的碳原子数、具有一个或多个可发生在沿链的任何稳定点处的碳-碳双键的支链或直链脂族烃基团。烯基的实例包括但不限于乙烯基和丙烯基。
“炔基”为具有指定的碳原子数、具有一个或多个可发生在沿链的任何稳定点处的碳-碳三键的支链或直链脂族烃基团。
“亚烷基”为二价饱和烃。亚烷基包括具有1至8个碳原子、1至6个碳原子或指定数量的碳原子的基团，例如C1-C4亚烷基。
“亚烯基”为具有至少一个碳-碳双键的二价烃。亚烯基包括具有2至8个碳原子、2至6个碳原子或指定数量的碳原子的基团，例如C2-C4亚烯基。
“亚炔基”为具有至少一个碳-碳三键的二价烃。亚炔基包括具有2至8个碳原子、2至6个碳原子或指定数量的碳原子的基团，例如C2-C4亚炔基。
“烷氧基”为通过氧桥(-O-)共价键合到其取代的基团、具有指定数量的碳原子的如上所述烷基基团。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异-丙氧基、正-丁氧基、2-丁氧基、叔-丁氧基、正-戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、正-己氧基、2-己氧基、3-己氧基和3-甲基戊氧基。类似地，“烷硫基”或“硫代烷基”基团为通过硫桥(-S-)共价键合到其取代的基团、具有指定数量的碳原子的如上所述烷基基团。
“烯氧基”为通过氧桥(-O-)共价键合到其取代的基团、具有指定数量的碳原子的如上所述烯基基团。
“烷酰基”为通过羰基(C＝O)桥共价键合到其取代的基团、具有指定数量的碳原子的如上所述烷基基团。羰基碳包括在碳数中，即C2烷酰基为CH3(C＝O)-基团。
“烷基酯”为通过酯键共价键合到其取代的基团的如本文所述烷基基团。酯键可在任一方向上，例如式-O(C＝O)烷基的基团或式-(C＝O)O烷基的基团。
“碳环基团”为含所有碳环原子的饱和、不饱和或部分不饱和(例如，芳族)基团。碳环基团通常包含3至7个碳原子的1个环或各含3至7个碳原子的2个稠环。“碳环”为包含所有碳环原子的饱和、不饱和或部分不饱和(例如，芳族)环。碳环通常含3至7个碳原子的1个环或者“碳环基团”可含1个碳环或2个各含3至7个碳原子的稠合碳环。碳环的实例包括苯基、环己烯基、环己基和环丙基环。
“碳环-氧基基团”为经由氧-O-连接基团连接到其取代的基团的如上所述单环碳环或者单-或二-环碳环基团。
“环烷基”为具有指定数量的碳原子的饱和烃环基团。单环环烷基基团通常具有3至约8个碳环原子或3至7(3、4、5、6或7)个碳环原子。环烷基取代基可以是从取代的氮或碳原子的侧基，或者可具有两个取代基的取代碳原子可具有环烷基基团，其作为螺环基团连接。环烷基基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
“卤代烷基”指被1个或多个卤素原子、至多最大许可数量的卤素原子所取代、具有指定数量的碳原子的支链和直链烷基基团。卤代烷基的实例包括但不限于三氟甲基、二氟甲基、2-氟乙基和五氟乙基。
“卤代烷氧基”指通过氧桥(醇原子团的氧)连接的如本文所述卤代烷基基团。
“羟烷基”为被至少一个羟基取代基所取代的如前所述烷基基团。
“氨基烷基”为被至少一个氨基取代基所取代的如前所述烷基基团。“卤素”指氟、氯、溴和碘中的任何一者。
“芳基”指在芳族环或环中仅含碳的芳族基团。典型的芳基基团含1至3个单独的、稠合的或侧环和6至约18个环原子而无杂原子作为环成员。在指出时，这样的芳基基团可还被碳或非碳原子或基团所取代。此类取代可包括稠合到5至7-元饱和环基团，所述饱和环基团任选地含1或2个独立地选自N、O和S的杂原子，以形成例如3,4-亚甲基二氧苯基基团。芳基基团包括例如苯基、萘基，包括1-萘基和2-萘基及联苯基。
“杂环”指含1至4个独立地选自N、O和S，或N、O、S和B(如果指出的话)的环杂原子、其余环原子为碳的饱和、不饱和或部分不饱和(例如，芳族)环。“杂环基团”可包含1个具有3至7个环原子的杂环或2个各含3至7个环原子的稠环，其中至少一个环为杂环。
“杂环氧基基团”为经由氧-O-连接基连接到其取代的基团的如前所述单环杂环或双环杂环基团。
