可从前胰高血糖素原衍生出的肽激素类似物的制作方法

本发明涉及可从前胰高血糖素原衍生出的肽激素的类似物，和特别是胰高血糖素的类似物，其可用于治疗障碍诸如糖尿病和肥胖。

背景技术：

根据国家健康和营养检查调查(National Health and Nutrition Examination Survey，NHANES，1999-2008)，超过一半的美国成年人是超重的或肥胖的。在美国，在20岁或以上的人中，72.3％的男性和64.1％的女性是超重的或肥胖的。此外，在美国，大比例的儿童是超重的或肥胖的。

肥胖的原因是复杂的和多因素的。越来越多的证据表明，肥胖不是一个自我控制的简单问题，而是一种涉及食欲调节和能量代谢的复杂障碍。此外，肥胖与在人群中增高的发病率和死亡率相关的多种病症有关。尽管没有最后确定肥胖的病因学，但是遗传因素、代谢因素、生物化学因素、文化因素和心理社会因素被认为起作用。一般而言，已经将肥胖描述为其中过多身体脂肪使个体处于健康风险中的病症。

强有力的证据表明，肥胖与增高的发病率和死亡率相关。疾病风险(诸如心血管疾病风险和II型糖尿病疾病风险)随增加的身体质量指数(BMI)而独立地增加。实际上，该风险己被量化为：BMI比24.9每大一个点，对女性来说就增加5％的心脏病风险，对男性来说就增加7％的心脏病风险(参见Kenchaiah等人，N.Engl.J.Med.347：305，2002；Massie，N.Engl.J.Med.347：358，2002)。另外，大量证据表明，胖人的重量减轻会减少重要的疾病危险因素。即使小重量减轻，诸如超重和肥胖成年人的初始体重的10％，已经与危险因素(诸如高血压、高脂血症和高血糖症)的减少有关。最近已经证实，相当大的重量减轻可以有效地治愈II型糖尿病(Lim等人，Diabetologia2011年6月)。

尽管饮食和锻炼会提供一种减少重量增加的简单方法，但是超重和肥胖的个体经常不能充分地控制这些因素以有效地减轻重量。药物疗法是可得到的；几种重量减轻药物已经被美国食品与药品管理局批准，其可用作综合重量减轻计划的一部分。但是，这些药物中的许多已经被证实具有严重的不利副作用且已经必须撤回。当低侵入性的方法已经失败并且患者处于肥胖相关的发病率或死亡率的高风险时，重量减轻外科手术在谨慎选择的具有临床严重肥胖的患者中是一个选择。但是，这些治疗是高风险的，并且仅在有限数量的患者中适用。不仅肥胖的受试者希望减轻重量。具有在推荐范围(例如，在推荐范围的偏上部分)内的重量的人可能希望减轻他们的重量以使它更接近理想重量。因此，仍需要可用于在超重和肥胖的受试者以及具有正常重量的受试者中实现重量减轻的试剂。

许多开发可用于实现重量减轻的试剂的方案已经涉及胃肠肽激素和它们的类似物。例如，已经提出将从前胰高血糖素原分子衍生出的肽的衍生物用于治疗肥胖和/或糖尿病。前胰高血糖素原是胰高血糖素以及包括胰高血糖素-样肽1(GLP1)和胃泌酸调节素(OXM)在内的其它激素的前体肽。

胰高血糖素当血糖水平降低时在体内释放，且具有造成肝脏将储存的糖原转化成葡萄糖(其被释放进血流中从而升高血糖水平)的活性。GLP1响应于营养物在肠腔中的存在在体内在肠L细胞中产生。一旦进入循环中，由于酶二肽基肽酶的快速降解，天然GLP1在人类中具有仅几分钟的半衰期。GLP1具有许多生理功能，包括以葡萄糖依赖性的方式增加来自胰腺的胰岛素分泌，降低来自胰腺的胰高血糖素分泌，抑制胃排空和通过增加饱感而减少食物摄入。增加的胰岛素分泌会导致循环葡萄糖浓度的下降。可用于治疗代谢障碍的胰高血糖素和GLP-1的肽类似物公开在例如WO2013/004983中。

胃泌酸调节素(OXM)是胰高血糖素超家族的一个37氨基酸肽成员(Sherwood等人，Endocrine Reviews，2000，21(6)：619-670)，其包含胰高血糖素的整个29氨基酸序列，具有8个氨基酸的羧基端延伸，源自脑和肠中的前胰高血糖素原前体的组织特异性加工(Holst，Ann Rev Physiol，1997，59：257-271)。通过脑室内注射以及注射进下丘脑的室旁核和弓状核中而将OXM施用给大鼠，会抑制禁食以后的重新摄食(Dakin等人，Endocrinology，2001，142：4244-4250；Dakin等人，Endocrinology，2004，145：2687-2695)。长期中枢施用会导致减少的重量增加，这与食物摄入的减少相一致(Dakin等人，Am J Physiol Endocrinol Metab，2002，283：E1173-E1177)。每天2次的周围注射也会导致减少的体重增加和体脂肪率(Dakin等人，Endocrinology，2004，145：2687-2695)。可用于减少食物摄入的OXM的类似物公开在例如WO2006/134340和WO2008/071972中。

尽管有显著的进步，鉴别可用作药物的物质的过程仍然是一个复杂的且在许多情况下不能预见的领域。为了可用作治疗剂，化合物必须具有合适的性能范围。例如，除了在目标生物靶标处具有效力以外，化合物必须具有良好的体内药代动力学性能和低毒性，且具有适当的物理性能(例如溶解度)。

在肽治疗剂的领域，天然肽或其类似物经常遭受差药代动力学性能；经常发现这样的化合物具有高清除率和/或对降解敏感，从而导致短的作用持续时间。研究已经导致具有改善的药代动力学性能的肽治疗剂的鉴别。例如，WO201I/075393公开了在GLP1和/或胰高血糖素受体处具有活性的肽，并教导，为了实现延长的半衰期/延长的作用持续时间，所述肽可以衍生化，含有酰化的或烷基化的氨基酸。

但是，仍然需要这样的其它化合物：其具有合适性能使得它们作为治疗剂是有效的；特别是具有与改善的药代动力学性能相组合的有效生物活性。

技术实现要素：

本发明提供了一种肽激素类似物，其为：

包含式(I)的化合物

X-V

(I)

其中X代表可从前胰高血糖素原衍生出的肽激素或其类似物；且

V代表包含至少四个氨基酸残基的C-端延伸氨基酸序列，所述氨基酸残基中的至少三个是His残基；

或所述化合物的衍生物；

或所述化合物或所述衍生物的药学上可接受的盐。

本发明的发明人已经鉴别出了具有C-端延伸氨基酸序列的肽激素类似物，其具有一定范围的优良生物学特性。所述肽激素类似物具有改善的药代动力学性能，同时保留在目标生物靶标处的足够活性。具体地，所述化合物在皮下施用以后体内表现出有效的且延长的作用持续时间。另外，与不具有本发明的C-端延伸序列的肽不同，本发明的肽激素类似物在皮下施用以后没有表现出血浆浓度水平的初始“波峰”或“爆发”，或任何这样的“爆发”显著地减小。这会减小可能的副作用的可能性和/或严重程度，所述副作用可能与肽激素类似物的高循环水平有关。鉴于高极性的C-端延伸序列(其含有多个集中在肽结构的单个区域中的带电荷的残基)的存在，肽激素类似物具有这样的性能范围是惊人的。

本发明还提供了一种药物组合物，其包含根据本发明的肽激素类似物以及药学上可接受的载体和任选的其它治疗剂。

本发明还提供了用作药物的根据本发明的肽激素类似物或包含所述肽激素类似物的药物组合物。根据本发明的肽激素类似物或药物组合物可以用于预防或治疗肥胖和/或糖尿病，增加受试者的能量消耗，改善受试者中的胰岛素释放，改善受试者中的碳水化合物代谢，改善受试者的脂质特性，减小受试者的食欲，减少受试者的食物摄入，减少受试者的卡路里摄入，改善受试者的碳水化合物耐受性，和/或用作细胞保护剂。

本发明还提供了一种治疗或预防受试者中的疾病或障碍或其它不希望的生理状态的方法，所述方法包括施用治疗有效量的根据本发明的肽激素类似物或包含所述肽激素类似物的药物组合物。还提供了一种治疗或预防受试者的肥胖和/或糖尿病、增加受试者的能量消耗、改善受试者中的胰岛素释放、改善受试者中的碳水化合物代谢、改善受试者的脂质特性、减小受试者的食欲、减少受试者的食物摄入，减少受试者的卡路里摄入，改善受试者的碳水化合物耐受性和/或在受试者中提供细胞保护的方法，所述方法包括施用治疗有效量的本发明的肽激素类似物或包含所述肽激素类似物的药物组合物。

本发明还提供了根据本发明的肽激素类似物用于制备药物的用途，所述药物用于预防或治疗肥胖和/或糖尿病、增加受试者的能量消耗、改善受试者中的胰岛素释放、改善受试者中的碳水化合物代谢、改善受试者的脂质特性、减小受试者的食欲、减少受试者的食物摄入、减少受试者的卡路里摄入、改善受试者的碳水化合物耐受性和/或用作细胞保护剂。

本发明还提供了一种为了美容目的在受试者中造成重量减轻或预防重量增加的方法，所述方法包括施用有效量的本发明的肽激素类似物或包含所述肽激素类似物的组合物。

附图说明

图1显示了本发明的肽激素类似物的氨基酸序列。以N-末端残基在左侧呈现了图1的表中的肽类似物(由标题为“1”的列指示)。每种肽激素类似物的氨基酸序列分在两页中，残基编号1-16是在第一页上，且剩余的残基是在下一页上)。在表中含有邻近C-端氨基酸残基的指示“NH2”的类似物具有C-端酰胺基(即所述C-端氨基酸残基具有-CONH₂基团替代C-端羧酸)。图1也显示了与本发明的肽激素类似物接触以后过表达人胰高血糖素受体或人GLP-1受体的细胞中与cAMP信号传递有关的数据。图1也显示了本发明的肽激素类似物在小鼠和大鼠中的总结性食物摄入数据。

图2显示了施用本发明的化合物(G1698)和不具有根据本发明的C-端延伸氨基酸序列的比较化合物(G1697)的小鼠中的体内饲喂研究的结果。如在图2中所示，与比较化合物相比，G1698表现出更有效的和更持久的相对于盐水对照的累积食物摄入减少。

图3显示了小鼠中的体内饲喂研究的结果，所述小鼠施用了(a)本发明的化合物(G1718)和(b)不具有根据本发明的C-端延伸氨基酸序列的比较化合物(G1717)。如在图3中所示，与比较化合物相比，G1718表现出更有效的和更持久的相对于盐水对照的累积食物摄入减少。

图4显示了小鼠中的体内饲喂研究的结果，所述小鼠施用了(a)本发明的化合物(G1722)和(b)不具有根据本发明的C-端延伸氨基酸序列的比较化合物(G1721)。如在图4中所示，与比较化合物相比，G1722表现出更有效的和更持久的相对于盐水对照的体重增加的减小。

图5显示了小鼠中的体内饲喂研究的结果，所述小鼠施用了本发明的化合物(G1781)和不具有根据本发明的C-端延伸氨基酸序列的比较化合物(G1779)。如在图5中所示，与比较化合物相比，G1781表现出更有效的和更持久的相对于盐水对照的体重增加的减小。

图6显示了使用本发明的化合物(G2051)在大鼠中的7天体内药代动力学研究的结果，从而证实，G2051的血浆浓度在整个实验中保持稳定，并且在以1.2∶1摩尔比在10μl ZnCl₂水溶液中将2mg化合物皮下施用给4只大鼠以后没有观察到血浆浓度水平的初始增加或“波峰”。

图7显示了使用不具有根据本发明的C-端延伸氨基酸序列的比较化合物(G94、G162、G200、G202)在大鼠中的3天体内药代动力学研究的结果。对于那些化合物中的每一种，在以1∶1摩尔比在20μl ZnCl₂水溶液中将2mg每种化合物皮下施用给4只大鼠以后观察到血浆浓度水平的初始增加或“波峰”。

序列表

在本申请中列出的氨基酸序列用氨基酸的标准字母缩写示出。本文中给出的具体序列涉及本发明的具体的优选实施方案。

定义

为了便于阅读本公开内容的多个实施方案，提供了以下具体术语的解释：

动物：活的多细胞脊椎生物，该范畴包括，例如，哺乳动物和鸟。术语哺乳动物包括人和非人哺乳动物。类似地，术语”受试者”包括人和兽受试者。

食欲：对食物的天然的欲望或渴望。在一个实施方案中，通过调查来测量食欲，以评估对食物的欲望。增加的食欲通常导致增加的摄食行为。

食欲抑制剂：降低对食物的欲望的化合物。商购可得的食欲抑制剂包括、但不限于：安非拉酮(二乙胺苯酮)、芬特明、马吲哚和苯丙醇胺芬氟拉明、右芬氟拉明和氟西汀。

身体质量指数(BMI)：用于测量体重的数学公式，有时也称为克托莱指数(Quetelet指数)。通过将重量(kg)除以身高²(m²)来计算BMI。对男性和女性来说，被接受为“正常”的现行标准是20-24.9kg/m²的BMI。在一个实施方案中，大于25kg/m²的BMI可以用于鉴别肥胖的受试者。I级肥胖(其有时被称作“超重”而不是肥胖)对应于25-29.9kg/m²的BMI。II级肥胖对应于30-40kg/m²的BMI；且III级肥胖对应于大于40kg/m²的BMI(Jequier，Am.J Clin.Nutr.45：1035-47，1987)。理想的体重将基于身高、体型、骨结构和性别而在物种间和个体间变化。

心脏保护：表示保护心脏细胞(和特别是心肌细胞)免于细胞凋亡、坏死性细胞死亡或变性(功能缺失)。心脏保护最经常在心肌梗塞以后需要，但是也可以用在遭受缺血性心脏病(例如心绞痛)的受试者中。

保守置换：在多肽中的一个氨基酸残基被另一个生物学上相似的残基替代。术语“保守变化”也包括使用被取代的氨基酸(即其一个或多个原子被另一种原子或基团替代的氨基酸)来替换原始氨基酸，前提条件是，所述多肽保留它的活性，或前提条件是，针对所述被置换的多肽产生的抗体也与未被置换的多肽发生免疫反应。典型的、但是非限制性的保守置换是：脂族氨基酸Ala、Val、Leu和Ile之间的彼此替换；含羟基的残基Ser和Thr的互换，酸性残基Asp和Glu的互换，含酰胺的残基Asn和Gln之间的互换，碱性残基Lys和Arg的互换，芳族残基Phe和Tyr的互换，和小尺寸氨基酸Ala、Ser、Thr、Met和Gly的互换。另外的保守置换包括另一个具有类似空间或立体构型的氨基酸对一个氨基酸的替换，例如Asn与Asp的互换，或Gln与Glu的互换。

表1：保守氨基酸置换的非限制性例子

非保守置换：在多肽中的一个氨基酸残基被另一个非生物学上相似的残基替代。例如，一个氨基酸残基被另一个具有实质上不同的电荷、实质上不同的疏水性或实质上不同的空间或立体构型的残基替代。

短语“替代氨基酸”包括由保守和非保守置换产生的替代氨基酸。除了在天然存在的多肽中通常发现的20种常见氨基酸以外，罕见氨基酸(例如，刀豆氨酸、鸟氨酸和5-羟基色氨酸)和人造氨基酸(即在体内通常不会发现的氨基酸，例如叔丁基甘氨酸)可以用作根据本发明的“替代氨基酸”。可以使用氨基酸的任何手性形式。

细胞保护：表示保护细胞免于细胞凋亡、坏死性细胞死亡或变性(功能缺失)。

糖尿病：因为内源性胰岛素缺乏和/或胰岛素敏感性的缺陷，细胞不能运输内源性葡萄糖穿过它们的膜。糖尿病是受损的碳水化合物、蛋白质以及脂肪代谢的慢性综合征，其归因于胰岛素分泌不足或者靶组织胰岛素抗性。它以两种主要的形式发生：胰岛素依赖型糖尿病(IDDM，I型)和非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM，II型)，它们在病因学、病理学、遗传学、发病年龄以及治疗上是不同的。

所述糖尿病的两种主要形式都以不能用控制葡萄糖体内稳态所需的量和精确定时来递送胰岛素为特征。I型糖尿病或胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)由β细胞的破坏引起，所述破坏会导致内源性胰岛素的水平不足。II型糖尿病或非胰岛素依赖型糖尿病由身体对胰岛素的敏感性的缺陷和胰岛素产生的相对缺乏引起。

能量代谢：身体必须消耗一定量的能量来维持正常代谢。在文明人中，这经常设定在每天约2,800卡路里。如果食物消耗不能提供该量，会造成重量减轻。但是，能量代谢也受到调节，并且，例如，认为胰高血糖素的施用会增加代谢速率，使得需要较大的食物摄入来实现能量平衡和维持重量。因而，如果食物摄入维持在普通水平，但是能量代谢增加，将会造成重量减轻。

食物摄入：个体消费的食物的量。食物摄入可以用体积或重量来测量。例如，食物摄入可以是个体消费的食物的总量。或者，食物摄入可以是个体的蛋白质、脂肪、碳水化合物、胆固醇、维生素、矿物质或任何其它食物组分的量。“蛋白质摄入”表示个体消费的蛋白质的量。类似地，“脂肪摄入”、“碳水化合物摄入”、“胆固醇摄入”、“维生素摄入”和“矿物质摄入”表示个体消费的蛋白质、脂肪、碳水化合物、胆固醇、维生素或矿物质的量。

GLP1：胰高血糖素-样肽1(GLP1)源自高血糖素原基因的转录产物。GLP1的生物活性形式是被称作GLP1_(7-37)和GLP1_(7-36)-NH₂的截短形式(即C-端具有-CONH₂基团以替代羧酸)。

人GLP1_(7-37)的序列是His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly。

人GLP1_(7-36)-NH₂的序列是His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg--CONH₂。

胰高血糖素：胰高血糖素是从高血糖素原基因衍生出的肽。它是人类中的29-氨基酸多肽且具有以下序列：

His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr。

超极化：细胞的膜电位的降低。抑制性神经递质通过超极化抑制神经冲动的传递。该超极化被称为抑制性突触后电位(IPSP)。尽管细胞的阈电压是不带电的，但是超极化的细胞需要较强的兴奋性刺激以达到阈值。

神经保护：表示保护神经系统内(优选地中枢神经系统内)的神经元免于细胞凋亡、坏死性细胞死亡或变性(功能缺失)。在脑损伤(例如在物理创伤或非创伤性损伤诸如中风、脑肿瘤、感染、中毒、低氧、缺血、脑病或物质滥用引起的那些)以后，可能需要神经保护性治疗，包括与本发明的各个方面有关的那些。在具有慢性神经变性疾病诸如阿尔茨海默氏病、帕金森病、Gehrig氏病或亨廷顿病的受试者中，也可能指示神经保护性治疗，包括与本发明的各个方面有关的那些。

正常的日常饮食：给定物种的个体的平均食物摄入。正常的日常饮食可以用热量摄入、蛋白质摄入、碳水化合物摄入和/或脂肪摄入的方式来表示。人的正常的日常饮食通常包含以下热量：约2,000、约2,400或约2,800至显著更多的卡路里。此外，人的正常的日常饮食通常包括约12g至约45g蛋白质、约120g至约610g碳水化合物和约11g至约90g脂肪。低热量饮食不会超过人个体的正常热量摄入的约85％，且优选地不超过约70％。

在动物中，热量和营养需求随动物的物种和大小而变化。例如，在猫中，每磅的总热量摄入、以及蛋白质、碳水化合物和脂肪的分布百分比随猫的年龄和生殖状态而变化。但是，对猫来说一般指南为40卡/磅/天(18.2卡/千克/天)。约30％至约40％应为蛋白质，约7％至约10％应为碳水化合物，且约50％至约62.5％应来源于脂肪摄入。本领域技术人员可以容易地鉴别任何物种的个体的正常的日常饮食。

肥胖：一种病症，其中过多的体脂肪可能使个人处于健康风险中(参见Barlow和Dietz，Pediatrics 102：E29，1998；National Institutes of Health，National Heart，Lung，and Blood Institute(NHLBI)，Obes.Res.6(增刊2)：51S-209S，1998)。过多的体脂肪是能量摄入和能量消耗的失衡的结果。例如，身体质量指数(BMI)可以用于评估肥胖。在一个常用的惯例中，25.0kg/m²至29.9kg/m²的BMI是超重的，而30kg/m²或更大的BMI是肥胖的。

在另一个惯例中，腰围被用于评估肥胖。在该惯例中，在男性中，102cm或更大的腰围被认为是肥胖的，而在女性中，89cm或更大的腰围被认为是肥胖的。强有力的证据表明，肥胖影响个体的发病率和死亡率。例如，肥胖的个体处于增加的尤其是心脏病、非胰岛素依赖型(2型)糖尿病、高血压、中风、癌症(例如子宫内膜癌、乳腺癌、前列腺癌和结肠癌)、血脂异常、胆囊疾病、睡眠呼吸暂停、生育力降低和骨关节炎的风险中(参见Lyznicki等人，Am.Fam.Phys.63：2185，2001)。

超重：其重量超过他们的理想体重的个体。超重个体可以是肥胖的，但不一定是肥胖的。例如，超重个体是希望减轻其重量的任何个体。在一个惯例中，超重个体是具有25.0kg/m²至29.9kg/m²的BMI的个体。

胃泌酸调节素(OXM)：胃泌酸调节素是胰高血糖素超家族的37氨基酸肽成员，其包含胰高血糖素的整个29氨基酸序列，具有8个氨基酸的羧基端延伸，源自脑和肠中的前胰高血糖素原前体的组织特异性加工。人OXM序列(其与大鼠和仓鼠相同)如下：

His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-Lys-Arg-Asn-Arg-Asn-Asn-Ile-Ala。

聚乙二醇化的和聚乙二醇化：使聚(亚烷基二醇)，优选活化的聚(亚烷基二醇)反应以形成共价键的过程。可以使用促进剂，例如氨基酸，例如赖氨酸。尽管“聚乙二醇化”经常使用聚(乙二醇)或其衍生物诸如甲氧基聚(乙二醇)进行，但是该术语在本文中不限于使用甲氧基聚(乙二醇)，而是还包括使用任何其它有用的聚(亚烷基二醇)，例如聚(丙二醇)。

pI：pI是等电点的缩写。有时使用的一个替代缩写为IEP。它是特定分子不带净电荷时的pH。在低于其pI的pH，蛋白质或肽携带净正电荷。在高于其pI的pH，蛋白质或肽携带净负电荷。蛋白质和肽可以根据它们的等电点使用被称为等电聚焦法的技术来分离，所述等电聚焦法是利用包含在聚丙烯酰胺凝胶内的pH梯度的电泳法。

周围施用：在中枢神经系统外的施用。周围施用不包括直接施用至脑。周围施用包括，但不限于血管内、肌肉内、皮下、吸入、口服、直肠、透皮或鼻内施用。

多肽：一种聚合物，其中单体为通过酰胺键连接在一起的氨基酸残基。当氨基酸为α-氨基酸时，可以使用L-光学异构体或D-光学异构体，L-异构体是优选的。本文中使用的术语“多肽”或“蛋白质”包括任何氨基酸序列，并包括修饰的序列诸如糖蛋白。术语“多肽”涵盖天然存在的蛋白质，以及重组地或合成地产生的蛋白质。术语“多肽片段”表示多肽的一部分，例如在结合受体中表现出至少一个有用序列的片段。术语“多肤的功能片段”表示保留所述多肽的活性的所有多肽片段。生物功能肽还可以包括融合蛋白，其中目标肽已经与不会降低其所需活性的另一个肽融合。

皮下施用：皮下施用是将物质施用至存在于皮肤的真皮和下面的组织之间的皮下脂肪层。皮下施用可以是通过使用皮下注射针注射，所述皮下注射针安装到例如注射器或“笔”型注射装置。可以使用其它施用方法例如显微操作针。使用皮下注射针的注射通常导致接受者一定程度的疼痛。这种疼痛可以通过使用局部麻醉药或镇痛药来掩盖。但是，用于减少注射的感知疼痛的常用方法是仅仅在即将注射前或注射过程中分散受试者的注意力。可以如下使疼痛最小化：通过使用相对小规格的皮下注射针，通过注射相对小体积的物质以及通过避免过酸性或过碱性的组合物，所述过酸性或过碱性的组合物可能造成受试者感受到在注射部位处的“刺痛”感。具有pH 4至pH 10的pH的组合物通常被认为是在舒适方面可容忍的。

治疗有效量：足以阻止障碍的发展或造成障碍的消退的剂量，或者能够减轻障碍的迹象或征状的剂量，或者能够实现期望的结果的剂量。在几个实施方案中，本发明的化合物的治疗有效量是足以抑制或终止重量增加的量，或者足以降低食欲的量，或者足以减少热量摄入或食物摄入或增加能量消耗的量。

具体实施方式

根据本发明的第一方面，提供了一种肽激素类似物，其为：包含式(I)的化合物

X-V

(I)

其中

X代表可从前胰高血糖素原衍生出的肽激素或其类似物；且

V代表包含至少四个氨基酸残基的C-端延伸氨基酸序列，所述氨基酸残基中的至少三个是His残基；

或所述化合物的衍生物；

或所述化合物或所述衍生物的药学上可接受的盐。

X是可从前胰高血糖素原衍生出的肽激素或其类似物。优选地，X选自：胰高血糖素或其类似物、GLP1或其类似物和胃泌酸调节素或其类似物；更优选地胰高血糖素或其类似物或GLP1或其类似物；更优选地胰高血糖素或其类似物。

在某些实施方案中，X是前胰高血糖素原衍生的肽激素的类似物。如本文中定义的，类似物是与天然前胰高血糖素原衍生的肽激素具有至少50％序列同源性的肽序列，优选地至少60％序列同源性，更优选地至少70％序列同源性；更优选地至少80％序列同源性；更优选地至少90％序列同源性。在某些实施方案中，类似物含有与天然前胰高血糖素原衍生的肽激素的氨基酸序列对应的氨基酸序列，但是所述类似物含有1-14个选自置换、插入和缺失的氨基酸修饰，优选地，所述类似物含有1-13个、1-12个、1-11个、1-10个、1-9个、1-8个、1-7个、1-6个、1-5个、1-4个、1-3个或1-2个来自天然前胰高血糖素原衍生的肽激素的氨基酸序列的氨基酸修饰。优选地，所述修饰是置换，即所述类似物含有1-14个、113个、1-12个、1-11个、1-10个、1-9个、1-8个、1-7个、1-6个、1-5个、1-4个、1-3个或1-2个来自天然前胰高血糖素原衍生的肽激素的氨基酸序列的氨基酸置换(更优选地保守置换)。

在一个实施方案中，X是含有来自超过一种前胰高血糖素原衍生的肽激素的氨基酸序列的类似物，例如X可以含有来自胰高血糖素和GLP-1的氨基酸序列。

在一个优选的实施方案中，X是胰高血糖素的类似物，且代表具有式(III)的氨基酸序列：

His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Xaa¹⁰-Ser-Xaa¹²-Xaa¹³-Leu-Xaa¹⁵-Xaa¹⁶-Xaa¹⁷-Xaa¹⁸-Ala-Xaa²⁰-Xaa²¹-Phe-Xaa²³-Xaa²⁴-Trp-Leu-Leu-Asn-Xaa²⁹[SEQ ID NO 289]

