胰高血糖素类似物的制作方法

胰高血糖素类似物的制作方法【专利摘要】本发明提供了用于治疗肥胖和体重超重、糖尿病及其他相关代谢性疾病的材料和方法。特别地，本发明提供了多种在这样的方法中有效的新胰高血糖素类似物肽。所述肽可通过具有与人胰高血糖素相比提高的对GLP?1受体的选择性来介导其作用。【专利说明】胰高血糖素类似物
技术领域：
[0001]本发明涉及胰高血糖素类似物及其例如在治疗肥胖和体重超重、糖尿病及其他代谢性疾病中的医疗用途。【
背景技术：
】[0002]前胰高血糖素原(pre-proglucagon)是158个氨基酸的前体多肽，其在组织中被差异性加工而形成大量结构上相关的胰高血糖素原衍生肽，包括胰高血糖素（glucagon，Glu)、胰高血糖素样肽-1(glucagon-likepeptide-1，GLP-1)、胰高血糖素样肽-2(glucagon-likepeptide-2，GLP_2)和胃泌酸调节素(oxyntomodulin，0ΧΜ)。这些分子参与广泛多种生理功能，包括葡萄糖内稳态、胰岛素分泌、胃排空和肠生长，以及食物摄取调节。[0003]胰高血糖素是29个氨基酸的肽，其对应于前胰高血糖素原的53位至81位氨基酸。胃泌酸调节素(0ΧΜ)是37个氨基酸的肽，其包含胰高血糖素的全部29个氨基酸序列和八肽羧基端延伸（前高血糖素原的82位至89位氨基酸，被称为"间插肽1(interveningpeptide1)"或IP-1)ALP-1的主要生物学活性片段作为30个氨基酸的对应于前胰高血糖素原之98至127位氨基酸的C端酰胺化肽而产生。[0004]胰高血糖素帮助维持血液中的葡萄糖水平，这通过与肝细胞上的胰高血糖素受体结合并经由糖原分解而使肝释放以糖原形式储存的葡萄糖来实现。随着这些储存的耗尽，胰高血糖素刺激肝通过糖异生作用合成额外的葡萄糖。这些葡萄糖释放到血流中，从而防止发生低血糖。[0005]GLP-1通过提高葡萄糖刺激的胰岛素分泌来降低升高的血糖水平，并且主要通过降低食物摄取来促进体重减轻。[0006]0ΧΜ响应于食物摄入并且与膳食的卡路里含量成比例地释放到血液中。已显示0ΧΜ在人中抑制食欲并抑制食物摄取(Cohen等，JournalofEndocrinologyandMetabolism，88,4696-4701，2003;W02003/022304)。除与GLP-1类似的那些食欲抑制作用以外，0ΧΜ还必定通过其他机制来影响体重，因为经胃泌酸调节素处理的大鼠与经对饲(pair-fed)大鼠相比显示出更低的体重增长(Bloom，Endocrinology2004，145,2687)。用(《]\1处理肥胖的啮齿类动物还提高其葡萄糖耐量(Parlevliet等，AmJPhysiolEndocrinolMetab，294，E142_7,2008)并抑制体重增长(W02003/022304)。[0007]0ΧΜ活化胰高血糖素受体和GLP-1受体二者，其对于胰高血糖素受体具有比GLP-1受体两倍更高的效力，但是比天然胰高血糖素和GLP-1对于其各自受体的效力低。人胰高血糖素也能够活化这两种受体，但对胰高血糖素受体比GLP-1受体有更强的偏爱。另一方面，GLP-1不能活化胰高血糖素受体。胃泌酸调节素的作用机制还不是很清楚。特别是不知道该激素的一些肝外作用是通过GLP-1受体和胰高血糖素受体介导，还是通过一种或更多种尚未鉴定出的受体介导。[0008]已显示，另一些肽结合并活化胰高血糖素受体和GLP-1受体二者（Hjort等，JournalofBiologicalChemistry，269,30121_30124,1994)，而且抑制体重增长并降低食物摄取（参见，例如TO2006/134340、TO2007/100535、TO2008/10101、TO2008/152403、TO2009/155257、TO2009/155258、TO2010/070252、TO2010/070253、TO2010/070255、W02010/07025UW02011/006497^WO2011/160630^WO2011/160633^WO2013/092703^WO2014/041195)。[0009]肥胖是日益增多的全球性健康问题，其与多种疾病相关，特别是心血管疾病(cardiovasculardisease，CVD)、2型糖尿病、阻塞性睡眠呼吸暂停、某些类型的癌症和骨关节炎。因此，已发现肥胖降低预期寿命。根据世界卫生组织（WorldHealthOrganization)的2005预测，全世界有4亿成人(年龄>15)归类为肥胖。在美国，目前认为肥胖是可预防性死亡(preventabledeath)的仅次于吸烟的第二主要原因。[0010]肥胖的增多驱使糖尿病增多，并且约90%患有2型糖尿病的人可归类为肥胖。全世界有2.46亿人患有糖尿病，到2025年，估计将会有3.8亿人患糖尿病。许多人还有另外的心血管风险因素，包括高/异常LDL和甘油三酯以及低HDL。[0011]发明概述[0012]第一方面[0013]在第一方面，本发明提供了具有下式的化合物，或者其可药用盐或溶剂合物：[0014]R^X-Z-R2[0015]其中[0016]R1是Η(即，氢）、&-4烷基、乙酰基、甲酰基、苯甲酰基或三氟乙酰基；[0017]R2是〇Η或ΝΗ2;[0018]X是具有以下序列的肽：[0019]H-X2-X3-GTFTSDYSKYLD-X16-X17-AA-X20-DFV-X24-WLL-X28-A[0020]其中[0021]父2选自厶1&、0-厶1&、561'、1'1-]\16-361'、厶〇3(3、厶〇4(3和厶〇5(3;[0022]Χ3选自Gin和His;[0023]X16选自Ser和Ψ;[0024]X17选自Lys和Ψ;[0025]X20选自His和Ψ;[0026]X24选自Glu和Ψ;并且[0027]X28选自Ser和Ψ;[0028]其中当X2是Ser时，X3是His;[0029]其中每个Ψ是独立地选自Lys、Arg、0rn和Cys的残基，并且其中每个残基Ψ的侧链与未脂性取代基缀合；[0030]并且其中Z不存在或者是1至20个氨基酸单元的序列，所述氨基酸单元独立地选自Ala、Leu、Ser、Thr、Tyr、Cys、Glu、Lys、Arg、Dbu、Dpr和Orn〇[0031]在一些实施方案中，X17是Ψ。[0032]在一些实施方案中，仅XI7是Ψ，即所述化合物包含一个且仅一个残基Ψ，其存在于第17位。[0033]肽X可具有选自以下的序列：[0034]HAQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA[0074][0075]第二方面[0076]在第二方面，本发明提供了具有下式的化合物，或者其可药用盐或溶剂合物：[0077]R^X-Z-R2[0078]其中[0079]R1是Η(即，氢）、&-4烷基、乙酰基、甲酰基、苯甲酰基或三氟乙酰基；[0080]R2是〇Η或懸；[0081]X是具有以下序列的肽：[0082]X1-X2-X3-GTFTSDYSKYL-X15-X16-X17-X18-A-X20-DF1-X24-WLE-X28-X29[0083]其中[0084]Π选自His和Tyr;[0085]父2选自厶;113、0-361'、厶1&、0-厶1&、厶1311、？1'〇、厶〇3(3、厶〇4(3和厶〇5(3;[0086]X3选自Gin和His;[0087]X15选自Asp和Glu;[0088]X16选自Glu、Lys和Ψ;[0089]X17选自Lys、Arg和Ψ;[0090]X18选自Ala和Arg;[0091]X20选自Iys、His和Ψ;[0092]X24选自Glu、Lys和Ψ;[0093]X28选自Ser、Glu、Lys和Ψ;[0094]X29选自Ala和Glu;[0095]其中每个Ψ是独立地选自Lys、Arg、0rn和Cys的残基，并且其中每个残基Ψ的侧链与未脂性取代基缀合；[0096]并且其中Z不存在或者是1至20个氨基酸单元的序列，所述氨基酸单元独立地选自Ala、Leu、Ser、Thr、Tyr、Cys、Glu、Lys、Arg、Dbu、Dpr和Orn〇[0097]在第二方面的一些实施方案中，Ψ存在于乂16、乂17、乂20、乂24和乂28中的一处。任选地，Ψ存在于乂16、乂17、乂20、乂24和乂28中的不超过一处。可期望的是，这是该分子中存在的唯一残基Ψ。[0098]方面2.1[0099]在第二方面的一些实施方案中：[0100]XI是His;[0101]父2选自0-561'、厶1&、0-厶1&、厶1311、？1'〇、厶〇3(3、厶〇4(3和厶〇5(3;[0102]X3选自Gin和His;[0103]X16选自Glu、Lys和Ψ;[0104]X17选自Lys、Arg和Ψ;[0105]X18选自Ala和Arg;[0106]X20选自Lys和Ψ;[0107]X24选自Glu、Lys和Ψ;[0108]X28选自Ser、Lys和Ψ;[0109]X29是Ala。[0110]在第二方面的一些实施方案中，Ψ存在于X16、X17、X24和X28中的一处。任选地，Ψ存在于Χ16、Χ17、Χ24和Χ28中的不超过一处。可期望的是，这是该分子中存在的唯一残基Ψ。[0111]方面2.1.1[0112]在某些实例中：[0113]XI是His;[0114]X2选自Ala、D-Ala、Abu和Pro;[0115]X3是Gin;[0116]X16选自Glu和Ψ;[0117]X17选自Lys和Ψ;[0118]X18是Ala;[0119]X20选自Lys和Ψ;[0120]X24选自Glu和Ψ;[0121]X28选自Ser和Ψ;[0122]X29是Ala。[0123]肽X可具有选自以下的序列：[0144][0145]方面2.1.2[0146]在一些作为替代的实例中：[0147]XI是His;[0148]X2选自Ac3c、Ac4c和Ac5c;[0149]X3选自Gin和His;[0150]X16选自Glu、Lys和Ψ;[0151]X17选自Lys、Arg和Ψ;[0152]Χ18选自Ala和Arg;[0153]X20选自Lys和Ψ;[0154]Χ24选自Glu、Lys和Ψ;[0155]Χ28选自Ser、Lys和Ψ;[0156]Χ29是Ala。[0157]肽X可具有选自以下的序列：[0202][0203]方面2.2[0204]在第二方面的一些作为替代的实施方案中：[0205]XI是His;[0206]X2是Aib;[0207]X3是Gin;[0208]X15选自Asp和Glu;[0209]X16选自Glu、Lys和Ψ;[0210]X17是Arg;[0211]X18是Ala;[0212]X20选自Lys、His和Ψ;[0213]X24选自Glu、Lys和Ψ;[0214]X28选自Ser和Ψ;[0215]X29是Ala。[0216]在一些实施方案中，X16和X24中的一个是Lys或Ψ而另一4是Glu。[0217]作为替代或补充，X15是Glu并且X16是Lys或Ψ。