“杂芳基”指含1至3个或在一些实施方案中1至2个选自N、O和S的杂原子、其余环原子为碳、具有指定数量的环原子的稳定单环芳族环或者含至少一个含1至3个或在一些实施方案中1至2个选自N、O和S的杂原子、其余环原子为碳的5-至7-元芳族环的稳定双环或三环系。单环杂芳基基团通常具有5至7个环原子。在一些实施方案中，双环杂芳基基团为9-至10-元杂芳基基团，即，含9或10个环原子的基团，其中一个5-至7-元芳族环稠合到第二个芳族或非芳族环。当杂芳基基团中S和O原子的总数超过1时，这些杂原子不彼此相邻。优选杂芳基基团中S和O原子的总数不超过2。特别优选芳族杂环中S和O原子的总数不超过1。杂芳基基团的实例包括但不限于噁唑基、吡喃基、吡嗪基、吡唑并嘧啶基、吡唑基、吡地嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基吡唑基、噻吩基、三唑基、苯并[d]噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并苯硫基、苯并噁二唑基、二氢苯并二噁烷基、呋喃基、咪唑基、吲哚基和异噁唑基。“杂芳氧基”为经由氧桥键合到其取代的基团的所述杂芳基基团。
“杂环烷基”为具有1、2、3或4个独立地选自N、S和O的杂原子、其余环原子为碳的饱和环基团。单环杂环烷基基团通常具有3至约8个环原子或4至6个环原子。杂环烷基基团的实例包括吗啉代、哌嗪基、哌啶基和吡咯啉基。
术语“单-和/或二-烷基氨基”指仲或叔烷基氨基基团，其中烷基基团独立地选自具有指定数量的碳原子的如本文所述烷基基团。烷基氨基基团的连接点在氮上。单-和二-烷基氨基基团的实例包括乙基氨基、二甲基氨基和甲基-丙基-氨基。
如本文所用，术语“取代的”指所指定的原子或基团上的任何一个或多个氢被选自所指示的基团所代替，前提条件是不超过所指定的原子的正常价。当取代基为氧代(即＝O)时，则原子上的2个氢被代替。当氧代基团取代芳族部分时，相应的部分不饱和环将代替芳环。例如，被氧代基团取代的吡啶基团为吡啶酮。仅如果取代基和/或变量的组合产生稳定的化合物或有用的合成中间体，此类组合才是许可的。稳定的化合物或稳定的结构意在指足够稳健地从反应混合物分离并随后配制成有效的治疗剂的化合物。除非另有说明，否则取代基被命名到核结构中。例如，应理解，当氨基烷基列举为可能的取代基时，该取代基与核结构的连接点在烷基部分中。
可存在于“取代的”或“任选地取代的”位置上的合适基团包括但不限于例如卤素；氰基；羟基；硝基；叠氮基；烷酰基(如C2-C6烷酰基基团)；甲酰胺；具有1至约8个碳原子或1至约6个碳原子的烷基基团(包括环烷基基团)；烯基和炔基基团，包括具有一个或多个不饱和键和2至约8或2至约6个碳原子的基团；具有一个或多个氧键和1至约8或1至约6个碳原子的烷氧基基团；芳氧基如苯氧基；烷硫基，包括具有一个或多个硫醚键和1至约8个碳原子或1至约6个碳原子的那些；烷基亚硫酰基基团，包括具有一个或多个亚硫酰基键和1至约8个碳原子或1至约6个碳原子的那些；烷基磺酰基团，包括具有一个或多个磺酰键和1至约8个碳原子或1至约6个碳原子的那些；氨基烷基基团，包括具有一个或多个N原子和1至约8个或1至约6个碳原子的基团；具有6个或更多个碳和一个或多个环的芳基(例如，苯基、联苯基、萘基等，各个环或被取代或为未被取代的芳族环)；具有1至3个单独的或稠合的环和6至约18个环碳原子的芳基烷基，苄基为示例性的芳基烷基基团；具有1至3个单独的或稠合的环和6至约18个环碳原子的芳基烷氧基，苄氧基为示例性的芳基烷氧基基团；或者具有1至3个单独的或稠合的环、具有3至约8个成员/环和一个或多个N、O或S原子的饱和、不饱和或芳族杂环基团，例如香豆素基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、三嗪基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉代、哌嗪基和吡咯烷基。此类杂环基团可被进一步取代，例如被羟基、烷基、烷氧基、卤素和氨基所取代。在某些实施方案中，“任选地被取代的”包括一个或多个取代基，所述取代基独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、-CHO、-COOH、-CONH2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、-C1-C6烷氧基、C2-C6烷酰基、C1-C6烷基酯、(单-和二-C1-C6烷基氨基)C0-C2烷基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基。
“剂型”指活性剂的施用单元。剂型的实例包括片剂、胶囊剂、注射剂、混悬剂、液体、乳剂、乳膏剂、软膏剂、栓剂、可吸入形式、透皮形式等。
“药物组合物”为包含至少一种活性剂如式I的化合物或盐和至少一种其它物质如载体的组合物。药物组合物任选地包含一种或多种另外的活性剂。当指出时，药物组合物满足美国FDA针对人和非人药物的GMP(良好生产规范)标准。“药物组合”为至少两种活性剂的组合，所述至少两种活性剂可组合成单一剂型、或以单独的剂型提供在一起，并说明活性剂一起使用来治疗疾病如丙型肝炎。