(III)

其中Xaa¹⁰选自Tyr和Leu；

Xaa¹²选自Lys、His和Arg；

Xaa¹³选自Tyr、Gln和His；

Xaa¹⁵选自Asp和Glu；

Xaa¹⁶选自Glu、Gln和Ser；

Xaa¹⁷选自Arg、His和Lys；

Xaa¹⁸选自Arg和Lys；

Xaa²⁰选自His和Gln；

Xaa²¹选自Glu、His和Asp；

Xaa²³选自Ile和Val；

Xaa²⁴选自Gln和Glu；且

Xaa²⁹选自Thr和Gly。

以N-端在左上显示了上面式(III)的氨基酸序列。C-端延伸氨基酸序列(即V基团)连接至在式(III)的序列的右下处的残基。除非另外指出，否则式(III)的序列中的氨基酸残基是L-氨基酸。

在式(III)中，Xaa¹⁰选自Tyr和Leu。在一个优选的实施方案中，Xaa¹⁰是Tyr。在一个实施方案中，Xaa¹⁰是Leu。

在式(III)中，Xaa¹²选自Lys、His和Arg。在一个优选的实施方案中，Xaa¹²是Lys。在一个实施方案中，Xaa¹²是His。在一个实施方案中，Xaa¹²是Arg。

在式(III)中，Xaa¹³选自Tyr、Gln和His。在一个优选的实施方案中，Xaa¹³是Tyr。在一个实施方案中，Xaa¹³是His。在一个实施方案中，Xaa¹³是Gln。在一个实施方案中，Xaa¹³选自Tyr和His。

在式(III)中，Xaa¹⁵选自Asp和Glu。在一个优选的实施方案中，Xaa¹⁵是Asp。在一个实施方案中，Xaa¹⁵是Glu。

在式(III)中，Xaa¹⁶选自Glu、Gln和Ser。在一个实施方案中，Xaa¹⁶是Ser。在一个优选的实施方案中，Xaa¹⁶是Glu。在一个优选的实施方案中，Xaa¹⁶是Gln。在一个优选的实施方案中，Xaa¹⁶选自Glu和Gln。

在式(III)中，Xaa¹⁷选自Arg、His和Lys。在一个优选的实施方案中，Xaa¹⁷是Arg。在一个优选的实施方案中，Xaa¹⁷是Lys。在一个实施方案中，Xaa¹⁷是His。在一个优选的实施方案中，Xaa¹⁷选自Arg和Lys。

在式(III)中，Xaa¹⁸选自Arg和Lys。在一个优选的实施方案中，Xaa¹⁸是Arg。在一个实施方案中，Xaa¹⁸是Lys。

在式(III)中，Xaa²⁰选自His和Gln。在一个优选的实施方案中，Xaa²⁰是His。在一个实施方案中，Xaa²⁰是Gln。

在式(III)中，Xaa²¹选自Glu、His和Asp。在一个优选的实施方案中，Xaa²¹是Glu。在一个实施方案中，Xaa²¹是Asp。在一个实施方案中，Xaa²¹是His。在一个实施方案中，Xaa²¹选自Glu和Asp。

在式(III)中，Xaa²³选自Ile和Val。在一个实施方案中，Xaa²³是Val。在一个优选的实施方案中，Xaa²³是Ile。

在式(III)中，Xaa²⁴选自Gln和Glu。在一个优选的实施方案中，Xaa²⁴是Gln。在一个优选的实施方案中，Xaa²⁴是Glu。

在式(III)中，Xaa²⁹选自Thr和Gly。在一个优选的实施方案中，Xaa²⁹是Thr。在一个优选的实施方案中，Xaa²⁹是Gly。

在一个优选的实施方案中，X具有式(III)，Xaa¹⁰是Tyr且Xaa¹⁶是Ser。

在一个优选的实施方案中，X具有式(III)，Xaa¹⁰是Tyr且Xaa²⁰是His。

在一个优选的实施方案中，X具有式(III)，Xaa¹⁶是Ser且Xaa²⁰是His。

在一个优选的实施方案中，X具有式(III)，Xaa¹⁰是Tyr，Xaa¹⁶是Ser且Xaa²⁰是His。

在一个优选的实施方案中，X具有式(III)，Xaa¹³是Tyr和/或Xaa¹⁵是Asp和/或Xaa¹⁷是Arg和/或Xaa¹⁸是Arg和/或Xaa²¹是Glu和/或Xaa²³是Val。

在一个优选的实施方案中，X具有式(III)，Xaa¹³是Tyr且Xaa¹⁵是Asp。

在一个优选的实施方案中，X具有式(III)，Xaa¹³是Tyr且Xaa¹⁷是Arg。

在一个优选的实施方案中，X具有式(III)，Xaa¹³是Tyr且Xaa¹⁸是Arg。

在一个优选的实施方案中，X具有式(III)，Xaa¹³是Tyr且Xaa²¹是Glu。

在一个优选的实施方案中，X具有式(III)，Xaa¹³是Tyr且Xaa²³是Val。

在一个优选的实施方案中，X具有式(III)，Xaa¹⁵是Asp且Xaa¹⁷是Arg。

在一个优选的实施方案中，X具有式(III)，Xaa¹⁵是Asp且Xaa¹⁸是Arg。

在一个优选的实施方案中，X具有式(III)，Xaa¹⁵是Asp且Xaa²¹是Glu。

在一个优选的实施方案中，X具有式(III)，Xaa¹⁵是Asp且Xaa²³是Val。

在一个优选的实施方案中，X具有式(III)，Xaa¹⁷是Arg且Xaa¹⁸是Arg。

在一个优选的实施方案中，X具有式(III)，Xaa¹⁷是Arg且Xaa²¹是Glu。

在一个优选的实施方案中，X具有式(III)，Xaa¹⁷是Arg且Xaa²³是Val。

在一个优选的实施方案中，X具有式(III)，Xaa¹⁸是Arg且Xaa²¹是Glu。

在一个优选的实施方案中，X具有式(III)，Xaa¹⁸是Arg且Xaa²³是Val。

在一个优选的实施方案中，X具有式(III)，Xaa²¹是Glu且Xaa²³是Val。

在一个优选的实施方案中，X具有式(III)，Xaa¹⁰是Tyr，Xaa¹²是Lys，Xaa¹⁶是Ser且Xaa²⁰是His。

在一个优选的实施方案中，X具有式(III)，Xaa¹⁰是Tyr，Xaa¹²是Arg，Xaa¹⁶是Ser且Xaa²⁰是His。

在一个优选的实施方案中，X具有式(III)，Xaa¹⁰是Tyr，Xaa¹²是His，Xaa¹⁶是Ser且Xaa²⁰是His。

在一个优选的实施方案中，X具有式(III)，Xaa¹⁰是Tyr，Xaa¹³是Tyr，Xaa¹⁶是Ser且Xaa²⁰是His。

在一个优选的实施方案中，X具有式(III)，Xaa¹⁰是Tyr，Xaa¹³是His，Xaa¹⁶是Ser且Xaa²⁰是His。

在一个优选的实施方案中，X具有式(III)，Xaa¹⁰是Tyr，Xaa¹⁵是Asp，Xaa¹⁶是Ser且Xaa²⁰是His。

在一个优选的实施方案中，X具有式(III)，Xaa¹⁰是Tyr，Xaa¹⁵是Glu，Xaa¹⁶是Ser且Xaa²⁰是His。

在一个优选的实施方案中，X具有式(III)，Xaa¹⁰是Tyr，Xaa¹⁶是Ser，Xaa¹⁷是Arg且Xaa²⁰是His。

在一个优选的实施方案中，X具有式(III)，Xaa¹⁰是Tyr，Xaa¹⁶是Ser，Xaa¹⁷是Lys且Xaa²⁰是His。

在一个优选的实施方案中，X具有式(III)，Xaa¹⁰是Tyr，Xaa¹⁶是Ser，Xaa¹⁸是Arg且Xaa²⁰是His。

在一个优选的实施方案中，X具有式(III)，Xaa¹⁰是Tyr，Xaa¹⁶是Ser，Xaa¹⁸是Lys且Xaa²⁰是His。

在一个优选的实施方案中，X具有式(III)，Xaa¹⁰是Tyr，Xaa¹⁶是Ser，Xaa²⁰是His且Xaa²¹是Glu。

在一个优选的实施方案中，X具有式(III)，Xaa¹⁰是Tyr，Xaa¹⁶是Ser，Xaa²⁰是His且Xaa²¹是Asp。

在一个优选的实施方案中，X具有式(III)，Xaa¹⁰是Tyr，Xaa¹⁶是Ser，Xaa²⁰是His且Xaa²³是Val。

在一个优选的实施方案中，X具有式(III)，Xaa¹⁰是Tyr，Xaa¹⁶是Ser，Xaa²⁰是His且Xaa²³是Ile。

在一个优选的实施方案中，X具有式(III)，Xaa¹⁰是Tyr，Xaa¹⁶是Ser，Xaa²⁰是His且Xaa²⁴是Gln。

在一个优选的实施方案中，X具有式(III)，Xaa¹⁰是Tyr，Xaa¹⁶是Ser，Xaa²⁰是His且Xaa²⁴是Glu。

在一个优选的实施方案中，X具有式(III)，Xaa¹⁰是Tyr，Xaa¹⁶是Ser，Xaa²⁰是His且Xaa²⁹是Thr。

在一个优选的实施方案中，X具有式(III)，Xaa¹⁰是Tyr，Xaa¹⁶是Ser，Xaa²⁰是His且Xaa²⁹是Gly。

在一个优选的实施方案中，X具有式(III)，Xaa¹⁰是Tyr，Xaa¹³是Tyr，Xaa¹⁵是Asp，Xaa¹⁶是Ser且Xaa²⁰是His。

在一个优选的实施方案中，X具有式(III)，Xaa¹⁰是Tyr，Xaa¹³是Tyr，Xaa¹⁶是Ser，Xaa¹⁷是Arg且Xaa²⁰是His。

在一个优选的实施方案中，X具有式(III)，Xaa¹⁰是Tyr，Xaa¹³是Tyr，Xaa¹⁶是Ser，Xaa¹⁸是Arg且Xaa²⁰是His。

在一个优选的实施方案中，X具有式(III)，Xaa¹⁰是Tyr，Xaa¹³是Tyr，Xaa¹⁶是Ser，Xaa²⁰是His且Xaa²¹是Glu。

在一个优选的实施方案中，X具有式(III)，Xaa¹⁰是Tyr，Xaa¹³是Tyr，Xaa¹⁶是Ser，Xaa²⁰是His且Xaa²³是Val。

在一个优选的实施方案中，X具有式(III)，Xaa¹⁰是Tyr，Xaa¹⁵是Asp，Xaa¹⁶是Ser，Xaa¹⁷是Arg且Xaa²⁰是His。

在一个优选的实施方案中，X具有式(III)，Xaa¹⁰是Tyr，Xaa¹⁵是Asp，Xaa¹⁶是Ser，Xaa¹⁸是Arg且Xaa²⁰是His。

在一个优选的实施方案中，X具有式(III)，Xaa¹⁰是Tyr，Xaa¹⁵是Asp，Xaa¹⁶是Ser，Xaa²⁰是His且Xaa²¹是Glu。

在一个优选的实施方案中，X具有式(III)，Xaa¹⁰是Tyr，Xaa¹⁵是Asp，Xaa¹⁶是Ser，Xaa²⁰是His且Xaa²³是Val。

在一个优选的实施方案中，X具有式(III)，Xaa¹⁰是Tyr，Xaa¹⁶是Ser，Xaa¹⁷是Arg，Xaa¹⁸是Arg且Xaa²⁰是His。

在一个优选的实施方案中，X具有式(III)，Xaa¹⁰是Tyr，Xaa¹⁶是Ser，Xaa¹⁷是Arg，Xaa²⁰是His且Xaa²¹是Glu。

在一个优选的实施方案中，X具有式(III)，Xaa¹⁰是Tyr，Xaa¹⁶是Ser，Xaa¹⁷是Arg，Xaa²⁰是His且Xaa²³是Val。

在一个优选的实施方案中，X具有式(III)，Xaa¹⁰是Tyr，Xaa¹⁶是Ser，Xaa¹⁸是Arg，Xaa²⁰是His且Xaa²¹是Glu。

在一个优选的实施方案中，X具有式(III)，Xaa¹⁰是Tyr，Xaa¹⁶是Ser，Xaa¹⁸是Arg，Xaa²⁰是His且Xaa²³是Val。

在一个优选的实施方案中，X具有式(III)，Xaa¹⁰是Tyr，Xaa¹⁶是Ser，Xaa²⁰是His，Xaa²¹是Glu且Xaa²³是Val。

在一个优选的实施方案中，X具有式(III)，Xaa¹⁰是Tyr，Xaa¹³是Tyr，Xaa¹⁵是Asp，Xaa¹⁷是Arg，Xaa¹⁸是Arg，Xaa²⁰是His，Xaa²¹是Glu且Xaa²³是Val。

在一个优选的实施方案中，X具有式(III)，Xaa¹⁰是Tyr，Xaa¹²是Lys，Xaa¹³是Tyr，Xaa¹⁵是Asp，Xaa¹⁷是Arg，Xaa¹⁸是Arg，Xaa²⁰是His，Xaa²¹是Glu且Xaa²³是Val。

在一个优选的实施方案中，X具有式(III)，Xaa¹⁰是Tyr，Xaa¹²是Arg，Xaa¹³是Tyr，Xaa¹⁵是Asp，Xaa¹⁷是Arg，Xaa¹⁸是Arg，Xaa²⁰是His，Xaa²¹是Glu且Xaa²³是Val。

在一个优选的实施方案中，X具有式(III)，Xaa¹⁰是Tyr，Xaa¹³是Tyr，Xaa¹⁵是Asp，Xaa¹⁶是Glu，Xaa¹⁷是Arg，Xaa¹⁸是Arg，Xaa²⁰是His，Xaa²¹是Glu且Xaa²³是Val。

在一个优选的实施方案中，X具有式(III)，Xaa¹⁰是Tyr，Xaa¹³是Tyr，Xaa¹⁵是Asp，Xaa¹⁶是Ser，Xaa¹⁷是Arg，Xaa¹⁸是Arg，Xaa²⁰是His，Xaa²¹是Glu且Xaa²³是Val。

在一个优选的实施方案中，X具有式(III)，Xaa¹⁰是Tyr，Xaa¹³是Tyr，Xaa¹⁵是Asp，Xaa¹⁷是Arg，Xaa¹⁸是Arg，Xaa²⁰是His，Xaa²¹是Glu，Xaa²³是Val且Xaa²⁴是Gln。

在一个优选的实施方案中，X具有式(III)，Xaa¹⁰是Tyr，Xaa¹³是Tyr，Xaa¹⁵是Asp，Xaa¹⁷是Arg，Xaa¹⁸是Arg，Xaa²⁰是His，Xaa²¹是Glu，Xaa²³是Val且Xaa²⁴是Glu。

在一个优选的实施方案中，X具有式(III)，Xaa¹⁰是Tyr，Xaa¹³是Tyr，Xaa¹⁵是Asp，Xaa¹⁷是Arg，Xaa¹⁸是Arg，Xaa²⁰是His，Xaa²¹是Glu，Xaa²³是Val且Xaa²⁹是Gly。

在一个优选的实施方案中，X具有式(III)，Xaa¹⁰是Tyr，Xaa¹³是Tyr，Xaa¹⁵是Asp，Xaa¹⁷是Arg，Xaa¹⁸是Arg，Xaa²⁰是His，Xaa²¹是Glu，Xaa²³是Val且Xaa²⁹是Thr。

在一个优选的实施方案中，X具有式(III)，Xaa¹⁰是Tyr，Xaa¹³是Tyr，Xaa¹⁵是Asp，Xaa¹⁶是Ser，Xaa¹⁷是Arg，Xaa¹⁸是Arg，Xaa²⁰是His，Xaa²¹是Glu，Xaa²⁴是Gln且Xaa²³是Val。

在一个优选的实施方案中，X具有式(III)，Xaa¹⁰是Tyr，Xaa¹³是Tyr，Xaa¹⁵是Asp，Xaa¹⁶是Glu，Xaa¹⁷是Arg，Xaa¹⁸是Arg，Xaa²⁰是His，Xaa²¹是Glu，Xaa²⁴是Glu且Xaa²³是Val。

在一个特别优选的实施方案中，X具有式(III)，Xaa¹⁰是Tyr，Xaa¹²是Lys，Xaa¹³是Tyr，Xaa¹⁵是Asp，Xaa¹⁶是Glu或Gln，Xaa¹⁷是Lys或Arg，Xaa¹⁸是Arg，Xaa²⁰是His，Xaa²¹是Glu，且Xaa²³是Ile。

在一个特别优选的实施方案中，X具有式(III)，Xaa¹⁰是Tyr，Xaa¹²是Lys，Xaa¹³是Tyr，Xaa¹⁵是Asp，Xaa¹⁶是Glu，Xaa¹⁷是Lys或Arg，Xaa¹⁸是Arg，Xaa²⁰是His，Xaa²¹是Glu，且Xaa²³是Ile。

在一个特别优选的实施方案中，X具有式(III)，Xaa¹⁰是Tyr，Xaa¹²是Lys，Xaa¹³是Tyr，Xaa¹⁵是Asp，Xaa¹⁶是Gln，Xaa¹⁷是Lys或Arg，Xaa¹⁸是Arg，Xaa²⁰是His，Xaa²¹是Glu，且Xaa²³是Ile。

在一个特别优选的实施方案中，X具有式(III)，Xaa¹⁰是Tyr，Xaa¹²是Lys，Xaa¹³是Tyr，Xaa¹⁵是Asp，Xaa¹⁶是Glu或Gln，Xaa¹⁷是Lys，Xaa¹⁸是Arg，Xaa²⁰是His，Xaa²¹是Glu，且Xaa²³是Ile。

在一个特别优选的实施方案中，X具有式(III)，Xaa¹⁰是Tyr，Xaa¹²是Lys，Xaa¹³是Tyr，Xaa¹⁵是Asp，Xaa¹⁶是Glu或Gln，Xaa¹⁷是Arg，Xaa¹⁸是Arg，Xaa²⁰是His，Xaa²¹是Glu，且Xaa²³是Ile。

在一个特别优选的实施方案中，X具有式(III)，Xaa¹⁰是Tyr，Xaa¹²是Lys，Xaa¹³是Tyr，Xaa¹⁵是Asp，Xaa¹⁶是Glu或Gln，Xaa¹⁷是Lys或Arg，Xaa¹⁸是Arg，Xaa²⁰是His，Xaa²¹是Glu，Xaa²³是Ile，且Xaa²⁴是Glu。

在一个特别优选的实施方案中，X具有式(III)，Xaa¹⁰是Tyr，Xaa¹²是Lys，Xaa¹³是Tyr，Xaa¹⁵是Asp，Xaa¹⁶是Glu或Gln，Xaa¹⁷是Lys或Arg，Xaa¹⁸是Arg，Xaa²⁰是His，Xaa²¹是Glu，Xaa²³是Ile，且Xaa²⁴是Gln。

在一个特别优选的实施方案中，X具有式(III)，Xaa¹⁰是Tyr，Xaa¹²是Lys，Xaa¹³是Tyr，Xaa¹⁵是Asp，Xaa¹⁶是Glu或Gln，Xaa¹⁷是Lys或Arg，Xaa¹⁸是Arg，Xaa²⁰是His，Xaa²¹是Glu，Xaa²³是Ile，且Xaa²⁹是Thr。

在一个特别优选的实施方案中，X具有式(III)，Xaa¹⁰是Tyr，Xaa¹²是Lys，Xaa¹³是Tyr，Xaa¹⁵是Asp，Xaa¹⁶是Glu或Gln，Xaa¹⁷是Lys或Arg，Xaa¹⁸是Arg，Xaa²⁰是His，Xaa²¹是Glu，Xaa²³是Ile，且Xaa²⁹是Gly。

在一个特别优选的实施方案中，X具有式(III)，Xaa¹⁰是Tyr，Xaa¹²是Lys，Xaa¹³是Tyr，Xaa¹⁵是Asp，Xaa¹⁶是Glu，Xaa¹⁷是Arg，Xaa¹⁸是Arg，Xaa²⁰是His，Xaa²¹是Glu，且Xaa²³是Ile。

在一个特别优选的实施方案中，X具有式(III)，Xaa¹⁰是Tyr，Xaa¹²是Lys，Xaa¹³是Tyr，Xaa¹⁵是Asp，Xaa¹⁶是Gln，Xaa¹⁷是Arg，Xaa¹⁸是Arg，Xaa²⁰是His，Xaa²¹是Glu，且Xaa²³是Ile。

在一个特别优选的实施方案中，X具有式(III)，Xaa¹⁰是Tyr，Xaa¹²是Lys，Xaa¹³是Tyr，Xaa¹⁵是Asp，Xaa¹⁶是Glu，Xaa¹⁷是Lys，Xaa¹⁸是Arg，Xaa²⁰是His，Xaa²¹是Glu，且Xaa²³是Ile。

在一个特别优选的实施方案中，X具有式(III)，Xaa¹⁰是Tyr，Xaa¹²是Lys，Xaa¹³是Tyr，Xaa¹⁵是Asp，Xaa¹⁶是Gln，Xaa¹⁷是Lys，Xaa¹⁸是Arg，Xaa²⁰是His，Xaa²¹是Glu，且Xaa²³是Ile。

在一个特别优选的实施方案中，X具有式(III)，Xaa¹⁰是Tyr，Xaa¹²是Lys，Xaa¹³是Tyr，Xaa¹⁵是Asp，Xaa¹⁶是Glu，Xaa¹⁷是Lys或Arg，Xaa¹⁸是Arg，Xaa²⁰是His，Xaa²¹是Glu，Xaa²³是Ile且Xaa²⁴是Glu。

在一个特别优选的实施方案中，X具有式(III)，Xaa¹⁰是Tyr，Xaa¹²是Lys，Xaa¹³是Tyr，Xaa¹⁵是Asp，Xaa¹⁶是Glu，Xaa¹⁷是Lys或Arg，Xaa¹⁸是Arg，Xaa²⁰是His，Xaa²¹是Glu，Xaa²³是Ile且Xaa²⁴是Gln。

在一个特别优选的实施方案中，X具有式(III)，Xaa¹⁰是Tyr，Xaa¹²是Lys，Xaa¹³是Tyr，Xaa¹⁵是Asp，Xaa¹⁶是Gln，Xaa¹⁷是Lys或Arg，Xaa¹⁸是Arg，Xaa²⁰是His，Xaa²¹是Glu，Xaa²³是Ile且Xaa²⁴是Glu。

在一个特别优选的实施方案中，X具有式(III)，Xaa¹⁰是Tyr，Xaa¹²是Lys，Xaa¹³是Tyr，Xaa¹⁵是Asp，Xaa¹⁶是Glu，Xaa¹⁷是Lys或Arg，Xaa¹⁸是Arg，Xaa²⁰是His，Xaa²¹是Glu，Xaa²³是Ile且Xaa²⁹是Thr。

在一个特别优选的实施方案中，X具有式(III)，Xaa¹⁰是Tyr，Xaa¹²是Lys，Xaa¹³是Tyr，Xaa¹⁵是Asp，Xaa¹⁶是Glu，Xaa¹⁷是Lys或Arg，Xaa¹⁸是Arg，Xaa²⁰是His，Xaa²¹是Glu，Xaa²³是Ile且Xaa²⁹是Gly。

在一个特别优选的实施方案中，X具有式(III)，Xaa¹⁰是Tyr，Xaa¹²是Lys，Xaa¹³是Tyr，Xaa¹⁵是Asp，Xaa¹⁶是Gln，Xaa¹⁷是Lys或Arg，Xaa¹⁸是Arg，Xaa²⁰是His，Xaa²¹是Glu，Xaa²³是Ile且Xaa²⁹是Thr。

在一个特别优选的实施方案中，X具有式(III)，Xaa¹⁰是Tyr，Xaa¹²是Lys，Xaa¹³是Tyr，Xaa¹⁵是Asp，Xaa¹⁶是Glu或Gln，Xaa¹⁷是Lys，Xaa¹⁸是Arg，Xaa²⁰是His，Xaa²¹是Glu，Xaa²³是Ile且Xaa²⁴是Glu。

在一个特别优选的实施方案中，X具有式(III)，Xaa¹⁰是Tyr，Xaa¹²是Lys，Xaa¹³是Tyr，Xaa¹⁵是Asp，Xaa¹⁶是Glu或Gln，Xaa¹⁷是Lys，Xaa¹⁸是Arg，Xaa²⁰是His，Xaa²¹是Glu，Xaa²³是Ile且Xaa²⁴是Gln。

在一个特别优选的实施方案中，X具有式(III)，Xaa¹⁰是Tyr，Xaa¹²是Lys，Xaa¹³是Tyr，Xaa¹⁵是Asp，Xaa¹⁶是Glu或Gln，Xaa¹⁷是Arg，Xaa¹⁸是Arg，Xaa²⁰是His，Xaa²¹是Glu，Xaa²³是Ile且Xaa²⁴是Glu。

在一个特别优选的实施方案中，X具有式(III)，Xaa¹⁰是Tyr，Xaa¹²是Lys，Xaa¹³是Tyr，Xaa¹⁵是Asp，Xaa¹⁶是Glu或Gln，Xaa¹⁷是Arg，Xaa¹⁸是Arg，Xaa²⁰是His，Xaa²¹是Glu，Xaa²³是Ile且Xaa²⁴是Gln。

在一个特别优选的实施方案中，X具有式(III)，Xaa¹⁰是Tyr，Xaa¹²是Lys，Xaa¹³是Tyr，Xaa¹⁵是Asp，Xaa¹⁶是Glu或Gln，Xaa¹⁷是Lys，Xaa¹⁸是Arg，Xaa²⁰是His，Xaa²¹是Glu，Xaa²³是Ile且Xaa²⁹是Thr。

在一个特别优选的实施方案中，X具有式(III)，Xaa¹⁰是Tyr，Xaa¹²是Lys，Xaa¹³是Tyr，Xaa¹⁵是Asp，Xaa¹⁶是Glu或Gln，Xaa¹⁷是Lys，Xaa¹⁸是Arg，Xaa²⁰是His，Xaa²¹是Glu，Xaa²³是Ile且Xaa²⁹是Gly。

在一个特别优选的实施方案中，X具有式(III)，Xaa¹⁰是Tyr，Xaa¹²是Lys，Xaa¹³是Tyr，Xaa¹⁵是Asp，Xaa¹⁶是Glu或Gln，Xaa¹⁷是Arg，Xaa¹⁸是Arg，Xaa²⁰是His，Xaa²¹是Glu，Xaa²³是Ile且Xaa²⁹是Thr。

在一个特别优选的实施方案中，X具有式(III)，Xaa¹⁰是Tyr，Xaa¹²是Lys，Xaa¹³是Tyr，Xaa¹⁵是Asp，Xaa¹⁶是Glu或Gln，Xaa¹⁷是Arg，Xaa¹⁸是Arg，Xaa²⁰是His，Xaa²¹是Glu，Xaa²³是Ile且Xaa²⁹是Gly。