[0218]肽X可具有选自以下的序列：[0239][0240]方面2.3[0241]在第二方面的一些作为替代的实施方案中：[0242]XI是Tyr;[0243]X2是Aib;[0244]X3是Gin;[0245]X16选自Glu和Ψ;[0246]X17选自Lys和Ψ;[0247]X18是Ala[0248]X20选自Lys和Ψ;[0249]X24选自Glu和Ψ;[0250]X28选自Ser和Ψ;[0251]X29是Ala。[0252]肽X可具有以下序列：[0253]Y-Aib-QGTFTSDYSKYLDEKAAKDFIEWLESA[0254]或[0255]Y-Aib-QGTFTSDYSKYLDEiMAKDFIEWLESA。[0256]本发明的化合物可以是：[0257]H-Y-Aib-QGTFTSDYSKYLDEKAAKDFIEWLESA-NH2[0258]或[0259]H-Y-Aib-QGTFTSDYSKYLDEMAKDFIEWLESA-NH2[0260][0261]方面2.4[0262]在第二方面的一些作为替代的实施方案中，X28和X29二者均是Glu。[0263]例如：[0264]XI是His;[0265]X2是Aib;[0266]X3是Gin[0267]X16选自Glu和Ψ;[0268]X17选自Lys和Ψ;[0269]Χ18选自Ala和Ψ;[0270]Χ20选自Lys和Ψ;[0271]Χ24选自Glu和Ψ;[0272]Χ28是Glu;[0273]X29是Glu。[0274]肽X可具有以下序列：[0275]H-Aib-QGTFTSDYSKYLDEKAAKDFIEWLEEE[0276]或[0277]H-Aib-QGTFTSDYSKYLDEMAKDFIEWLEEE[0278][0279]本发明的化合物可以是：[0280]H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDEKAAKDFIEWLEEE-NH2[0281]或[0282]H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDEMAKDFIEWLEEE-NH2[0283][0284]为了避免疑问，在本发明的所有方面，未明确说明允许可变性的那些位置是固定的，并且因此可仅包含指明的残基。[0285]在所有方面，本发明的化合物可包含一个或更多个残基Ψ。每个残基Ψ独立地选自Lys、Arg、0rn和Cys，并且如下文中更详细描述的，每个残基Ψ的侧链与亲脂性取代基缀合。[0286]可期望的是，本发明的化合物包含不超过三个残基Ψ或者不超过两个残基Ψ。特别地，可期望的是，所述化合物包含不超过一个残基Ψ，即无残基Ψ或者正好一个残基Ψ。[0287]亲脂性取代基通常与所述侧链α-碳的远端的官能团缀合。因此，亲脂性取代基的存在可降低或者完全消除侧链参与由该官能团介导之相互作用（例如，分子内或分子间相互作用）的能力。因此，所述化合物的整体特性可对作为残基Ψ存在之实际氨基酸的变化相对不敏感。因而，认为允许Ψ的任意位置可存在任意的残基LyS、Arg、0rn和Cys。然而，在某些实施方案中，可有利地是，Ψ是Lys。[0288]当残基Ψ存在时，残基Lys、Arg、0rn或Cys的侧链与亲脂性取代基缀合。[0289]亲脂性取代基可具有式Z1，其中Z1是与相关Lys、Arg、0rn或Cys残基的侧链直接缀合(共价连接）的亲脂性部分;或者具有Zt2,其中Z1是亲脂性部分，Z2是间隔区（spacer)并且Z1通过Z2与相关残基的侧链缀合。[0290]在本发明的任意方面，R1可选自烷基(例如，甲基）。[0291]对于仅由天然氨基酸构成的那些肽序列X或X-Z，本发明还提供了编码如本文中限定的肽X或X-Z的核酸(其可以是DNA或RNA)。对于包含由与Lys、Arg或Cys残基缀合之亲脂性部分组成的残基Ψ的化合物，所述核酸可在相关位置编码适当的Lys、Arg或Cys。[0292]还提供了包含这样的核酸的表达载体和包含这样的核酸或表达载体的宿主细胞。所述宿主细胞通常能够表达并任选地分泌所编码的肽X或x-z。[0293]本发明的化合物是胰高血糖素类似物肽。本文中提及胰高血糖素类似物时应根据上下文需要解释为提及本发明化合物或者肽X或X-Z。除非上下文另外说明或排除，否则提及本发明化合物时应认为包括其任何可药用盐(例如，乙酸盐或氯化物盐)或溶剂合物。[0294]本发明提供了组合物，其包含与载体混合的本文中限定的本发明化合物(包括其可药用盐或溶剂合物，如已经描述的）、编码肽X或X-Z的核酸、含有此类核酸的表达载体或者含有此类核酸或表达载体的宿主细胞。在一些优选实施方案中，所述组合物是药物组合物并且所述载体是可药用载体。所述胰高血糖素类似物肽可以是胰高血糖素类似物的可药用盐的形式。[0295]本文中所述的化合物尤其可用于预防体重增长或促进体重减轻。"预防"意指与不进行治疗相比时抑制或降低体重增长，但不一定意味着暗示体重增长完全停止。所述肽可引起食物摄取降低和/或能量消耗提高，导致观察到的对体重的影响。独立于其对体重的影响，本发明化合物可对葡萄糖控制和/或循环胆固醇水平具有有益影响，能够降低循环LDL水平和提高HDL/LDL比值。因此，本发明化合物可用于由体重超重引起或以其为特征的任何病症的直接或间接治疗，例如治疗和/或预防肥胖、病态肥胖、肥胖相关炎症、肥胖相关胆囊疾病、肥胖诱发的睡眠呼吸暂停。其还可用于预防由以下引起或以其为特征的病症:葡萄糖控制不当或血脂异常(例如，升高的LDL水平或降低的HDL/LDL比值）、糖尿病(尤其是2型糖尿病）、代谢综合征、高血压、致动脉粥样硬化性血脂异常、动脉粥样硬化、动脉硬化、冠心病、外周动脉疾病、卒中或微血管疾病。本发明化合物对这些疾病的效果可归因于其对于体重的影响或与所述影响相关，或者可与所述影响无关。[0296]本发明还提供了本发明化合物，其用于医学治疗方法，特别是用于治疗上述疾病的方法。[0297]本发明还通过了本发明化合物在制备用于治疗上述疾病的药物中的用途。[0298]本发明的化合物可作为联合治疗的一部分与用于治疗糖尿病、肥胖、血脂异常或高血压的药剂一起施用。[0299]在这样的情况下，两种活性剂可一起或分开给予，并且可作为同一药物制剂的一部分或作为分开制剂来给予。[0300]因此，本发明的化合物可与抗糖尿病剂组合使用，所述抗糖尿病剂包括但不限于：双胍类(例如，二甲双胍）、磺酰脲类、美格列奈类(meglitinide)或格列奈类(例如，那格列奈）、DPP-IV抑制剂、格列酮类、SGLT2抑制剂、胰岛素或胰岛素类似物。胰岛素类似物的实例包括但不限于：LantusTM、NovorapidTM、HumalogTM、Novomix?、ActraphaneHMTM、Levemir?和Apidra?。[0301]所述化合物还可与抗肥胖剂组合使用，所述抗肥胖剂包括但不限于:胰高血糖素样肽受体1激动剂、肽YY或其类似物、大麻素受体1诘抗剂（cannabinoidreceptor1antagonist)、脂肪酶抑制剂、黑皮质素受体4激动剂（melanocortinreceptor4agonist)、黑素浓集激素受体1诘抗剂（melaninconcentratinghormonereceptor1antagonist)、芬特明（单独或与托吡酯组合）、去甲肾上腺素/多巴胺重摄取抑制剂和阿片样受体诘抗剂(opioidreceptorantagonist)的组合(例如，安非他酮和纳曲酮的组合)或血清素能剂（serotonergicagent)(例如，氯卡色林（lorcaserin))。[0302]所述化合物还可与抗高血压剂组合使用，所述抗高血压剂包括但不限于:血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素II受体阻断剂、利尿剂、阻断剂或钙通道阻断剂。[0303]所述化合物可与抗血脂异常剂组合使用，所述抗血脂异常剂包括但不限于:他汀类、贝特类、烟酸类或胆固醇吸收抑制剂。[0304]因此，本发明还提供了包含本发明化合物和例如上述抗糖尿病剂、抗肥胖剂、抗高血压剂或抗血脂异常剂的组合物或治疗性药盒(therapeutickit)。还提供了这样的组合物或治疗用药盒，其用于医学治疗方法，尤其是用于治疗上述病症的方法。[0305]本发明的化合物可通过合成化学来制备。因此，本发明提供了合成本发明化合物的方法。[0306]如已经描述的，本发明延伸至编码肽序列X或X-Z的核酸，以及包含上述核酸序列(任选地与指导其表达的序列可操作地连接）的表达载体和包含所述核酸或表达载体的宿主细胞。优选地，所述宿主细胞能够表达并任选地分泌本发明化合物。[0307]本发明提供了产生本发明化合物的方法，所述方法包括在适于表达肽序列X或X-Z的条件下培养所述宿主细胞并纯化由此产生的化合物。这在所述肽仅包含天然氨基酸时特别有用。[0308]当本发明化合物包含一个或更多个非天然氨基酸和/或残基Ψ时，所述方法可包括表达与序列X或X-Z具有一个或更多个差异的肽序列，任选地纯化由此产生的化合物，并添加或修饰(例如，化学修饰)一个或更多个氨基酸以产生本发明化合物或者包含氨基酸序列X或X-Z的化合物。[0309]无论使用哪种方法来制备本发明化合物，其均可包括对序列X或X-Z进行修饰(例如，化学修饰）（尤其地引入本说明书中其他部分限定的一个或更多个亲脂性部分）的一个或更多个另外的步骤。[0310]本发明还提供了本发明的核酸、本发明的表达载体或能够表达并任选地分泌本发明化合物的宿主细胞，其用于医学治疗方法。应理解，所述核酸、表达载体和宿主细胞可用于治疗本文中所述的任何可用本发明化合物本身进行治疗的疾病。因此，除非上下文另有要求，否则提及包含本发明化合物的治疗组合物、施用本发明化合物或其任何治疗用途时，应解释为涵盖等同使用本发明的核酸、表达载体或宿主细胞。[0311]发明详述[0312]在整个本说明书中，使用天然氨基酸的常规单字母和三字母代码以及其他氨基酸的被普遍接受的缩写，例如D-Ala或DAla(D_丙氨酸）、Aib(a-氨基异丁酸）、〇rn(鸟氨酸）、NMeSer或N-Me-Ser(N-甲基丝氨酸）、Ac3c(1-氨基环丙烷羧酸）、Ac4c(1-氨基环丁烷羧酸）、Ac5c(l-氨基环戊烷羧酸）、Abu((S)-2-氨基丁酸）。[0313]Ac3C、Ac4C和Ac5c具有相似的结构，并且在一定程度上可以互换，尽管Ac4c可以是优选的。[0314]胰高血糖素是29个氨基酸的肽，其对应于前胰高血糖素原的第53至81位氨基酸，并具有如下序列：His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr。