专利名称：：显示生理学溶解性和稳定性的胰高血糖素类似物的制作方法显示生理学溶解性和稳定性的胰高血糖素类似物背景低血糖症在血糖水平下降得太低而不能提供关于身体的活动的足够能量时发生。在成人或大于10岁的儿童中，低血糖症是罕见的，除了作为糖尿病治疗的副作用，但它可以起因于其他药疗法或疾病、激素或酶缺陷、或肿瘤。当血糖开始降低时，由胰产生的激素胰高血糖素给肝发信号以分解糖原且释放葡萄糖，从而引起血糖水平朝向正常水平上升。然而，对于糖尿病患者，响应低血糖症的这种胰高血糖素可能是受损的，从而使得葡萄糖水平难以返回正常范围。低血糖症是需要立即的医学关注的危及生命的事件。胰高血糖素的施用是用于治疗急性低血糖症的确定的药疗法，并且它可以在施用的数分钟内恢复葡萄糖的正常水平。当胰高血糖素在低血糖症的急性医学治疗中使用时，结晶形式的胰高血糖素用稀酸緩冲液溶解并且该溶液进行肌内注射。尽管这种治疗是有效的，但该方法对于半意识的某人是麻烦和危险的。因此，需要这样的胰高血糖素类似物，其维持亲本分子的生物学性能，但在相关的生理状况下充分可溶和稳定，并且可以预配制为溶液，备用于注射。此外，糖尿病患者^f皮鼓励维持接近正常血糖水平以延迟或防止樣i血管并发症。这个目标的达到通常需要加强的胰岛素治疗。在达到这个目标的努力中，医师已遇到其糖尿病患者的低血糖症的频率与严重性中的相当大增加。因此，需要比目前的胰岛素治疗更不可能诱导低血糖症的改良药物和方法用于治疗糖尿病。如本文所描述的，提供了显示增强的生物物理学稳定性和水溶解性的高效力胰高血糖素激动剂。这些化合物可以依照一个实施方案用于制备备用于注射的预配制溶液以治疗低血糖症。可替代地，胰高血糖素激动剂可以与胰岛素共施用，以緩冲胰岛素的作用以允许血糖水平更稳定的维持。此外，包含本文公开的经修饰的胰高血糖素肽的组合物的其他有利用途在下文详细描述。概述依照一个实施方案，提供了相对于天然胰高血糖素肽，具有改善的溶解性和稳定性以及类似的生物活性的胰高血糖素类似物，所述生物活性包括对胰高血糖素和GLP-1受体类似的或更高的效力和选择性。在一个实施方案中，胰高血糖素类似物具有如天然胰高血糖素至少75%的活性，或至少85%的活性。在一个实施方案中，本发明的胰高血糖素类似物具有超过胰高血糖素的效力。依照一个实施方案，提供了包含SEQIDNO:45的胰高血糖素肽或SEQIDNO:45的胰高血糖素激动剂衍生物的胰高血糖素激动剂，其中所述胰高血糖素肽的位置21或24上的氨基酸残基的侧链进一步包含与氨基酸残基共价结合的亲水性部分。依照一个实施方案，提供了包含选自SEQIDNO:2、SEQIDNO:3和SEQIDN0:4的胰高血糖素肽，以及SEQIDNO:2、SEQIDNO:3和SEQIDNO:4的胰高血糖素激动剂衍生物的胰高血糖素激动剂，其中所述胰高血糖素肽的位置21或24上的氨基酸残基的侧链进一步包含与氨基酸残基共价结合的亲水性部分。本发明进一步包含所述胰高血糖素激动剂的药学上可接受的盐。依照一个实施方案，胰高血糖素肽选自SEQIDNO:10、SEQIDNO:11、SEQIDNO:12、SEQIDNO:13、SEQIDNO:14、SEQIDNO:15、SEQIDNO:16、SEQIDNO:17和SEQIDNO:18,且亲水性部分是具有选自约500-约40,000道尔顿的分子量的聚乙二醇链。在一个实施方案中，聚乙二醇链具有选自约500-约5,000道尔顿的分子量。在另一个实施方案中，聚乙二醇链具有至少约20,000道尔顿的分子量。在另一个实施方案中，提供了包含胰高血糖素肽和聚乙二醇链的胰高血糖素激动剂，其中聚乙二醇链与胰高血糖素肽的残基16、17、20、21、24或29共价结合。本发明还包含所述胰高血糖素激动剂的药学上可接受的盐。