在一个特别优选的实施方案中，X具有式(III)，Xaa¹⁰是Tyr，Xaa¹²是Lys，Xaa¹³是Tyr，Xaa¹⁵是Asp，Xaa¹⁶是Glu或Gln，Xaa¹⁷是Lys或Arg，Xaa¹⁸是Arg，Xaa²⁰是His，Xaa²¹是Glu，Xaa²³是Ile，Xaa²⁴是Glu且Xaa²⁹是Thr。

在一个特别优选的实施方案中，X具有式(III)，Xaa¹⁰是Tyr，Xaa¹²是Lys，Xaa¹³是Tyr，Xaa¹⁵是Asp，Xaa¹⁶是Glu或Gln，Xaa¹⁷是Lys或Arg，Xaa¹⁸是Arg，Xaa²⁰是His，Xaa²¹是Glu，Xaa²³是Ile，Xaa²⁴是Gln且Xaa²⁹是Thr。

在一个特别优选的实施方案中，X具有式(III)，Xaa¹⁰是Tyr，Xaa¹²是Lys，Xaa¹³是Tyr，Xaa¹⁵是Asp，Xaa¹⁶是Glu或Gln，Xaa¹⁷是Lys或Arg，Xaa¹⁸是Arg，Xaa²⁰是His，Xaa²¹是Glu，Xaa²³是Ile，Xaa²⁴是Glu且Xaa²⁹是Gly。

在一个特别优选的实施方案中，X具有式(III)，Xaa¹⁰是Tyr，Xaa¹²是Lys，Xaa¹³是Tyr，Xaa¹⁵是Asp，Xaa¹⁶是Glu或Gln，Xaa¹⁷是Lys或Arg，Xaa¹⁸是Arg，Xaa²⁰是His，Xaa²¹是Glu，Xaa²³是Ile，Xaa²⁴是Gln且Xaa²⁹是Gly。

在一个实施方案中，其中X具有式(III)且Xaa¹²是Lys，Xaa¹³不是His。在一个实施方案中，其中X具有式(III)且Xaa¹³是His，Xaa¹⁷不是His。

在一个优选的实施方案中，X是GLP1的类似物，且代表具有式(IV)的氨基酸序列：

His-Xaa²-Xaa³-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Xaa¹⁰-Ser-Xaa¹²-Xaa¹³-Leu-Glu-Xaa¹⁶-Xaa¹⁷-Ala-Xaa¹⁹-Xaa²⁰-Xaa²¹-Phe-Xaa²³-Xaa²⁴-Trp-Leu-Xaa²⁷-Xaa²⁸-Xaa²⁹[SEQ ID NO 290]

(IV)

其中Xaa²选自Ser和Gly；

Xaa³选自Glu和Gln；

Xaa¹⁰选自Tyr和Leu；

Xaa¹²选自Lys和His；

Xaa¹³选自Tyr和Gln；

Xaa¹⁶选自Glu、Ala和Ser；

Xaa¹⁷选自Gln和Glu；

Xaa¹⁰选自Val、Ala、Ile和Leu；

Xaa²⁰选自Arg和His；

Xaa²¹选自Ile和Leu；

Xaa²³选自Ile和Val；

Xaa²⁴选自Glu和Gln；

Xaa²⁷选自Leu和Lys；

Xaa²⁸选自Asn、Lys和Gln；且

Xaa²⁹选自Gly和Thr。

以N-端在左上显示了上面式(IV)的氨基酸序列。C-端延伸氨基酸序列(即V基团)连接至在式(IV)的序列的右下处的残基。除非另外指出，否则式(IV)的序列中的氨基酸残基是L-氨基酸。

在式(IV)中，Xaa²选自Ser和Gly。在一个实施方案中，Xaa²是Ser。在一个实施方案中，Xaa²是Gly。

在式(IV)中，Xaa³选自Glu和Gln。在一个实施方案中，Xaa³是Glu。在一个实施方案中，Xaa³是Gln。

在式(IV)中，Xaa¹⁰选自Tyr和Leu。在一个实施方案中，Xaa¹⁰是Tyr。在一个实施方案中，Xaa¹⁰是Leu。

在式(IV)中，Xaa¹²选自Lys和His。在一个实施方案中，Xaa¹²是Lys。在一个实施方案中，Xaa¹²是His。

在式(IV)中，Xaa¹³选自Tyr和Gln。在一个实施方案中，Xaa¹³是Tyr。在一个实施方案中，Xaa¹³是Gln。

在式(IV)中，Xaa¹⁶选自Glu、Ala和Ser。在一个实施方案中，Xaa¹⁶是Glu。在一个实施方案中，Xaa¹⁶是Ala。在一个实施方案中，Xaa¹⁶是Ser。在一个实施方案中，Xaa¹⁶选自Glu和Ala。

在式(IV)中，Xaa¹⁷选自Gln和Glu。在一个实施方案中，Xaa¹⁷是Gln。在一个实施方案中，Xaa¹⁷是Glu。

在式(IV)中，Xaa¹⁹选自Val、Ala、Ile和Leu。在一个实施方案中，Xaa¹⁹是Val。在一个实施方案中，Xaa¹⁹是Leu。在一个实施方案中，Xaa¹⁹是Ile。在一个实施方案中，Xaa¹⁹是Ala。在一个实施方案中，Xaa¹⁹选自Val和Leu。

在式(IV)中，Xaa²⁰选自Arg和His。在一个实施方案中，Xaa²⁰是Arg。在一个实施方案中，Xaa²⁰是His。

在式(IV)中，Xaa²¹选自Ile和Leu。在一个实施方案中，Xaa²¹是Ile。在一个实施方案中，Xaa²¹是Leu。

在式(IV)中，Xaa²³选自Ile和Val。在一个实施方案中，Xaa²³是Ile。在一个实施方案中，Xaa²³是Val。

在式(IV)中，Xaa²⁴选自Gln和Glu。在一个实施方案中，Xaa²⁴是Gln。在一个实施方案中，Xaa²⁴是Glu。

在式(IV)中，Xaa²⁷选自Leu和Lys。在一个实施方案中，Xaa²⁷是Leu。在一个实施方案中，Xaa²⁷是Lys。

在式(IV)中，Xaa²⁸选自Asn、Lys和Gln。在一个实施方案中，Xaa²⁸是Asn。在一个实施方案中，Xaa²⁸是Gln。在一个实施方案中，Xaa²⁸是Lys。

在式(IV)中，Xaa²⁹选自Gly和Thr。在一个实施方案中，Xaa²⁹是Gly。在一个实施方案中，Xaa²⁹是Thr。

在一个优选的实施方案中，X具有式(IV)，Xaa¹²是Lys，Xaa²⁰是Arg，Xaa²³是Ile，Xaa²⁸是Asn且Xaa²⁹是Gly。

在一个优选的实施方案中，X具有式(IV)，Xaa²是Ser，Xaa¹²是Lys，Xaa²⁰是Arg，Xaa²³是Ile，Xaa²⁸是Asn且Xaa²⁹是Gly。

在一个优选的实施方案中，X具有式(IV)，Xaa²是Gly，Xaa¹²是Lys，Xaa²⁰是Arg，Xaa²³是Ile，Xaa²⁸是Asn且Xaa²⁹是Gly。

在一个优选的实施方案中，X具有式(IV)，Xaa¹²是Lys，Xaa¹³是Tyr，Xaa²⁰是Arg，Xaa²³是Ile，Xaa²⁸是Asn且Xaa²⁹是Gly。

在一个优选的实施方案中，X具有式(IV)，Xaa¹²是Lys，Xaa¹³是Gln，Xaa²⁰是Arg，Xaa²³是Ile，Xaa²⁸是Asn且Xaa²⁹是Gly。

在一个优选的实施方案中，X具有式(IV)，Xaa¹²是Lys，Xaa¹⁶是Glu，Xaa²⁰是Arg，Xaa²³是Ile，Xaa²⁸是Asn且Xaa²⁹是Gly。

在一个优选的实施方案中，X具有式(IV)，Xaa¹²是Lys，Xaa¹⁶是Ala，Xaa²⁰是Arg，Xaa²³是Ile，Xaa²⁸是Asn且Xaa²⁹是Gly。

在一个优选的实施方案中，X具有式(IV)，Xaa¹²是Lys，Xaa¹⁶是Ser，Xaa²⁰是Arg，Xaa²³是Ile，Xaa²⁸是Asn且Xaa²⁹是Gly。

在一个优选的实施方案中，X具有式(IV)，Xaa¹²是Lys，Xaa¹⁹是Val，Xaa²⁰是Arg，Xaa²³是Ile，Xaa²⁸是Asn且Xaa²⁹是Gly。

在一个优选的实施方案中，X具有式(IV)，Xaa¹²是Lys，Xaa¹⁹是Ala，Xaa²⁰是Arg，Xaa²³是Ile，Xaa²⁸是Asn且Xaa²⁹是Gly。

在一个优选的实施方案中，X具有式(IV)，Xaa¹²是Lys，Xaa¹⁹是Ile，Xaa²⁰是Arg，Xaa²³是Ile，Xaa²⁸是Asn且Xaa²⁹是Gly。

在一个优选的实施方案中，X具有式(IV)，Xaa¹²是Lys，Xaa¹⁹是Leu，Xaa²⁰是Arg，Xaa²³是Ile，Xaa²⁸是Asn且Xaa²⁹是Gly。

在一个优选的实施方案中，X具有式(IV)，Xaa¹²是Lys，Xaa²⁰是Arg，Xaa²¹是Ile，Xaa²³是Ile，Xaa²⁸是Asn且Xaa²⁹是Gly。

在一个优选的实施方案中，X具有式(IV)，Xaa¹²是Lys，Xaa²⁰是Arg，Xaa²¹是Leu，Xaa²³是Ile，Xaa²⁸是Asn且Xaa²⁹是Gly。

在一个优选的实施方案中，X具有式(IV)，Xaa¹²是Lys，Xaa²⁰是Arg，Xaa²³是Ile，Xaa²⁷是Leu，Xaa²⁸是Asn且Xaa²⁹是Gly。

在一个优选的实施方案中，X具有式(IV)，Xaa¹²是Lys，Xaa²⁰是Arg，Xaa²³是Ile，Xaa²⁷是Lys，Xaa²⁸是Asn且Xaa²⁹是Gly。

V代表包含至少四个氨基酸残基的C-端延伸氨基酸序列，所述氨基酸残基中的至少三个是His残基。例如，V可以含有3-6个His残基；优选地3、4或5个His残基。优选地V含有0-4个非-His残基；更优选地V含有0、1、2或3个非-His残基。

在式(I)的肽激素类似物的一个优选实施方案中，V具有式(II)

Xaaⁱ-Xaaⁱⁱ-Xaaⁱⁱⁱ-Xaa^iv-Xaa^v-Xaa^vi-Xaa^vii-Xaa^viii-Xaa^ix-Xaa^x[SEQID NO291]

(II)

其中Xaaⁱ是Gly或His；

Xaaⁱⁱ不存在或选自Gly和His；

Xaaⁱⁱⁱ不存在或选自Gly和His；

Xaa^iv不存在或选自Gly和His；

Xaa^v不存在或者是His；

Xaa^vi不存在或者是His；

Xaa^vii不存在或者是His；

Xaa^viii不存在或者选自Ala、Glu、Gly、Gln和Ser；

Xaa^ix不存在或者选自Ala、Glu、Gly、Gln和Ser；

Xaa^x不存在或者选自Ala、Glu、Gly、Gln和Ser；且

其中C-末端残基可以任选地终止于-CONH_，基团而不是羧酸基团。

除非另外指出，否则式(II)的序列中的氨基酸残基是L-氨基酸。

在一个优选的实施方案中，V具有式(II)且Xaaⁱ、Xaaⁱⁱ和Xaaⁱⁱⁱ中的一个是Gly；更优选地Xaaⁱ和Xaaⁱⁱ中的一个是Gly。

在一个优选的实施方案中，V具有式(II)，Xaaⁱ是Gly且Xaaⁱⁱ和Xaaⁱⁱⁱ各自独立地不存在或是His。

在一个优选的实施方案中，V具有式(II)，Xaaⁱ是His，Xaaⁱⁱ是Gly且Xaaⁱⁱⁱ是His或不存在。

在一个优选的实施方案中，V具有式(II)且V含有3-6个His残基，更优选地3、4或5个His残基。

在一个优选的实施方案中，V具有式(II)且V含有0-4个非-His残基；更优选地0、1、2或3个非-His残基。

在一个优选的实施方案中，V具有式(II)且含有3个His残基和1、2或3个非-His残基，或者V具有式(II)且含有4或5个His残基且含有0、1、2或3个非-His残基。

在一个实施方案中，V选自Gly-His-His-His-His-Ala-CONH₂、Gly-His-His-His-His-Gln-CONH₂、Gly-His-His-His-His-His-Glu-CONH₂、Gly-His-His-His-His-Ser-CONH₂、Gly-His-His-His-His-Gln-Gln-CONH₂、His-His-His-His-Gly、His-His-His-His-Ala-Gly、Gly-His-His-His-CONH₂、His-Gly-His-His-NH₂、His-His-His-His-CONH₂、His-His-His-His-His-Gln-CONH₂、His-His-His-Gly和His-His-His-His-His-Gly。

为了避免疑惑，对含有C-端-CONH₂基团的V基团的提及应当理解为提及这样的肽：其中C-端氨基酸残基的羧酸基团被-CONH₂基团替代。例如，在V具有序列His-His-His-His-His-Gln-CONH₂的情况下，C-端Gln残基具有-CONH₂基团以替代羧酸(即-CO₂H)基团。

在一个特别优选的实施方案中，X是胰高血糖素或其类似物，且V具有式(II)。在一个特别优选的实施方案中，X代表具有式(III)的氨基酸序列且V具有式(II)；更优选地V具有式(II)且含有3个His残基和1、2或3个非-His残基，或者V具有式(II)且含有4或5个His残基和0、1、2或3个非-His残基。

在一个特别优选的实施方案中，X代表具有式(III)的氨基酸序列且V选自Gly-His-His-His-His-Ala-CONH₂、Gly-His-His-His-His-Gln-CONH₂、Gly-His-His-His-His-His-Glu-CONH₂、Gly-His-His-His-His-Ser-CONH₂、Gly-His-His-His-His-Gln-Gln-CONH₂、His-His-His-His-Gly、His-His-His-His-Ala-Gly、Gly-His-His-His-CONH₂、His-Gly-His-His-CONH₂、His-His-His-His-CONH₂、His-His-His-His-His-Gln-CONH₂、His-His-His-Gly和His-His-His-His-His-Gly。

在一个特别优选的实施方案中，X代表具有式(III)的氨基酸序列，其中Xaa¹⁰是Tyr，Xaa¹²是Lys，Xaa¹³是Tyr，Xaa¹⁵是Asp，Xaa¹⁶是Glu或Gln，Xaa¹⁷是Lys或Arg，Xaa¹⁸是Arg，Xaa²⁰是His，Xaa²¹是Glu，Xaa²³是Ile，且V具有式(II)；更优选地V具有式(II)且含有3个His残基和1、2或3个非-His残基，或者V具有式(II)且含有4或5个His残基和0、1、2或3个非-His残基。

在一个特别优选的实施方案中，X代表具有式(III)的氨基酸序列，其中Xaa¹⁰是Tyr，Xaa¹²是Lys，Xaa¹³是Tyr，Xaa¹⁵是Asp，Xaa¹⁶是Glu或Gln，Xaa¹⁷是Lys或Arg，Xaa¹⁸是Arg，Xaa²⁰是His，Xaa²¹是Glu，且Xaa²³是Ile；且V选自Gly-His-His-His-His-Ala-CONH₂、Gly-His-His-His-His-Gln-CONH₂、Gly-His-His-His-His-His-Glu-CONH₂、Gly-His-His-His-His-Ser-CONH₂、Gly-His-His-His-His-Gln-Gln-CONH₂、His-His-His-His-Gly、His-His-His-His-Ala-Gly、Gly-His-His-His-CONH₂、HiS-Gly-His-His-CONH₂、His-His-His-His-CONH₂、His-His-His-His-His-Gln-CONH₂、His-His-His-Gly和His-His-His-His-His-Gly。

在一个优选的实施方案中，X具有式(III)，Xaa¹⁰是Tyr，Xaa¹⁶是Ser，且V具有式(II)；更优选地V具有式(II)且含有3个His残基和1、2或3个非-His残基，或者V具有式(II)且含有4或5个His残基和0、1、2或3个非-His残基。

在一个优选的实施方案中，X具有式(III)，Xaa¹⁰是Tyr，Xaa²⁰是His，且V具有式(II)；更优选地V具有式(II)且含有3个His残基和1、2或3个非-His残基，或者V具有式(II)且含有4或5个His残基和0、1、2或3个非-His残基。

在本发明的胰高血糖素类似物的另一个优选的集合中，Xaa¹⁶是Ser，Xaa²⁰是His，且V具有式(II)；更优选地V具有式(II)且含有3个His残基和1、2或3个非-His残基，或者V具有式(II)且含有4或5个His残基和0、1、2或3个非-His残基。

在本发明的胰高血糖素类似物的一个优选的集合中，Xaa¹⁰是Tyr，Xaa¹⁶是Ser，Xaa²⁰是His，且V具有式(II)；更优选地V具有式(II)且含有3个His残基和1、2或3个非-His残基，或者V具有式(II)且含有4或5个His残基和0、1、2或3个非-His残基。在本发明的胰高血糖素类似物的一个优选的集合中，Xaa¹⁰是Tyr，Xaa¹⁶是Ser，Xaa²⁰是His，Xaa²⁹是Gly且V具有式(II)；更优选地V具有式(II)且含有3个His残基和1、2或3个非-His残基，或者V具有式(II)且含有4或5个His残基和0、1、2或3个非-His残基。

在本发明的胰高血糖素类似物的一个优选的集合中，Xaa¹⁰是Tyr，Xaa¹²是Lys，Xaa¹³是Tyr，Xaa¹⁵是Asp，Xaa¹⁶是Ser，Xaa¹⁷是Arg，Xaa¹⁸是Arg，Xaa²⁰是His，Xaa²¹是Glu，Xaa²³是Val，Xaa²⁴是Gln，Xaa²⁹是Thr且V具有式(II)；更优选地V具有式(II)且含有3个His残基和1、2或3个非-His残基，或者V具有式(II)且含有4或5个His残基和0、1、2或3个非-His残基。

在本发明的胰高血糖素类似物的一个优选的集合中，Xaa¹⁰是Tyr，Xaa¹²是Arg，Xaa¹³是Tyr，Xaa¹⁵是Asp，Xaa¹⁶是Ser，Xaa¹⁷是Arg，Xaa¹⁸是Arg，Xaa²⁰是His，Xaa²¹是Glu，Xaa²³是Val，Xaa²⁴是Gln，Xaa²⁹是Thr且V具有式(II)；更优选地V具有式(II)且含有3个His残基和1、2或3个非-His残基，或者V具有式(II)且含有4或5个His残基和0、1、2或3个非-His残基。

在本发明的胰高血糖素类似物的一个优选的集合中，Xaa¹⁰是Tyr，Xaa¹²是Arg，Xaa¹³是His，Xaa¹⁵是Asp，Xaa¹⁶是Ser，Xaa¹⁷是Lys，Xaa¹⁸是Arg，Xaa²⁰是His，Xaa²¹是Glu，Xaa²³是Val，Xaa²⁴是Gln，Xaa²⁹是Thr且V具有式(II)；更优选地V具有式(II)且含有3个His残基和1、2或3个非-His残基，或者V具有式(II)且含有4或5个His残基和0、1、2或3个非-His残基。

在本发明的胰高血糖素类似物的一个优选的集合中，Xaa¹⁰是Tyr，Xaa¹²是Arg，Xaa¹³是Tyr，Xaa¹⁵是Asp，Xaa¹⁶是Ser，Xaa¹⁷是Lys，Xaa¹⁸是Arg，Xaa²⁰是His，Xaa²¹是Glu，Xaa²³是Val，Xaa²⁴是Gln，Xaa²⁹是Thr且V具有式(II)；更优选地V具有式(II)且含有3个His残基和1、2或3个非-His残基，或者V具有式(II)且含有4或5个His残基和0、1、2或3个非-His残基。

在本发明的胰高血糖素类似物的一个优选的集合中，Xaa¹⁰是Tyr，Xaa¹²是Lys，Xaa¹³是Tyr，Xaa¹⁵是Asp，Xaa¹⁶是Ser，Xaa¹⁷是Arg，Xaa¹⁸是Arg，Xaa²⁰是His，Xaa²¹是Glu，Xaa²³是Val，Xaa²⁴是Gln，Xaa²⁹是Gly且V具有式(II)；更优选地V具有式(II)且含有3个His残基和1、2或3个非-His残基，或者V具有式(II)且含有4或5个His残基和0、1、2或3个非-His残基。

在本发明的胰高血糖素类似物的一个优选的集合中，Xaa¹⁰是Tyr，Xaa¹²是Lys，Xaa¹³是Tyr，Xaa¹⁵是Glu，Xaa¹⁶是Ser，Xaa¹⁷是Arg，Xaa¹⁸是Lys，Xaa²⁰是His，Xaa²¹是Glu，Xaa²³是Ile，Xaa²⁴是Glu，Xaa²⁹是Thr且V具有式(II)；更优选地V具有式(II)且含有3个His残基和1、2或3个非-His残基，或者V具有式(II)且含有4或5个His残基和0、1、2或3个非-His残基。

在本发明的胰高血糖素类似物的一个优选的集合中，Xaa¹⁰是Tyr，Xaa¹²是Lys，Xaa¹³是Tyr，Xaa¹⁵是Asp，Xaa¹⁶是Ser，Xaa¹⁷是Arg，Xaa¹⁸是Arg，Xaa²⁰是His，Xaa²¹是Glu，Xaa²³是Val，Xaa²⁴是Glu，Xaa²⁹是Thr且V具有式(II)；更优选地V具有式(II)且含有3个His残基和1、2或3个非-His残基，或者V具有式(II)且含有4或5个His残基和0、1、2或3个非-His残基。

在本发明的胰高血糖素类似物的一个优选的集合中，Xaa¹⁰是Tyr，Xaa¹²是Lys，Xaa¹³是Tyr，Xaa¹⁵是Asp，Xaa¹⁶是Ser，Xaa¹⁷是Arg，Xaa¹⁸是Arg，Xaa²⁰是His，Xaa²¹是Glu，Xaa²³是Val，Xaa²⁴是Glu，Xaa²⁹是Gly且V具有式(II)；更优选地V具有式(II)且含有3个His残基和1、2或3个非-His残基，或者V具有式(II)且含有4或5个His残基和0、1、2或3个非-His残基。

在本发明的胰高血糖素类似物的一个优选的集合中，Xaa¹⁰是Tyr，Xaa¹²是Lys，Xaa¹³是Tyr，Xaa¹⁵是Asp，Xaa¹⁶是Ser，Xaa¹⁷是Arg，Xaa¹⁸是Arg，Xaa²⁰是His，Xaa²¹是Asp，Xaa²³是Val，Xaa²⁴是Glu，Xaa²⁹是Thr且V具有式(II)；更优选地V具有式(II)且含有3个His残基和1、2或3个非-His残基，或者V具有式(II)且含有4或5个His残基和0、1、2或3个非-His残基。

在本发明的胰高血糖素类似物的一个优选的集合中，Xaa¹⁰是Tyr，Xaa¹²是His，Xaa¹³是Tyr，Xaa¹⁵是Asp，Xaa¹⁶是Ser，Xaa¹⁷是Arg，Xaa¹⁸是Arg，Xaa²⁰是His，Xaa²¹是Glu，Xaa²³是Val，Xaa²⁴是Gln，Xaa²⁹是Gly且V具有式(II)；更优选地V具有式(II)且含有3个His残基和1、2或3个非-His残基，或者V具有式(II)且含有4或5个His残基和0、1、2或3个非-His残基。

在本发明的胰高血糖素类似物的一个优选的集合中，Xaa¹⁰是Tyr，Xaa¹³是Tyr，Xaa¹⁵是Asp，Xaa¹⁷是Arg，Xaa¹⁸是Arg，Xaa²⁰是His，Xaa²¹是Glu，Xaa²³是Val且V具有式(II)；更优选地V具有式(II)且含有3个His残基和1、2或3个非-His残基，或者V具有式(II)且含有4或5个His残基和0、1、2或3个非-His残基。

在本发明的胰高血糖素类似物的一个优选的集合中，Xaa¹⁰是Tyr，Xaa¹³是Tyr，Xaa¹⁵是Asp，Xaa¹⁷是Arg，Xaa¹⁸是Arg，Xaa²⁰是His，Xaa²¹是Glu，Xaa²³是Val且V具有式(II)；更优选地V具有式(II)且含有3个His残基和1、2或3个非-His残基，或者V具有式(II)且含有4或5个His残基和0、1、2或3个非-His残基。

在本发明的胰高血糖素类似物的一个优选的集合中，Xaa¹⁰是Tyr，Xaa¹³是Tyr，Xaa¹⁵是Asp，Xaa¹⁷是Arg，Xaa¹⁸是Arg，Xaa²⁰是His，Xaa²¹是Glu，Xaa²³是Val且V具有式(II)；更优选地V具有式(II)且含有3个His残基和1、2或3个非-His残基，或者V具有式(II)且含有4或5个His残基和0、1、2或3个非-His残基。

在本发明的胰高血糖素类似物的一个优选的集合中，Xaa¹⁰是Tyr，Xaa¹³是Tyr，Xaa¹⁵是Asp，Xaa¹⁷是Arg，Xaa¹⁸是Arg，Xaa²⁰是His，Xaa²¹是Glu，Xaa²³是Val且V具有式(II)；更优选地V具有式(II)且含有3个His残基和1、2或3个非-His残基，或者V具有式(II)且含有4或5个His残基和0、1、2或3个非-His残基。

在本发明的胰高血糖素类似物的一个优选的集合中，Xaa¹⁰是Tyr，Xaa¹³是Tyr，Xaa¹⁵是Asp，Xaa¹⁷是Arg，Xaa¹⁸是Arg，Xaa²⁰是His，Xaa²¹是Glu，Xaa²³是Val且V具有式(II)；更优选地V具有式(II)且含有3个His残基和1、2或3个非-His残基，或者V具有式(II)且含有4或5个His残基和0、1、2或3个非-His残基。

在本发明的胰高血糖素类似物的一个优选的集合中，Xaa¹⁰是Tyr，Xaa¹³是Tyr，Xaa¹⁵是Asp，Xaa¹⁷是Arg，Xaa¹⁸是Arg，Xaa²⁰是His，Xaa²¹是Glu，Xaa²³是Val且V具有式(II)；更优选地V具有式(II)且含有3个His残基和1、2或3个非-His残基，或者V具有式(II)且含有4或5个His残基和0、1、2或3个非-His残基。

在本发明的胰高血糖素类似物的一个优选的集合中，Xaa¹⁰是Tyr，Xaa¹²是Lys，Xaa¹³是Tyr，Xaa¹⁵是Asp，Xaa¹⁶是Ser，Xaa¹⁷是Arg，Xaa¹⁸是Arg，Xaa²⁰是His，Xaa²¹是Glu，Xaa²³是Val，Xaa²⁴是Gln，Xaa²⁹是Thr且V具有式(II)；更优选地V具有式(II)且含有3个His残基和1、2或3个非-His残基，或者V具有式(II)且含有4或5个His残基和0、1、2或3个非-His残基。