“药学可接受的盐”包括所公开化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备其无机和有机、无毒、酸或碱加成盐来改性。本化合物的盐可自含酸性或碱性部分的母体化合物通过常规化学方法合成。通常，此类盐可通过使这些化合物的游离酸形式与化学计量量的适宜的碱(如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应或通过使这些化合物的游离碱形式与化学计量量的适宜的酸反应来制备。这样的反应通常在水中或在有机溶剂中或在这两者的混合物中进行。通常，在可行的情况下，非水介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是优选的。本化合物的盐还包括化合物和化合物盐的溶剂化物。
药学可接受的盐的实例包括但不限于碱性残基如胺的无机或有机酸盐；酸性残基如羧酸的碱金属或有机盐；等。药学可接受的盐包括自例如无毒无机或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐和季铵盐。例如，常规无毒酸盐包括衍生自无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的那些；和自有机酸如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、双羟萘酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟基乙磺酸、HOOC-(CH2)n-COOH(其中n为0-4)等制得的盐。其它合适的盐的列表可见于例如Remington's Pharmaceutical Sciences,17th ed.,Mack Publishing Company,Easton,Pa.,p.1418(1985)中。
应用于本发明的药物组合物/组合的术语“载体”指与活性化合物一起提供的稀释剂、赋形剂或媒介物。
“药学可接受的赋形剂”指可用于制备药物组合物/组合的赋形剂，其通常安全、无毒并且既不在生物学上也不在其它方面不合需要，并且包括对于兽医用途以及人药用途而言可接受的赋形剂。如本申请中所用，“药学可接受的赋形剂”包括一种和超过一种此类赋形剂。
“病人”为需要医学治疗的人或非人类动物。医学治疗可包括现有病症如疾病或障碍的治疗、预防性或防止性治疗、或者诊断性治疗。在一些实施方案中，病人为人类病人。
“提供”指供给予、施用、出售、分布、运输(出于或不出于利润)、制造、混配或分配。
“与至少一种另外的活性剂一起提供式I的化合物”指以单一剂型同时提供、以分开的剂型相伴地提供或以分开的剂型隔开一定时间量地施用来提供式I的化合物和另外的一种或多种活性剂，其中所述时间量在其中式I的化合物和所述至少一种另外的活性剂均在病人的血流内的时间内。在某些实施方案中，式I的化合物和所述另外的活性剂不必由同一医疗保健工作者开处方给病人。在某些实施方案中，所述一种或多种另外的活性剂不必需要处方。式I的化合物或所述至少一种另外的活性剂的施用可经由任何适宜的途径进行，例如口服片剂、口服胶囊剂、口服液体、吸入、注射剂、栓剂或局部接触。
如本文所用，“治疗”包括作为唯一的活性剂或与至少一种另外的活性剂一起提供式I的化合物，其足以：(a)在可能易于患某疾病但尚未诊断为患了该疾病(包括可能与原发病相关或由原发病导致的疾病(如在可导致因子D活化的情况的黄斑变性中))的病人中防止出现该疾病或疾病的症状；(b)抑制疾病，即阻止其发展；和(c)缓解疾病，即使得疾病消退。“治疗”还指作为唯一的活性剂或与至少一种另外的活性剂一起向正患或易患由补体因子D介导的病症的病人提供治疗有效量的式I化合物。
本发明的药物组合物/组合的“治疗有效量”指当施用于病人时有效地提供治疗益处例如症状改善的量，例如有效地减少黄斑变性的症状的量。治疗学有效量还为足以防止病人的血液、血清或组织中补体因子D的可检测水平的显著增加或显著降低病人的血液、血清或组织中补体因子D的可检测水平的量。
化学描述
除发明内容部分中示出的式I化合物外，本公开还包括其中变量如A、B、L、R1-R3’和L具有以下定义的化合物。本公开包括这些定义的全部组合，只要产生稳定的化合物即可。
例如，本公开包括式II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、XIX、XX、XXI和XXII的化合物和盐，其在式I的范围内。式II-XXIV中示出的变量具有发明内容部分中针对式I给出的定义或本公开中给出的任何定义。