在一个实施方案中，聚乙二醇链与胰高血糖素肽的位置21或24共价连接，并且具有选自约500-约40,000道尔顿的分子量。在一个实施方案中，聚乙二醇链与胰高血糖素肽的位置21或24共价连接，并且具有选自约500-约5,000道尔顿的分子量。在另一个实施方案中，聚乙二醇链具有至少约20,000道尔顿的分子量。在一个实施方案中，胰高血糖素肽包含选自SEQIDNO:2、SEQIDNO:3、SEQIDNO:4、SEQIDNO:10、SEQIDNO:11、SEQIDNO:12、SEQIDNO:13、SEQIDNO:14、SEQIDNO:15、SEQIDNO:16、SEQIDNO:17、SEQIDNO:18及其胰高血糖素激动剂衍生物的肽。依照一个实施方案，本文公开的胰高血糖素肽通过给胰高血糖素肽的羧基末端添加第二种肽进行修饰。在一个实施方案中，胰高血糖素肽通过肽键与第二种肽共价结合，其中第二种肽包含选自SEQIDNO:19、SEQIDNO:20和SEQIDNO:21的序列。在一个实施方案中，经修饰的胰高血糖素肽包含选自SEQIDNO:24、SEQIDNO:25、SEQIDNO:32、SEQIDNO:33、SEQIDNO:34、SEQIDNO:35、SEQIDNO:36、SEQIDNO:37、SEQIDNO:38、SEQIDNO:39、SEQIDNO:40和SEQIDNO:41的肽，其中聚乙二醇链在SEQIDNO:24、SEQIDNO:25、SEQIDNO:34、SEQIDNO:36、SEQIDNO:38和SEQIDNO:40的位置21上结合，或在SEQIDNO:32、SEQIDNO:33、SEQIDNO:35、SEQIDNO:37、SEQIDNO:39和SEQIDNO:41的位置24上结合，并且具有选自约500-约40,000道尔顿的分子量。依照一个实施方案，提供了包含本文公开的新型胰高血糖素肽的药物组合物。在一个实施方案中，药物组合物包含灭菌的且包含在各种包装内的溶液。药物组合物可以进一步作为试剂盒的部分包装，所述试剂盒包含用于给患者施用组合物的一次性设备。依照一个实施方案，提供了使用预配制的水性组合物快速治疗低血糖症的方法。该方法包括施用有效量的水溶液的步骤，所述水溶液包含本公开内容的新型经修饰的胰高血糖素肽。在一个实施方案中，胰高血糖素肽在胰高血糖素肽的位置21或24上进行聚乙二醇化(pegylated),且PEG链具有约500-约5,000道尔顿的分子量。在一个实施方案中，经修饰的胰高血糖素溶液预包装在设备中，所述设备用于给患有低血糖症的患者施用组合物。依照一个实施方案，提供了调节胰岛素依赖性患者中的血糖水平的改良方法。该方法包括下述步骤以对于控制糖尿病治疗上有效的量施用胰岛素，和以对于预防低血糖症治疗上有效的量施用本公开内容的新型经修饰的胰高血糖素肽，其中所述施用步骤在彼此的12小时内进行。在一个实施方案中，胰高血糖素肽和胰岛素作为单一组合物共施用，其中胰高血糖素肽用具有选自约5,000-约40,000道尔顿的分子量的PEG链进行聚乙二醇化。在另一个实施方案中，提供了用于诱导肠道暂时麻痹的方法。该方法包括给患者施用本文公开的一种或多种聚乙二醇化的胰高血糖素肽的步骤。在一个实施方案中，提供了减少重量增长或诱导重量减轻的方法。该方法包括施用有效量的包含胰高血糖素激动剂的组合物，其中所述胰高血糖素激动剂包含选自SEQIDNO:2、SEQIDNO:3、SEQIDNO:4、SEQIDNO:5、SEQIDNO:10、SEQIDNO:11、SEQIDNO:12、SEQIDNO:13、SEQIDNO:14、SEQIDNO:15、SEQIDNO:16、SEQIDNO:17和SEQIDNO:18的胰高血糖素肽，其中胰高血糖素肽的氨基酸29通过肽键与第二种肽结合，且所述笫二种肽包含SEQIDNO:19、SEQIDNO:20或SEQIDNO:21的序列。