在本发明的胰高血糖素类似物的一个优选的集合中，Xaa¹⁰是Tyr，Xaa¹²是Lys，Xaa¹³是Tyr，Xaa¹⁵是Asp，Xaa¹⁶是Ser，Xaa¹⁷是Arg，Xaa¹⁸是Arg，Xaa²⁰是His，Xaa²¹是Glu，Xaa²³是Val，Xaa²⁴是Gln，Xaa²⁹是Gly且V具有式(II)；更优选地V具有式(II)且含有3个His残基和1、2或3个非-His残基，或者V具有式(II)且含有4或5个His残基和0、1、2或3个非-His残基。

在本发明的胰高血糖素类似物的一个优选的集合中，Xaa¹⁰是Tyr，Xaa¹²是Lys，Xaa¹³是Tyr，Xaa¹⁵是Asp，Xaa¹⁶是Glu，Xaa¹⁷是Arg，Xaa¹⁸是Arg，Xaa²⁰是His，Xaa²¹是Glu，Xaa²³是Val，Xaa²⁴是Glu，Xaa²⁹是Gly且V具有式(II)；更优选地V具有式(II)且含有3个His残基和1、2或3个非-His残基，或者V具有式(II)且含有4或5个His残基和0、1、2或3个非-His残基。

在本发明的胰高血糖素类似物的一个优选的集合中，Xaa¹⁰是Tyr，Xaa¹²是Arg，Xaa¹³是Tyr，Xaa¹⁵是Asp，Xaa¹⁶是Ser，Xaa¹⁷是Arg，Xaa¹⁸是Arg，Xaa²⁰是His，Xaa²¹是Glu，Xaa²³是Val，Xaa²⁴是Gln，Xaa²⁹是Thr且V具有式(II)；更优选地V具有式(II)且含有3个His残基和1、2或3个非-His残基，或者V具有式(II)且含有4或5个His残基和0、1、2或3个非-His残基。

在本发明的胰高血糖素类似物的一个优选的集合中，Xaa¹⁰是Tyr，Xaa¹²是Lys，Xaa¹³是Tyr，Xaa¹⁵是Asp，Xaa¹⁶是Ser，Xaa¹⁷是Arg，Xaa¹⁸是Arg，Xaa²⁰是His，Xaa²¹是Glu，Xaa²³是Val，Xaa²⁴是Gln，Xaa²⁹是Thr且V具有式(II)；更优选地V具有式(II)且含有3个His残基和1、2或3个非-His残基，或者V具有式(II)且含有4或5个His残基和0、1、2或3个非-His残基。

在本发明的胰高血糖素类似物的一个优选的集合中，Xaa¹⁰是Tyr，Xaa¹²是Arg，Xaa¹³是Tyr，Xaa¹⁵是Asp，Xaa¹⁶是Ser，Xaa¹⁷是Arg，Xaa¹⁸是Arg，Xaa²⁰是His，Xaa²¹是Glu，Xaa²³是Val，Xaa²⁴是Gln，Xaa²⁹是Thr且V具有式(II)；更优选地V具有式(II)且含有3个His残基和1、2或3个非-His残基，或者V具有式(II)且含有4或5个His残基和0、1、2或3个非-His残基。

在本发明的胰高血糖素类似物的一个优选的集合中，Xaa¹⁰是Tyr，Xaa¹²是Lys，Xaa¹³是Tyr，Xaa¹⁵是Asp，Xaa¹⁶是Glu，Xaa¹⁷是Arg，Xaa¹⁸是Arg，Xaa²⁰是His，Xaa²¹是Glu，Xaa²³是Val，Xaa²⁴是Glu，Xaa²⁹是Thr且V具有式(II)；更优选地V具有式(II)且含有3个His残基和1、2或3个非-His残基，或者V具有式(II)且含有4或5个His残基和0、1、2或3个非-His残基。

在本发明的胰高血糖素类似物的一个优选的集合中，Xaa¹⁰是Tyr，Xaa¹²是Lys，Xaa¹³是Tyr，Xaa¹⁵是Asp，Xaa¹⁶是Glu，Xaa¹⁷是Arg，Xaa¹⁸是Arg，Xaa²⁰是His，Xaa²¹是Glu，Xaa²³是Val，Xaa²⁴是Glu，Xaa²⁹是Gly且V具有式(II)；更优选地V具有式(II)且含有3个His残基和1、2或3个非-His残基，或者V具有式(II)且含有4或5个His残基和0、1、2或3个非-His残基。

在本发明的胰高血糖素类似物的一个优选的集合中，Xaa¹⁰是Tyr，Xaa¹²是His，Xaa¹³是Tyr，Xaa¹⁵是Asp，Xaa¹⁶是Ser，Xaa¹⁷是Arg，Xaa¹⁸是Arg，Xaa²⁰是His，Xaa²¹是Glu，Xaa²³是Val，Xaa²⁴是Glu，Xaa²⁹是Gly且V具有式(II)；更优选地V具有式(II)且含有3个His残基和1、2或3个非-His残基，或者V具有式(II)且含有4或5个His残基和0、1、2或3个非-His残基。

在本发明的胰高血糖素类似物的一个优选的集合中，Xaa¹⁰是Tyr，Xaa¹²是His，Xaa¹³是Tyr，Xaa¹⁵是Asp，Xaa¹⁶是Ser，Xaa¹⁷是Arg，Xaa¹⁸是Arg，Xaa²⁰是His，Xaa²¹是Glu，Xaa²³是Val，Xaa²⁴是Gln，Xaa²⁹是Gly且V具有式(II)；更优选地V具有式(II)且含有3个His残基和1、2或3个非-His残基，或者V具有式(II)且含有4或5个His残基和0、1、2或3个非-His残基。

在一个特别优选的实施方案中，X是GLP1或其类似物，且V具有式(II)。在一个特别优选的实施方案中，X代表具有式(IV)的氨基酸序列且V具有式(II)；更优选地V具有式(II)且含有3个His残基和1、2或3个非-His残基，或者V具有式(II)且含有4或5个His残基和0、1、2或3个非-His残基。在一个特别优选的实施方案中，X代表具有式(IV)的氨基酸序列且V选自Gly-His-His-His-His-Ala-CONH₂、Gly-His-His-His-His-Gln-CONH₂、Gly-His-His-His-His-His-Glu-CONH₂、Gly-His-His-His-His-Ser-CONH₂、Gly-His-His-His-His-Gln-Gln-CONH₂、His-His-His-His-Gly、His-His-His-His-Ala-Gly、Gly-His-His-His-CONH₂、His-Gly-His-His-CONH₂、His-His-His-His-CONH₂、His-His-His-His-His-Gln-CONH₂、His-His-His-Gly和His-His-His-His-His-Gly。

在一个优选的实施方案中，X具有式(IV)，Xaa¹²是Lys，Xaa²⁰是Arg，Xaa²³是Ile，Xaa²⁸是Asn，Xaa²⁹是Gly且V具有式(II)；更优选地V具有式(II)且含有3个His残基和1、2或3个非-His残基，或者V具有式(II)且含有4或5个His残基和0、1、2或3个非-His残基。

在一个优选的实施方案中，X具有式(IV)，Xaa²是Ser，Xaa³是Glu，Xaa¹⁰是Tyr，Xaa¹²是Lys，Xaa¹³是Tyr，Xaa¹⁶是Glu，Xaa¹⁷是Gln，Xaa¹⁹是Val，Xaa²⁰是Arg，Xaa²¹是Ile，Xaa²³是Ile，Xaa²⁴是Gln，Xaa²⁷是Leu，Xaa²⁸是Asn，Xaa²⁹是Gly且V具有式(II)；更优选地V具有式(II)且含有3个His残基和1、2或3个非-His残基，或者V具有式(II)且含有4或5个His残基和0、1、2或3个非-His残基。

在一个优选的实施方案中，X具有式(IV)，Xaa²是Ser，Xaa³是Glu，Xaa¹⁰是Tyr，Xaa¹²是Lys，Xaa¹³是Tyr，Xaa¹⁶是Glu，Xaa¹⁷是Gln，Xaa¹⁹是Val，Xaa²⁰是Arg，Xaa²¹是Ile，Xaa²³是Ile，Xaa²⁴是Glu，Xaa²⁷是Leu，Xaa²⁸是Asn，Xaa²⁹是Gly且V具有式(II)；更优选地V具有式(II)且含有3个His残基和1、2或3个非-His残基，或者V具有式(II)且含有4或5个His残基和0、1、2或3个非-His残基。

在一个优选的实施方案中，X具有式(IV)，Xaa²是Ser，Xaa³是Glu，Xaa¹⁰是Leu，Xaa¹²是Lys，Xaa¹³是Gln，Xaa¹⁶是Glu，Xaa¹⁷是Gln，Xaa¹⁹是Val，Xaa²⁰是Arg，Xaa²¹是Ile，Xaa²³是Ile，Xaa²⁴是Gln，Xaa²⁷是Leu，Xaa²⁸是Asn，Xaa²⁹是Gly且V具有式(II)；更优选地V具有式(II)且含有3个His残基和1、2或3个非-His残基，或者V具有式(II)且含有4或5个His残基和0、1、2或3个非-His残基。

在一个优选的实施方案中，X具有式(IV)，Xaa²是Gly，Xaa³是Glu，Xaa¹⁰是Leu，Xaa¹²是Lys，Xaa¹³是Tyr，Xaa¹⁶是Glu，Xaa¹⁷是Glu，Xaa¹⁹是Val，Xaa²⁰是Arg，Xaa²¹是Leu，Xaa²³是Ile，Xaa²⁴是Glu，Xaa²⁷是Leu，Xaa²⁸是Asn，Xaa²⁹是Gly且V具有式(II)；更优选地V具有式(II)且含有3个His残基和1、2或3个非-His残基，或者V具有式(II)且含有4或5个His残基和0、1、2或3个非-His残基。

在一个优选的实施方案中，X具有式(IV)，Xaa²是Ser，Xaa³是Gln，Xaa¹⁰是Tyr，Xaa¹²是Lys，Xaa¹³是Tyr，Xaa¹⁶是Glu，Xaa¹⁷是Glu，Xaa¹⁹是Leu，Xaa²⁰是Arg，Xaa²¹是Leu，Xaa²³是Ile，Xaa²⁴是Glu，Xaa²⁷是Leu，Xaa²⁸是Asn，Xaa²⁹是Gly且V具有式(II)；更优选地V具有式(II)且含有3个His残基和1、2或3个非-His残基，或者V具有式(II)且含有4或5个His残基和0、1、2或3个非-His残基。

在一个优选的实施方案中，X具有式(IV)，Xaa²是Gly，Xaa³是Glu，Xaa¹⁰是Leu，Xaa¹²是Lys，Xaa¹³是Gln，Xaa¹⁶是Glu，Xaa¹⁷是Gln，Xaa¹⁹是Val，Xaa²⁰是Arg，Xaa²¹是Ile，Xaa²³是Ile，Xaa²⁴是Gln，Xaa²⁷是Leu，Xaa²⁸是Asn，Xaa²⁹是Gly且V具有式(II)；更优选地V具有式(II)且含有3个His残基和1、2或3个非-His残基，或者V具有式(II)且含有4或5个His残基和0、1、2或3个非-His残基。

在一个优选的实施方案中，X具有式(IV)，Xaa²是Ser，Xaa³是Gln，Xaa¹⁰是Leu，Xaa¹²是Lys，Xaa¹³是Tyr，Xaa¹⁶是Glu，Xaa¹⁷是Glu，Xaa¹⁹是Val，Xaa²⁰是Arg，Xaa²¹是Leu，Xaa²³是Ile，Xaa²⁴是Glu，Xaa²⁷是Lys，Xaa²⁸是Asn，Xaa²⁹是Gly且V具有式(II)；更优选地V具有式(II)且含有3个His残基和1、2或3个非-His残基，或者V具有式(II)且含有4或5个His残基和0、1、2或3个非-His残基。

在一个优选的实施方案中，X具有式(IV)，Xaa²是Gly，Xaa³是Gln，Xaa¹⁰是Leu，Xaa¹²是Lys，Xaa¹³是Tyr，Xaa¹⁶是Glu，Xaa¹⁷是Glu，Xaa¹⁹是Val，Xaa²⁰是Arg，Xaa²¹是Ile，Xaa²³是Ile，Xaa²⁴是Glu，Xaa²⁷是Leu，Xaa²⁸是Asn，Xaa²⁹是Gly且V具有式(II)；更优选地V具有式(II)且含有3个His残基和1、2或3个非-His残基，或者V具有式(II)且含有4或5个His残基和0、1、2或3个非-His残基。

在一个优选的实施方案中，X具有式(IV)，Xaa²是Gly，Xaa³是Glu，Xaa¹⁰是Tyr，Xaa¹²是Lys，Xaa¹³是Tyr，Xaa¹⁶是Ala，Xaa¹⁷是Glu，Xaa¹⁹是Val，Xaa²⁰是Arg，Xaa²¹是Ile，Xaa²³是Ile，Xaa²⁴是Glu，Xaa²⁷是Leu，Xaa²⁸是Asn，Xaa²⁹是Gly且V具有式(II)；更优选地V具有式(II)且含有3个His残基和1、2或3个非-His残基，或者V具有式(II)且含有4或5个His残基和0、1、2或3个非-His残基。

在一个优选的实施方案中，X具有式(IV)，Xaa²是Ser，Xaa³是Glu，Xaa¹⁰是Tyr，Xaa¹²是Lys，Xaa¹³是Tyr，Xaa¹⁶是Glu，Xaa¹⁷是Gln，Xaa¹⁹是Val，Xaa²⁰是Arg，Xaa²¹是Ile，Xaa²³是Ile，Xaa²⁴是Gln，Xaa²⁷是Leu，Xaa²⁸是Asn，Xaa²⁹是Gly且V具有式(II)；更优选地V具有式(II)且含有3个His残基和1、2或3个非-His残基，或者V具有式(II)且含有4或5个His残基和0、1、2或3个非-His残基。

在一个优选的实施方案中，X具有式(IV)，Xaa²是Ser，Xaa³是Glu，Xaa¹⁰是Tyr，Xaa¹²是Lys，Xaa¹³是Tyr，Xaa¹⁶是Glu，Xaa¹⁷是Gln，Xaa¹⁹是Val，Xaa²⁰是Arg，Xaa²¹是Ile，Xaa²³是Ile，Xaa²⁴是Glu，Xaa²⁷是Leu，Xaa²⁸是Asn，Xaa²⁹是Gly且V具有式(II)；更优选地V具有式(II)且含有3个His残基和1、2或3个非-His残基，或者V具有式(II)且含有4或5个His残基和0、1、2或3个非-His残基。

在一个特别优选的实施方案中，所述肽激素类似物是由式(I)表示的氨基酸序列(例如其中X代表具有式(III)的氨基酸序列且V代表具有式(II)的氨基酸序列；或其中X代表具有式(IV)的氨基酸序列且V代表具有式(II)的氨基酸序列)组成的化合物，或所述化合物的衍生物，或所述化合物或所述衍生物的盐。

在一个特别优选的实施方案中，所述肽激素类似物是由式(I)表示的氨基酸序列(例如其中X代表具有式(III)的氨基酸序列且V代表具有式(II)的氨基酸序列；或其中X代表具有式(IV)的氨基酸序列且V代表具有式(II)的氨基酸序列)组成的化合物，或所述化合物的盐。

在一个特别优选的实施方案中，所述肽激素类似物是由类似物编号1-288中的任一个的氨基酸序列组成的化合物，或所述化合物的衍生物，或所述化合物或所述衍生物的盐。类似物编号1-288的氨基酸序列提供在图1的表中。在一个优选的实施方案中，所述肽激素类似物是由类似物编号1-288中的任一个的氨基酸序列组成的化合物，或所述化合物的盐。在一个优选的实施方案中，所述肽激素类似物是由类似物编号1-288中的任一个的氨基酸序列组成的化合物。

在一个特别优选的实施方案中，所述肽激素类似物是选自以下的化合物：

类似物编号63(G1832)，其具有序列His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Glu-Lys-Arg-Ala-His-Glu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Leu-Asn-Thr-His-Gly-His-His-CONH₂[SEQ ID NO 63]；

类似物编号69(G1840)，其具有序列：His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Glu-Lys-Arg-Ala-His-Glu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Leu-Asn-Gly-His-His-His-His-CONH₂[SEQ ID NO 69]；

类似物编号130(G1934)，其具有序列：His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Glu-Lys-Arg-Ala-His-Glu-Phe-Ile-Gln-Trp-Leu-Leu-Asn-Gly-Gly-His-His-His-His-Ala-CONH₂[SEQ ID NO 130]；

类似物编号142(G1950)，其具有序列：His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Glu-Lys-Arg-Ala-His-Glu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Leu-Asn-Gly-His-His-His-His-His-Gln-CONH₂[SEQ ID NO 142]；

类似物编号147(G1958)，其具有序列：His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Gln-Arg-Arg-Ala-His-Glu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Leu-Asn-Thr-Gly-His-His-His-His-Gln-CONH₂[SEQ ID NO 147]；

类似物编号186(G2036)，其具有序列：His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Glu-Arg-Arg-Ala-His-Glu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Leu-Asn-Thr-Gly-His-His-His-His-His-Glu-CONH₂[SEQ ID NO 186]；

类似物编号197(G2051)，其具有序列：His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Glu-Arg-Arg-Ala-His-Glu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Leu-Asn-Thr-Gly-His-His-His-His-Ser-CONH₂[SEQ ID NO 197]；

类似物编号247(G2116)，其具有序列：His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Glu-Arg-Arg-Ala-His-Glu-Phe-Ile-Gln-Trp-Leu-Leu-Asn-Gly-Gly-His-His-His-His-Gln-Gln-CONH₂[SEQ ID NO 247]；

类似物编号248(G2117)，其具有序列：His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Glu-Arg-Arg-Ala-His-Glu-Phe-Ile-Gln-Trp-Leu-Leu-Asn-Thr-His-His-His-His-Gly[SEQ ID NO 248]；

类似物编号249(G2119)，其具有序列：His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Glu-Arg-Arg-Ala-His-Glu-Phe-Ile-Gln-Trp-Leu-Leu-Asn-Thr-His-His-His-His-Ala-Gly[SEQ ID NO 249]；

类似物编号252(G2122)，其具有序列：His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Glu-Lys-Arg-Ala-His-Glu-Phe-Ile-Gln-Trp-Leu-Leu-Asn-Thr-His-Gly-His-His-CONH₂[SEQ ID NO 252]；

类似物编号253(G2123)，其具有序列：His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Glu-Arg-Arg-Ala-His-Glu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Leu-Asn-Thr-His-Gly-His-His-CONH₂[SEQ ID NO 253]；

类似物编号264(G2143)，其具有序列：His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Gln-Lys-Arg-Ala-His-Glu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Leu-Asn-Thr-Gly-His-His-His-CONH₂[SEQ ID NO 264]；

类似物编号266(G2145)，其具有序列：His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Glu-Arg-Arg-Ala-His-Glu-Phe-Ile-Gln-Trp-Leu-Leu-Asn-Thr-His-His-His-Gly[SEQ ID NO 266]；和

类似物编号267(G2147)，其具有序列：His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Glu-Arg-Arg-Ala-His-Glu-Phe-Ile-Gln-Trp-Leu-Leu-Asn-Thr-His-His-His-His-His-Gly[SEQ ID NO 267]；

或所述化合物的衍生物，或所述化合物或所述衍生物的盐。

在一个特别优选的实施方案中，所述肽激素类似物是选自以下的化合物：类似物编号63(G1832)[SEQ ID NO 63]、69(G1840)[SEQ ID NO 69]、130、(G1934)[SEQ ID NO 130]、142(G1950)[SEQ ID NO 142]、147(G1958)[SEQ ID NO 147]、186(G2036)[SEQ ID NO 186]、197、(G2051)[SEQ ID NO197]、247(G2116)[SEQ ID NO 247]、248(G2117)[SEQ ID NO 248]、249(G2119)[SEQ ID NO 249]、252(G2122)[SEQ ID NO 252]、253(G2123)[SEQ ID NO 253]、264(G2143)[SEQ ID NO 264]、266(G2145)[SEQ ID NO 266]和267(G2147)[SEQ ID NO 267]，或所述化合物的盐。

在一个特别优选的实施方案中，所述肽激素类似物是选自以下的化合物：类似物编号63(G1832)[SEQ ID NO 63]、69(G1840)[SEQ ID NO 69]、130、(G1934)[SEQ ID NO 130]、142(G1950)[SEQ ID NO 142]、147(G1958)[SEQ ID NO 147]、186(G2036)[SEQ ID NO 186]、197、(G2051)[SEQ ID NO197]、247(G2116)[SEQ ID NO 247]、248(G2117)[SEQ ID NO 248]、249(G2119)[SEQ ID NO 249]、252(G2122)[SEQ ID NO 252]、253(G2123)[SEQ ID NO 253]、264(G2143)[SEQ ID NO 64]、266(G2145)[SEQ ID NO 266]和267(G2147)[SEQ ID NO 267]。

本发明的肽激素类似物可以通过本领域众所周知的重组方法来生产，或可替换地，它们可以通过也是本领域众所周知的合成方法来生产。

衍生物

本发明的肽激素类似物可以是包含通过众所周知的方法修饰的式(I)的结构的衍生物，所述方法包括酰胺化、糖基化、氨基甲酰化、酰化(例如乙酰化)、硫酸化、磷酸化、环化、酯化和聚乙二醇化，以及与另一个肽或蛋白质融合以形成融合蛋白。式(I)的结构可以在分子内的随机位置处或在分子内的预定位置处被修饰，并且可以包括1个、2个、3个或更多个连接的化学部分。

本发明的肽激素类似物可以是融合蛋白，其中使用本领域已知的重组方法将式(I)的结构与另一个蛋白或多肽(融合配偶体)融合。可替换地，这样的融合蛋白可以通过任意已知方法合成。这样的融合蛋白包含式(I)的结构。任何合适的肽或蛋白可以用作融合配偶体(例如，血清白蛋白、碳酸酐酶、谷胱甘肽-S-转移酶或硫氧还蛋白等)。优选的融合配偶体在体内不具有不利的生物活性。这样的融合蛋白可以通过将融合配偶体的羧基端连接至式(I)的结构的氨基端而制备，或反之亦然。任选地，可切割的接头可以用于将式(I)的结构连接至融合配偶体。得到的可切割的融合蛋白可以在体内被切割，使得本发明的化合物的活性形式被释放。这样的可切割的接头的例子包括，但不限于，接头D-D-D-D-Y、G-P-R、A-G-G和H-P-F-H-L，所述接头可以分别被肠激酶、凝血酶、泛素切割酶和肾素切割。参见，例如，美国专利号6,410,707，其内容通过引用并入本文。

本发明的肽激素类似物可以是式(I)的结构的生理学功能衍生物。术语“生理学功能衍生物”在本文中用于表示具有与对应的未修饰的式(I)化合物相同生理功能的式(I)化合物的化学衍生物。例如，生理学功能衍生物可以在身体内被转化为式(I)的化合物。根据本发明，生理学功能衍生物的例子包括酯、酰胺和氨基甲酸酯；优选酯和酰胺。

本发明化合物的药学上可接受的酯和酰胺可以包含连接在适当位置处(例如在酸基团处)的C_1-20烷基-、C_2-20烯基-、C_5-10芳基-、C_5-10ar-C_1-20烷基-或氨基酸-酯或-酰胺。合适的部分的例子为具有4-26个碳原子、优选5-19个碳原子的疏水取代基。合适的脂质基团包括脂肪酸(例如月桂酰基(C₁₂H₂₃)、棕榈基(C₁₅H₃₁)、油烯基(C₁₅H₂₉)或硬脂酰基(C₁₇H₃₅))和胆汁酸(例如胆酸酯或脱氧胆酸酯)。

用脂肪酸衍生物酯化含巯基化合物的方法公开在美国专利号5,936,092、美国专利号6,093,692和美国专利号6,225,445中，其内容通过引用并入本文。本发明的化合物的脂肪酸衍生物(其包含经二硫键连接至脂肪酸的本发明化合物)可以用于将本发明的化合物递送至神经元细胞和组织。相对于相应的未酯化的化合物的吸收速率，酯化明显增加所述化合物的吸收，以及延长所述化合物的血液和组织停留。此外，酯化的衍生物中的二硫键在细胞中是相对不稳定的，并因此促进所述分子从所述脂肪酸部分的细胞内释放。合适的含有脂质的部分是具有4-26个碳原子、优选5-19个碳原子的疏水取代基。合适的脂质基团包括脂肪酸(例如月桂酰基(C₁₂H₂₃)、棕榈基(C₁₅H₃₁)、油烯基(C₁₅H₂₉)或硬脂酰基(C₁₇H₃₅))和胆汁酸(例如胆酸酯或脱氧胆酸酯)。

环化方法包括使用环化树脂通过形成二硫键和头接尾环化进行环化。环化的肽可以具有增强的稳定性，包括增强的对酶降解的抗性(由其构象约束造成)。在未环化的肽包括N-端半胱氨酸基团的情况下，环化可以是特别方便的。合适的环化肽包括单体的和二聚体的头接尾环化结构。环化的肽可以包括一个或多个另外的残基，尤其是为了形成二硫键而掺入的另外半胱氨酸或为了基于树脂的环化而掺入的侧链。

本发明的肽激素类似物可以是式(I)的聚乙二醇化的结构。本发明的聚乙二醇化的化合物可以提供另外的优点，诸如多肽的溶解度提高、稳定性增加和循环时间增加，或者免疫原性降低(参见美国专利号4,179,337，其内容通过引用并入本文)。

用于衍生化本发明的化合物的化学部分还可以选自水溶性聚合物诸如聚乙二醇、乙二醇/丙二醇共聚物、羧甲纤维素、葡聚糖、聚乙烯醇等。用于衍生化本发明的化合物的聚合物部分可以具有任意分子量，并且可以是分支的或未分支的。为了易于操作和制造，用于衍生化本发明的化合物的聚乙二醇的优选分子量是约1kDa至约100kDa，术语“约”指示在聚乙二醇的制备中，有些分子比所声明的分子量大，有些分子比所声明的分子量小。取决于期望的治疗特性，例如期望的持续释放的持续时间、对生物活性的效应(如果有的话)、操作的容易性、抗原性的程度或缺乏以及聚乙二醇对治疗性蛋白或类似物的其它己知的效应，可以使用其它分子量的聚合物。例如，所述聚乙二醇可以具有约200、500、1000、1500、2000、2500、3000、3500、4000、4500、5000、5500、6000、6500、7000、7500、8000、8500、9000、9500、10,000、10,500、11,000、11,500、12,000、12,500、13,000、13,500、14,000、14,500、15,000、15,500、16,000、16,500、17,000、17,500、18,000、18,500、19,000、19,500、20,000、25,000、30,000、35,000、40,000、45,000、50,000、55,000、60,000、65,000、70,000、75,000、80,000、85,000、90,000、95,000或100,000kDa的平均分子量。

在一个实施方案中，本发明的肽激素类似物不是衍生物。

有机化学领域的技术人员会明白，许多有机化合物可以与它们在其中反应或它们从其中沉淀或结晶的溶剂形成复合物。这样的复合物被称作“溶剂合物”。例如，与水的复合物被称为“水合物”。技术人员会理解，本发明还包括式(I)的化合物的溶剂合物、所述化合物的衍生物的溶剂合物、和所述化合物和衍生物的盐的溶剂合物。