另外，本公开包括式I的化合物和盐及其中满足以下条件中的至少之一的任何其子式(II-XXIV)。
R1、R1’、R2’、R3和R3’，如果存在，均为氢；且R2为氟。
R1、R1’、R2’和R3’，如果存在，均为氢；R2为氟并且R3为-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)或-O-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)。
R1和R2一起形成3-至6-元环烷基基团，并且R1’、R2’、R3和R3’，当存在时，均为氢。
R1、R1’、R3和R3’，如果存在，均为氢，并且R2和R2’一起形成具有1或2个氧原子的5-或6-元杂环烷基基团。
-L-B-为
其中
R26和R27独立地选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6烷酰基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷基、-C0-C4烷基(单-和二-C1-C6烷基氨基)、-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、-C0-C4烷氧基(C3-C7环烷基)、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基和C1-C2卤代烷硫基。
(f)-L-B-为
其中
R18和R18’独立地选自氢、卤素和甲基；m为0或1；并且
R26、R27和R28独立地选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6烷酰基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷基、(单-和二-C1-C6烷基氨基)C0-C4烷基、(C3-C7环烷基)C0-C4烷基和-C0-C4烷氧基(C3-C7环烷基)；除氢、卤素、羟基、硝基、氰基外的每一个所述R26、R27和R28是未取代的或被一个或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、氨基、C1-C2烷氧基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基；和
R29为氢、C1-C2烷基、C1C2卤代烷基或-Si(CH3)2C(CH3)3。
(g)R8和R8’独立地为氢或甲基。
(h)R8和R8’为氢。
(i)R7为氢或甲基。
(j)R7为氢。
(k)R12和R13中之一选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6烷酰基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷基、-C0-C4烷基(单-和二-C1-C6烷基氨基)、-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、-OC0-C4烷基(C3-C7环烷基)、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基。
(l)R1、R1’、R2和R3’均为氢；
R2为氟并且R3为氢、-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、或-O-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)；
R5为氢、卤素或C1-C2烷基；
R11、R13、R14和R15，如果存在，在每一次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-C0-C2烷基(单-和二-C1-C2烷基氨基)、三氟甲基和三氟甲氧基；
X12为CR12；和
R12为-JNR9C(O)OR10、-JNR9C(O)OR23、-JOC(O)NR21R22、-JOC(O)NR24R25、-JNR9C(O)NR10R23或-JNR9C(O)NR24R25。
(m)J为键。
(n)R12和R13中之一选自
其中p为0、1、2、3或4。
(o)本公开包括式VII的化合物和盐
其中：
R1、R2、R2’和R3独立地选自氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-C0-C2烷基NR9R10、-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、-O-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基；