胃泌酸调节素（0ΧΜ)是37个氨基酸的肽，其包含胰高血糖素的全部29个氨基酸序列和八肽羧基端延伸（前胰高血糖素原的第82至89位氨基酸，具有序列Lys-Arg-Asn-Arg-Asn-Asn-Ile-Ala，并称为"间插肽1"或IP-1;因此人胃泌酸调节素的全长序列是His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-Lys-Arg-Asn-Arg-Asn-Asn-Ile-Ala)dGLP-1的主要生物活性片段是作为30个氨基酸的C端酰胺化肽产生的，其对应于前胰高血糖素原的第98至127位氨基酸。[0315]因此，术语"天然胰高血糖素"是指具有序列!1-汜8-5奸-6111-617-11^-?1^-11^-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-〇H的天然人胰高血糖素。[0316]本发明化合物的序列X内的氨基酸可认为是在常规N端至C端方向上从1至29连续编号的。提及在X内的"位置"应相应地解释为提及在天然人胰高血糖素和其他分子内的位置。[0317]本发明化合物可包含1至20个氨基酸的C端肽序列Z，例如以稳定胰高血糖素类似物肽的构象和/或二级结构，和/或以使胰高血糖素类似物肽更耐酶促水解，例如如W099/46283中所述。[0318]当存在时，Z表示1至20个氨基酸残基的肽序列，例如1至15个，更优选1至10个，特别是1至7个氨基酸残基，例如1、2、3、4、5、6或7个氨基酸残基，例如6个氨基酸残基。肽序列Z中的每个氨基酸残基可独立地选自厶]^、1^11、361'、1'111'、15^、〇5^、6111、1^8、厶找、01311(2,4-二氨基丁酸）、Dpr(2，3-二氨基丙酸)和Orn(鸟氨酸）。优选地，所述氨基酸残基选自Ser、Thr、丁5^、6111、1^8、4找、01311、0口1'和〇1'11，更优选地仅选自6111、1^8和〇5^。上述氨基酸可具有〇-构型或L-构型，在某些实施方案中，其具有L-构型。特别优选的序列Z为4、5、6、7个连续的赖氨酸残基序列（即，Lys3、Lys4、Lys5、Lys6或Lys7)，并且特别是5或6个连续的赖氨酸残基。Z的另一些示例性序列示于W001/04156中。或者，序列Z的C端残基可以是Cys残基。这可有助于对化合物进行修饰(例如，PEG化，或与白蛋白缀合）。在这些实施方案中，序列Z可以例如是仅一个氨基酸长(即，Z=Cys)，或者可以是2、3、4、5、6个或甚至更多个氨基酸长。因此，另一些氨基酸充当肽X和末端Cys残基之间的间隔区。[0319]肽序列Z与人0ΧΜ的IP-1部分的相应序列（其具有序列Lys-Arg-Asn-Arg-Asn-Asn-116^1&)具有不超过25%的序列同一性。[0320]给定肽或多肽序列相对于另一个多肽序列(例如IP-1)的"氨基酸序列同一性百分比（％)"计算为：当将二者相互比对时(如果需要的话引入空位以获得最佳比对），给定肽序列中与另一多肽相应序列中相应位置的氨基酸残基相同的氨基酸残基的百分比。同一性百分比的值可使用WU-BLAST-2确定（Altschul等，MethodsinEnzymology，266:460-480(1996))JU-BLAST-2使用若干检索参数，其中大多数参数设置为默认值。可调整的参数设置为以下值：重叠跨度(overlapspan)=1，重叠分数(overlapfraction)=0·125,字阈值(wordthreshold)(T)=11。如下确定氨基酸序列同一"性百分比的值：通过用如由WU-BLAST-2确定的匹配相同残基的数目除以参考序列残基的总数（忽略通过WU-BLAST-2引入到参考序列中以使比对得分最大化的空位），再乘以1〇〇。[0321]因此，当Z与IP-1的8个氨基酸进行最佳比对时，其具有不超过2个氨基酸与IP-1的相应氨基酸相同。[0322]在某些实施方案中，Z不存在。[0323]如果本发明化合物包含残基Ψ，则Ψ包括侧链与亲脂性取代基缀合的残基Lys、Arg、0rn或Cys。可优选Lys。亲脂性取代基可与氨基酸侧链中的原子共价键合，或者作为替代的地可通过间隔区与氨基酸侧链缀合。[0324]不希望受到任何特定理论的束缚，认为亲脂性取代基与血流中的血浆蛋白（例如白蛋白）结合，从而保护本发明的化合物不被酶促降解，并因此提高所述化合物的半衰期。其还可调节化合物例如针对胰高血糖素受体和/或GLP-1受体的效力。[0325]在某些实施方案中，仅一个氨基酸侧链与亲脂性取代基缀合。在另一些实施方案中，两个氨基酸侧链各自与亲脂性取代基缀合。在又一些实施方案中，三个或更多个氨基酸侧链各自与亲脂性取代基缀合。当化合物包含两个或更多个亲脂性取代基时，它们可以相同或不同。[0326]亲脂性取代基可包含亲脂性部分Z1或由其组成，所述亲脂性部分可与氨基酸侧链中的原子直接共价键合，或者作为替代地可通过间隔区Z2与氨基酸侧链缀合。[0327]在此使用术语"缀合"来描述一个可识别化学部分与另一个可识别化学部分的物理连接，以及这样的部分之间的结构关系。其不应理解为暗示任何特定的合成方法。[0328]亲脂性部分可通过酯、磺酰酯、硫酯、酰胺、氨基甲酸酯、脲或磺胺与氨基酸侧链或与间隔区连接。因此，应当理解，优选地亲脂性取代基包括形成所述酯、磺酰酯、硫酯、酰胺或磺胺的一部分的酰基、磺酰基、N原子、0原子或为S原子。优选地，亲脂性取代基中的酰基与氨基酸侧链或间隔区形成酰胺或酯的一部分。[0329]亲脂性部分可包含具有4至30个C原子的烃链。优选地，其具有至少8或12个C原子，并且优选地具有24个或更少的C原子，或20个或更少的C原子。烃链可以是直链或支链的，并且可以是饱和或不饱和的。应该理解，烃链优选地被这样的部分取代，所述部分形成与氨基酸侧链或间隔区的连接的一部分，例如酰基、磺酰基、N原子、0原子或S原子。最优选地，烃链被酰基取代，并因此所述烃链可以是烷酰基(例如棕榈酰基、己酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基或硬脂酰基)的一部分。[0330]因此，亲脂性部分可具有如下所示的式：[0332]A可以是例如酰基、磺酰基、NH、N-烷基、0原子或S原子，优选酰基。η是3至29,优选7至25,更优选11至21，甚至更优选15至19的整数。[0333]烃链可被进一步取代。例如，其可被选自ΝΗ2、0Η和C00H的多至3个取代基进一步取代，尤其是在分子的远离间隔区或肽的游离端处取代。例如，其可包含游离的羧酸基团。[0334]如果烃链被进一步取代，则优选地其被仅一个取代基进一步取代。作为替代或补充，烃链可包含环烷烃或杂环烷烃，例如如下所示：[0336]优选地，所述环烷烃或杂环烷烃是六元环。最优选地，其是哌啶。[0337]或者，亲脂性部分可基于环戊烷并菲骨架，其可以是部分不饱和或完全不饱和的，或者是饱和的。骨架中的每个碳原子可被Me或OH取代。例如，亲脂性取代基可以是胆酰基(cholyl)、脱氧胆酰基(deoxycholyl)或石胆酰基（lithocholyl)。[0338]如上所述，亲脂性部分可通过间隔区与氨基酸侧链缀合。当存在时，间隔区与亲脂性部分和氨基酸侧链连接。间隔区可独立地通过酯、磺酰酯、硫酯、酰胺、氨基甲酸酯、脲或磺胺与亲脂性部分和氨基酸侧链连接。因此，其可包含独立地选自酰基、磺酰基、N原子、0原子或S原子的两个部分。所述间隔区可以具有下式：[0340]其中B和D各自独立地选自酰基、磺酰基、NH、N-烷基、0原子和S原子，优选地选自酰基和NH。优选地，η是1至10(优选1至5)的整数。间隔区可进一步被选自以下的一个或更多个取代基取代:Co-6烷基、C〇-6烷基胺、C〇-6烷基羟基和C〇-6烷基羧基。[0341]或者，间隔区可具有上述式的2个或更多个重复单元。每个重复单元的B、D和η各自独立地选择。相邻重复单元可通过其各自的Β和D部分彼此共价连接。例如，相邻重复单元的Β和D部分可一起形成酯、磺酰酯、硫酯、酰胺或磺酰胺。间隔区各端的游离Β和D单元与如上所述的氨基酸侧链和亲脂性部分连接。[0342]优选地，间隔区具有5个或更少、4个或更少、或3个或更少的重复单元。最优选地，间隔区具有2个重复单元，或者是单个单元。[0343]间隔区（或者间隔区的一个或更多个重复单元，如果其具有重复单元的话)可以是例如天然或非天然氨基酸。应当理解，对于具有功能化侧链的氨基酸，Β和/或D可以是氨基酸侧链中的部分。间隔区可以是任何天然或非天然氨基酸。例如，间隔区（或者间隔区的一个或更多个重复单元，如果其具有重复单元的话)可以是Gly、Pro、Ala、Val、Leu、Ile、Met、Cys、Phe、Tyr、Trp、His、Lys、Arg、Gin、Asn、a-Glu、γ_Glu、Asp、SerThr、Gaba、Aib、0_Ala、5_氨基戊酰基、6-氨基己酰基、7-氨基庚酰基、8-氨基辛酰基、9-氨基壬酰基或10-氨基癸酰基。[0344]例如，间隔区可以是选自丫-6111、63匕3、0-41&和€[-6111的单个氨基酸。[0345]具有立体结构形成中心（stereogeniccenter)的间隔区内的氨基酸可以是外消旋的、对映体富集的或对映纯的。在一些实施方案中，所述氨基酸或间隔区内的氨基酸或每个氨基酸独立地为L-氨基酸。在一些实施方案中，所述氨基酸或每个氨基酸独立地为D-氨基酸。[0346]含有亲脂性部分和间隔区的亲脂性取代基的实例如下式所示：ο[0348]在此，本发明化合物中的Lys残基通过酰胺部分与γ-Glu(间隔区）共价连接。棕榈酰基（即，十六烷酰基)通过酰胺部分与γ-Glu间隔区共价连接，因此形成了十六烷酰基-异Glu基团。[0349]此基团可作为Ψ存在于本发明的任何化合物中。[0350]作为替代或补充，本发明化合物中的一个或更多个氨基酸侧链可与聚合物部分缀合，例如以便提高溶解度和/或体内（例如，血浆中）半衰期和/或生物利用度。还已知这样的修饰降低治疗性蛋白质和肽的清除率(例如，肾清除率）。[0351]技术人员读者将知晓可用于使用例如"ComprehensiveOrganicTransformations,AGuidetoFunctionalGroupPreparations"，第二版，Larock，R.C.;Wiley-VCH:NewYork，1999中列出的一般合成方法进行间隔区和亲脂性部分的偶联反应的合适技术。这样的转化可发生在合成过程中的任何合适阶段。[0352]聚合物部分优选是水溶性(两亲的或亲水的）、无毒以及药学惰性的。合适的聚合物部分包括聚乙二醇(PEG)、PEG的均聚物或共聚物、PEG的单甲基取代聚合物(mPEG)和聚氧乙稀甘油（polyoxyethyleneglycerol，P0G)。参见例如Int·J.Hematology68:1(1998);BioconjugateChem.6:150(1995);和Crit.Rev.Therap.DrugCarrierSys.9:249(1992)〇[0353]其他合适的聚合物部分包括聚氨基酸，例如聚赖氨酸、聚天冬氨酸和聚谷氨酸(参见例如Gombotz等（1995)，BioconjiugateChem.，第6卷：332-351;Hudecz(1992)，BioconiugateChem.