适合用在药物中的式(I)化合物的盐是这样的盐：其中抗衡离子是药学上可接受的。但是，具有非药学上可接受的抗衡离子的盐是在本发明的范围内，例如，在式(I)的化合物和其药学上可接受的盐和/或衍生物的制备中用作中间体。

根据本发明的合适的盐包括与有机或无机酸或碱形成的那些盐。药学上可接受的酸加成盐包括与盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、柠檬酸、酒石酸、乙酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、三氟乙酸、琥珀酸、高氯酸、富马酸、马来酸、羟乙酸、水杨酸、草酰乙酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、荼-2-磺酸、苯磺酸和羟乙磺酸形成的那些盐。其它酸诸如草酸，虽然它自身不是药学上可接受的，但是可在获得本发明的化合物和它们的药学上可接受的盐的过程中用作中间体。具有碱基的药学上可接受的盐包括铵盐、碱金属盐(例如钾盐和钠盐)、碱土金属盐(例如钙盐和镁盐)以及具有有机碱基的盐(例如二环己胺和N-甲基-D-glucomine)。

生物活性

在X是胰高血糖素或其类似物的情况下，例如在X代表式(III)的氨基酸序列的情况下，所述肽激素类似物将在人胰高血糖素受体处具有活性，且将是胰高血糖素受体激动剂。这可以通过例如体外或细胞结合测定或通过报告物测定来评估。本发明的肽激素类似物(其中X是胰高血糖素或其类似物)在人胰高血糖素受体处表现出的活性是人胰高血糖素的活性的至少1/10，优选地所述活性是人胰高血糖素的活性的至少1/5、1/3或1/2。更优选地肽激素类似物(其中X是胰高血糖素或其类似物)在人胰高血糖素受体处表现出的活性至少与人胰高血糖素的活性等同。更优选地，肽激素类似物(其中X是胰高血糖素或其类似物)在人胰高血糖素-受体处表现出的活性是人胰高血糖素的活性的至少2倍、5倍或10倍。评估在胰高血糖素受体处的活性的方法是众所周知的。例如，Thermo Scientific(Lafayette，CO，USA)将体外胰高血糖素受体测定投放市场。优选地，肽激素类似物(其中X是胰高血糖素或其类似物)满足以下标准中的一些，或更优选地全部。

1)在人胰高血糖素受体处的持久生物活性，从而导致能量消耗的增强。

2)在pH 5的水溶液中的高溶解度以允许在低体积注射中施用有效剂量(由此导致较低的注射疼痛)。通过简单的体外试验可以容易地评估溶解度。

3)长体内活性时间(如在人类或动物模型中评估的)，从而允许不超过每天1次、且优选地不超过每周2次、或更优选地不超过每周1次的频率的注射，同时仍然产生可接受的治疗或美容益处。

4)良好的重量减轻(如在人受试者或动物模型中评估的)。

5)在人类中的低抗原性.这可以在人类或动物模型(尤其是已经用人免疫系统实验性地重构从而模仿人抗体文库的小鼠)中评估，或使用预测软件诸如包含“抗原指数”算法((Jameson和Wolf(1988)Comput.Appl.Biosci.4(1)：181-6)或PREDITOP算法(Pellequer和Westhof，(1993)J.Mol.Graph.11(3)：204-10的预测软件或使用Kolaskar和Tongankar(1990)FEBS Leu.10：276(1-2)：172-4(其内容通过引用并入本文)的方法来预测。

根据本发明的不同方面的某些实施方案，特别是与重量减轻、肥胖、碳水化合物代谢和糖尿病、肽激素类似物(其中X是胰高血糖素或其类似物)有关的实施方案，具有以下特征中的一个、几个或全部：

A)在pH 4和pH 5之间足够的溶解度，以允许在小于1ml、小于0.5ml或小于0.3ml的体积中施用有效剂量；

B)在过表达人胰高血糖素受体的细胞中活化cAMP信号传递；

C)上面关于肽激素类似物(其中X是胰高血糖素或其类似物)列出的其它1-5个特征中的一个、几个或全部。

在X是GLP1或其类似物的情况下，例如在X代表式(IV)的氨基酸序列的情况下，所述肽激素类似物将在人GLP1受体处具有活性，且将是GLP1受体激动剂。这可以通过例如体外或细胞结合测定或通过报告物测定来评估。肽激素类似物(其中X是GLP或其类似物)在人GLP1受体处表现出的活性是人GLP1的活性的至少1/20，优选地所述活性是人GLP1的活性的至少1/10、1/5、1/3或1/2。更优选地，肽激素类似物(其中X是GLP或其类似物)在人GLP1受体处表现出的活性至少与人GLP1的活性等同。更优选地，肽激素类似物(其中X是GLP或其类似物)在人GLP1受体处表现出的活性是人GLP1的活性的至少2倍、5倍或10倍。评估在GLP1受体处的活性的方法是众所周知的。例如，Mukai等人(2009)Biochem.Biophys.Re.Comm.28993：523-6公开了测定GLP1受体结合的方法。

与人GLP1相比，肽激素类似物(其中X是GLP1或其类似物)优选地具有更持久的对食物摄入减少的效应，或者具有更强的对食物摄入减少的效应。优选地，它们具有与天然人GLP1至少一样强的对食物摄入减少的效应，但是更持久。增加的食欲抑制的持续时间可以是特别重要的以避免被称为“逃脱”的效应。食欲抑制剂的短持续时间可能降低食欲或一餐覆盖的时间，在这一餐中，受试者通常吃更少的食物。但是，如果食欲抑制剂然后被代谢或以其它方式从循环中除去，那么在下一餐的时间之前，所述受试者可以恢复其“正常”食欲。考虑到受试者在前一个进餐时间吃了较少的食物，所述受试者可能事实上在第二餐时具有增强的食欲。如果所述受试者满足了这种食欲，那么在两餐中总的食物摄入可能不少于没有食欲抑制剂时做出的食物摄入。也就是说，所述受试者可能已经从食欲抑制剂的效应中“逃脱”。通过使用额外剂量的食欲抑制剂或者通过使用具有更长作用持续时间的食欲抑制剂，可以减少“逃脱”。如果受试者在更长时间中具有降低的食欲，那么在下次进餐中弥补一餐的不足的程度会被降低，因为在具特定一餐中的总容量存在实际限制。

优选地，肽激素类似物(其中X是GLP1或其类似物)满足以下标准中的一些或更优选地全部。

1)在人GLP1受体处的持久生物活性，从而导致食欲的抑制。

2)在pH 5的水溶液中的高溶解度以允许在低体积注射中施用有效剂量(由此导致较低的注射疼痛)。通过简单的体外试验可以容易地评估溶解度。

3)长体内活性时间(如在人类或动物模型中评估的)，从而允许不超过每天1次、且优选地不超过每周2次、或更优选地不超过每周1次的频率的注射，同时仍然产生可接受的治疗或美容益处。

4)良好的重量减轻或食欲抑制(如在人受试者或动物模型中评估的)。

5)在人类中的低抗原性.这可以在人类或动物模型(尤其是已经用人免疫系统实验性地重构从而模仿人抗体文库的小鼠)中评估，或使用预测软件诸如包含“抗原指数”算法((Jameson和Wolf(1988)Comput.App1.Biosci.4(1)：181-6)或PREDITOP算法(Pellequer和Westhof，(1993)J.Mol.Graph.11(3)：204-10的预测软件或使用Kolaskar和Tongankar(1990)FEBS Leu.10：276(1-2)：172-4(其内容通过引用并入本文)的方法来预测。

根据本发明的不同方面的某些实施方案，特别是与重量减轻、肥胖、碳水化合物代谢和糖尿病、肽激素类似物(其中X是GLP1或其类似物)有关的实施方案，具有以下特征中的一个、几个或全部：

A)在pH 4和pH 5之间足够的溶解度，以允许在小于1ml、小于0.5ml或小于0.3ml的体积中施用有效剂量；

B)在过表达人GLP1受体的人胚胎肾细胞中活化cAMP信号传递；

C)上面关于肽激素类似物(其中X是GLP1或其类似物)列出的其它1-5个特征中的一个、几个或全部。

药代动力学、作用持续时间和溶解度

如以上所讨论的，本发明的肽激素类似物在皮下施用以后在体内表现出有效的且延长的作用持续时间。为了实现该目的，要求所述肽激素类似物具有在生物靶标处的良好活性和优良药代动力学性能。

His残基向具有差水溶性的肽中的掺入通常导致在酸性pH(例如pH 5)具有增强的溶解度(由于带电荷的His侧链基团的存在)、但是在生理pH(pH7.4)具有较低溶解度的肽。组氨酸的侧链基团的pI是约6.0。这样的性能使得能够在弱酸性介质中配制含有His的肽。在这样的制剂的皮下注射后，溶解度下降，从而导致肽的皮下沉淀，所述肽随时间重新溶解。含有His的肽的含锌制剂会增强该效应，因为在pH 7.4，锌离子与组氨酸残基共配位，并导致溶解度的进一步下降，其可以促进增加的在皮下注射部位处的沉淀，或者其可以促进增加的沉淀物的稳定性，但是在pH 5不会。但是，在肽的沉淀在皮下施用以后不够快的情况下，仍然可能存在所述肽的血液浓度水平的初始“波峰”或“爆发”。这样的性能是不希望的，因为它们会增加受试者经历与所述肽的高浓度水平有关的副作用(诸如恶心)的可能性，尽管仅仅是暂时的。与不具有本发明的C-端延伸序列的肽不同，本发明的肽激素类似物在皮下施用以后不会表现出血浆浓度水平的初始“波峰”或“爆发”，或者任何这样的“爆发”被显著地减小。这会减小与肽激素类似物的高循环水平有关的可能副作用的可能性和/或严重程度。

病症

本发明还提供了用作药物的本发明的肽激素类似物、或包含本发明的肽激素类似物的药物组合物。

本发明还提供了一种治疗或预防受试者中的疾病或障碍或其它不希望的生理状态的方法，所述方法包括施用治疗有效量的本发明的肽激素类似物或包含本发明的肽激素类似物的药物组合物。优选地，皮下地施用所述肽激素类似物或药物组合物。

根据某些实施方案，所述疾病或障碍或其它不希望的生理状态是肥胖或糖尿病。因此，本发明还提供了一种用于治疗受试者中的肥胖或糖尿病的方法，所述方法包括给所述受试者施用治疗有效量的本发明的肽激素类似物或包含本发明的肽激素类似物的药物组合物。

根据某些实施方案，所述疾病或障碍或其它不希望的生理状态可以是超重的生理状态。

给其施用所述化合物的受试者可以是超重的，例如肥胖的。可替换地，或另外，所述受试者可以是患有糖尿病的，例如具有胰岛素抗性或葡萄糖不耐受性或两者。所述受试者可以具有患有糖尿病，例如，所述受试者可以患有II型糖尿病。所述受试者可以是超重的，例如肥胖的，并患有糖尿病例如II型糖尿病。

另外，或可替换地，所述受试者可能患有其中肥胖或超重为危险因素的障碍或者处于患上所述障碍的风险。这样的障碍包括，但不限于，心血管疾病，例如高血压、动脉粥样硬化、充血性心力衰竭和血脂异常；中风；胆囊疾病；骨关节炎；睡眠呼吸暂停；生殖障碍例如，多囊卵巢综合征；癌症，例如乳腺癌、前列腺癌、结肠癌、子宫内膜癌、肾癌和食道癌；静脉曲张；黑棘皮病；湿疹；锻炼不耐受性；胰岛素抗性；高血压高胆固醇血症；胆石症(cholithiasis)；骨关节炎；矫形外科损伤；胰岛素抗性，例如，II型糖尿病和X综合征；和血栓栓塞性疾病(参见Kopelman，Nature 404：635-43；Rissanen等人，British Med.J.301，835，1990)。

与肥胖有关的其它障碍包括抑郁症、焦虑、惊恐发作、偏头痛、PMS、慢性疼痛状态、纤维肌痛、失眠症、冲动行为、强迫性障碍和肌阵挛。此外，肥胖是全身麻醉的并发症的发生率增加的公认危险因素(参见例如，Kopelman，Nature 404：635-43，2000)。一般而言，肥胖会减少寿命并携带共发病(诸如上面列出的那些)的严重风险。

与肥胖相关的其它疾病或障碍是出生缺陷、与神经管缺陷的发生率升高有关的母性肥胖、腕管综合征(CTS)；慢性静脉功能不全(CVI)；日间嗜睡；深静脉血栓形成(DVT)；末期肾病(ESRD)；痛风；热失调；免疫应答受损；呼吸功能受损；不育；肝病；腰痛；产科和妇科并发症；胰腺炎；以及腹疝；黑棘皮病；内分泌异常；慢性低氧和高碳酸血症；皮肤病效应；象皮病；胃食管反流；跟骨骨刺；下肢水肿；乳房肥大(mammegaly)，其造成大量问题诸如胸罩勒痛、皮肤损伤、颈部疼痛、乳房下面皮肤褶皱中的长期异味和感染等；大的前腹壁团块，例如具有频繁脂膜炎的腹部脂膜炎，妨碍行走，造成频繁感染、异味、着衣困难、腰痛；肌肉骨骼疾病；假脑瘤(或良性颅内高血压)，和滑动裂孔疝。

根据某些实施方案，所述疾病或障碍或其它不希望的生理状态可以是不希望的重量，尽管并非肥胖的或超重的。所述受试者可以具有正常重量(这包括但不限于以前超重或肥胖的受试者和希望防止返回至不健康的重量的受试者)。受试者可以是希望重量减轻的受试者，例如希望他们的外观发生改变的女性和男性受试者。在某些其中受试者具有正常重量的情况下，本发明的方面可能涉及美容性处理而不是治疗性处理。

本发明还提供了一种增加受试者的能量消耗、减小受试者的食欲、减少受试者的食物摄入、减少受试者的卡路里摄入、改善受试者中的胰岛素释放、改善受试者中的碳水化合物代谢和/或改善受试者的碳水化合物耐受性的方法，所述方法包括施用治疗有效量的本发明的肽激素类似物或包含本发明的肽激素类似物的药物组合物。这样的方法可能涉及治疗具有前驱糖尿病状态(诸如胰岛素不敏感性或前驱糖尿病)的受试者。

所有生理过程都燃烧能量。通过调整那些过程的效率或改变正在发生的过程的数目和性质，身体可以直接改变能量消耗的速率。例如，在消化期间，身体消耗能量从而使食物在肠中移动并消化食物，并且在细跑内，可以改变细胞代谢的效率以产生更多或更少的热量。

在一个方面，本发明的方法涉及操纵弓形回路(arcuate circuitry)，这协调地改变食物摄入并相反地改变能量消耗。能量消耗是细胞代谢、蛋白质合成、代谢速率和热量利用的结果。因此，在本发明这一方面，本发明的肽激素类似物的施用会导致能量消耗增加和热量利用效率降低。

能量消耗的增加可以表现为在食物摄入减少以后观察到的能量消耗的正常下降的减小，或它可以表现为能量消耗的绝对增加，例如通过增加的体力活动水平的促进或通过基本代谢速率的增加。

本发明还提供了一种用于改善受试者中的脂质特性的方法，所述方法包括施用治疗有效量的本发明的肽激素类似物或包含本发明的肽激素类似物的药物组合物。本发明还提供了一种用于减轻病症或障碍(其可以通过降低营养物利用度来减轻)的方法，所述方法包括施用治疗有效量的本发明的肽激素类似物或包含本发明的肽激素类似物的药物组合物。

本发明的肽激素类似物可以用于重量控制和治疗，例如减轻或预防肥胖，尤其是下列中的任意一项或多项：预防和减少重量增加；诱导和促进重量减轻；和减轻通过身体质量指数测量的肥胖。本发明的肽激素类似物可以用于维持期望的体重、期望的身体质量指数、期望的外观和良好健康中的任意一项或多项。

本发明还可以用于治疗、预防、改善或减轻由相对高的营养物利用度引起、并发或加重的病症或障碍。术语“通过降低热量(或营养物)利用度可以减轻的病症或障碍”在本文中用于表示，受试者中由相对高的营养物利用度引起、并发或加重的任何病症或障碍，或者通过降低营养物利用度(例如通过减少食物摄入)可以减轻的任何病症或障碍。胰岛素抗性的、葡萄糖不耐受的受试者或者患有任何类型的糖尿病(例如1、2型糖尿病或妊娠糖尿病)的受试者，也可以从根据本发明的方法获益。

与增加的热量摄入有关的病症或障碍包括、但不限于胰岛素抗性、葡萄糖不耐受性、肥胖、糖尿病(包括II型糖尿病)、进食障碍、胰岛素抗性综合征和阿尔茨海默氏病。

J.Cereb.Blood Flow Metab.2011年4月13日(Teramoto S等人)讨论了GLP-1和艾塞那肽-4用于在心肌梗塞以后赋予心脏保护的用途，并证实，艾塞那肽-4可以用于提供针对脑缺血-再灌注损伤的神经保护。所述研究表明，接受艾塞那肽-4的经静脉注射的小鼠在60-分钟局灶性脑缺血以后表现出显著减小的梗塞体积和改善的功能缺陷以及被抑制的氧化性应激、炎症应答和再灌注后细胞死亡。所述研究证实，艾塞那肽-4的保护作用通过增加的细胞内cAMP水平来介导，并提示艾塞那肽-4潜在地可用于治疗急性缺血性中风。

因此，本发明还提供了一种在受试者中提供细胞保护(诸如提供心脏保护、提供神经保护和/或治疗或预防神经变性)的方法，所述方法包括施用治疗有效量的本发明的肽激素类似物或包含本发明的肽激素类似物的药物组合物。

在某些实施方案中，可以用所述肽激素类似物治疗或预防的疾病或障碍或其它不希望的生理状态是神经变性。这样的神经变性可以由神经元细胞(优选地在CNS中)的细胞凋亡、坏死或功能缺失造成。治疗或预防的神经变性可以是脑损伤以后(例如物理创伤以后或非创伤性损伤诸如中风、肿瘤、低氧、中毒、感染、缺血、脑病或物质滥用以后)的神经变性。可替换地或额外地，可以在具有神经变性疾病诸如阿尔茨海默氏病、帕金森病、Gehrig氏病(肌萎缩性侧索硬化)、亨廷顿病、多发性硬化、其它脱髓鞘相关的障碍、老年性痴呆、皮质下痴呆、动脉硬化性痴呆、AIDS-相关的痴呆、其它痴呆、脑血管炎、癫痫、图雷特综合征、格-巴二氏综合征、威尔森氏病、皮克病、神经炎症性障碍、脑炎、脑脊髓炎、脑膜炎、其它中枢神经系统感染、朊病毒疾病、小脑共济失调、小脑变性、脊髓小脑变性综合征、Friedrich氏共济失调、共济失调性毛细血管扩张症(ataxia teangiectasia)、spinal dysmyotrophy、进行性核上性麻痹、张力失常、肌痉挛状态、震颤、色素性视网膜炎、纹状体黑质变性、线粒体脑肌病、神经元蜡样脂褐质沉积症(或被诊断为具有此倾向)的受试者中预防或治疗神经变性。优选地，所述神经变性疾病选自阿尔茨海默氏病、帕金森病、Gehrig氏病(肌萎缩性侧索硬化)和亨廷顿病。在这样的情况下，所述治疗将被视作神经保护性的。根据某些优选的实施方案，所述治疗在脑缺血以后是神经保护性的，或在具有神经变性疾病或被诊断为具有神经变性疾病倾向的受试者中是神经保护性的。

根据其它实施方案，所述疾病或障碍或其它不希望的生理状态是心脏变性(尤其是由心肌细胞的细胞凋亡、坏死或功能缺失引起的心肌变性)，在该情况下，所述肽激素类似物或包含所述肽激素类似物的药物组合物会提供心脏保护。根据某些优选的实施方案，所述治疗在心肌病梗塞以后保护心肌功能。

本发明还提供了用于治疗肥胖或糖尿病的本发明的肽激素类似物或包含本发明的肽激素类似物的药物组合物。

本发明还提供了用于增加受试者的能量消耗、改善受试者中的胰岛素释放、改善受试者的碳水化合物耐受性和/或改善受试者中的碳水化合物代谢的本发明的肽激素类似物或包含本发明的肽激素类似物的药物组合物。这样的应用可能涉及治疗具有前驱糖尿病状态(诸如胰岛素不敏感性或前驱糖尿病)的受试者。

本发明还提供了用于减少受试者的食欲、用于减少受试者的食物摄入、用于减少受试者的热量摄入、用于改善受试者中的胰岛素释放和/或用于改善受试者的碳水化合物耐受性的本发明的肽激素类似物或包含本发明的肽激素类似物的药物组合物。这样的应用可能涉及治疗具有前驱糖尿病状态(诸如胰岛素不敏感性或前驱糖尿病)的受试者。

本发明还提供了用作细胞保护剂(例如在治疗或预防神经变性中，提供神经保护和/或提供心脏保护)的本发明的肽激素类似物类似物或包含本发明的肽激素类似物的药物组合物。例如，所述肽激素类似物或药物组合物可以用在心肌梗塞以后受试者的心肌保护中，或用在脑缺血或中风以后受试者的神经保护中，或用在具有慢性神经变性疾病的受试者的神经保护中。所述肽激素类似物或药物组合物的神经保护性或心脏保护性应用的不同特征可以如上面关于本发明的方法所述。

在神经保护的情况下，所述受试者可能以前已经经历脑损伤、中风或其它造成脑缺血的事件。可替换地，所述受试者可能具有或已经被诊断为具有发展慢性神经变性疾病的倾向。在心脏保护的情况下，所述受试者可能以前已经经历造成心肌缺血(诸如心肌梗塞和心绞痛)的事件。根据一些实施方案，可以在受试者已经经历被怀疑的心肌梗塞以后尽快施用肽激素类似物或包含本发明的肽激素类似物的药物组合物。根据某些实施方案，可以在受试者已经经历被怀疑的中风以后尽快施用肽激素类似物或包含本发明的肽激素类似物的药物组合物。

本发明还提供了本发明的肽激素类似物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗受试者的肥胖或糖尿病，所述受试者可以如上面关于本发明的其它方面所述。

本发明还提供了本发明的肽激素类似物用于制备药物的用途，所述药物用于增加受试者的能量消耗、用于改善受试者中的胰岛素释放、用于改善受试者的碳水化合物耐受性和/或改善受试者中的碳水化合物代谢。这样的应用可能涉及治疗具有前驱糖尿病状态(诸如胰岛素不敏感性或前驱糖尿病)的受试者。

本发明还提供了本发明的肽激素类似物用于制备药物的用途，所述药物用于减少受试者的食欲、减少受试者的食物摄入、减少受试者的卡路里摄入、改善受试者中的胰岛素释放和/或用于改善受试者的碳水化合物耐受性。

本发明还提供了本发明的肽激素类似物用于制备药物的用途，所述药物用于提供受试者的细胞保护(例如预防或治疗神经变性、提供神经保护和/或提供心脏保护)，所述受试者可以如上面关于本发明的其它方面所述。

根据某些实施方案，所述肽激素类似物或药物组合物要胃肠外地施用。根据其它实施方案，所述肽激素类似物或药物组合物要皮下地、静脉内地、肌肉内地、鼻内地、透皮地或舌下地施用。根据其它实施方案，所述肽激素类似物或药物组合物要口服地施用。在一个优选的实施方案中，皮下地施用所述肽激素类似物或药物组合物。

根据本发明，本发明的肽激素类似物优选地用于治疗人。尽管本发明的肽激素类似物通常用于治疗人受试者，但是它们也可以用于治疗其它脊椎动物(例如其它灵长类动物；家畜例如猪、牛和家禽；运动动物例如马；或伴侣动物例如狗和猫)中的相似或相同的病症。

组合物

尽管可能单独施用所述活性成分，优选的是，它存在于药物制剂或组合物中。因此，本发明提供了一种药物制剂，其包含本发明的肽激素类似物以及药学上可接受的赋形剂和任选地其它治疗成分。根据某些优选的实施方案，所述药物组合物存在于用于皮下施用给人类的注射器或其它施用装置中。根据某些优选的实施方案，所述组合物在施用之前具有小于5的pH，且所述组合物包含锌离子。本发明的药物组合物可以呈如下所述的药物制剂的形式。

尽管最合适的途径可能取决于例如接受者的状况和障碍，但是根据本发明的药物制剂包括适合用于口服、胃肠外(包括皮下、真皮内、肌肉内、静脉内和关节内)、吸入(包括可以借助于不同类型的计量剂量增压气雾剂、喷雾器或吹入器产生的细颗粒粉剂或薄雾剂)、直肠和局部(包括真皮、透皮、透粘膜、含服、舌下和眼内)施用的那些。

所述制剂可以方便地以单位剂型存在，且可以通过药学领域众所周知的任意方法来制备。所有方法包括将活性成分与构成一种或多种辅助成分的载体组合的步骤。通常，如下制备所述制剂：使所述活性成分与液体载体或精细粉碎的固体载体或两者均匀地且紧密地结合，然后如果必要，将产物成形为需要的制剂。

适合用于口服施用的本发明的制剂可以呈现为：离散单元，诸如胶囊剂、扁囊剂或片剂，其每个含有预定量的活性成分；粉剂或颗粒剂；在水性液体或非水性液体中的溶液或混悬液；或者水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。所述活性成分还可以作为大丸剂、药糖剂或糊剂存在。多种药学上可接受的载体和它们的制剂描述在标准制剂论文中，例如Remington′s Pharmaceutical Sciences by E.W.Martin。也参见Wang，Y.J.和Hanson，M.A.，Journal of Parenteral Science and Technology，Technical Report No.10，增刊42：2S，1988，其内容通过引用并入本文。

可以通过压制或模塑来制造片剂，任选地与一种或多种辅助剂一起。可以如下制备压制的片剂：在合适的机器中压制自由流动形式(诸如粉末或颗粒)的活性成分，其任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、润滑剂、表面活性剂或分散剂混合。可以如下制备模塑的片剂：在合适的机器中模塑用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物。片剂可以任选地被包衣或刻痕，且可以被配制从而提供其中的活性成分的缓慢释放或控制释放。本发明的肽激素类似物可以例如以适合于立即释放或延长释放的形式施用。立即释放或延长释放可以通过使用包含本发明的肽激素类似物的合适药物组合物实现，或者，特别是在延长释放的情况下，通过使用装置诸如皮下植入物或渗透泵来实现。本发明的肽激素类似物还可以通过脂质体来施用。

优选地，根据本发明的组合物适合用于皮下施用，例如通过注射。根据某些实施方案，所述组合物可以含有金属离子例如铜、铁、铝、锌、镍或钴离子。这样的离子的存在可能限制溶解度，并因此延迟从皮下施用部位向循环系统中的吸收。在一个特别优选的实施方案中，所述组合物含有锌离子(优选地以1∶4、1∶2、1∶1、2∶1或4∶1的锌离子：肽激素类似物的摩尔比，或以在上面刚刚给出的整数比率中的任意两个之间的范围比率)。