在一个实施方案中，胰高血糖素肽是聚乙二醇化的。在一个实施方案中，该方法包括施用包含SEQIDNO:24、SEQIDNO:25、SEQIDNO:32或SEQIDNO:33的序列的肽的步骤，其中聚乙烯链与SEQIDNO:24或25的氨基酸位置21,或者在SEQIDNO:32或SEQIDNO:33的位置24上共价连接。附图简述图1是表示于37。C分别温育24、48、72、96、144和166小时的胰高血糖素Cys"-马来酰亚胺PEG5K的稳定性的条形图。图2表示由在pH5下于37。C分别温育24、72或144小时的胰高血糖素Cys"-马来酰亚胺PEG5K的HPLC分析产生的数据。详述定义在本发明的描述和要求保护中，下述术语将依照下文阐述的定义来使用。如本文所使用的，术语"药学上可接受的载体"包括标准药学载体中的任何一种，例如磷酸緩冲盐水溶液、水、乳剂如油/水或水/油乳剂、和各种类型的湿润剂。该术语还包含由美国联邦政府的管理才几构批准的或在美国药典中列出用于在动物包括人中使用的试剂中的任何一种。如本文所使用的，术语"药学上可接受的盐"指保留亲本化合物的生物活性，且并非生物学或其他方面不合需要的化合物的盐。由于氨基和/或羧基或与其类似的基团的存在，本文公开的许多化合物能够形成酸式和/或碱式药学上可接受的碱加成盐可以由无机和有机石咸制备。衍生自无机石咸的盐包括仅作为例子，钠、钾、锂、铵、钙和镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于，伯、仲和叔胺的盐。药学上可接受的酸加成盐可以由无机和有机酸制备。衍生自无机酸的盐包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。衍生自有机酸的盐包括乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、延胡索酸、酒石酸、柠檬酸、苯曱酸、肉桂酸、扁桃酸、曱磺酸、乙磺酸、对曱苯磺酸、水杨酸等。如本文所使用的，术语"治疗"包括特异性病症或状况的预防，或与特异性病症或状况相关的症状的减轻和/或预防或消除所述症状。如本文所使用的，胰高血糖素肽的"有效，，量或"治疗有效量"指肽提供所需作用的无毒但足够的量。例如一个需要的作用将是低血糖症的预防或治疗。"有效的"量将从受试者到受试者而变化，这依赖于个体的年龄和一般状况、施用模式等。因此，并非一直能指定准确的"有效量"。然而，在任何个别情况下合适的"有效，，量可以通过本领域普通技术人员使用常规实验进行确定。术语"肠胃外"意指不通过消化道而是经由某一其他途径如皮下、肌内、脊柱内或肩争月永内。如本文所使用的，"胰高血糖素肽，，包括如使用实施例13中描述的测定通过cAMP生产测量的，刺激胰高血糖素或GLP-1受体活性的任何肽，其包含SEQIDNO:l的氨基酸序列，或SEQIDNO:1的氨基酸序列的任何衍生物，包括氨基酸置换，或肽的翻译后修饰(例如，甲基化、酰化、遍在蛋白化等)。术语"胰高血糖素激动剂"指包含胰高血糖素肽的复合物。如本文所使用的，"胰高血糖素激动剂衍生物"是已进行修饰以包括在位置2、5、7、10、11、12、13、14、16、17、18、19、20、21、24、27、28或29中的一个或多个上的一个或多个保守氨基酸置换的胰高血糖素肽。如本文所使用的，氨基酸"置换"指用不同的氨基酸残基替换一个氨基酸残基。如本文所使用的，术语"保守氨基酸置换，，在本文中定义为下述5组之一内的交4灸I.小脂族、非极性或轻微极性残基Ala,Ser,Thr，Pro，Gly;II.极性、带负电荷残基及其酰胺Asp,Asn,Glu，Gln;III.