，第3卷，49_57;Tsukada等（1984)，J.Natl.CancerInst.，第73卷，：721-729;和Pratesi等（1985)，Br.J.Cancer，第52卷：841-848)〇[0354]聚合物部分可以是直链或支链的。其分子量可以是500-40，000Da，例如500-10，000Da、1000-5000Da、10，000-20，000Da或20，000-40，000Da。[0355]本发明化合物可包含两个或更多个这样的部分，在这种情况下，所有这些部分的总分子量通常落在上述提供的范围内。[0356]聚合物部分可与氨基酸侧链的氨基、羧基或巯基偶联(通过共价键）。优选的实例是Cys残基的疏基和Lys残基的ε氨基。也可使用Asp和Glu残基的羧基。[0357]技术人员读者将很好地知晓可用于进行偶联反应的合适技术。例如，使用商购自NektarTherapeutics的试剂通过马来酰亚胺基键可将具有甲氧基的PEG部分与Cys疏基偶联。合适化学过程的细节还参见W02008/101017及以上引用的参考文献。[0358]肽合成[0359]本发明的化合物可通过标准合成方法、重组表达系统或任何其他现有技术方法制造。因此，胰高血糖素类似物可以多种方法合成，包括例如包括以下的方法：[0360](a)通过固相或液相方法逐步或通过片段组装来合成肽，并分离和纯化最终肽产物;或者[0361](b)在宿主细胞中表达编码所述肽的核酸构建体，并从宿主细胞或培养基中回收表达产物;或者[0362](c)实现编码所述肽的核酸构建体的无细胞体外表达，并回收表达产物；[0363]或者方法(a)、（b)和(c)的任意组合以获得肽片段，随后连接所述片段以获得肽，并回收所述肽。[0364]优选通过固相或液相肽合成来合成本发明的类似物。在这方面，参考W098/11125，以及Fields，GB等，2002，"Principlesandpracticeofsolid-phasepeptidesynthesis"·In:SyntheticPeptides(第二版），以及本文中的实施例。[0365]对于重组表达，通常将本发明的核酸片段插入到合适的载体中以形成携带本发明核酸片段的克隆或表达载体;这样的新载体也是本发明的一部分。根据应用的目的和类型，载体可以是质粒、噬菌体、粘粒、微型染色体或病毒的形式，而且仅在某些细胞中瞬时表达的裸DNA也是重要的载体。本发明的优选克隆和表达载体(质粒载体)能够自主复制，从而能够产生用于高水平表达或用于后续克隆的高水平复制的高拷贝数。[0366]总体上，表达载体包含5'-3'方向上的且可操作连接的以下特征：用于驱动本发明核酸片段表达的启动子，任选地编码能进行分泌(分泌到细胞外相或适当时分泌到周质(periplasma)中）的前导肽的核酸序列，编码本发明肽的核酸片段和任选地编码终止子的核酸序列。其可包含另外的特征，例如选择标记和复制起点。当对生产菌株或细胞系中的表达载体进行操作时，优选地所述载体能够插入到宿主细胞基因组中的。本领域技术人员对合适的载体非常熟悉，并能够根据其特定的要求来设计载体。[0367]本发明的载体用于转化宿主细胞以产生本发明的化合物。这样的转化细胞(其也是本发明的一部分)可以是用于扩增本发明核酸片段和载体或者用于重组产生本发明肽的培养细胞或细胞系。[0368]本发明的优选经转化细胞是微生物，例如细菌（例如以下物种：埃希菌属(Escherichia)(例如大肠杆菌(E.coli))、芽孢杆菌属(Bacillus)(例如枯草芽孢杆菌(Bacillussubtilis))、沙门菌属(Salmonella)或分枝杆菌属(Mycobacterium)(优选非致病性的，例如牛分枝杆菌（M.bovis)BCG)、酵母（例如，酿酒酵母（Saccharomycescerevisiae)和巴斯德毕赤酵母(Pichiapastoris)))和原生动物。或者，经转化细胞可来源于多细胞生物，即，其可以是真菌细胞、昆虫细胞、藻类细胞、植物细胞或动物细胞，例如哺乳动物细胞。为了克隆和/或优化表达的目的，优选的是，经转化细胞能够复制本发明的核酸片段。表达所述核酸片段的细胞可用于本发明的一些实施方案;其可用于小规模或大规模制备本发明的肽。[0369]当通过经转化细胞来产生本发明的肽时，将表达产物分泌到培养基中是方便的，尽管并不必要。[0370]丝方[0371]相关化合物与GLP-1或胰高血糖素(Glu)受体的结合可用作激动剂活性的指示，但通常优选使用生物学测定，其测量由化合物与相关受体的结合引起的细胞内信号传导。例如，通过胰高血糖素激动剂激活胰高血糖素受体会刺激细胞环AMP(cAMP)形成。类似地，通过GLP-1激动剂激活GLP-1受体会刺激细胞cAMP形成。因此，在表达这两种受体中的一种的合适细胞内产生cAMP可用于监测相关受体活性。因此，可使用一对合适的细胞类型(每种细胞类型表达一种受体而不表达另一种)来确定对这两种类型受体的激动剂活性。[0372]本领域技术人员将知晓合适的测定方式，并在下文中提供了实例。GLP-1受体和/或胰高血糖素受体可具有如实例中描述的受体序列。例如，测定可使用具有原始登录号GI:4503947的人胰高血糖素受体(胰高血糖素-R)和/或具有原始登录号GI:166795283的人胰高血糖素样肽1受体(GLP-1R)。（在其中涉及前体蛋白的序列的情况下，显然应该理解的是，测定可使用缺少信号序列的成熟蛋白质）。[0373]EC5Q值可用作激动剂对给定受体效力的数值量度。EC5Q值是在特定测定中达到化合物最大活性的一半所需的化合物浓度的量度。因此，例如，在特定测试中，EC5Q[GLP-1]低于胰高血糖素的EC5Q[GLP-1]的化合物可被认为是与胰高血糖素相比具有更高的GLP-1受体激动剂效力。[0374]本说明书中所述的化合物通常是GluGLP-Ι双重激动剂，如其对于胰高血糖素受体和GLP-1受体二者均能够刺激cAMP形成的观察结果确定的。每种受体的刺激可在独立测定中进行测量，然后彼此进行比较。[0375]通过将给定化合物对GLP-1受体的EC5Q值(EC5Q[GLP-1-R])与对胰高血糖素受体的EC5〇值(EC5Q[胰高血糖素R])相比较，可如下计算相对GLP-1R选择性：[0376]相对GLP-1R选择性[化合物]=(EC5Q[GLP-1R])/(EC5Q[胰高血糖素-R])[0377]术语"EC5Q"代表通常对特定受体或者用于受体功能的特定标志物的水平的半数最大有效浓度，并且根据特定的生物化学环境，也可指抑制活性或拮抗活性。[0378]不希望受到任何特定理论的束缚，化合物的相对选择性可允许直接比较其对GLP-1或胰高血糖素受体的作用与其对其他受体的作用。例如，化合物的相对GLP-1选择性越高，与胰高血糖素受体相比，化合物对GLP-1受体可越有效。通常来说，将来自相同物种的胰高血糖素受体和GLP-1受体（例如胰高血糖素受体和GLP-1受体，或者鼠胰高血糖素受体和GLP-1受体)的结果进行比较。[0379]对于特定的胰高血糖素-R激动剂活性水平，本发明化合物可具有比人胰高血糖素更高的相对GLP-1R选择性，所述化合物可显示出比胰高血糖素更高水平的GLP-1R激动剂活性（即，对GLP-1受体效力更大）。应理解，只要实现合适的相对GLP-1R选择性，则特定化合物对胰高血糖素受体和GLP-1受体的绝对效力可高于、低于、或约等于天然人胰高血糖素的绝对效力。[0380]然而，本发明的化合物可具有比人胰高血糖素更低的EC5Q[GLP-1R]。所述化合物可具有比胰高血糖素更低的EC5Q[GLP-1-R]，同时保持其EC5Q[胰高血糖素-R]与人胰高血糖素的EC5Q[胰高血糖素-R]相比高出小于10倍、高出小于5倍，或高出小于2倍。[0381]本发明化合物的EC5Q[胰高血糖素-R]可小于人胰高血糖素的EC5Q[胰高血糖素-R]的2倍。所述化合物的EC5Q[胰高血糖素-R]可小于人胰高血糖素的EC5Q[胰高血糖素-R]的2倍，并且其EC5Q[GLP-1R]小于人胰高血糖素EC5Q[GLP-1R]的一半、小于人胰高血糖素的EC50[GLP-1R]的五分之一或小于人胰高血糖素的EC5Q[GLP-1R]的十分之一。[0382]化合物的相对GLP-1R选择性可以是0.05至20。例如，化合物的相对选择性可以是0.05-0.20、0·1-0·30、0·2-0.5、0.3-0.7或0.5-1·0;1.0-2.0、1·5-3·0、2·0-4·0或2.5-5.0;或0.05-20、0.075-15、0.1-10、0.15-5、0.75-2.5或0.9-1.1。[0383]在某些实施方案中，可期望任何给定化合物对胰高血糖素-R和GLP-1R二者(例如，对于人胰高血糖素受体和GLP-1受体)的EC5Q均小于InM。[0384]治疗用途[0385]如下文中所讨论的，本发明的化合物可为尤其是肥胖和代谢性疾病(包括糖尿病）提供有吸引力的治疗和/或预防选择。[0386]糖尿病包括一组代谢性疾病，其特征为由胰岛素分泌、胰岛素作用的缺陷或这二者导致的高血糖。糖尿病的急性症状包括尿产生过多、所导致的补偿性口渴和流体摄入增多、视力模糊、不明原因的体重减轻、嗜睡和能量代谢改变。糖尿病的长期高血糖与多种器官(特别是眼、肾、神经、心脏和血管）的长期损伤、功能不良和衰竭相关。基于致病特征将糖尿病分为1型糖尿病、2型糖尿病和妊娠期糖尿病。[0387]1型糖尿病占所有糖尿病病例的5%至10%，其由分泌胰岛素的胰腺辟田胞的自身免疫性破坏造成。[0388]2型糖尿病占糖尿病病例的90%至95%，其由一系列复杂代谢紊乱引起。2型糖尿病是内源性胰岛素产生不足以维持血糖水平低于诊断阈值的结果。[0389]妊娠期糖尿病是指妊娠期间鉴定出的任何程度的葡萄糖不耐受。[0390]前驱糖尿病包括空腹血糖受损和葡萄糖耐量受损，并且是指当血糖水平升高但仍低于确立的糖尿病临床诊断水平时发生的那些状态。[0391]由于另一些代谢风险因素的高度流行，一大部分2型糖尿病和前驱糖尿病患者的发病和死亡风险升高，所述代谢风险因素包括腹部肥胖(腹部内脏周围脂肪组织过多）、致动脉粥样硬化性血脂异常(血脂紊乱，包括高甘油三酯、低HDL胆固醇和/或高LDL胆固醇，其促使斑块在动脉壁中积聚））、血压升高（高血压）、血栓前状态(例如，血液中高纤维蛋白原或纤溶酶原激活物抑制剂1)和促炎症状态(例如，血液中C反应蛋白升高）。[0392]相反地，肥胖导致前驱糖尿病、2型糖尿病以及例如某些类型的癌症、阻塞性睡眠呼吸暂停和胆囊疾病的发病风险升高。[0393]血脂异常与心血管疾病的风险升高相关。由于血浆HDL浓度与动脉粥样硬化性疾病的风险之间存在负相关性，故高密度脂蛋白（HighDensityLipoprotein，HDL)具有重要的临床意义。存储在动脉粥样硬化斑块中的大多数胆固醇来源于LDL，并因此高浓度的低密度脂蛋白（LowDensityLipoproteins，LDL)与动脉粥样硬化紧密相关。HDL/LDL比值是动脉粥样硬化(特别是冠状动脉粥样硬化)的临床风险指标。