用于口服施用的示例性组合物包括混悬液和立即释放片剂，所述混悬液可以含有例如用于赋予体积的微晶纤维素、作为助悬剂的海藻酸或海藻酸钠、作为增粘剂的甲基纤维素以及甜味剂或矫味剂诸如本领域已知的那些，所述立即释放片剂可以含有例如微晶纤维素、磷酸二钙、淀粉、硬脂酸镁和/或乳糖和/或其它赋形剂、粘合剂、增量剂、崩解剂、稀释剂和润滑剂诸如本领域已知的那些。本发明的肽激素类似物还可以通过舌下和/或含服施用而经口腔递送。模塑的片剂、压制的片剂或冷冻干燥的片剂是可以使用的示例性形式。示例性的组合物包括将本发明化合物与速溶稀释剂诸如甘露醇、乳糖、蔗糖和/或环糊精一起配制的那些。在这样的制剂中还可以包括高分子量赋形剂诸如纤维素(avicel)或聚乙二醇(PEG)。这样的制剂还可以包括用来辅助粘膜附着的赋形剂诸如羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素钠(SCMC)、马来酸酐共聚物(例如，Gantrez)和用于控制释放的试剂诸如聚丙烯酸共聚物(例如卡波普934)。还可以加入润滑剂、助流剂、矫味剂、着色剂和稳定剂以便于制造和使用。

用于胃肠外施用的制剂包括：水性的和非水性的无菌注射溶液，其可以含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使得制剂与目标受体的血液等张的溶质；和水性的和非水性的无菌混悬液，其可以包括助悬剂和增稠剂。所述制剂可以存在于单位剂量或多次剂量容器(例如密封的安瓿和管形瓶)中，并可以在冷冻干燥的(低压冻干的)条件下储存，只需要在即将使用之前添加无菌液体载体例如盐水或注射用水。可以从前述种类的无菌粉剂、颗粒剂和片剂制备即时注射溶液和混悬液。用于胃肠外施用的示例性组合物包括可注射的溶液或混悬液，其可以含有，例如，合适的无毒的、胃肠外可接受的稀释剂或溶剂，诸如甘露醇、1，3-丁二醇、水、林格氏溶液、等渗氯化钠溶液或其它合适的分散剂或湿润剂和助悬剂，包括合成的甘油单酯或甘油二酯和脂肪酸，包括油酸或Cremaphor。水性载体可以是例如pH约3.0至约8.0的等渗缓冲液，优选pH约3.5至约7.4，例如pH3.5至6.0，例如3.5至约5.0。可用的缓冲液包括柠檬酸钠-柠檬酸、和磷酸钠-磷酸和乙酸钠-乙酸缓冲液。所述组合物优选地不包括氧化剂和已知对本发明的肽激素类似物和有关分子有害的其它化合物。可以包括的赋形剂是例如其它蛋白质，诸如人血清白蛋白或血浆制剂。如果需要的话，所述药物组合物还可以含有少量无毒的辅助物质，诸如润湿剂或乳化剂、防腐剂和pH缓冲剂等，例如乙酸钠或脱水山梨糖醇单月桂酸酯。

用于鼻气雾剂或吸入施用的示例性组合物包括在盐水中的溶液，所述溶液可以含有例如苯甲醇或其它合适的防腐剂、用于提高生物利用度的吸收促进剂、和/或其它增溶剂或分散剂诸如本领域已知的那些。方便地，在用于鼻气雾剂或吸入施用的组合物中，借助于合适的推进剂(例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适的气体)从增压包或喷雾器以气溶胶喷雾递送形式递送本发明的化合物。在增压的气雾剂的情况下，可以通过提供阀以递送计量的量而确定剂量单位。用于吸入器或吹入器中的胶囊和药筒(例如由明胶制成)可以被配制成含有所述化合物与合适的粉末基质(例如乳糖或淀粉)的粉末混合物的制剂。在一个具体的、非限制性的例子中，本发明的化合物作为气溶胶从计量剂量阀穿过气溶胶接合器(也被称作致动器)施用。任选地，还包括稳定剂，和/或包括用于深肺递送的多孔颗粒(例如，参见美国专利号6,447,743)。

用于直肠施用的制剂可以呈现为保留灌肠剂或栓剂，其含有常见载体诸如可可脂、合成的甘油酯或聚乙二醇。这样的载体通常在常温为固体，但在直肠腔中液化和/或溶解以释放药物。

用于在口中(例如含服地或舌下地)局部施用的制剂包括：包含在调味基质(诸如蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)中的活性成分的锭剂，和包含在基质(诸如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶)中的活性成分的软锭剂。用于局部施用的示例性组合物包括局部的载体，诸如Plastibase(与聚乙烯胶化的矿物油)。

优选的单位剂量制剂是含有在上文中列举的有效剂量或其适当比例的活性成分的那些。

应当理解，除了以上具体提到的成分以外，本发明的制剂可以包括目标制剂类型的领域中常用的其它试剂，例如适合用于口服施用的制剂可以包括矫味剂。

本发明的肽激素类似物还可以适当地作为持续释放系统施用。本发明的持续释放系统的合适例子包括：合适的聚合材料，例如成形制品形式的半透性聚合物基质，例如薄膜或微胶囊；合适的疏水性材料，例如作为在可接受的油中的乳剂；或离子交换树脂；和本发明的化合物的微溶性的衍生物，例如，微溶性的盐。持续释放系统可以如下施用：口服地；直肠地；胃肠外地；脑池内地；阴道内地；腹膜内地；局部地，例如作为粉末、软膏剂、凝胶剂、滴剂或透皮贴剂；含服；或作为口腔或鼻腔喷雾剂。

可以适当地配制用于施用的制剂以提供本发明的肽激素类似物的控释。例如，所述药物组合物可以呈颗粒的形式，所述颗粒包含一种或多种可生物降解的聚合物、多糖胶凝和/或生物粘附聚合物、两亲性聚合物、能够改变肽激素类似物的颗粒的界面性质的试剂。这些组合物显示出允许活性物质的控释的某些生物相容性特征，参见美国专利号5,700,486，其内容通过引用并入。

通过使用包含肽激素类似物和锌离子的药物组合物，也可以实现本发明的肽激素类似物的控释。如上所述，在pH 7.4，锌离子与组氨酸残基共配位，并导致增加的在皮下注射部位处的沉淀，但是在pH 5不会。因为溶解依赖于锌从注射部位洗出进入循环和/或周围组织流体中，含锌的沉淀物将更多地逐渐再溶解，从而增加释放进循环中的寿命。控释组合物的应用对于适应症(诸如肥胖和/或糖尿病的治疗，其中使注射之间的时间段最大化是合乎需要的)而言是优选的。但是，对于适应症诸如提供神经保护或心脏保护(例如在被怀疑的心肌梗塞或中风以后)(其中期望在尽可能短的时间段中达到肽激素类似物的治疗血浆浓度)，立即释放制剂将是优选的。在这样的情况下，包括以下步骤的剂量方案可能是优选的：施用一定剂量的肽激素类似物的立即释放制剂(即在被怀疑的心肌梗塞或中风以后尽快地)，并随后施用一定剂量的肽激素类似物的控释制剂。

本发明的肽激素类似物可以如下递送：经由泵(参见Langer，出处同上；Sefton，CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14：201，1987；Buchwald等人，Surgery88：507，1980；Saudek等人，N.Engl.J.Med.321：574，1989)或者通过连续皮下输注，例如使用微型泵。也可以采用静脉内袋溶液。选择适当剂量的关键因素是通过测量总体重的降低或脂肪与瘦体质的比率所得到的结果，或者通过从业医生认为适当的用来测量肥胖的控制或预防或肥胖相关病症的预防的其它标准所获得的结果。在Langer的综述(Science 249：1527-1533，1990，其通过引用并入本文)中讨论了其它控释系统。在本公开内容的另一个方面，本发明的肽激素类似物通过植入泵来递送，所述植入泵描述于例如美国专利号6,436,091、美国专利号5,939,380、美国专利号5,993,414，其内容通过引用并入本文。

使用可植入的药物输注装置给患者提供药物或任意其它治疗剂的持续和长期的剂量或输注。这样的装置基本上可以被分类为主动的或者被动的。本发明的肽激素类似物可以被配制成贮库制剂。这样的长效贮库制剂可以如下施用：通过植入，例如皮下地或肌肉内地；或者通过肌肉内注射。因此，例如，可以将肽激素类似物与合适的聚合材料或疏水材料一起配制，例如，作为在可接受的油中的乳剂；或离子交换树脂；或者作为微溶性的衍生物，例如，作为微溶性的盐。

治疗有效量的本发明的肽激素类似物可以作为单个脉冲剂量、作为推注剂量(bolus dose)或者作为在一段时间内施用的多个脉冲剂量施用。因此，在多个脉冲剂量中，提供了本发明的肽激素类似物的推注施用，继之以其中不向受试者施用本发明的肽激素类似物的时间段，接下来是第二次推注施用。在具体的非限制性实施例中，在一天内、在一周内或在一个月内施用本发明的肽激素类似物的多个脉冲剂量。

在某些实施方案中，将治疗有效量的本发明的肽激素类似物与治疗有效量的其它试剂一起施用。所述肽激素类似物可以与其它治疗剂同时施用，或它可以依次或单独地施用。因此，本发明提供了用作药物的本发明的肽激素类似物，其中所述肽激素类似物用于与治疗有效量的其它治疗剂一起使用(例如用于同时、依次或单独地施用)。在某些实施方案中，将本发明的肽激素类似物与其它治疗剂一起配制和作为单次剂量施用。

在某些实施方案中，所述其它治疗剂是另外的抗糖尿病剂、食欲抑制剂、减少食物摄入的试剂、降低血糖的试剂或改变血浆脂质的试剂。另外的食欲抑制剂的具体的非限制性例子包括安非拉酮(二乙胺苯酮)、芬特明、马吲哚和苯丙醇胺、芬氟拉明、右芬氟拉明、苯甲曲秦、苄非他明、西布曲明、利莫纳班、托吡酯、氟西汀、安非他酮、唑尼沙胺、纳曲酮、奥利司他和西替司他。另外的抗糖尿病剂的具体的非限制性例子包括二甲双胍、苯乙双胍、罗格列酮、吡格列酮、曲格列酮、瑞格列奈、那格列奈、甲苯磺丁脲、醋酸己脲、妥拉磺脲、氯磺丙脲、格列吡嗪、格列本脲、格列美脲、格列齐特、成纤维细胞生长因子21、米格列醇、阿卡波糖、艾塞那肽、普兰林肽、维格列汀和西格列汀。

在替代实施方案中，其它治疗剂是另外的心脏保护剂或神经保护剂。另外的心脏保护剂的具体的非限制性例子包括阿司匹林、N-乙酰半胱氨酸、苯乙胺、辅酶Q10、维生素E、维生素C、L-肉碱、卡维地洛和右丙亚胺。神经保护剂的具体的非限制性例子包括他汀类药物诸如辛伐他汀、类固醇诸如黄体酮、米诺环素、白藜芦醇和维生素E。用于治疗帕金森病的试剂的例子包括抗胆碱能剂、普拉克索、溴隐亭、左旋多巴、卡比多巴、雷沙吉兰、金刚烷胺和罗匹尼罗。

可以在以下时间施用本发明的肽激素类似物：每当需要例如食欲抑制、食物摄入减少、能量消耗增加或热量摄入减少的效应时，或者在每当需要所述效应时稍微提前，例如，但不限于，在需要所述效应的时间之前约10分钟、约15分钟、约30分钟、约60分钟、约90分钟或约120分钟。

本发明的肽激素类似物的治疗有效量将取决于所利用的分子、正在治疗的受试者、疾患的严重程度和类型、以及施用的方式和途径。例如，本发明的肽激素类似物的治疗有效量可以如下变化：从约0.01μg/千克(kg)体重至约1g/千克体重，例如约0.1μg至约20mg/千克体重，例如约1μg至约5mg/千克体重，或约5μg至约1mg/千克体重。

在本发明的一个实施方案中，本发明的肽激素类似物可以以如下剂量施用给受试者：4-1333nmol/千克体重，例如5-1000nmol/千克体重，例如10-750nmol/千克体重，例如20-500nmol/千克体重，尤其是30-240nmol/千克体重。对于75kg受试者，这样的剂量对应于300nmol至100μmol的剂量，例如375nmol至75μmol，例如750nmol至56.25μmol，例如1.5-37.5μmol，尤其是2.25-18μmol。本发明也预见到由本文提及的任意具体剂量约束的剂量范围。

在一个替代实施方案中，本发明的肽激素类似物可以以如下剂量施用给受试者：0.5-135皮摩尔(pmol)/千克体重，例如5-100皮摩尔(pmol)/千克体重，例如10-90皮摩尔(pmol)/千克体重，例如约72pmol/千克体重。在一个具体的非限制性实施例中，以约1nmol或更多、2nmol或更多、或5nmol或更多的剂量施用本发明的肽激素类似物。在该实施例中，本发明的肽激素类似物的剂量通常不超过100nmol，例如，所述剂量是90nmol或更少、80nmol或更少、70nmol或更少、60nmol或更少、50nmol或更少、40nmol或更少、30nmol或更少、20nmol或更少、10nmol。例如，剂量范围可以包含任意指定的剂量下限与任意指定的剂量上限的任意组合。因而，本发明的肽激素类似物的非限制性剂量范围的实施例是在1-100nmol、2-90mol、5-80nmol的范围内。

在一个具体的非限制性实施例中，施用约1至约50nmol的本发明的肽激素类似物，例如作为皮下注射施用约2至约20nmol，例如约10nmol。基于利用的具体化合物的效能、所述化合物的递送途径、以及受试者的年龄、重量、性别和生理条件，本领域技术人员会容易地确定确切剂量。

可以例如每天1次、每天2次、每天3次、每天4次、或者每周1次或2次施用上面讨论的剂量。优选地，可以以不超过每周1次的频率施用剂量。可替换地，可以每2、3或4天1次地施用它们。根据某些实施方案，可以在摄入每餐之前不久施用它们一次。

下述非限制性实施例举例说明了本发明。

材料和方法：

动物

将雄性C57BL/6小鼠(Harlan)或雄性Wistar大鼠(Charles River Ltd，Margate，UK)用于所有动物实验。

肽合成

通过标准的自动化芴基甲氧基羰基(Fmoc)固相肽合成(SPPS)方法制备肽。在三环酰胺接头树脂接头树脂上进行肽合成。使用Fmoc策略连接氨基酸。每个氨基酸从C-端至N-端依次添加。肽偶联由试剂TBTU介导。在清除剂存在下，用三氟乙酸实现肽从树脂的切割。

通过反相HPLC纯化肽。对所有纯化的肽执行全面的质量控制，在两种缓冲液系统中通过HPLC表明肽的纯度大于95％。酸水解后的氨基酸分析确认了氨基酸组成。MALDI-MS表明了预期的分子离子。

实施例1

细胞测定

将细胞(中国仓鼠卵巢-hGCGr，或人胚胎肾-hGLP-1r)以150000个细胞/ml的密度铺板在24孔板中。将细胞放置18小时，然后通过用无血清培养基替换，进行血清饥饿1小时。然后用含有实施例胰高血糖素类似物(在从0至30nM的范围内的12种浓度，一式两份)的培养基替换培养基(每个24孔板1种类似物)。将每个板温育刚好30分钟。将温育培养基除去，并用120ul裂解缓冲液(0.1M HCl 0.5％TritonX)替换。将120ul样品(或其稀释物，从而击中ELISA标准曲线)加入eppendorf试管，并在＞5000g离心3分钟以除去细胞碎片。将100ul样品加入ELISA板(直接环AMP酶免疫测定试剂盒-Enzolifesciences)。如在手册中所述运行ELISA测定。

在小鼠中的急性饲喂研究

将小鼠单个地圈养在IVC笼里。按照体重分级将动物随机分至治疗组中。在肽或媒介物施用之前，将小鼠禁食过夜(16小时)。在即将施用之前新鲜制备所有肽溶液。用于所有研究的媒介物是5％(v/v)水和95％(v/v)氯化钠(0.9％w/v)。肽和媒介物以按体重校正过的剂量通过皮下注射来施用。注射体积为50μl。在9：00施用媒介物或肽，并将动物返回至它们的具有已知量的食物的居住笼中。在注射后24和48小时，测量食物摄入。使用有Dunnett氏事后检验的单因素方差分析，或者使用有Bonferroni事后检验的单因素方差分析，计算所有统计数据。

在大鼠中的急性饲喂研究

将大鼠单个地圈养在IVC笼里。按照体重分级将动物随机分至治疗组中。在肽或媒介物施用之前，将大鼠禁食过夜(24小时)。在即将施用之前新鲜制备所有肽溶液。用于所有研究的媒介物是5％(v/v)水和95％(v/v)氯化钠(0.9％w/v)，以相对于肽以1∶1摩尔比加入氯化锌。肽和媒介物以按体重校正过的剂量通过皮下注射来施用。注射体积为50ul。在9：00施用媒介物或肽，并将动物返回至它们的具有已知量的食物的居住笼中。在注射后24小时，测量食物摄入。使用有Dunnett氏事后检验的单因素方差分析，计算所有统计数据。

结果-肽激素类似物

图1显示的表提供了本发明的肽激素类似物(每种化合物用G编号以及类似物编号鉴别)的氨基酸序列。该表也提供了细胞测定实验的结果和在其中确定食欲抑制剂在小鼠和大鼠中的作用的实验的结果。

标题为“hGCGr cAMP相对于hGCG”的列显示了在施用实施例肽激素类似物以后过表达人胰高血糖素受体的人胚胎肾细胞或中国仓鼠卵巢细胞中的信号传递。在所述列中提供的值是相对于天然胰高血糖素的EC50比率(例如0.5的值指示，刺激cAMP的50％最大释放所需的胰高血糖素类似物的浓度是需要的天然胰高血糖素的浓度的一半，且5的值指示，刺激cAMP的50％最大释放所需的肽激素类似物的浓度是天然胰高血糖素的浓度的5倍)。在标题为“hGCGr cAMP相对于hGCG”的列中提供的图是平均值，在前列(标题为“n”)指示了进行实验的次数。

标题为“hGLP-1r cAMP相对于hGLP-1”的列显示了过表达人GLP1受体的人胚胎肾细胞或中国仓鼠卵巢细胞中的信号传递。在所述列中提供的值是相对于天然GLP-1的EC50比率(例如0.5的值指示，刺激cAMP的50％最大释放所需的肽激素类似物的浓度是需要的天然GLP-1的浓度的一半，且5的值指示，刺激cAMP的50％最大释放所需的肽激素类似物的浓度是天然GLP-1的浓度的5倍)。在标题为“hGLP-1r cAMP相对于hGLP-1”的列中提供的图是平均值，在前列(标题为“n”)指示了进行实验的次数。

在该表的标题为“小鼠食物摄入抑制”的部分中，标题为“0-24”和“0-48”的列显示了由于肽激素类似物的施用在指示的时间段(小时)中相对于盐水的食物摄入的减少。正值指示，与在有关的时间段中给其施用盐水的小鼠相比，给其施用肽激素类似物的小鼠消费了更少的食物(100的值指示，没有吃东西)。负值指示，与在有关的时间段中给其施用盐水的小鼠相比，给其施用肽激素类似物的小鼠消费了更多的食物(例如-5的值指示，肽激素类似物小鼠比盐水小鼠多消费了5％的食物(克))。0的值指示，肽激素类似物小鼠和盐水小鼠消费了相同量的食物。

在该表的标题为“大鼠食物摄入抑制”的部分中，“0-24”显示了由于肽激素类似物的施用在指示的时间段(小时)中相对于盐水的食物摄入的减少。正值指示，与在有关的时间段中给其施用盐水的大鼠相比，给其施用肽激素类似物的大鼠消费了更少的食物(100的值指示，没有吃东西)。负值指示，与在有关的时间段中给其施用盐水的大鼠相比，给其施用肽激素类似物的大鼠消费了更多的食物(例如-5的值指示，肽激素类似物大鼠比盐水小鼠多消费了5％的食物(克))。0的值指示，肽激素类似物大鼠和盐水大鼠消费了相同量的食物。

实施例2-小鼠饲喂研究-肽激素类似物

将本发明的肽激素类似物(G1698[SEQ ID NO 1]，500nmol/kg剂量，在盐水中重构，和G1718[SEQ ID NO 6]，200nmol/kg剂量，在盐水中重构)、比较化合物(G1697，500nmol/kg剂量，在盐水中重构，和G1717，200nmol/kg剂量，在盐水中重构)或盐水(媒介物对照组)皮下地施用给小鼠(组大小4-6只动物)。所述动物在施用之前已经禁食16小时。在48小时中定期测量食物摄入(克)。

G1697具有与G1698[SEQ ID NO 1]相同的氨基酸序列，但是G1697具有C-端延伸氨基酸序列，其为His³⁰-His³¹-His³²，而G1698具有C-端延伸氨基酸序列，其为His³⁰-His³¹-His³²-His³³。

G1717具有相同的氨基酸序列，但是它具有C-端延伸氨基酸序列，其为His³⁰-His³¹-His³²，而G1718[SEQ ID NO 6]具有C-端延伸氨基酸序列，其为His³⁰-His³¹-His³²-His³³。

如在图2中所示，与不具有根据本发明的C-端延伸氨基酸序列的比较化合物G1697相比，G1698[SEQ ID NO 1]表现出更有效的和更持久的相对于盐水对照的累积食物摄入减少。类似地，如在图3中所示，与也不具有本发明的C-端延伸序列的比较化合物G1717相比，G1718[SEQ ID NO 6]表现出更有效的和更持久的相对于盐水对照的累积食物摄入减少。

实施例3-小鼠饲喂研究-肽激素类似物

将本发明的肽激素类似物(G1722[SEQ ID NO 8]，200nmol/kg剂量，在盐水中重构)和G1781[SEQ ID NO 34](200nmol/kg剂量，在盐水中重构)、比较化合物(G1721，200nmol/kg剂量，在盐水中重构)和G1779[SEQ ID NO32](200nmol/kg剂量，在盐水中重构)或盐水(媒介物对照组)皮下地施用给小鼠(组大小4-6只动物)。所述动物在施用之前已经禁食16小时。在7天中定期测量食物摄入(克)。

G1721具有与G1722[SEQ ID NO 8]相同的氨基酸序列，但是G1721具有C-端延伸氨基酸序列，其为His³⁰-His³¹-His³²，而G1722[SEQ ID NO 8]具有C-端延伸氨基酸序列，其为His³⁰-His³¹-His³²-His³³。

G1779[SEQ ID NO 32]具有与G1781[SEQ ID NO 34]相同的氨基酸序列，但是G1779具有C-端延伸氨基酸序列，其为His³⁰-His³¹-His³²，而G1722[SEQ ID NO 8]具有C-端延伸氨基酸序列，其为His³⁰-His³¹-His³²-His³³。

如在图4中所示，与不具有根据本发明的C-端延伸氨基酸序列的比较化合物G1721相比，G1722[SEQ ID NO 8]表现出更有效的和更持久的相对于盐水对照的体重增加的减小。类似地，如在图5中所示，与也不具有含有本发明的C-端延伸序列的比较化合物G1779[SEQ ID NO 32]相比，G1781[SEQ ID NO 34]表现出更有效的和更持久的相对于盐水对照的体重增加的减小。

实施例4-大鼠药代动力学研究-肽激素类似物

在7天中评价了本发明的肽激素类似物在大鼠中的药代动力学。给4只大鼠皮下地注射肽激素类似物G2051[SEQ ID NO 197]。每次注射10μl总体积/大鼠，含有2mg肽和每个肽分子1个锌离子(作为ZnCl₂)。在指定的时间点收集血液，并确定肽激素类似物的浓度。通过/使用放射免疫测定(其使用R4艾塞那肽-4抗体)评估肽水平。结果呈现在图6中，从而证实了G2051[SEQ ID NO 197]的血浆浓度在整个实验中保持稳定，并且没有观察到血浆浓度水平的初始增加或“波峰”。

在3天中评价了不具有根据本发明的C-端延伸氨基酸序列的比较化合物(G94、G162、G200和G202)的药代动力学。给4只大鼠皮下地注射肽激素类似物G2051[SEQ ID NO 197]。每次注射20μl总体积/大鼠，含有2mg肽和每个肽分子1个锌离子(作为ZnCl₂)。在指定的时间点收集血液，并确定比较化合物的浓度。通过/使用放射免疫测定(其使用R4艾塞那肽-4抗体)评估肽水平。

比较化合物的序列如下：

G94：

His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-His-Arg-Arg-Ala-Lys-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-CONH₂[SEQ ID NO 309]；

G162：

His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Lys-Lys-Ala-Gln-Glu-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Leu-Asn-Thr[SEQ ID NO 310]；

G200：

His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Lys-Lys-Ala-Gln-Glu-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-CONH₂[SEQ ID NO 311]；

G202：

His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Lys-Lys-Ala-Gln-Glu-Phe-Val-Glu-Trp-Leu-Met-Asn-Thr[SEQ ID NO 312]。

结果呈现在图7中，其表明，对于那些化合物中的每一种，在施用以后观察到血浆浓度水平的初始增加或“波峰”。

序列表

<110> 帝国改革有限公司

<120> 新化合物

<130> P022194GB PAB/CAW

<150> GB1404002.6

<151> 2014-03-06

<160> 312

<170> PatentIn version 3.5

<210> 1

<211> 33

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<400> 1

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Arg Arg Ala His Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Asn Gly His His His

20 25 30

His

<210> 2

<211> 33

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<400> 2

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser

1 5 10 15

Arg Arg Ala His Glu Phe Val Gln Trp Leu Leu Asn Gly Gly His His

20 25 30

His

<210> 3

<211> 33

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<400> 3

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser

1 5 10 15

Arg Arg Ala His Glu Phe Val Gln Trp Leu Leu Asn Gly Gly His His

20 25 30

His

<210> 4

<211> 33

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<400> 4

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser His Tyr Leu Asp Gln

1 5 10 15

Arg Arg Ala His Glu Phe Val Glu Trp Leu Leu Asn Gly His His His

20 25 30

His

<210> 5

<211> 33

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<400> 5

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser His Tyr Leu Asp Gln

1 5 10 15

Arg Arg Ala His Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Asn Gly His His His

20 25 30

His

<210> 6

<211> 33

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<400> 6

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser His Tyr Leu Asp Gln

1 5 10 15

Arg Arg Ala His Glu Phe Ile Gln Trp Leu Leu Asn Gly His His His

20 25 30

His

<210> 7

<211> 33

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<400> 7

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser His Tyr Leu Asp Gln

1 5 10 15

Arg Arg Ala His Glu Phe Ile Gln Trp Leu Leu Asn Gly His His His

20 25 30

His

<210> 8

<211> 33

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<400> 8

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser His Tyr Leu Asp Ser

1 5 10 15

Lys Arg Ala His Glu Phe Ile Gln Trp Leu Leu Asn Gly His His His

20 25 30

His

<210> 9

<211> 34

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<400> 9

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Arg Arg Ala His Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Asn Thr Gly His His

20 25 30

His His

<210> 10

<211> 33

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<400> 10

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Arg Arg Ala His Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Asn Thr Gly His His

20 25 30

His

<210> 11

<211> 33

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (33)..(33)

<223> 酰胺化

<400> 11

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Arg Arg Ala His Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Asn Thr Gly His His

20 25 30

His

<210> 12

<211> 33

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<400> 12

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Lys Arg Ala His Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Asn Thr Gly His His

20 25 30

His

<210> 13

<211> 33

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (33)..(33)

<223> 酰胺化

<400> 13

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Lys Arg Ala His Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Asn Thr Gly His His