极性、带正电荷残基His，Arg，Lys;鸟氨酸(Orn)IV.大的、脂族、非极性残基Met,Leu,He,Val，Cys,正亮氨酸(Nle),高半胱氨酸V.大的、芳族残基Phe，Tyr，Trp,乙酰苯丙氨酸如本文所使用的，一般术语"聚乙二醇"或"PEG"指由通式H(OCH2CH2)nOH表示的，支链或直链，环氧乙烷和水的缩聚物的混合物，其中n为至少9。不存在任何进一步的表征，该术语意欲包括具有选自500-40,000道尔顿的平均总分子量的乙二醇聚合物。"聚乙二醇"或"PEG"与数字后缀组合使用以指示其近似平均分子量。例如，PEG-5,000指具有约5,000的总分子量平均值的聚乙二醇。如本文所使用的，术语"聚乙二醇化的，，等术语指已通过使聚乙二醇聚合物与化合物连接从其天然状态进行修饰的化合物。"聚乙二醇化的胰高血糖素肽，，是具有与胰高血糖素肽共价结合的PEG链的胰高血糖素肽。如本文所使用的，一般提及肽意欲包含具有经修饰的氨基和羧基末端的肽。例如，包含酰胺基代替末端羧酸的氨基酸链意欲被指定标准氨基酸的氨基酸序列包含。如本文所使用的，"接头"是使2个分开实体彼此结合的键、分子或分子组。接头可以提供2个实体的最佳间隔，或可以进一步供应允许2个实体彼此分开的不稳定键。不稳定键包括可光致断裂的基团、对酸敏感的部分、对石咸每丈感的部分和酶可切割的基团。如本文所使用的，"二聚体"是包含经由接头彼此共价结合的2个亚单位的复合物。当不存在任何限定语言的情况下使用时，术语二聚体包含同二聚体和异二聚体。同二聚体包含2个相同的亚单位，而异二聚体包含不同的2个亚单位，尽管2个亚单位基本上彼此相似。实施方案本发明的一个实施方案涉及这样的胰高血糖素激动剂，其相对于His-Ser-Gln-Gly画Thr-Phe國Thr-Ser隱Asp画Tyr画Ser-Lys曙Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala隱Gln隱Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr(SEQIDNO:1)的野生型肽已进行修饰，以改善在生理学pH下在水溶液中肽的溶解性和稳定性，同时保留天然肽的生物活性。依照一个实施方案，申请人已发现在天然肽的位置16、17、20、21、24和29上引入亲水基团可以改善所得到的胰高血糖素类似物在具有生理学pH的溶液中的溶解性和稳定性。更具体而言，在一个实施方案中，胰高血糖素肽进行修饰，以包含与胰高血糖素肽的位置21和24上存在的氨基酸的侧链共价连接的一个或多个亲水基团，且在一个实施方案中，亲水基团是PEG。在一个实施方案中，胰高血糖素肽包含选自SEQIDNO:45和SEQIDNO:45的胰高血糖素激动剂衍生物的序列，但须当位置21上的氨基酸是Asp时，位置24上的氨基酸不是Gln,且当位置24上的氨基酸是Gln时，位置21上的氨基酸不是Asp,其中一个或多个亲水基团与胰高血糖素肽的位置21和24上存在的氨基酸的侧链共价连接，且在一个实施方案中，亲水基团是PEG。依照一个实施方案，SEQIDNO:1的天然胰高血糖素肽进行修饰以包含在位置16、17、20、21、24和/或29上的一个或多个氨基酸置换，其中天然氨基酸用具有适合于与亲水性部分包括例如PEG交联的侧链的氨基酸置换。天然肽可以用天然存在的氨基酸或合成的(非天然存在的)氨基酸置换。合成的或非天然存在的氨基酸指在体内非天然存在但仍可以掺入本文描述的肽结构内的氨基酸。在一个实施方案中，提供了胰高血糖素激动剂，其中天然的胰高血糖素肽序列已进行修饰，以包含在天然序列的位置16、17、20、21、24和29中至少一个上的天然存在的或合成的氨基酸，其中氨基酸取代物进一步包含亲水性部分。