[0394]代谢综合征的特征在于个体中的一组代谢风险因素。其包括腹部肥胖(腹部内脏周围脂肪组织过多）、致动脉粥样硬化性血脂异常(血脂紊乱，包括高甘油三酯、低HDL胆固醇和/或高LDL胆固醇，其促使斑块在动脉壁中积聚）、血压升高(高血压）、胰岛素抵抗和葡萄糖不耐受、血栓前状态(例如，血液中高纤维蛋白原或纤溶酶原激活物抑制剂1)和促炎征状态(例如，血液中C反应蛋白升尚）。[0395]患代谢综合征的个体患冠心病以及与动脉硬化的其他表现相关的其他疾病（例如，卒中和周围血管病变)的风险提高。该综合征的主要潜在风险因素看来是腹部肥胖。[0396]不希望受到任何特定理论的束缚，认为本发明化合物充当人胰高血糖素受体和人GLP1受体的双重激动剂，在此缩写为双重GluGLP-Ι激动剂。所述双重激动剂可将胰高血糖素对例如脂肪代谢的作用与GLP-1对例如血糖水平和食物摄取的作用组合。因此，其可加速消除过多脂肪组织，诱导可持续的体重减轻以及改善血糖控制。GluGLP-Ι双重激动剂还可降低心血管风险因素，例如高胆固醇、高LDL-胆固醇或低HDL/LDL胆固醇比值。[0397]因此，本发明化合物可作为药剂用于有此需要的对象中，用于防止体重增长、促进体重减轻、减轻体重过重或治疗肥胖(例如，通过控制食欲、进食、食物摄取、卡路里摄取和/或能量消耗），包括病态肥胖以及相关疾病和健康状况，包括但不限于肥胖相关炎症、肥胖相关胆囊疾病和肥胖诱导的睡眠呼吸暂停。本发明化合物还可用于在有此需要的对象中治疗由葡萄糖控制受损引起或与之相关的病症，包括代谢综合征、胰岛素抵抗、葡萄糖不耐受、前驱糖尿病、空腹血糖升高、2型糖尿病、高血压、动脉粥样硬化、动脉硬化、冠心病、外周动脉疾病和卒中。这些病症中的一些可与肥胖相关。然而，本发明化合物对这些病症的作用可全部或部分地通过对体重的作用来介导，或者可不依赖于对体重的作用。[0398]双重GlpGLP-Ι激动剂的协同作用也可导致心血管风险因素(例如高胆固醇和LDL)降低，这可完全不依赖于其对体重的作用。[0399]因此，本发明提供了本发明化合物在有此需要的个体中治疗如上所述病症的用途。[0400]本发明还提供了本发明化合物，其用于医学治疗方法，特别是用于如上所述病症的治疗方法。[0401]在一个优选的方面，所描述的化合物可用于治疗糖尿病，尤其是2型糖尿病。[0402]在一个具体的实施方案中，本发明包括化合物用于在有此需要的个体中治疗糖尿病(尤其是2型糖尿病）的用途。[0403]在一个同样优选的方面，所描述的化合物可用于防止体重增长或促进体重减轻。[0404]在一个具体的实施方案中，本发明包括化合物在有此需要的个体中防止体重增长或促进体重减轻的用途。[0405]在一个具体的实施方案中，本发明包括化合物在治疗由体重超重引起或以其为特征的病症的方法中的用途，例如在有此需要的个体中治疗和/或预防肥胖、病态肥胖、术前病态肥胖、肥胖相关炎症症、肥胖相关胆囊疾病、肥胖诱导的睡眠呼吸暂停、前驱糖尿病、糖尿病(尤其是2型糖尿病）、高血压、致动脉粥样硬化性血脂异常、动脉粥样硬化、动脉硬化、冠心病、外周动脉疾病、卒中或微脉管疾病。[0406]在另一个方面，所描述的化合物可用于降低循环LDL水平和/或提高HDL/LDL比值的方法中。[0407]在一个具体的实施方案中，本发明包括化合物在有此需要的个体中降低循环LDL水平和/或提高HDL/LDL比值的方法中的用途。[0408]在另一个方面中，所描述的化合物可用于降低循环甘油三酯水平的方法。[0409]药物组合物[0410]本发明的化合物可配制成药物组合物用于储存或施用。这样的组合物通常包含可药用载体中合适形式的治疗有效量的本发明化合物。[0411]本发明化合物的治疗有效量将取决于施用途径、被治疗哺乳动物的类型和所考虑的具体哺乳动物的身体特征。确定此量的这些因素及其关系是医学领域技术人员公知的。可调整该量和施用方法以达到最佳效力，并且可取决于医学领域技术人员公知的因素，例如体重、饮食、同时用药及其他因素。最适于人使用的剂量大小和给药方案可由通过本发明所获得的结果来指导，并且可在适当设计的临床试验中加以验证。本发明化合物可特别用于治疗人。[0412]有效剂量和治疗方案可通过常规方法来确定，在实验动物中从低剂量开始，然后在提高剂量的同时监测效果，并且还系统地改变给药方案。当为给定对象确定最佳剂量时，临床医生会考虑到许多因素。这样的考虑是本领域技术人员已知的。[0413]术语"可药用载体"包括任何标准药物载体。用于治疗用途的可药用载体是制药领域中是公知的，并描述于例如Remingtor/sPharmaceuticalSciences，MackPublishingCo.(A.R.Gennaro编辑.1985)中。例如，可使用微酸性或生理pH的无菌盐水和磷酸缓冲盐水。pH缓冲剂可以是磷酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、三(羟甲基)氨基甲烷(TRIS)、N-三(羟甲基）甲基-3-氨基丙磺酸(TAPS)、碳酸氢铵、二乙醇胺、组氨酸盐(其是优选的缓冲剂）、精氨酸盐、赖氨酸盐或乙酸盐或其混合物。该术语还包括在美国药典中列出的用于动物(包括人）的任何药剂。[0414]术语"可药用盐"是指任一种本发明化合物的盐。盐包括可药用盐，例如酸加成盐(acidadditionsalt)和碱式盐(basicsalt)。酸加成盐的实例包括盐酸盐、梓檬酸盐和乙酸盐。碱式盐的实例包括其中阳离子选自碱金属离子(例如钠离子和钾离子）、碱土金属离子(例如钙离子)和铵离子+N(R3)3(R4)的盐，其中R3和R4独立地表示任选地经取代的烧基、任选地经取代的C2-6烯基、任选地经取代的芳基或任选地经取代的杂芳基。可药用盐的其他实例描述于"Remington'sPharmaceuticalSciences"，第17版.AlfonsoR.Gennaro(编辑），MarkPublishingCompany，Easton，PA，U.S.A.，1985年和更近的版本中，以及EncyclopaediaofPharmaceuticalTechnology中。[0415]"治疗"是指用于获得有益或期望的临床结果的方法。对于本发明的目的，有益或期望的临床结果包括但不限于减轻症状、减轻疾病程度、稳定（即，不恶化)疾病状态、延迟或减缓疾病进展、改善或减轻疾病状态以及缓解(remission)(无论是部分还是全部），无论是可检出或不可检出的。"治疗"还可以指与不接受治疗的预期存活相比延长存活期。"治疗"是以防止失调发生或改变失调的病理状况为目的而进行的介入。因此，在某些实施方案中，"治疗"是指治疗性治疗和预防性或防范性措施。需要治疗的对象包括已患有失调的对象和待预防失调发生的对象。治疗是指当与未治疗相比时抑制或减轻病理状况或症状(例如，体重增长、尚血糖）的提尚，并不必然地意味着暗不相关病症的完全终止。[0416]药物组合物可以是单位剂量的形式。在这样的形式中，组合物被分成含有合适量活性组分的单位剂量。单位剂量形式可以是经包装的制剂，所述包装包括独立量的制剂，例如，包装的片剂、胶囊剂和小瓶或安瓿中的粉末。单位剂量形式本身也可以是胶囊剂、扁囊剂（cachet)或片剂，或者其可以是合适数量的任何这些包装形式。其可以单剂量可注射形式提供，例如以注射笔(pen)的形式。在某些实施方案中，包装形式包括带有使用说明书的标签或插页。可将组合物配制成适于任何合适的施用途径和方法。可药用载体或稀释剂包括适于经口、经直肠、经鼻、局部(包括口含和舌下）、经阴道或肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内、皮内和经皮)施用的制剂中使用的那些。所述制剂可方便地以单位剂量的形式提供，并且可以通过药学领域中公知的任何方法来制备。[0417]皮下或经皮的施用方式可特别适于本文中所描述的化合物。[0418]通过例如共价、疏水和静电相互作用，本发明组合物可进一步配混在药物载体、药物递送系统和高级药物递送系统中或者与其附着，以便进一步提高化合物的稳定性、提高生物利用度、提高溶解度、降低不良作用、实现本领域技术人员公知的时间治疗(chronotherapy)，以及提高患者依从性或其任意组合。载体、药物递送系统和高级药物递送系统的实例包括但不限于:聚合物，例如纤维素及衍生物;多糖，例如葡聚糖及衍生物、淀粉及衍生物;聚（乙烯醇）、丙烯酸类和甲基丙烯酸类酯聚合物、聚乳酸和聚乙醇酸及其嵌段共聚物、聚乙二醇;载体蛋白，例如白蛋白；凝胶，例如，热胶凝系统，例如本领域技术人员公知的嵌段共聚物系统;胶束、脂质体、微球体、纳米颗粒、液晶及其分散体;脂质-水系统中的相行为领域技术人员公知的L2相及其分散体;聚合物胶束、复合乳剂、自乳化乳剂、自微乳化乳剂、环糊精及其衍生物，以及树状聚合物。[0419]联合治疗[0420]本发明的化合物或组合物可作为联合治疗的一部分与用于治疗肥胖、高血压、血脂异常和糖尿病的药剂一起施用。[0421]在这种情况下，两种活性药剂可作为同一药物制剂的一部分或作为单独的制剂一起或分开给予。[0422]因此，本发明的化合物或组合物还可与抗肥胖剂组合使用，所述抗肥胖剂包括但不限于:胰高血糖素样肽受体1激动剂、肽YY或其类似物、大麻素受体1拮抗剂、脂肪酶抑制剂、黑皮质素受体4激动剂、黑素浓集激素受体1拮抗剂、芬特明（单独或与托吡酯组合）、去甲肾上腺素/多巴胺重摄取抑制剂和阿片受体拮抗剂的组合(例如，安非他酮和纳曲酮的组合)或血清素能剂(例如氯卡色林）。[0423]本发明的化合物或组合物可与抗高血压剂组合使用，所述抗高血压剂包括但不限于:血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素II受体阻断剂、利尿剂、阻断剂或钙通道阻断剂。[0424]本发明的化合物或组合物可与血脂异常剂组合使用，所述血脂异常剂包括但不限于:他汀类、贝特类、烟酸类和/或胆固醇吸收抑制剂。[0425]此外，本发明的化合物或组合物可与抗糖尿病剂组合使用，所述抗糖尿病剂包括但不限于:双胍类(例如二甲双胍）、磺酰脲类、美格列奈类或列奈类(例如，那格列奈）、DPP_IV抑制剂、SGLT2抑制剂、格列酮类、不同的GLP-1激动剂、胰岛素或胰岛素类似物。在一个优选的实施方案中，将化合物或其盐与胰岛素或胰岛素类似物、DPP-IV抑制剂、磺酰脲类或二甲双胍(特别是磺酰脲类和二甲双胍)组合使用以实现充分的血糖控制。胰岛素类似物的实例包括但不限于：!^111：118、1^0￥01&。丨(1、!1111]1&1〇8、1^0￥0111丨1和4(31^&。11&116腿、1^￥6111；[1'和Apidra。实施例[0426]实施例1:胰高血糖素类似物的一般合成[0427]在微波辅助合成器中，使用标准Fmoc策略，利用聚苯乙稀树脂(TentaGelSRam)在NMP中进行固相肽合成（Solidphasepeptidesynthesis，SPPS)。使用HATU作为偶联剂，DIPEA作为碱。使用哌啶（在匪P中20%)用于脱保护。