20 25 30

His

<210> 14

<211> 33

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<400> 14

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser His Tyr Leu Asp Ser

1 5 10 15

Lys Arg Ala His Glu Phe Ile Gln Trp Leu Leu Asn Thr Gly His His

20 25 30

His

<210> 15

<211> 34

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<400> 15

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Arg Arg Ala His Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Asn Gly His His His

20 25 30

His His

<210> 16

<211> 34

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<400> 16

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Arg Arg Ala His Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Asn Gly His His His

20 25 30

His Glu

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<211> 33

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<400> 17

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Lys Arg Ala His Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Asn Gly His His His

20 25 30

His

<210> 18

<211> 33

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<400> 18

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Arg Arg Ala His Glu Phe Ile Gln Trp Leu Leu Asn Gly His His His

20 25 30

His

<210> 19

<211> 33

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<400> 19

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Lys Arg Ala His Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Asn Thr His His His

20 25 30

His

<210> 20

<211> 33

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<400> 20

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser His Tyr Leu Asp Gln

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His

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<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<400> 21

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His

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<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<400> 22

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<400> 23

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<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<400> 24

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<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

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<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

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<220>

<223> 激素类似物

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<220>

<223> 激素类似物

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<220>

<223> 激素类似物

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<220>

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<220>

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<220>

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<220>

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<220>

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<220>

<223> 激素类似物

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<220>

<223> 激素类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (33)..(33)

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<220>

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<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

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<220>

<223> 激素类似物

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<220>

<223> 激素类似物

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<220>

<223> 激素类似物

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<220>

<223> 激素类似物

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<220>

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<220>

<223> 激素类似物

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<220>

<223> 激素类似物

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<220>

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<220>

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<220>

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<220>

<223> 激素类似物

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<220>

<223> 激素类似物

<220>

<221> MOD_RES

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<220>

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<220>

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<220>

<223> 激素类似物

<220>

<221> MOD_RES

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His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

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<220>

<223> 激素类似物

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<220>

<223> 激素类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (33)..(33)

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<213> 人工序列

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<223> 激素类似物

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<220>

<223> 激素类似物

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<220>

<223> 激素类似物

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<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (33)..(33)

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<220>

<223> 激素类似物

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (34)..(34)

<223> 酰胺化

<400> 65

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

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<211> 34

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (34)..(34)

<223> 酰胺化

<400> 66

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (33)..(33)

<223> 酰胺化

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His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

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Arg Arg Ala His Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Asn Gly His His His

20 25 30

His

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<400> 68

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (33)..(33)

<223> 酰胺化

<400> 69

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<400> 70

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

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20 25 30

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<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (34)..(34)

<223> 酰胺化

<400> 71

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

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Lys Arg Ala His Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Asn Gly His His His

20 25 30

His His

<210> 72

<211> 34

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (34)..(34)

<223> 酰胺化

<400> 72

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

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Lys Arg Ala His Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Asn Gly His His His

20 25 30

His Gly

<210> 73

<211> 34

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (34)..(34)

<223> 酰胺化

<400> 73

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

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Lys Arg Ala His Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Asn Thr His His His

20 25 30

His Gly

<210> 74

<211> 34

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<400> 74

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser His Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Lys Arg Ala His Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Asn Thr His His His

20 25 30

His Glu

<210> 75

<211> 34

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<400> 75

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Arg Arg Ala His Glu Phe Ile Gln Trp Leu Leu Asn Gly His His His

20 25 30

His Glu

<210> 76

<211> 33

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (33)..(33)

<223> 酰胺化

<400> 76

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Arg Arg Ala His Glu Phe Ile Gln Trp Leu Leu Asn Gly His His His

20 25 30

His

<210> 77

<211> 34

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<400> 77

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Lys Arg Ala His Glu Phe Ile Gln Trp Leu Leu Asn Gly His His His

20 25 30

His Glu

<210> 78

<211> 34

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<400> 78

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser His Tyr Leu Asp Gln

1 5 10 15

Lys Arg Ala His Glu Phe Ile Gln Trp Leu Leu Asn Gly Gly His His

20 25 30

His Glu

<210> 79

<211> 34

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<400> 79

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Gln

1 5 10 15

Lys Arg Ala His Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Asn Gly Gly His His

20 25 30

His Glu

<210> 80

<211> 34

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<400> 80

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Gln

1 5 10 15

Lys Arg Ala His Glu Phe Ile Gln Trp Leu Leu Asn Gly Gly His His

20 25 30

His Glu

<210> 81

<211> 34

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<400> 81

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser His Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Lys Arg Ala His Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Asn Gly Gly His His

20 25 30

His Glu

<210> 82

<211> 34

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<400> 82

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Lys Arg Ala His Glu Phe Ile Gln Trp Leu Leu Asn Gly Gly His His

20 25 30

His Glu

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<400> 83

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Lys Arg Ala His Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Asn Gly His His His

20 25 30

His His Ala

35

<210> 84

<211> 35

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<400> 84

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Lys Arg Ala His Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Asn Gly His His His

20 25 30

His His Ser

35

<210> 85

<211> 35

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (35)..(35)

<223> 酰胺化

<400> 85

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

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20 25 30

His His Ala

35

<210> 86

<211> 35

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<400> 86

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Lys Arg Ala His Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Asn Gly Gly His His

20 25 30

His His Ala

35

<210> 87

<211> 33

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<400> 87

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser His Tyr Leu Asp Gln

1 5 10 15

Lys Arg Ala His Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Asn Gly Gly His His

20 25 30

His

<210> 88

<211> 34

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<400> 88

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser His Tyr Leu Asp Gln

1 5 10 15

Lys Arg Ala His Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Asn Gly Gly His His

20 25 30

His Ala

<210> 89

<211> 35

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<400> 89

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Lys Arg Ala His Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Asn Gly His His His

20 25 30

His His Gln

35

<210> 90

<211> 36

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<400> 90

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Lys Arg Ala His Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Asn Gly His His His

20 25 30

His His Gly Glu

35

<210> 91

<211> 34

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<400> 91

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Arg Arg Ala His Glu Phe Ile Gln Trp Leu Leu Asn Gly His His His

20 25 30

His Ala

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<400> 92

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

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20 25 30

His His Gln

35

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<400> 93

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20 25 30

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<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<400> 94

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35

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<400> 95

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Gln

1 5 10 15

Arg Arg Ala His Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Asn Thr Gly His His

20 25 30

His His Ala

35

<210> 96

<211> 35

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (35)..(35)

<223> 酰胺化

<400> 96

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Gln

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20 25 30

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35

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<211> 35

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<400> 97

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Gln

1 5 10 15

Arg Arg Ala His Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Asn Thr Gly His His

20 25 30

His His Gly

35

<210> 98

<211> 35

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<400> 98

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Arg Arg Ala His Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Asn Gly Gly His His

20 25 30

His His Ala

35

<210> 99

<211> 34

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<400> 99

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Arg Arg Ala His Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Asn Gly His His His

20 25 30

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<211> 35

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<400> 100

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Arg Arg Ala His Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Asn Gly His His His

20 25 30

His His Ala

35

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<211> 34

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<400> 101

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Gln

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20 25 30

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

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His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Gln

1 5 10 15

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20 25 30

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

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His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser His Tyr Leu Asp Gln

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20 25 30

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<400> 104

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser His Tyr Leu Asp Gln

1 5 10 15

Lys Arg Ala His Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Asn Gly Gly His His

20 25 30

His His His Ala

35

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<211> 36

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<400> 105

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser His Tyr Leu Asp Gln

1 5 10 15

Lys Arg Ala His Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Asn Gly Gly His His

20 25 30

His His His Glu

35

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<211> 35

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<400> 106

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Arg Arg Ala His Glu Phe Ile Gln Trp Leu Leu Asn Gly Gly His His

20 25 30

His His Ala

35

<210> 107

<211> 36

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<400> 107

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Arg Arg Ala His Glu Phe Ile Gln Trp Leu Leu Asn Gly Gly His His

20 25 30

His His His Ala

35

<210> 108

<211> 35

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<400> 108

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Lys Arg Ala His Glu Phe Ile Gln Trp Leu Leu Asn Gly Gly His His

20 25 30

His His Ala

35

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<211> 36

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<400> 109

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

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20 25 30

His His His Glu

35

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<400> 110

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Arg Arg Ala His Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Asn Gly Gly His His

20 25 30

His Ala

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<211> 36

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<400> 111

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

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Arg Arg Ala His Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Asn Gly Gly His His

20 25 30

His His His Gln

35

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<400> 112

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

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Arg Arg Ala His Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Asn Gly Gly His His

20 25 30

His His His Ala

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<400> 113

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

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20 25 30

His His Gln

35

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<211> 35

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<400> 114

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Gln

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Arg Arg Ala His Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Asn Thr Gly His His

20 25 30

His His Gln

35

<210> 115

<211> 36

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<400> 115

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Gln

1 5 10 15

Arg Arg Ala His Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Asn Thr Gly His His

20 25 30

His His His Glu

35

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<211> 36

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<400> 116

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Gln

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Arg Arg Ala His Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Asn Thr Gly His His

20 25 30

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35

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<400> 117

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Gln

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20 25 30

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<211> 35

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<400> 118

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser His Tyr Leu Asp Gln

1 5 10 15

Lys Arg Ala His Glu Phe Ile Gln Trp Leu Leu Asn Gly Gly His His

20 25 30

His His Ala

35

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<211> 36

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<400> 119

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser His Tyr Leu Asp Gln

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Lys Arg Ala His Glu Phe Ile Gln Trp Leu Leu Asn Gly Gly His His

20 25 30

His His His Ala

35

<210> 120

<211> 35

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (35)..(35)

<223> 酰胺化

<400> 120

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

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Arg Arg Ala His Glu Phe Ile Gln Trp Leu Leu Asn Gly Gly His His

20 25 30

His His Gly

35

<210> 121

<211> 34

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<400> 121

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser His Tyr Leu Asp Gln

1 5 10 15

Lys Arg Ala His Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Asn Gly His His His

20 25 30

His Glu

<210> 122

<211> 35

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (35)..(35)

<223> 酰胺化

<400> 122

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Arg Arg Ala His Glu Phe Ile Gln Trp Leu Leu Asn Gly Gly His His

20 25 30

His His Gln

35

<210> 123

<211> 36

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (36)..(36)

<223> 酰胺化

<400> 123

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Arg Arg Ala His Glu Phe Ile Gln Trp Leu Leu Asn Gly Gly His His

20 25 30

His His His Ala

35

<210> 124

<211> 35

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (35)..(35)

<223> 酰胺化

<400> 124

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Arg Arg Ala His Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Asn Gly Gly His His

20 25 30

His His Gly

35

<210> 125

<211> 35

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<400> 125

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

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20 25 30

His His Ala

35

<210> 126

<211> 34

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<400> 126

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

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20 25 30

His Ala

<210> 127

<211> 36

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<400> 127

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

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20 25 30

His His Ala Ala

35

<210> 128

<211> 36

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (36)..(36)

<223> 酰胺化

<400> 128

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Arg Arg Ala His Glu Phe Ile Gln Trp Leu Leu Asn Gly Gly His His

20 25 30

His His Ala Ala

35

<210> 129

<211> 35

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (35)..(35)

<223> 酰胺化

<400> 129

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Arg Arg Ala His Glu Phe Ile Gln Trp Leu Leu Asn Gly Gly His His

20 25 30

His His Ala

35

<210> 130

<211> 35

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (35)..(35)

<223> 酰胺化

<400> 130

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Lys Arg Ala His Glu Phe Ile Gln Trp Leu Leu Asn Gly Gly His His

20 25 30

His His Ala

35

<210> 131

<211> 35

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (35)..(35)

<223> 酰胺化

<400> 131

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Gln

1 5 10 15

Arg Arg Ala His Glu Phe Ile Gln Trp Leu Leu Asn Gly Gly His His

20 25 30

His His Ala

35

<210> 132

<211> 35

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (35)..(35)

<223> 酰胺化

<400> 132

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Gln

1 5 10 15

Lys Arg Ala His Glu Phe Ile Gln Trp Leu Leu Asn Gly Gly His His

20 25 30

His His Ala

35

<210> 133

<211> 35

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (35)..(35)

<223> 酰胺化

<400> 133

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser His Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Lys Arg Ala His Glu Phe Ile Gln Trp Leu Leu Asn Gly Gly His His

20 25 30

His His Ala

35

<210> 134

<211> 35

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (35)..(35)

<223> 酰胺化

<400> 134

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser His Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Lys Arg Ala His Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Asn Gly Gly His His

20 25 30

His His Ala

35

<210> 135

<211> 36

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (36)..(36)

<223> 酰胺化

<400> 135

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Arg Arg Ala His Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Asn Gly Gly His His

20 25 30

His His His Ala

35

<210> 136

<211> 35

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<400> 136

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser

1 5 10 15

Lys Arg Ala His Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Asn Gly His His His

20 25 30

His His Ala

35

<210> 137

<211> 35

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (35)..(35)

<223> 酰胺化

<400> 137

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser

1 5 10 15

Lys Arg Ala His Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Asn Gly His His His

20 25 30

His His Ala

35

<210> 138

<211> 34

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<400> 138

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser

1 5 10 15

Arg Arg Ala His Glu Phe Ile Gln Trp Leu Leu Asn Gly His His His

20 25 30

His Glu

<210> 139

<211> 35

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<400> 139

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Lys Arg Ala His Asp Phe Ile Glu Trp Leu Leu Asn Gly His His His

20 25 30

His His Ala

35

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<211> 35

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (35)..(35)

<223> 酰胺化

<400> 140

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

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Lys Arg Ala His Asp Phe Ile Glu Trp Leu Leu Asn Gly His His His

20 25 30

His His Ala

35

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<211> 35

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<400> 141

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Lys Arg Ala His Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Asn Thr His His His

20 25 30

His His Ala

35

<210> 142

<211> 35

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (35)..(35)

<223> 酰胺化

<400> 142

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Lys Arg Ala His Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Asn Gly His His His

20 25 30

His His Gln

35

<210> 143

<211> 34

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (34)..(34)

<223> 酰胺化

<400> 143

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Arg Arg Ala His Glu Phe Ile Gln Trp Leu Leu Asn Gly His His His

20 25 30

His Glu

<210> 144

<211> 34

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<400> 144

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Gln

1 5 10 15

Arg Arg Ala His Glu Phe Ile Gln Trp Leu Leu Asn Gly His His His

20 25 30

His Glu

<210> 145

<211> 34

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (34)..(34)

<223> 酰胺化

<400> 145

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Gln

1 5 10 15

Arg Arg Ala His Glu Phe Ile Gln Trp Leu Leu Asn Gly His His His

20 2 5 30

His Glu

<210> 146

<211> 34

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (34)..(34)

<223> 酰胺化

<400> 146

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Gln

1 5 10 15

Lys Arg Ala His Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Asn Thr Gly His His

20 25 30

His Glu

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<211> 35

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (35)..(35)

<223> 酰胺化

<400> 147

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Gln

1 5 10 15

Arg Arg Ala His Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Asn Thr Gly His His

20 25 30

His His Gln

35

<210> 148

<211> 36

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (36)..(36)

<223> 酰胺化

<400> 148

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Arg Arg Ala His Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Asn Gly Gly His His

20 25 30

His His Gln Gln

35

<210> 149

<211> 36

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<400> 149

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Arg Arg Ala His Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Asn Gly Gly His His

20 25 30

His His Gln Gln

35

<210> 150

<211> 34

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (34)..(34)

<223> 酰胺化

<400> 150

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser His Tyr Leu Asp Gln

1 5 10 15

Lys Arg Ala His Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Asn Gly Gly His His

20 25 30

His Glu

<210> 151

<211> 34

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (34)..(34)

<223> 酰胺化

<400> 151

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser His Tyr Leu Asp Gln

1 5 10 15

Lys Arg Ala His Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Asn Gly Gly His His

20 25 30

His Ala

<210> 152

<211> 34

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (34)..(34)

<223> 酰胺化

<400> 152

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

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20 25 30

His Ala

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<211> 34

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<400> 153

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Lys Arg Ala His Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Asn Thr His His His

20 25 30

His Ala

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<211> 34

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (34)..(34)

<223> 酰胺化

<400> 154

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Lys Arg Ala His Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Asn Thr His His His

20 25 30

His Glu

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<211> 34

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<400> 155

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Lys Arg Ala His Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Asn Thr His Gly His

20 25 30

His Ala

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<211> 34

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (34)..(34)

<223> 酰胺化

<400> 156

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Lys Arg Ala His Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Asn Thr His Gly His

20 25 30

His Ala

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<211> 34

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<400> 157

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Lys Arg Ala His Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Asn Thr His Gly His

20 25 30

His Glu

<210> 158

<211> 34

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (34)..(34)

<223> 酰胺化

<400> 158

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Lys Arg Ala His Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Asn Thr His Gly His

20 25 30

His Glu

<210> 159

<211> 33

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (33)..(33)

<223> 酰胺化

<400> 159

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Lys Arg Ala His Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Asn Gly His Gly His

20 25 30

His

<210> 160

<211> 34

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<400> 160

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser His Tyr Leu Asp Gln

1 5 10 15

Lys Arg Ala His Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Asn Gly Gly His His

20 25 30

His Gly

<210> 161

<211> 34

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (34)..(34)

<223> 酰胺化

<400> 161

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser His Tyr Leu Asp Gln

1 5 10 15

Lys Arg Ala His Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Asn Gly Gly His His

20 25 30

His Gly

<210> 162

<211> 35

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (35)..(35)

<223> 酰胺化

<400> 162

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser His Tyr Leu Asp Gln

1 5 10 15

Lys Arg Ala His Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Asn Gly Gly His His

20 25 30

His His Ala

35

<210> 163

<211> 35

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (35)..(35)

<223> 酰胺化

<400> 163

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser His Tyr Leu Asp Gln

1 5 10 15

Lys Arg Ala His Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Asn Gly Gly His His

20 25 30

His His Gln

35

<210> 164

<211> 35

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<400> 164

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser His Gln Leu Asp Gln

1 5 10 15

Lys Arg Ala His Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Asn Gly Gly His His

20 25 30

His His Gln

35

<210> 165

<211> 36

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (36)..(36)

<223> 酰胺化

<400> 165

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser His Tyr Leu Asp Gln

1 5 10 15

Lys Arg Ala His Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Asn Gly Gly His His

20 25 30

His His His Ala

35

<210> 166

<211> 36

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (36)..(36)

<223> 酰胺化

<400> 166

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser His Tyr Leu Asp Gln

1 5 10 15

Lys Arg Ala His Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Asn Gly Gly His His

20 25 30

His His His Glu

35

<210> 167

<211> 36

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (36)..(36)

<223> 酰胺化

<400> 167

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Arg Arg Ala His Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Asn Gly Gly His His

20 25 30

His His His Glu

35

<210> 168

<211> 34

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (34)..(34)

<223> 酰胺化

<400> 168

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Lys Arg Ala His Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Asn Gly His His His

20 25 30

His Glu

<210> 169

<211> 36

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<400> 169

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser

1 5 10 15

Arg Arg Ala His Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Asn Gly Gly His His

20 25 30

His His His Glu

35

<210> 170

<211> 36

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<400> 170

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Gln Leu Asp Glu

1 5 10 15

Arg Arg Ala His Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Asn Gly Gly His His

20 25 30

His His His Glu

35

<210> 171

<211> 36

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (36)..(36)

<223> 酰胺化

<400> 171

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser

1 5 10 15

Arg Arg Ala His Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Asn Gly Gly His His

20 25 30

His His His Glu

35

<210> 172

<211> 36

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (36)..(36)

<223> 酰胺化

<400> 172

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Gln Leu Asp Glu

1 5 10 15

Arg Arg Ala His Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Asn Gly Gly His His

20 25 30

His His His Glu

35

<210> 173

<211> 34

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (34)..(34)

<223> 酰胺化

<400> 173

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser

1 5 10 15

Lys Arg Ala His Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Asn Thr His Gly His

20 25 30

His Glu

<210> 174

<211> 35

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (35)..(35)

<223> 酰胺化

<400> 174

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Lys Arg Ala His Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Asn Gly His His His

20 25 30

His His Ser

35

<210> 175

<211> 36

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (36)..(36)

<223> 酰胺化

<400> 175

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Arg Arg Ala His Glu Phe Ile Gln Trp Leu Leu Asn Gly Gly His His

20 25 30

His His Ser Ala

35

<210> 176

<211> 36

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (36)..(36)

<223> 酰胺化

<400> 176

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Lys Arg Ala His Glu Phe Ile Gln Trp Leu Leu Asn Gly Gly His His

20 25 30

His His Ala Ala

35

<210> 177

<211> 36

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (36)..(36)

<223> 酰胺化

<400> 177

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Gln Leu Asp Glu

1 5 10 15

Arg Arg Ala His Glu Phe Ile Gln Trp Leu Leu Asn Gly Gly His His

20 25 30

His His Ala Ala

35

<210> 178

<211> 36

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<400> 178

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Lys Arg Ala His Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Asn Gly His His His

20 25 30

His His Ser Gln

35

<210> 179

<211> 36

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (36)..(36)

<223> 酰胺化

<400> 179

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Lys Arg Ala His Glu Phe Ile Gln Trp Leu Leu Asn Gly Gly His His

20 25 30

His His His Ala

35

<210> 180

<211> 36

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<400> 180

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Arg Arg Ala His Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Asn Thr Gly His His

20 25 30

His His His Gln

35

<210> 181

<211> 36

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (36)..(36)

<223> 酰胺化

<400> 181

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Arg Arg Ala His Glu Phe Ile Gln Trp Leu Leu Asn Thr Gly His His

20 25 30

His His His Ala

35

<210> 182

<211> 36

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (36)..(36)

<223> 酰胺化

<400> 182

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Lys Arg Ala His Glu Phe Ile Gln Trp Leu Leu Asn Thr Gly His His

20 25 30

His His His Ala

35

<210> 183

<211> 36

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (36)..(36)

<223> 酰胺化

<400> 183

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Arg Arg Ala His Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Asn Thr Gly His His

20 25 30

His His Gln Glu

35

<210> 184

<211> 36

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (36)..(36)

<223> 酰胺化

<400> 184

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Gln Leu Asp Glu

1 5 10 15

Arg Arg Ala His Glu Phe Ile Gln Trp Leu Leu Asn Gly Gly His His

20 25 30

His His His Ala

35

<210> 185

<211> 36

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<400> 185

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Arg Arg Ala His Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Asn Thr Gly His His

20 25 30

His His Gln Gln

35

<210> 186

<211> 36

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (36)..(36)

<223> 酰胺化

<400> 186

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Arg Arg Ala His Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Asn Thr Gly His His

20 25 30

His His His Glu

35

<210> 187

<211> 36

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (36)..(36)

<223> 酰胺化

<400> 187

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Gln Leu Asp Glu

1 5 10 15

Arg Arg Ala His Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Asn Thr Gly His His

20 25 30

His His His Glu

35

<210> 188

<211> 36

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<400> 188

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Arg Arg Ala His Glu Phe Ile Gln Trp Leu Leu Asn Thr Gly His His

20 25 30

His His His Ala

35

<210> 189

<211> 35

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<400> 189

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Lys Arg Ala His Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Asn Thr His His His

20 25 30

His His Ser

35

<210> 190

<211> 35

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (35)..(35)

<223> 酰胺化

<400> 190

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Lys Arg Ala His Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Asn Thr His His His

20 25 30

His His Ser

35

<210> 191

<211> 35

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<400> 191

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Lys Arg Ala His Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Asn Thr His His His

20 25 30

His His Gln

35

<210> 192

<211> 35

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (35)..(35)

<223> 酰胺化

<400> 192

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Lys Arg Ala His Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Asn Thr His His His

20 25 30

His His Gln

35

<210> 193

<211> 34

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<400> 193

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser His Tyr Leu Asp Gln

1 5 10 15

Lys Arg Ala His Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Asn Thr Gly His His

20 25 30

His Glu

<210> 194

<211> 34

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (34)..(34)

<223> 酰胺化

<400> 194

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser His Tyr Leu Asp Gln

1 5 10 15

Lys Arg Ala His Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Asn Thr Gly His His

20 25 30

His Glu

<210> 195

<211> 36

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (36)..(36)

<223> 酰胺化

<400> 195

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Arg Arg Ala His Glu Phe Ile Gln Trp Leu Leu Asn Thr Gly His His

20 25 30

His His Ala Ala

35

<210> 196

<211> 35

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<400> 196

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Arg Arg Ala His Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Asn Thr Gly His His

20 25 30

His His Ser

35

<210> 197

<211> 35

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (35)..(35)

<223> 酰胺化

<400> 197

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Arg Arg Ala His Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Asn Thr Gly His His

20 25 30

His His Ser

35

<210> 198

<211> 35

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<400> 198

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Arg Arg Ala His Glu Phe Ile Gln Trp Leu Leu Asn Thr Gly His His

20 25 30

His His Ser

35

<210> 199

<211> 35

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (35)..(35)

<223> 酰胺化

<400> 199

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Arg Arg Ala His Glu Phe Ile Gln Trp Leu Leu Asn Thr Gly His His

20 25 30

His His Ser

35

<210> 200

<211> 36

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<400> 200

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Arg Arg Ala His Glu Phe Ile Gln Trp Leu Leu Asn Thr Gly His His

20 25 30

His His Gln Gln

35

<210> 201

<211> 36

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<400> 201

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Arg Arg Ala His Glu Phe Ile Gln Trp Leu Leu Asn Gly Gly His His

20 25 30

His His Gln Gln

35

<210> 202

<211> 35

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<400> 202

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Lys Arg Ala His Glu Phe Ile Gln Trp Leu Leu Asn Gly His His His

20 25 30

His His Ser

35

<210> 203

<211> 35

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<400> 203

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Arg Arg Ala His Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Asn Gly His His His

20 25 30

His His Ser

35

<210> 204

<211> 35

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<400> 204

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser

1 5 10 15

Arg Arg Ala His Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Asn Gly His His His

20 25 30

His His Ser

35

<210> 205

<211> 35

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<400> 205

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser

1 5 10 15

Arg Arg Ala His Glu Phe Ile Gln Trp Leu Leu Asn Gly His His His

20 25 30

His His Ser

35

<210> 206

<211> 35

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<400> 206

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser

1 5 10 15

Arg Arg Ala His Glu Phe Ile Gln Trp Leu Leu Asn Thr His His His

20 25 30

His His Ser

35

<210> 207

<211> 35

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<400> 207

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser

1 5 10 15

Lys Arg Ala His Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Asn Thr His His His

20 25 30

His His Ala

35

<210> 208

<211> 35

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<400> 208

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser

1 5 10 15

Lys Arg Ala His Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Asn Gly His His His

20 25 30

His His Ser

35

<210> 209

<211> 35

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<400> 209

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Lys Arg Ala His Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Asn Gly Gly His His

20 25 30

His His Ser

35

<210> 210

<211> 36

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (36)..(36)

<223> 酰胺化

<400> 210

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser His Tyr Leu Asp Gln

1 5 10 15

Lys Arg Ala His Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Asn Thr Gly His His

20 25 30

His His His Glu

35

<210> 211

<211> 36

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (36)..(36)

<223> 酰胺化

<400> 211

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Arg Arg Ala His Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Asn Thr Gly His His

20 25 30

His His Gln Gln

35

<210> 212

<211> 35

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (35)..(35)

<223> 酰胺化

<400> 212

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Lys Arg Ala His Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Asn Thr Gly His His

20 25 30

His His Ser

35

<210> 213

<211> 35

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (35)..(35)

<223> 酰胺化

<400> 213

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Lys Arg Ala His Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Asn Thr Gly His His