在一个实施方案中，天然肽的位置16、17、20、21、24和29上的一个或多个氨基酸用选自赖氨酸、半胱氨酸、乌氨酸、高半胱氨酸和乙酰苯丙氨酸的氨基酸置换，其中置换氨基酸进一步包含与氨基酸的侧链共价结合的亲水性部置21或24上，且在进一步的实施方案中，亲水性部分是PEG链。在一个实施方案中，天然的胰高血糖素肽用至少一个半胱氨酸残基置换，其中半胱氨酸残基的侧链用硫醇反应试剂进一步修饰，所述硫醇反应试剂包括例如马来酰亚胺、乙烯砜、2-吡啶硫、卤烷基和卤酰基。这些硫醇反应试剂可以包含羧基、酮、羟基和醚基团以及其他亲水性部分如聚乙二醇单位。在可替代的实施方案中，天然的胰高血糖素肽用赖氨酸置换，且置换赖氨酸残基的侧链使用胺反应试剂如羧酸的活性酯(琥珀酰亚胺基、酐等)或亲水性部分如聚乙二醇的醛进一步修饰。已报道天然胰高血糖素肽的某些位置可以进行修饰，同时保留亲本肽的至少一些活性。因此，位于SEQIDNO:l的肽的位置2、5、7、10、11、12、13、14、16、17、18、19、20、21、24、27、28或29上的一个或多个氨基酸可以用与天然胰高血糖素肽中存在的那种不同的氨基酸进行置换，并且仍保留天然胰高血糖素的生物活性。依照一个实施方案，天然肽的位置12上的赖氨酸残基用精氨酸置换，且对于位置16、17、20、21、24或29上存在的氨基酸插入单个赖氨酸置换。在另一个实施方案中，天然肽的位置27上存在的曱硫氨酸残基变成亮氨酸或正亮氨酸以防止肽的氧化降解。在一个实施方案中，提供了胰高血糖素肽，其包含与位置16、17、20、21、24或29上存在的氨基酸的侧链共价结合的聚乙二醇链，其中胰高血糖素肽进一步包含在选自位置2、5、7、10、11、12、13、14、16、17、18、19、20、21、24、27、28或29的位置上的1个、2个或3个氨基酸置换。在一个实施方案中，在位置2、5、7、10、11、12、13、14、16、17、18、19、20、27、28或29上的置换是保守氨基酸置换。在一个实施方案中，天然肽的位置16、17、20、21、24或29上存在的氨基酸用半胱氨酸或赖氨酸置换。然而，在一个实施方案中，氨基酸置换(使用天然的或合成的氨基酸)在位置16、17、20、21、24或29上进行，其中置换氨基酸允许PEG链与氨基酸侧链的共价附着。在一个实施方案中，置换在位置21和/或24上进行。在一个实施方案中，提供在生理学pH下在水溶液中具有优良的稳定性和溶解性的改良的胰高血糖素激动剂。在这个实施方案中，胰高血糖素肽进行-修饰，以包含与位于天然肽的位置2、5、7、10、11、12、13、14、16、17、18、19、20、27、28或29上的氨基酸的氨基酸侧链连接的聚乙二醇链。更具体而言，在一个实施方案中，聚乙二醇链与胰高血糖素肽的位置16、17、20、21、24或29上的氨基酸侧链共价结合，在一个实施方案中，聚乙二醇链与位置16、21或24上的氨基酸侧链结合，且在一个实施方案中，聚乙二醇链与氨基酸21或24的侧链共价结合。聚乙二醇链可以是直链的形式或它可以是分支的。依照一个实施方案，聚乙二醇链具有选自约500-约10,000道尔顿的平均分子量。在一个实施方案中，聚乙二醇链具有选自约1,000-约5,000道尔顿的平均分子量。在一个实施方案中，聚乙二醇链具有选自约2,000-约5,000道尔顿的平均分子量。在一个实施方案中，聚乙二醇链具有选自约4，000-约5,000道尔顿的平均分子量。依照一个实施方案，经修饰的胰高血糖素肽包含与胰高血糖素肽共价结合的2条或更多聚乙烯链，其中胰高血糖素链的总分子量为约1,000-约5,000道尔顿。