在适用情况下使用假脯氨酸：Fmoc-Phe_Thr(psiMe，Mepro)-〇H和Fmoc-Asp-Ser(psiMe，Mepro)-〇H(购买自Novabiochem)〇[0428]所使用的缩写如下：[0429]Boc：叔丁氧基羰基[0430]ivDde：l-(4,4-二甲基-2,6_二氧代环亚己基)-3-甲基丁基[0431]DDE：l-(4,4-二甲基-2,6-二氧代环亚己基)-乙基[0432]DCM：二氯甲烷[0433]DMF：N，N_二甲基甲酰胺[0434]DIPEA：二异丙基乙胺[0435]EDT：1，2-乙二硫醇[0436]EtOH：乙醇[0437]Et20：乙醚[0438]HATU：N-[(二甲氨基）-1Η-1，2,3-三唑并[4,5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐N-氧化物[0439]MeCN：乙腈[0440]NMP：N-甲基吡咯烷酮[0441]TFA：三氟乙酸[0442]TIS：三异丙基硅烷[0443]切割：[0444]在室温(r.t.)下通过用95/2.5/2.5%(v/v)TFA/TIS/水处理2小时，将粗肽从树脂上切割下来。在减压下除去大部分的TFA，使粗肽沉淀并用乙醚洗涤，并在环境温度下使其干燥至恒重。[0445]合成了以下化合物：[0446]化合物编号[0464][0465]上文中描述了K(十六烷酰基-异Glu)修饰。[0466]实施例2:胰高血糖素受体和GLP-1受体效力测定[0467]合成编码人胰高血糖素受体(胰高血糖素-R)(原始登录号P47871)或人胰高血糖素样肽1受体(GLP-1R)(原始登录号P43220)的cDNA并将其克隆到含有Zeocin抗性标记的哺乳动物表达载体中。[0468]通过Attractene法将编码胰高血糖素-R或GLP-1-R的哺乳动物表达载体转染到中国仓鼠卵巢(CH0)细胞中。在通过Zeocin选择(250yg/mL)对选择压力抗性的细胞进行有限稀释之后，获得稳定表达的克隆。挑选表达胰高血糖素-R和GLP-1-R的细胞克隆，使其增殖并在如下所述的胰高血糖素-R和GLP-1-R效力测定中进行测试。选择一个表达胰高血糖素-R的克隆和一个表达GLP-1-R的克隆用于化合物分析(profiling)。[0469]在测定前24小时，将表达人高血糖素-R或人GLP-1-R的CH0细胞以30,000个细胞/孔接种到96孔微量滴定板中，并在100μΙ生长培养基中培养。在分析当天，除去培养基并将细胞用200μ1测定缓冲液(Krebs-Ringer缓冲液，KRBH)洗涤一次。除去缓冲液，将细胞在含有浓度递增的受试肽的去离子水中的1〇μ1KRBH(KRBH+10mMHEPES，5mMNaHC03,0.1%(V/V)BSA)和O.lmMIBMX中于室温下孵育15分钟。通过添加裂解缓冲液（0.1%w/vBSA，5mMHEPES，0.3%v/vTween-20)使反应终止。在细胞于室温下裂解10分钟之后，将裂解物转移至丨J384孔板中，添加如在AlphaScreen?cAMPFunctionalAssayKit中包含的10μ1接受体/供体珠混合物。在暗处于室温下孵育1小时后，使用来自Perkin-Elmer的AlphaScreen?cAMPFunctionalAssayKit根据制造商说明书测定cAMP含量。使用计算机辅助曲线拟合计算EC5Q以及与参考化合物(胰高血糖素和GLP-1)相比的相对效力。如先前所定义来计算GLP-1/胰高血糖素比值。参见表1。[0470]表1[0471][0472]实施例3:对内源性GLP-1受体的激动剂活性[0473]使用鼠胰岛瘤细胞系测定受试化合物对内源性GLP-1受体的激动剂活性。使用细胞内cAMP作为受体活化的指标。[0474]将细胞以10，000个细胞/孔的密度在384孔板中培养24小时。除去培养基，在26°C下经过15分钟向孔中添加含有受试化合物或GLP-1(从O.lpM至ΙΟΟηΜ的递增浓度)或者溶剂对照（0.1%(v/v)DMS0)的10yLKRBH缓冲液(NaCl130mM、KCl3.6mM、NaH2P〇4〇.5mM、MgS〇40.5mM、CaCl21.5mM)〇[0475]使用AlphaScreencAMPFunctionalAssayKit(PerkinElmer)测量细胞的cAMP含量。使用Envision(PerkinElmer)根据制造商的推荐进行测量。[0476]所有测量一式四份地进行。[0477]使用在含有0.1%(v/v)DMS0的KRBH缓冲液中制备的cAMP标准曲线将结果转化成cAMP浓度。所得cAMP曲线绘制成相对于log(测试化合物浓度)的绝对cAMP浓度(nM)，并使用曲线拟合程序XLfit进行分析。[0478]描述每一种受试化合物对内源性GLP-1受体的效力和激动剂活性二者的所计算参数为：[0479]pEC50(EC50的负对数值，导致cAMP水平半数最大升高的浓度，反映了受试化合物的效力）；[0480]对照百分比（CTL%)(每一种测试化合物浓度的cAMP提高％，基于GLP-1诱导的最大cAMP响应(100%CTL)进行归一化）。参见表2。[0481]表2.[0483]实施例4:对内源性胰高血糖素受体的激动剂活性[0484]通过测量受试化合物对原代大鼠肝细胞中的糖原合成速率的影响来确定其对内源性胰高血糖素受体的激动剂活性。在胰高血糖素受体活化之后，预期糖原合成速率将被抑制。通过对确定时间段内并入细胞糖原储备物中的放射性标记的葡萄糖的量进行计数来确定糖原合成速率。[0485]在37°C和5%⑶2下，将原代大鼠肝细胞以40，000个细胞/孔的密度在24孔板中培养24小时。[0486]弃去培养基并用PBS洗涤细胞。然后向孔中添加含0.1%BSA和浓度为22.5mM葡萄糖的180yL基于KRBH的缓冲液，接着添加受试化合物和40yCi/mlD-[U14C]葡萄糖(分别为20yL)。继续孵育3小时。[0487]在孵育期结束时，抽出孵育缓冲液并将细胞用冰冷roS洗涤一次，之后通过在室温下用100yLlmol/1NaOH孵育30分钟来裂解。[0488]将细胞裂解物转移到96孔滤板上，并通过将滤板在4°C下孵育120分钟接着用冰冷乙醇(70%)洗涤滤板4次来使糖原沉淀。将所得沉淀物过滤至干，并通过使用Topcount闪烁计数器根据制造商的推荐确定并入的14C_葡萄糖的量。[0489]包括具有载剂对照（KRffl缓冲液中0.1%(v/v)DMS0)的孔作为未抑制糖原合成(100%CTL)以供参考。包括未添加D-[U14C]葡萄糖的孔作为非特异性背景信号(从所有值中减去）的对照。使用内源胰高血糖素肽作为阳性对照。[0490]所有处理至少一式三份地进行。[0491]描述每一种受试化合物对内源性胰高血糖素受体的效力和激动剂活性二者的所计算参数是PEC50和CTL%。[0492]通过计算减去背景CPM/孔之后在受试化合物存在下的CPM/孔与载剂对照的CPM/孔相比的百分比来确定CTL%:[0493][CPM/孔(基础)-CPM/孔(样品）]*100/[CPM/孔(基础)-CPM/孔(对照）][0494]胰高血糖素受体的活化剂将导致糖原合成速率被抑制，并会给出0%CTL(完全抑制)与100%CTL(没有可观察到的抑制)之间的CTL%值。[0495]将所得活性曲线绘制为相对于log(受试化合物浓度）的绝对计数（单位：cpm/样品），并使用曲线拟合程序XLfit进行分析。[0496]pEC50(EC50的负对数值)反映了受试化合物的效力。[0497]表3.[0499]关于胰高血糖素-R活化引用的术语EC5q和pEC5〇可同等地视为关于糖原合成的IC50和pIC50〇【主权项】1.具有下式的化合物，或者其可药用盐或溶剂合物：R1-X-Z-R2其中R1是H(即，氢）、Ch烷基、乙酰基、甲酰基、苯甲酰基或三氟乙酰基；R2是OH或NH2;X是具有以下序列的妝：H-X2-X3-GTFTSDYSKYLD-X16-X17-AA-X20-DFV-X24-WLL-X28-A其中X2选自Ala、D_Ala、Ser、N-Me-Ser、Ac3c、Ac4c和Ac5c;X3选自Gln和His;X16选自Ser和Ψ;Χ17选自Lys和Ψ;Χ20选自His和Ψ;Χ24选自Glu和Ψ;并且Χ28选自Ser和Ψ;其中当Χ2是Ser时，Χ3是His;其中每个Ψ是独立地选自Lys、Arg、Orn和Cys的残基，并且其中每个残基Ψ的侧链与亲脂性取代基缀合；并且其中Z不存在或者是1至20个氨基酸单元的序列，所述氨基酸单元独立地选自Ala、Leu、Ser、Thr、Tyr、Cys、Glu、Lys、Arg、Dbu、Dpr和Orn〇2.根据权利要求1所述的化合物，其中X17是Ψ。3.根据权利要求2所述的化合物，其中所述化合物包含一个且仅一个残基Ψ，其存在于第17位。4.根据权利要求1所述的化合物，其中肽X具有选自以下的序列：HAQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSAH-NMeSer-QGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSAH-Ac3c-QGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSAH-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSAHSHGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSAHAHGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSAH-DAla-HGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSAH-Ac3c-HGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA和H-Ac4c-HGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA〇5.根据权利要求4所述的化合物，其选自：H-HAQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA-NH2H-H-NMeSer-QGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA-NH2H-H-Ac3c-QGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA-NH2H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA-NH2H-HSHGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA-NH2H-HAHGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA-NH2H-H-DAla-HGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA-NH2H-H-Ac3c-HGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA-NH2和H-H-Ac4c-HGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA-NH2〇6.