20 25 30

His His Gly

35

<210> 214

<211> 35

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<400> 214

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Lys Arg Ala His Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Asn Thr Gly His His

20 25 30

His His Ser

35

<210> 215

<211> 35

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<400> 215

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Arg Arg Ala His Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Asn Thr Gly His His

20 25 30

His His Ala

35

<210> 216

<211> 35

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<400> 216

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser His Tyr Leu Asp Gln

1 5 10 15

Lys Arg Ala His Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Asn Thr Gly His His

20 25 30

His His Ala

35

<210> 217

<211> 35

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (35)..(35)

<223> 酰胺化

<400> 217

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser His Tyr Leu Asp Gln

1 5 10 15

Lys Arg Ala His Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Asn Thr Gly His His

20 25 30

His His Ala

35

<210> 218

<211> 34

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (34)..(34)

<223> 酰胺化

<400> 218

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Arg Arg Ala His Glu Phe Ile Gln Trp Leu Leu Asn Gly His His His

20 25 30

His Gly

<210> 219

<211> 33

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (33)..(33)

<223> 酰胺化

<400> 219

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser His Tyr Leu Asp Gln

1 5 10 15

Lys Arg Ala His Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Asn Thr Gly His His

20 25 30

His

<210> 220

<211> 36

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<400> 220

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Gln Leu Asp Glu

1 5 10 15

Arg Arg Ala His Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Asn Gly Gly His His

20 25 30

His His Gln Gln

35

<210> 221

<211> 36

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (36)..(36)

<223> 酰胺化

<400> 221

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Arg Arg Ala His Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Asn Thr Gly His His

20 25 30

His His Ala Ala

35

<210> 222

<211> 36

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (36)..(36)

<223> 酰胺化

<400> 222

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Arg Arg Ala His Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Asn Thr Gly His His

20 25 30

His His Ala Ala

35

<210> 223

<211> 36

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (36)..(36)

<223> 酰胺化

<400> 223

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Arg Arg Ala His Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Asn Gly Gly His His

20 25 30

His His Ala Ala

35

<210> 224

<211> 35

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<400> 224

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Arg Arg Ala His Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Asn Thr Gly His His

20 25 30

His His Gln

35

<210> 225

<211> 35

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<400> 225

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Arg Arg Ala His Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Asn Thr Gly His His

20 25 30

His His Gln

35

<210> 226

<211> 35

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (35)..(35)

<223> 酰胺化

<400> 226

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser

1 5 10 15

Arg Arg Ala His Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Asn Thr Gly His His

20 25 30

His His Gln

35

<210> 227

<211> 35

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<400> 227

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Gln

1 5 10 15

Arg Arg Ala His Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Asn Thr Gly His His

20 25 30

His His Ser

35

<210> 228

<211> 35

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<400> 228

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Arg Arg Ala His Glu Phe Ile Gln Trp Leu Leu Asn Thr Gly His His

20 25 30

His His Ala

35

<210> 229

<211> 37

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<400> 229

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Arg Arg Ala His Glu Phe Ile Gln Trp Leu Leu Asn Gly Gly His His

20 25 30

His His Ala Ala Ala

35

<210> 230

<211> 37

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<400> 230

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Arg Arg Ala His Glu Phe Ile Gln Trp Leu Leu Asn Gly Gly His His

20 25 30

His His Ala Ala Ala

35

<210> 231

<211> 36

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (36)..(36)

<223> 酰胺化

<400> 231

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Arg Arg Ala His Glu Phe Ile Gln Trp Leu Leu Asn Gly Gly His His

20 25 30

His Ala Ala Ala

35

<210> 232

<211> 36

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (36)..(36)

<223> 酰胺化

<400> 232

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Arg Arg Ala His Glu Phe Ile Gln Trp Leu Leu Asn Gly Gly His His

20 25 30

His Gly Ala Ala

35

<210> 233

<211> 36

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (36)..(36)

<223> 酰胺化

<400> 233

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Arg Arg Ala His Glu Phe Ile Gln Trp Leu Leu Asn Gly Gly His His

20 25 30

Gly His Ala Ala

35

<210> 234

<211> 36

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (36)..(36)

<223> 酰胺化

<400> 234

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Arg Arg Ala His Glu Phe Ile Gln Trp Leu Leu Asn Gly Gly His His

20 25 30

His His Ala Ala

35

<210> 235

<211> 37

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<400> 235

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Arg Arg Ala His Glu Phe Ile Gln Trp Leu Leu Asn Gly Gly His His

20 25 30

His His His Ala Ala

35

<210> 236

<211> 37

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<400> 236

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Arg Arg Ala His Glu Phe Ile Gln Trp Leu Leu Asn Gly Gly His His

20 25 30

His His His Ala Ala

35

<210> 237

<211> 37

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<400> 237

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Arg Arg Ala His Glu Phe Ile Gln Trp Leu Leu Asn Thr Gly His His

20 25 30

His His His Ala Ala

35

<210> 238

<211> 37

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<400> 238

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Arg Arg Ala His Glu Phe Ile Gln Trp Leu Leu Asn Thr Gly His His

20 25 30

His His His Ala Ala

35

<210> 239

<211> 35

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<400> 239

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Arg Arg Ala His Glu Phe Ile Gln Trp Leu Leu Asn Gly Gly His His

20 25 30

His His Gly

35

<210> 240

<211> 35

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<400> 240

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Arg Arg Ala His Glu Phe Ile Gln Trp Leu Leu Asn Gly His His His

20 25 30

His His Gly

35

<210> 241

<211> 35

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (35)..(35)

<223> 酰胺化

<400> 241

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Arg Arg Ala His Glu Phe Ile Gln Trp Leu Leu Asn Gly His His His

20 25 30

His His Gly

35

<210> 242

<211> 37

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<400> 242

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Arg Arg Ala His Glu Phe Ile Gln Trp Leu Leu Asn Gly Gly His His

20 25 30

His His Ala Ala Gly

35

<210> 243

<211> 36

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (36)..(36)

<223> 酰胺化

<400> 243

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Arg Arg Ala His Glu Phe Ile Gln Trp Leu Leu Asn Gly Gly His His

20 25 30

His His Gly Ala

35

<210> 244

<211> 37

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<400> 244

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Arg Arg Ala His Glu Phe Ile Gln Trp Leu Leu Asn Gly Gly His His

20 25 30

His His Ala Ala Gly

35

<210> 245

<211> 36

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (36)..(36)

<223> 酰胺化

<400> 245

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Arg Arg Ala His Glu Phe Ile Gln Trp Leu Leu Asn Gly Gly His His

20 25 30

His His Gln Ala

35

<210> 246

<211> 36

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (36)..(36)

<223> 酰胺化

<400> 246

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Arg Arg Ala His Glu Phe Ile Gln Trp Leu Leu Asn Gly Gly His His

20 25 30

His His Ala Gln

35

<210> 247

<211> 36

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (36)..(36)

<223> 酰胺化

<400> 247

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Arg Arg Ala His Glu Phe Ile Gln Trp Leu Leu Asn Gly Gly His His

20 25 30

His His Gln Gln

35

<210> 248

<211> 34

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<400> 248

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Arg Arg Ala His Glu Phe Ile Gln Trp Leu Leu Asn Thr His His His

20 25 30

His Gly

<210> 249

<211> 35

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<400> 249

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Arg Arg Ala His Glu Phe Ile Gln Trp Leu Leu Asn Thr His His His

20 25 30

His Ala Gly

35

<210> 250

<211> 34

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (34)..(34)

<223> 酰胺化

<400> 250

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Arg Arg Ala His Glu Phe Ile Gln Trp Leu Leu Asn Thr His His His

20 25 30

His Gly

<210> 251

<211> 34

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<400> 251

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Lys Arg Ala His Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Asn Thr His Gly His

20 25 30

His Gly

<210> 252

<211> 33

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (33)..(33)

<223> 酰胺化

<400> 252

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Lys Arg Ala His Glu Phe Ile Gln Trp Leu Leu Asn Thr His Gly His

20 25 30

His

<210> 253

<211> 33

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (33)..(33)

<223> 酰胺化

<400> 253

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Arg Arg Ala His Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Asn Thr His Gly His

20 25 30

His

<210> 254

<211> 34

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (34)..(34)

<223> 酰胺化

<400> 254

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Arg Arg Ala His Glu Phe Ile Gln Trp Leu Leu Asn Thr His His His

20 25 30

His Ala

<210> 255

<211> 34

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<400> 255

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Arg Arg Ala His Glu Phe Ile Gln Trp Leu Leu Asn Thr His His His

20 25 30

His Ala

<210> 256

<211> 34

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (34)..(34)

<223> 酰胺化

<400> 256

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Arg Arg Ala His Glu Phe Ile Gln Trp Leu Leu Asn Gly His His His

20 25 30

His Ala

<210> 257

<211> 33

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (33)..(33)

<223> 酰胺化

<400> 257

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Arg Arg Ala His Glu Phe Ile Gln Trp Leu Leu Asn Thr His Gly His

20 25 30

His

<210> 258

<211> 34

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<400> 258

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Arg Arg Ala His Glu Phe Ile Gln Trp Leu Leu Asn Thr His Gly His

20 25 30

His Gly

<210> 259

<211> 35

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<400> 259

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Arg Arg Ala His Glu Phe Ile Gln Trp Leu Leu Asn Gly His His His

20 25 30

His Gly Gly

35

<210> 260

<211> 35

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (35)..(35)

<223> 酰胺化

<400> 260

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Arg Arg Ala His Glu Phe Ile Gln Trp Leu Leu Asn Gly His His His

20 25 30

His Gly Gly

35

<210> 261

<211> 35

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<400> 261

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Arg Arg Ala His Glu Phe Ile Gln Trp Leu Leu Asn Gly His His His

20 25 30

His Ala Ala

35

<210> 262

<211> 35

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (35)..(35)

<223> 酰胺化

<400> 262

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Arg Arg Ala His Glu Phe Ile Gln Trp Leu Leu Asn Gly His His His

20 25 30

His Ala Ala

35

<210> 263

<211> 34

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (34)..(34)

<223> 酰胺化

<400> 263

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Gln

1 5 10 15

Arg Arg Ala His Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Asn Thr Gly His His

20 25 30

His His

<210> 264

<211> 33

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (33)..(33)

<223> 酰胺化

<400> 264

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Gln

1 5 10 15

Lys Arg Ala His Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Asn Thr Gly His His

20 25 30

His

<210> 265

<211> 33

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<400> 265

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Arg Arg Ala His Glu Phe Ile Gln Trp Leu Leu Asn Gly His His His

20 25 30

Gly

<210> 266

<211> 33

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<400> 266

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Arg Arg Ala His Glu Phe Ile Gln Trp Leu Leu Asn Thr His His His

20 25 30

Gly

<210> 267

<211> 35

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<400> 267

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Arg Arg Ala His Glu Phe Ile Gln Trp Leu Leu Asn Thr His His His

20 25 30

His His Gly

35

<210> 268

<211> 34

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<400> 268

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Gln

1 5 10 15

Arg Arg Ala His Glu Phe Ile Gln Trp Leu Leu Asn Gly His His His

20 25 30

His Gly

<210> 269

<211> 34

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<400> 269

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Arg Arg Ala His Glu Phe Ile Gln Trp Leu Leu Asn Gly His Gly His

20 25 30

His Gly

<210> 270

<211> 34

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<400> 270

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Arg Arg Ala His Glu Phe Ile Gln Trp Leu Leu Asn Gly His His His

20 25 30

His Gly

<210> 271

<211> 35

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (35)..(35)

<223> 酰胺化

<400> 271

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser His Tyr Leu Asp Gln

1 5 10 15

Lys Arg Ala His Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Asn Thr Gly His His

20 25 30

His His Gln

35

<210> 272

<211> 35

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (35)..(35)

<223> 酰胺化

<400> 272

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Gln

1 5 10 15

Lys Arg Ala His Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Asn Gly Gly His His

20 25 30

His His Gln

35

<210> 273

<211> 35

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (35)..(35)

<223> 酰胺化

<400> 273

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Gln

1 5 10 15

Lys Arg Ala His Glu Phe Ile Gln Trp Leu Leu Asn Gly Gly His His

20 25 30

His His Gln

35

<210> 274

<211> 33

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<400> 274

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Arg Arg Ala His Glu Phe Val Glu Trp Leu Leu Asn Thr His His His

20 25 30

Gly

<210> 275

<211> 33

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (33)..(33)

<223> 酰胺化

<400> 275

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Arg Arg Ala His Glu Phe Val Glu Trp Leu Leu Asn Thr His His His

20 25 30

Gly

<210> 276

<211> 36

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (36)..(36)

<223> 酰胺化

<400> 276

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Arg Arg Ala His Glu Phe Val Gln Trp Leu Leu Asn Gly Gly His His

20 25 30

His His Ala Ala

35

<210> 277

<211> 34

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<400> 277

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Arg Arg Ala His Glu Phe Val Gln Trp Leu Leu Asn Gly His His His

20 25 30

His Gly

<210> 278

<211> 36

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (36)..(36)

<223> 酰胺化

<400> 278

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Arg Arg Ala His Glu Phe Val Glu Trp Leu Leu Asn Gly Gly His His

20 25 30

His His Gln Gln

35

<210> 279

<211> 34

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<400> 279

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Arg Arg Ala His Glu Phe Val Gln Trp Leu Leu Asn Thr His His His

20 25 30

His Gly

<210> 280

<211> 34

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<400> 280

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Lys Arg Ala His Glu Phe Ile Gln Trp Leu Leu Asn Thr His His His

20 25 30

His Gly

<210> 281

<211> 33

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<400> 281

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Arg Arg Ala His Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Asn Thr His His His

20 25 30

Gly

<210> 282

<211> 35

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (35)..(35)

<223> 酰胺化

<400> 282

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser His Tyr Leu Asp Gln

1 5 10 15

Lys Arg Ala His Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Asn Gly Gly His His

20 25 30

His His Gly

35

<210> 283

<211> 35

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<400> 283

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser His Tyr Leu Asp Gln

1 5 10 15

Lys Arg Ala His Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Asn Gly Gly His His

20 25 30

His His Gly

35

<210> 284

<211> 35

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (35)..(35)

<223> 酰胺化

<400> 284

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser His Tyr Leu Asp Gln

1 5 10 15

Lys Arg Ala His Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Asn Thr Gly His His

20 25 30

His His Gly

35

<210> 285

<211> 35

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<400> 285

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser His Tyr Leu Asp Gln

1 5 10 15

Lys Arg Ala His Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Asn Thr Gly His His

20 25 30

His His Gly

35

<210> 286

<211> 35

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (35)..(35)

<223> 酰胺化

<400> 286

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser His Gln Leu Asp Gln

1 5 10 15

Lys Arg Ala His Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Asn Gly Gly His His

20 25 30

His His Gln

35

<210> 287

<211> 34

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (34)..(34)

<223> 酰胺化

<400> 287

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser His Tyr Leu Asp Gln

1 5 10 15

Lys Arg Ala His Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Asn Gly Gly His His

20 25 30

His His

<210> 288

<211> 35

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (35)..(35)

<223> 酰胺化

<400> 288

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser His Tyr Leu Asp Gln

1 5 10 15

Lys Arg Ala His Glu Phe Ile Gln Trp Leu Leu Asn Gly Gly His His

20 25 30

His His Gln

35

<210> 289

<211> 29

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 胰高血糖素类似物

<220>

<221> 其它特征

<222> (10)..(10)

<223> 该位置的残基是Leu或Tyr

<220>

<221> 其它特征

<222> (12)..(12)

<223> 该位置的残基是Arg、His或Lys

<220>

<221> 其它特征

<222> (13)..(13)

<223> 该位置的残基是Gln、His或Tyr

<220>

<221> 其它特征

<222> (15)..(15)

<223> 该位置的残基是Asp或Glu

<220>

<221> 其它特征

<222> (16)..(16)

<223> 该位置的残基是Gln、Glu或Ser

<220>

<221> 其它特征

<222> (17)..(17)

<223> 该位置的残基是Arg、His或Lys

<220>

<221> 其它特征

<222> (18)..(18)

<223> 该位置的残基是Arg或Lys

<220>

<221> 其它特征

<222> (20)..(20)

<223> 该位置的残基是Gln或His

<220>

<221> 其它特征

<222> (21)..(21)

<223> 该位置的残基是Asp、Glu或His

<220>

<221> 其它特征

<222> (23)..(23)

<223> 该位置的残基是Ile或Val

<220>

<221> 其它特征

<222> (24)..(24)

<223> 该位置的残基是Gln或Glu

<220>

<221> NON_TER

<222> (29)..(29)

<220>

<221> 其它特征

<222> (29)..(29)

<223> 该位置的残基是Gly或Thr

<400> 289

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Arg Gln Leu Asp Gln

1 5 10 15

Arg Arg Ala Gln Asp Phe Ile Gln Trp Leu Leu Asn Gly

20 25

<210> 290

<211> 29

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> GLP1类似物

<220>

<221> 其它特征

<222> (2)..(2)

<223> 该位置的残基是Gly或Ser

<220>

<221> 其它特征

<222> (3)..(3)

<223> 该位置的残基是Gln或Glu

<220>

<221> 其它特征

<222> (10)..(10)

<223> 该位置的残基是Leu或Tyr

<220>

<221> 其它特征

<222> (12)..(12)

<223> 该位置的残基是His或Lys

<220>

<221> 其它特征

<222> (13)..(13)

<223> 该位置的残基是Gln或Tyr

<220>

<221> 其它特征

<222> (16)..(16)

<223> 该位置的残基是Ala、Glu或Ser

<220>

<221> 其它特征

<222> (17)..(17)

<223> 该位置的残基是Gln或Glu

<220>

<221> 其它特征

<222> (19)..(19)

<223> 该位置的残基是Ala、Ile、Leu或Val

<220>

<221> 其它特征

<222> (20)..(20)

<223> 该位置的残基是Arg或His

<220>

<221> 其它特征

<222> (21)..(21)

<223> 该位置的残基是Ile或Leu

<220>

<221> 其它特征

<222> (23)..(23)

<223> 该位置的残基是Ile或Val

<220>

<221> 其它特征

<222> (24)..(24)

<223> 该位置的残基是Gln或Glu

<220>

<221> 其它特征

<222> (27)..(27)

<223> 该位置的残基是Leu或Lys

<220>

<221> 其它特征

<222> (28)..(28)

<223> 该位置的残基是Asn、Gln或Lys

<220>

<221> NON_TER

<222> (29)..(29)

<220>

<221> 其它特征

<222> (29)..(29)

<223> 该位置的残基是Gly或Thr

<400> 290

His Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser His Gln Leu Glu Ala

1 5 10 15

Gln Ala Ala Arg Ile Phe Ile Gln Trp Leu Leu Asn Gly

20 25

<210> 291

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<220>

<221> 其它特征

<222> (1)..(1)

<223> 该位置的残基是Gly或His

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(10)

<223> 酰胺化 - C-末端残基可任选地被酰胺化

<220>

<221> NON_TER

<222> (1)..(1)

<220>

<221> 其它特征

<222> (2)..(2)

<223> 该位置的残基缺失或为Gly或His

<220>

<221> 其它特征

<222> (3)..(3)

<223> 该位置的残基缺失或为Gly或His

<220>

<221> 其它特征

<222> (4)..(4)

<223> 该位置的残基缺失或为Gly或His

<220>

<221> 其它特征

<222> (5)..(5)

<223> 该位置的残基缺失或为His

<220>

<221> 其它特征

<222> (6)..(6)

<223> 该位置的残基缺失或为His

<220>

<221> 其它特征

<222> (7)..(7)

<223> 该位置的残基缺失或为His

<220>

<221> 其它特征

<222> (8)..(8)

<223> 该位置的残基缺失或为Ala、Gln、Glu、Gly或Ser

<220>

<221> 其它特征

<222> (9)..(9)

<223> 该位置的残基缺失或为Ala、Gln、Glu、Gly或Ser

<220>

<221> 其它特征

<222> (10)..(10)

<223> 该位置的残基缺失或为Ala、Gln、Glu、Gly或Ser

<400> 291

Gly Gly Gly Gly His His His Ala Ala Ala

1 5 10

<210> 292

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<220>

<221> NON_TER

<222> (1)..(1)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(10)

<223> 酰胺化 - C-末端残基可任选地被酰胺化

<220>

<221> 其它特征

<222> (2)..(2)

<223> 该位置的残基缺失或为Gly或His

<220>

<221> 其它特征

<222> (3)..(3)

<223> 该位置的残基缺失或为Gly或His

<220>

<221> 其它特征

<222> (4)..(4)

<223> 该位置的残基缺失或为Gly或His

<220>

<221> 其它特征

<222> (5)..(5)

<223> 该位置的残基缺失或为His

<220>

<221> 其它特征

<222> (6)..(6)

<223> 该位置的残基缺失或为His

<220>

<221> 其它特征

<222> (7)..(7)

<223> 该位置的残基缺失或为His

<220>

<221> 其它特征

<222> (8)..(8)

<223> 该位置的残基缺失或为Ala、Gln、Glu、Gly或Ser

<220>

<221> 其它特征

<222> (9)..(9)

<223> 该位置的残基缺失或为Ala、Gln、Glu、Gly或Ser

<220>

<221> 其它特征

<222> (10)..(10)

<223> 该位置的残基缺失或为Ala、Gln、Glu、Gly或Ser

<400> 292

Gly Gly Gly Gly His His His Ala Ala Ala

1 5 10

<210> 293

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(10)

<223> 酰胺化 - C-末端残基可任选地被酰胺化

<220>

<221> NON_TER

<222> (1)..(1)

<220>

<221> 其它特征

<222> (1)..(1)

<223> 该位置的残基是Gly或His

<220>

<221> 其它特征

<222> (3)..(3)

<223> 该位置的残基缺失或为Gly或His

<220>

<221> 其它特征

<222> (4)..(4)

<223> 该位置的残基缺失或为Gly或His

<220>

<221> 其它特征

<222> (5)..(5)

<223> 该位置的残基缺失或为His

<220>

<221> 其它特征

<222> (6)..(6)

<223> 该位置的残基缺失或为His

<220>

<221> 其它特征

<222> (7)..(7)

<223> 该位置的残基缺失或为His

<220>

<221> 其它特征

<222> (8)..(8)

<223> 该位置的残基缺失或为Ala、Gln、Glu、Gly或Ser

<220>

<221> 其它特征

<222> (9)..(9)

<223> 该位置的残基缺失或为Ala、Gln、Glu、Gly或Ser

<220>

<221> 其它特征

<222> (10)..(10)

<223> 该位置的残基缺失或为Ala、Gln、Glu、Gly或Ser

<400> 293

Gly Gly Gly Gly His His His Ala Ala Ala

1 5 10

<210> 294

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<220>

<221> NON_TER

<222> (1)..(1)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(10)

<223> 酰胺化 - C-末端残基可任选地被酰胺化

<220>

<221> 其它特征

<222> (1)..(1)

<223> 该位置的残基是Gly或His

<220>

<221> 其它特征

<222> (2)..(2)

<223> 该位置的残基是Gly或His

<220>

<221> 其它特征

<222> (4)..(4)

<223> 该位置的残基缺失或为Gly或His

<220>

<221> 其它特征

<222> (5)..(5)

<223> 该位置的残基缺失或为His

<220>

<221> 其它特征

<222> (6)..(6)

<223> 该位置的残基缺失或为His

<220>

<221> 其它特征

<222> (7)..(7)

<223> 该位置的残基缺失或为His

<220>

<221> 其它特征

<222> (8)..(8)

<223> 该位置的残基缺失或为Ala、Gln、Glu、Gly或Ser

<220>

<221> 其它特征

<222> (9)..(9)

<223> 该位置的残基缺失或为Ala、Gln、Glu、Gly或Ser

<220>

<221> 其它特征

<222> (10)..(10)

<223> 该位置的残基缺失或为Ala、Gln、Glu、Gly或Ser

<400> 294

Gly Gly Gly Gly His His His Ala Ala Ala

1 5 10

<210> 295

<211> 6

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<220>

<221> NON_TER

<222> (1)..(1)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (6)..(6)

<223> 酰胺化

<400> 295

Gly His His His His Ala

1 5

<210> 296

<211> 6

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<220>

<221> NON_TER

<222> (1)..(1)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (6)..(6)

<223> 酰胺化

<400> 296

Gly His His His His Gln

1 5

<210> 297

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<220>

<221> NON_TER

<222> (1)..(1)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (7)..(7)

<223> 酰胺化

<400> 297

Gly His His His His His Glu

1 5

<210> 298

<211> 6

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<220>

<221> NON_TER

<222> (1)..(1)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (6)..(6)

<223> 酰胺化

<400> 298

Gly His His His His Ser

1 5

<210> 299

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<220>

<221> NON_TER

<222> (1)..(1)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (7)..(7)

<223> 酰胺化

<400> 299

Gly His His His His Gln Gln

1 5

<210> 300

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<220>

<221> NON_TER

<222> (1)..(1)

<400> 300

His His His His Gly

1 5

<210> 301

<211> 6

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<220>

<221> NON_TER

<222> (1)..(1)

<400> 301

His His His His Ala Gly

1 5

<210> 302

<211> 4

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<220>

<221> NON_TER

<222> (1)..(1)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (4)..(4)

<223> 酰胺化

<400> 302

Gly His His His

1

<210> 303

<211> 4

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<220>

<221> NON_TER

<222> (1)..(1)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (4)..(4)

<223> 酰胺化

<400> 303

His Gly His His

1

<210> 304

<211> 4

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<220>

<221> NON_TER

<222> (1)..(1)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (4)..(4)

<223> 酰胺化

<400> 304

His His His His

1

<210> 305

<211> 6

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<220>

<221> NON_TER

<222> (1)..(1)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (6)..(6)

<223> 酰胺化

<400> 305

His His His His His Gln

1 5

<210> 306

<211> 4

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<220>

<221> NON_TER

<222> (1)..(1)

<400> 306

His His His Gly

1

<210> 307

<211> 6

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<220>

<221> NON_TER

<222> (1)..(1)

<400> 307

His His His His His Gly

1 5

<210> 308

<211> 29

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<220>

<221> 其它特征

<222> (16)..(16)

<223> 该位置的残基是Gln或Glu

<220>

<221> 其它特征

<222> (17)..(17)

<223> 该位置的残基是Arg或Lys

<220>

<221> 其它特征

<222> (24)..(24)

<223> 该位置的残基是Gln或Glu

<220>

<221> NON_TER

<222> (29)..(29)

<220>

<221> 其它特征

<222> (29)..(29)

<223> 该位置的残基是Gly或Thr

<400> 308

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Gln

1 5 10 15

Arg Arg Ala His Glu Phe Ile Gln Trp Leu Leu Asn Gly

20 25

<210> 309

<211> 29

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (29)..(29)

<223> 酰胺化

<400> 309

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp His

1 5 10 15

Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr

20 25

<210> 310

<211> 29

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<400> 310

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser

1 5 10 15

Lys Lys Ala Gln Glu Phe Val Gln Trp Leu Leu Asn Thr

20 25

<210> 311

<211> 29

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (29)..(29)

<223> 酰胺化

<400> 311

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser

1 5 10 15

Lys Lys Ala Gln Glu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr

20 25

<210> 312

<211> 29

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 激素类似物

<400> 312

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser

1 5 10 15

Lys Lys Ala Gln Glu Phe Val Glu Trp Leu Met Asn Thr

20 25