R8和R8’独立地选自氢、卤素和甲基；
R5为氢、羟基、氰基、-COOH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烷酰基、-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、-C(O)C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、C1-C2卤代烷基或C1-C2卤代烷氧基；
R6为-C(O)CH3、-C(O)NH2、-C(O)CF3、-C(O)(环丙基)或-乙基(氰基亚氨基)；并且
R11和R14独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6烷酰基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷基、-C0-C4烷基(单-和二-C1-C6烷基氨基)、-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、-OC0-C4烷基(C3-C7环烷基)、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基。
(p)B选自
其中，R27为氢、甲基或三氟甲基；R28为氢或卤素；R29为氢、甲基、三氟甲基或-Si(CH3)2C(CH3)3。
(q)B为苯基、吡啶基或茚满基，其每一个是未取代的或被一个或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6烷酰基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷基、(单-和二-C1-C6烷基氨基)C0-C4烷基、(C3-C7环烷基)C0-C4烷基、-C0-C4烷氧基(C3-C7环烷基)、(苯基)C0-C2烷基、(吡啶基)C0-C2烷基；除氢、卤素、羟基、硝基、氰基外的每一个所述取代基是未取代的或被一个或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、氨基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、-OSi(CH3)2C(CH3)3、-Si(CH3)2C(CH3)3、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基。
(r)B为被1、2或3个取代基所取代的苯基或吡啶基，所述取代基选自氯、溴、羟基、-SCF3、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、三氟甲基和三氟甲氧基。
(s)A为下式的基团
(t)-L-B为键和下式的茚满基基团
本公开还包括其中m为0或1的实施方案：
R2为卤素，R2’为氢或卤素，R3为氢、卤素、-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)或-O-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)；
R6为-C(O)C1-C4烷基、-C(O)NH2、-C(O)CF3、-C(O)(C3-C7环烷基)或-乙基(氰基亚氨基)；
R12和R13中之一选自氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基和三氟甲氧基；R12和R13中的另一者选自(s)，
其中(s)为C2-C6炔基、-C2-C6炔基R23、C2-C6烷酰基、-JC3-C7环烷基、-B(OH)2、-JC(O)NR9R23、-JOSO2OR21、-C(O)(CH2)1-4S(O)R21、-O(CH2)1-4S(O)NR21R22、-JOP(O)(OR21)(OR22)、-JP(O)(OR21)(OR22)、-JOP(O)(OR21)R22、-JP(O)(OR21)R22、-JOP(O)R21R22、-JP(O)R21R22、-JSP(O)(OR21)(OR22)、-JSP(O)(OR21)(R22)、-JSP(O)(R21)(R22)、-JNR9P(O)(NHR21)(NHR22)、-JNR9P(O)(OR21)(NHR22)、-JNR9P(O)(OR21)(OR22)、-JC(S)R21、-JNR21SO2R22、JNR9S(O)NR10R22、-JNR9