根据权利要求3所述的化合物，其中肽X具有选自以下的序列：HAQGTFTSDYSKYLDSWAAHDFVEffLLSAH-NMeSer-QGTFTSDYSKYLDSWAAHDFVEWLLSAH-Ac3c-QGTFTSDYSKYLDSWAAHDFVEWLLSAH-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDSWAAHDFVEWLLSAHSHGTFTSDYSKYLDSWAAHDFVEWLLSAHAHGTFTSDYSKYLDSWAAHDFVEffLLSAH-DAla-HGTFTSDYSKYLDSWAAHDFVEffLLSAH-Ac3c-HGTFTSDYSKYLDSWAAHDFVEWLLSA和H-Ac4c-HGTFTSDYSKYLDSWAAHDFVEWLLSA。7.根据权利要求6所述的化合物，其选自：H-Haqgtftsdyskyldswaahdfvewllsa-NH2H-H-NMeSer-QGTFTSDYSKYLDSWAAHDFVEWLLSA-NH2H-H-Ac3c-QGTFTSDYSKYLDSWAAHDFVEWLLSA-NH2H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDSWAAHDFVEWLLSA-NH2h-hshgtftsdyskyldswaahdfvewllsa-nh2h-hahgtftsdyskyldswaahdfvewllsa-nh2H-H-DAla-HGTFTSDYSKYLDSWAAHDFVEffLLSA-NH2H-H-Ac3c-HGTFTSDYSKYLDSWAAHDFVEWLLSA-NH2和H-H-Ac4c-HGTFTSDYSKYLDSWAAHDFVEWLLSA-NH2。8.具有下式的化合物，或者其可药用盐或溶剂合物：R1-X-Z-R2其中R1是H(即，氢）、Cp4烷基、乙酰基、甲酰基、苯甲酰基或三氟乙酰基；R2是OH或NH2;X是具有以下序列的妝：X1-X2-X3-GTFTSDYSKYL-X15-X16-X17-X18-A-X20-DFI-X24-WLE-X28-X29其中Xl选自His和Tyr;X2选自Aib、D-Ser、Ala、D-Ala、Abu、Pro、Ac3c、Ac4c和Ac5c;X3选自Gln和His;X15选自Asp和Glu;X16选自Glu、Lys和Ψ;Χ17选自Lys、Arg和Ψ;Χ18选自Ala和Arg;X20选自Lys、His和Ψ;Χ24选自Glu、Lys和Ψ;Χ28选自Ser、Glu、Lys和Ψ;Χ29选自Ala和Glu;其中每个Ψ是独立地选自Lys、Arg、Orn和Cys的残基，并且其中每个残基Ψ的侧链与亲脂性取代基缀合；并且其中Z不存在或者是1至20个氨基酸单元的序列，所述氨基酸单元独立地选自Ala、Leu、Ser、Thr、Tyr、Cys、Glu、Lys、Arg、Dbu、Dpr和Orn〇9.根据权利要求8所述的化合物，其中Ψ存在于乂16、乂17、乂20、乂24和乂28中的一处。10.根据权利要求9所述的化合物，其中Ψ存在于乂16、乂17、乂20、乂24和乂28中的仅一处。11.根据权利要求8至10中任一项所述的化合物，其中：Xl是His;X2选自D-Ser、Ala、D-Ala、Abu、Pro、Ac3c、Ac4c和Ac5c;X3选自Gln和His;X16选自Glu、Lys和Ψ;Χ17选自Lys、Arg和Ψ;Χ18选自Ala和Arg;X20选自Lys和Ψ;Χ24选自Glu、Lys和Ψ;X28选自Ser、Lys和Ψ;X29是Ala。12.根据权利要求11所述的化合物，其中Ψ存在于X16、X17、X24和X28中的一处。13.根据权利要求12所述的化合物，其中Ψ存在于X16、X17、X20和X24中的仅一处。14.根据权利要求11至13中任一项所述的化合物，其中：Xl是His;X2选自Ala、D_Ala、Abu和Pro;X3是Gin;X16选自Glu和Ψ;X17选自Lys和Ψ;X18是Ala;X20选自Lys和Ψ;X24选自Glu和Ψ;X28选自Ser和Ψ;X29是Ala。15.根据权利要求14所述的化合物，其中肽X具有选自以下的序列：H-Abu-QGTFTSDYSKYLDEKAAKDFIEffLESAHAQGTFTSDYSKYLDEKAAKDFIEffLESAH-DAla-QGTFTSDYSKYLDEKAAKDFIEWLESA和HPQGTFTSDYSKYLDEKAAKDFIEffLESA〇16.根据权利要求15所述的化合物，其选自：H-H-Abu-QGTFTSDYSKYLDEKAAKDFIEffLESA-NH2H-HAQGTFTSDYSKYLDEKAAKDFIEffLESA-NH2H-H-DAla-QGTFTSDYSKYLDEKAAKDFIEWLESA-NH2和H-HPQGTFTSDYSKYLDEKAAKDFIEffLESA-NH2O17.根据权利要求14所述的化合物，其中肽X具有选自以下的序列：H-Abu-QGTFTSDYSKYLDEWAAKDFIEffLESAHAQGTFTSDYSKYLDEWAAKDFIEffLESAH-DAla-QGTFTSDYSKYLDEWAAKDFIEWLESA和HPQGTFTSDYSKYLDEΨAAKDFIEWLESA。18.根据权利要求17所述的化合物，其选自：H-H-Abu-QGTFTSDYSKYLDEWAAKDFIEWLESA-NH2H-HAQGTFTSDYSKYLDEWAAKDFIEffLESA-NH2H-H-DAla-QGTFTSDYSKYLDEWAAKDFIEWLESA-NH2和H-HPQGTFTSDYSKYLDEΨAAKDFIEWLESA-NH2。19.根据权利要求8至10中任一项所述的化合物，其中：Xl是His;X2选自Ac3c、Ac4c和Ac5c;X3选自Gln和His;X16选自Glu、Lys和Ψ;Χ17选自Lys、Arg和Ψ;Χ18选自Ala和Arg;X20选自Lys和Ψ;X24选自Glu、Lys和Ψ;X28选自Ser、Lys和Ψ;X29是Ala。20.根据权利要求19所述的化合物，其中肽X具有选自以下的序列：H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDEKAAKDFIEWLESAH-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDEKRAKDFIEWLESAH-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDKRAAKDFIEWLESAH-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDEKRAKDFIEWLESAH-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFIKWLESAH-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFIKWLESAH-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFIEWLEKAH-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFIEWLEKAH-Ac4c-HGTFTSDYSKYLDEKAAKDFIEWLESA和H-Ac4c-HGTFTSDYSKYLDEKRAKDFIEWLESA〇21.根据权利要求20所述的化合物，其选自：H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDEKAAKDFIEWLESA-NH2H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDEKRAKDFIEWLESA-NH2H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDKRAAKDFIEWLESA-NH2H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDEKRAKDFIEWLESA-NH2H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFIKWLESA-NH2H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFIKWLESA-NH2H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFIEWLEKA-NH2H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFIEWLEKA-NH2H-H-Ac4c-HGTFTSDYSKYLDEKAAKDFIEWLESA-NH2和H-H-Ac4c-HGTFTSDYSKYLDEKRAKDFIEWLESA-NH2〇22.根据权利要求19所述的化合物，其中肽X具有选自以下的序列：H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDEWAAKDFIEWLESAH-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDEΨRAKDFIEffLESAH-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDΨRAAKDFIEffLESAH-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDEΨRAKDFIEffLESAH-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFIWffLESAH-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFIWffLESAH-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFIEWLEWAH-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFIEWLEWAH-Ac4c-HGTFTSDYSKYLDEWAAKDFIEWLESA和H-Ac4c-HGTFTSDYSKYLDEΨRAKDFIEWLESA。23.根据权利要求22所述的化合物，其选自：H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDEWAAKDFIEWLESA-NH2H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDEΨRAKDFIEffLESA-NH2H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDΨRAAKDFIEffLESA-NH2H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDEΨRAKDFIEffLESA-NH2H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFIWffLESA-NH2H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFIWffLESA-NH2H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFIEWLEWA-NH2H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFIEWLEWA-NH2H-H-Ac4c-HGTFTSDYSKYLDEWAAKDFIEWLESA-NH2和H-H-Ac4c-HGTFTSDYSKYLDEΨRAKDFIEffLESA-NH2〇24.根据权利要求8至10中任一项所述的化合物，其中：Xl是His;X2是Aib;X3是Gln;X15选自Asp和Glu;X16选自Glu、Lys和Ψ;X17是Arg;X18是Ala;X20选自Lys、His和Ψ;Χ24选自Glu、Lys和Ψ;Χ28选自Ser和Ψ;Χ29是Ala。25.根据权利要求24所述的化合物，其中X16和X24中的一个是Lys或Ψ而另一个是Glu。26.根据权利要求24或25所述的化合物，其中X15是Glu并且X16是Lys或Ψ。27.根据权利要求24至26中任一项所述的化合物，其中肽X具有选自以下的序列：H-Aib-QGTFTSDYSKYLDKRAAKDFIEffLESAH-Aib-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFIKffLESAH-Aib-QGTFTSDYSKYLEKRAAKDFIEWLESA和H-Aib-QGTFTSDYSKYLEKRAAHDFIEffLESAo28.根据权利要求27所述的化合物，其选自：H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDKRAAKDFIEffLESA-NH2H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFIKffLESA-NH2H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLEKRAAKDFIEWLESA-NH2和H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLEKRAAHDFIEffLESA-NH2O29.根据权利要求24至26中任一项所述的化合物，其中肽X具有选自以下的序列：H-Aib-QGTFTSDYSKYLDΨRAAKDFIEffLESAH-Aib-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFIWffLESAH-Aib-QGTFTSDYSKYLEΨRAAKDIEWLESA和H-Aib-QGTFTSDYSKYLEΨRAAHDFIEffLESA〇30.根据权利要求29所述的化合物，其选自：H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDΨRAAKDFIEffLESA-NH2H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFIWffLESA-NH2H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLEΨRAAKDFIEWLESA-NH2和H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLEΨRAAHDFIEffLESA-NH2〇31.根据权利要求8至10中任一项所述的化合物，其中：Xl是Tyr;X2是Aib;X3是Gln;X16选自Glu和Ψ;X17选自Lys和Ψ;X18是AlaX20选自Lys和Ψ;X24选自Glu和Ψ;X28选自Ser和Ψ;X29是Ala。32.根据权利要求31所述的化合物，其中肽X具有以下序列：Y-Aib-QGTFTSDYSKYLDEKAAKDFIEWLESA。33.根据权利要求32所述的化合物，其是：H-Y-Aib-QGTFTSDYSKYLDEKAAKDFIEffLESA-NH2O34.根据权利要求31所述的化合物，其中肽X具有以下序列：Y-Aib-QGTFTSDYSKYLDEWAAKDFIEWLESA。35.根据权利要求34所述的化合物，其是：H-Y-Aib-QGTFTSDYSKYLDEWaakdfiewlesa-NH2。36.根据权利要求8至10中任一项所述的化合物，其中X28和X29二者均为Glu。37.根据权利要求36所述的化合物，其中：Xl是His;X2是Aib;X3是GlnX16选自Glu和Ψ;X17选自Lys和Ψ;X18选自Ala和Ψ;X20选自Lys和Ψ;X24选自Glu和Ψ;X28是Glu;X29是Glu。38.根据权利要求37所述的化合物，其中肽X具有以下序列：H-Aib-QGTFTSDYSKYLDEKAAKDFIEffLEEE039.根据权利要求38所述的化合物，其是：H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDEKAAKDFIEffLEEE-NH2o40.根据权利要求37所述的化合物，其中肽X具有以下序列：H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDEWaakdfiewleee-NH2。41.根据权利要求40所述的化合物，其是：H-Aib-QGTFTSDYSKYLDEWAAKDFIEWLEEE。42.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中当Ψ存在时，所述亲脂性取代基具有式Z1，其中Z1是与所述残基Ψ的侧链直接缀合的亲脂性部分;或者具有Z1Z2,其中Z1是亲脂性部分，Z2是间隔区，并且Z1通过Z2与所述残基Ψ的侧链缀合。43.根据权利要求42所述的化合物，其中Ψ的氨基酸组分是Lys。44.组合物，其包含与载体混合的根据权利要求1至43中任一项所述的化合物。45.根据权利要求44所述的组合物，其中所述组合物是药物组合物，并且所述载体是可药用载体。46.根据权利要求1至43中任一项所述的化合物，其用于医学治疗方法。47.根据权利要求1至43中任一项所述的化合物，其用于在有此需要的个体中预防体重增长或促进体重减轻的方法。48.根据权利要求1至43中任一项所述的化合物，其用于在有此需要的个体中降低循环LDL水平和/或提高HDL/LDL比值的方法。49.根据权利要求1至43中任一项所述的化合物，其用于治疗由体重超重引起或以其为特征的病症的方法。50.根据权利要求1至43中任一项所述的化合物，其用于预防或治疗以下的方法:肥胖、病态肥胖、术前病态肥胖、肥胖相关炎症、肥胖相关胆囊疾病、肥胖诱发的睡眠呼吸暂停、糖尿病、代谢综合征、高血压、致动脉粥样硬化性血脂异常、动脉粥样硬化、动脉硬化、冠心病、外周动脉疾病、卒中或微血管疾病。51.根据权利要求47至50中任一项所述应用的化合物，其中所述化合物作为联合治疗的一部分与用于治疗糖尿病、肥胖、血脂异常或高血压的药剂一起施用。52.根据权利要求51所述应用的化合物，其中所述用于治疗糖尿病的药剂是双胍类(例如，二甲双胍）、磺酰脲类、美格列奈类或格列奈类(例如，那格列奈）、DPP-IV抑制剂、SGLT2抑制剂、格列酮类、不同的GLP-I激动剂、胰岛素或胰岛素类似物53.根据权利要求51所述应用的化合物，其中所述用于治疗肥胖的药剂是胰高血糖素样肽受体1激动剂、肽YY受体激动剂或其类似物、大麻素受体1拮抗剂、脂肪酶抑制剂、黑皮质素受体4激动剂、黑素浓集激素受体1拮抗剂、芬特明、芬特明和托吡酯的组合、去甲肾上腺素/多巴胺重摄取抑制剂和阿片样受体拮抗剂的组合(例如，安非他酮和纳曲酮的组合）或血清素能剂。54.根据权利要求51所述应用的化合物，其中所述用于治疗高血压的药剂是血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素II受体阻断剂、利尿剂、β-阻断剂或钙通道阻断剂。55.根据权利要求51所述应用的化合物，其中所述用于治疗血脂异常的药剂是他汀类、贝特类、烟酸类和/或胆固醇吸收抑制剂。56.核酸，其编码根据权利要求1至43中任一项所述的化合物的氨基酸序列X或Χ-Ζ。57.表达载体，其包含权利要求56所述的核酸序列。58.宿主细胞，其包含权利要求56所述的核酸或权利要求57所述的表达载体并且能够表达和任选地分泌具有所述氨基酸序列X或X-Z的化合物。59.治疗性药盒，其包含根据权利要求1至43中任一项所述的化合物或根据权利要求44或45所述的组合物。60.合成根据权利要求1至43中任一项所述化合物的方法。61.产生根据权利要求1至43中任一项所述化合物的方法，所述方法包括在适于表达所述肽序列X或X-Z的条件下培养根据权利要求58所述的宿主细胞并纯化由此产生的化合物。62.产生根据权利要求1至43中任一项所述化合物的方法，所述方法包括在宿主细胞中表达与所述序列X或X-Z具有一个或更多个差异的肽序列，任选地纯化由此产生的化合物，并添加或修饰一个或更多个氨基酸以产生所述化合物。63.根据权利要求61或62所述的方法，其包括对所述序列X或X-Z进行修饰以引入一个或更多个亲脂性部分和/或聚合物部分。【文档编号】A61P9/00GK105899529SQ201480057336【公开日】2016年8月24日【申请日】2014年10月17日【发明人】迪特·里贝尔,雅各布·林德·托尔博尔格,迪特尔·沃尔夫冈·汉普雷希特【申请人】西兰制药公司,勃林格殷格翰国际有限责任公司