SO2NR10R22、-JSO2NR9COR22、-O(CH2)1-4SO2NR21R22、-JSO2NR9CONR21R22、-JNR21SO2R22、-JC(O)NR21SO2R22、-JC(NH2)NCN、-JC(NH2)NR22、-JC(NH2)NS(O)2R22、-JOC(O)NR21R22、-JOC(O)NR24R25、-JNR9C(O)OR10、-JNR9C(O)OR23、-JNR21OC(O)R22、-(CH2)1-4C(O)NR21R22、-JNR9C(O)R21、-JC(O)R21、-JNR9C(O)NR9R10、-JNR9C(O)NR10R23、-JNR9C(O)NR24R25、-CCR21、-(CH2)1-4OC(O)R21、-JC(O)OR23、-C2-4烷基R23和-J对环芳烷；其中J在每一次出现时独立地选择并且为共价键、C1-C4亚烷基、C2-C4亚烯基或C2-C4亚炔基；
R21和R22在每一次出现时独立地选自氢、羟基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、(C3-C7环烷基)C0-C4烷基、(苯基)C0-C4烷基、-C1-C4烷基OC(O)OC1-C6烷基、C1-C4烷基OC(O)C1-C6烷基、-C1-C4烷基C(O)OC1-C6烷基、具有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的(4-至7-元杂环烷基)C0-C4烷基和具有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的(5-或6-元不饱和或芳族杂环烷基)C0-C4烷基；
R23在每一次出现时独立地选自(C3-C7环烷基)C0-C4烷基、(苯基)C0-C4烷基、具有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的(4-至7-元杂环烷基)C0-C4烷基和具有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的(5-或6-元不饱和或芳族杂环)C0-C4烷基；
R24和R25与它们所连接的氮一起形成4-至7-元单环杂环烷基基团或具有稠环、螺环或桥环的6-至10-元双环杂环烷基基团；每一个所述(s)可以是未取代的或被一个或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、氧代、-B(OH)2、-Si(CH3)3、-COOH、-CONH2、-P(O)(OH)2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-C0-C2烷基(单-和二-C1-C4烷基氨基)、C1-C6烷基酯、C1-C4烷基氨基、C1-C4羟烷基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基。
(r)本公开包括这样的化合物和盐，其中R12和R13中之一为氢、羟基、卤素、甲基或甲氧基；且R12和R13中之另一者独立地选自(s)，其中(s)为C2-C6炔基、-C2-C6炔基R23、C2-C6烷酰基、-JC3-C7环烷基、-JC(O)NR9R23、-C(O)(CH2)1-4S(O)R21、-JP(O)(OR21)(OR22)、-JOP(O)(OR21)R22、-JP(O)(OR21)R22、-JOP(O)R21R22、-JP(O)R21R22、-JNR21SO2R22、-JNR21SO2R22、-JC(O)NR21SO2R22、-JC(NH2)NCN、-JC(NH2)NR22、-JC(NH2)NS(O)2R22、-JOC(O)NR21R22、-JOC(O)NR24R25、-JNR9C(O)OR10、-JNR9C(O)OR23、-JNR21OC(O)R22、-JC(O)R21、-JNR9C(O)NR9R10、-JNR9C(O)NR10R23、-JNR9C(O)NR24R25和-J对环芳烷；其中J在每一次出现时独立地选择并为共价键、C1-C4亚烷基、C2-C4亚烯基或C2-C4亚炔基；
R21和R22在每一次出现时独立地选自氢、羟基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、(C3-C7环烷基)C0-C4烷基、(苯基)C0-C4烷基、-C1-C4烷基OC(O)OC1-C6烷基、C1-C4烷基OC(O)C1-C6烷基、-C1-C4烷基C(O)OC1-C6烷基、(吡咯烷基)C0-C4烷基、(吗啉代)C0-C4烷基、(硫代吗啉代)C0-C4烷基、(哌啶基)C0-C4烷基、(哌嗪基)C0-C4烷基、(四氢呋喃基)C0-C4烷基、(吡唑基)C0-C4烷基、(噻唑基)C0-C4烷基、(三唑基)C0-C4烷基、(四唑基)C0-C4烷基、(咪唑基)C0-C4烷基、(噁唑基)C0-C4烷基、(呋喃基)C0-C4烷基、(吡啶基)C0-C4烷基、(嘧啶基)C0-C4烷基、(吡嗪基)C0-C4烷基、(吡地嗪基(pyridizinyl))C0-C4烷基和(四氢吡啶基)C0-C4烷基；
R23在每一次出现时独立地选自(C3-C7环烷基)C0-C4烷基、(苯基)C0-C4烷基、(吡咯烷基)C0-C4烷基、(吗啉代)C0-C4烷基、(硫代吗啉代)C0-C4烷基、(哌啶基)C0-C4烷基、(哌嗪基)C0-C4烷基、(四氢呋喃基)C0-C4烷基、(吡唑基)C0-C4烷基、(噻唑基)C0-C4烷基、(三唑基)C0-C4烷基、(四唑基)C0-C4烷基、(咪唑基)C0-C4烷基、(噁唑基)C0-C4烷基、(呋喃基)C0-C4烷基、(吡啶基)C0-C4烷基、(嘧啶基)C0-C4烷基、(吡嗪基)C0-C4烷基、(吡地嗪基)C0-C4烷基和(四氢吡啶基)C0-C4烷基；
R24和R25与它们所连接至的氮一起形成吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基或吗啉代基团，其每一个任选地由亚甲基或亚乙基基团或螺环桥接至C3-C5环烷基基团；
每一个所述(s)可以是未取代的或被一个或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、氧代、-B(OH)2、-Si(CH3)3、-COOH、-CONH2、-P(O)(OH)2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-C0-C2烷基(单-和二-C1-C4烷基氨基)、C1-C6烷基酯、C1-C4烷基氨基、C1-C4羟烷基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基。
本公开包括这样的化合物和盐，其中R12和R13中之一为氢、羟基、卤素、甲基或甲氧基；R12和R13中的另一者选自(s)，其中(s)为-JP(O)(OR21)(OR22)、-JOP(O)(OR21)R22、-JP(O)(OR21)R22、-JOP(O)R21R22或-JP(O)R21R22；
其中J在每一次出现时被独立地选择并为共价键、C1-C4亚烷基、C2-C4亚烯基或C2-C4亚炔基；
R21和R22在每一次出现时独立地选自氢、羟基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、(C3-C7环烷基)C0-C4烷基、(苯基)C0-C4烷基和-C1-C4烷基OC(O)OC1-C6烷基、-C1-C4烷基OC(O)C1-C6烷基、-C1-C4烷基C(O)OC1-C6烷基；
每一个所述(s)可以是未取代的或被一个或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、氧代、-B(OH)2、-Si(CH3)3、-COOH、-CONH2、-P(O)(OH)2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-C0-C2烷基(单-和二-C1-C4烷基氨基)、C1-C6烷基酯、C1-C4烷基氨基、C1-C4羟烷基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基。
本公开包括这样的化合物和盐，其中R12和R13中之一为氢、羟基、卤素、甲基或甲氧基；R12和R13中的另一者为-C2-C6炔基R23；其中
R23选自(C3-C7环烷基)C0-C4烷基、(苯基)C0-C4烷基、(吡咯烷基)C0-C4烷基、(吗啉代)C0-C4烷基、(硫代吗啉代)C0-C4烷基、(哌啶基)C0-C4烷基、(哌嗪基)C0-C4烷基、(四氢呋喃基)C0-C4烷基、(吡唑基)C0-C4烷基、(噻唑基)C0-C4烷基、(三唑基)C0-C4烷基、(四唑基)C0-C4烷基、(咪唑基)C0-C4烷基、(噁唑基)C0-C4烷基、(呋喃基)C0-C4烷基、(吡啶基)C0-C4烷基、(嘧啶基)C0-C4烷基、(吡嗪基)C0-C4烷基、(吡地嗪基)C0-C4烷基和(四氢吡啶基)C0-C4烷基；其可以是未取代的或被一个或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、氧代、-B(OH)2、-Si(CH3)3、-COOH、-CONH2、-P(O)(OH)2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-C0-C2烷基(单-和二-C1-C4烷基氨基)、C1-C6烷基酯、C1-C4烷基氨基、C1-C4羟烷基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基。
本公开包括这样的化合物和盐，其中R12和R13中之一为氢、羟基、卤素、甲基或甲氧基；R12和R13中的另一者选自(s)，其中(s)选自-JNR9C(O)OR10、-JNR9C(O)OR23、-JOC(O)NR21R22、-JOC(O)NR24R25、-JNR9C(O)NR10R23和-JNR9C(O)NR24R25；
R21和R22在每一次出现时独立地选自氢、羟基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、(C3-C7环烷基)C0-C4烷基、(苯基)C0-C4烷基、-C1-C4烷基OC(O)OC1-C6烷基、-C1-C4烷基OC(O)C1-C6烷基、-C1-C4烷基C(O)OC1-C6烷基、(吡咯烷基)C0-C4烷基、(吗啉代)C0-C4烷基、(硫代吗啉代)C0-C4烷基、(哌啶基)C0-C4烷基、(哌嗪基)C0-C4烷基、(四氢呋喃基)C0-C4烷基、(吡唑基)C0-C4烷基、(噻唑基)C0-C4烷基、(三唑基)C0-C4烷基、(四唑基)C0-C4烷基、(咪唑基)C0-C4烷基、(噁唑基)C0-C4烷基、(呋喃基)C0-C4烷基、(吡啶基)C0-C4烷基、(嘧啶基)C0-C4烷基、(吡嗪基)C0-C4烷基、(吡地嗪基)C0-C4烷基和(四氢吡啶基)C0-C4烷基；
R23在每一次出现时独立地选自(C3-C7环烷基)C0-C4烷基、(苯基)C0-C4烷基、(吡咯烷基)C0-C4烷基、(吗啉代)C0-C4烷基、(硫代吗啉代)C0-C4烷基、(哌啶基)C0-C4烷基、(哌嗪基)C0-C4烷基、(四氢呋喃基)C0-C4烷基、(吡唑基)C0-C4烷基、(噻唑基)C0-C4烷基、(三唑基)C0-C4烷基、(四唑基)C0-C4烷基、(咪唑基)C0-C4烷基、(噁唑基)C0-C4烷基、(呋喃基)C0-C4烷基、(吡啶基)C0-C4烷基、(嘧啶基)C0-C4烷基、(吡嗪基)C0-C4烷基、(吡地嗪基)C0-C4烷基和(四氢吡啶基)C0-C4烷基；
R24和R25与它们所连接至的氮一起形成吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基或吗啉代基团，其每一个任选地由亚甲基或亚乙基基团或螺环桥接至C3-C5环烷基基团；每一个所述(s)可以是未取代的或被一个或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、氧代、-B(OH)2、-Si(CH3)3、-COOH、-CONH2、-P(O)(OH)2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-C0-C2烷基(单-和二-C1-C4烷基氨基)、C1-C6烷基酯、C1-C4烷基氨基、C1-C4羟烷基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基。
本公开包括式IA的化合物和盐：
其中
B可具有本文中针对此变量给出的任何定义。在某些实施方案中，B为2-氟-3-氯苯基或2-氟-3-三氟甲氧基-苯基。此类化合物的实例包括表1中示出的化合物。在表1中示出的任何化合物中，2-氟-3-氯-苯基基团可被2-氟-3-三氟甲氧基-苯基所代替。
本公开包括式IB、IC和ID的化合物和盐。
在式IB、IC和ID中，变量可包括本文中给出的产生稳定化合物的任何定义。在某些实施方案中，以下条件适用于式IB、IC和ID。
R1为氢而R2为氟。
R1和R2接合形成3元环。
m为0。
B为吡啶基，其任选地被卤素、C1-C2烷氧基和三氟甲基所取代。
B为苯基，其被1、2或3个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、三氟甲基和任选地取代的苯基。
R13为氢而R12为-NHC(O)NR24R25。
R13为氢而R12为-CCR23。
R13为氢而R12为-NHC(O)NHR23。
R13为氢而R12为-C(O)R23。
本说明书结合本发明的实施方案进行了描述。然而，本领域普通技术人员应理解，可作各种修改和变化而不偏离本发明在下面的权利要求书中给出的范围。因此，本说明书被认为是说明性的而非限制性的意义，并且所有这样的修改旨在包括在本发明的范围内。