在一个实施方案中，聚乙二醇化的胰高血糖素激动剂包含选自SEQIDNO:12、SEQIDNO:22和SEQIDNO:23的肽，或SEQIDNO:12、SEQIDNO:22或SEQIDNO:23的胰高血糖素激动剂衍生物，其中PEG链与位置21上和位置24上的氨基酸残基共价连接，且其中2条PEG链的组合分子量为约1,000-约5,000道尔顿。依照一个实施方案，提供了包含选自下述的经修饰的胰高血糖素肽的胰高血糖素激动剂NH2-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Plie-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ak-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-亇ip-Leu-Leu-Asn-Thr(SEQEDNO:5)NEb-His-Ser-GIn-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Sei:-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Tip-Leu-Nle-Asn-Thr(SEQIDNO:44)NEb-His-Ser-GIn-Gly-Thr-Pbe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Xaa-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Xaa-Plie^Val-Gto-Tip-Leu-Xaa-Asn-Thr-R(SEQIDNO:2),NH2-His-Ser-Gln-Gly-Thx-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Xaa-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Xaa-Trp-Leu-Xaa-Asn-Thr-R(SEQIDNO:3)禾口NH2-His-Ser-Gto-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Xaa-TVr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Xaa-Phe-Val-Xaa-Trpieu-Xaa-Asn-Thr-R(SEQEDNO:4),其中位置12上的Xaa二Lys或Arg,位置21和24上的Xaa独立地选自Lys、Cys、Orn、高半胱氨酸和乙酰苯丙氨酸，位置27上的Xaa=Met、Leu或Nle,且R是COOH或CONH2,其中肽在关于SEQIDNO:2的位置21、关于SEQIDNO:3的位置24、和SEQIDNO:4的位置21和24上聚乙二醇化。依照一个实施方案，关于SEQIDNO:2、SEQIDNO:3和SEQIDNO:4的位置27上的Xaa是Leu或Nle。依照一个实施方案，肽包含SEQIDNO:2或SEQIDNO:3。依照一个实施方案，肽包含选自SEQIDNO:10、SEQIDNO:11、SEQIDNO:13、SEQIDNO:14、SEQIDNO:15、SEQIDNO:16、SEQIDNO:17和SEQIDNO:18的序列，其中肽在关于SEQIDNO:10、SEQIDNO:13、SEQIDNO:15和SEQIDNO:17的位置21上聚乙二醇化，且在关于SEQIDNO:11、SEQIDNO:14、SEQIDNO:16和SEQIDNO:18的位置24上聚乙二醇化。在一个实施方案中，胰高血糖素激动剂包含SEQIDNO:6、SEQIDNO:7、SEQIDNO:8和SEQIDNO:9的肽。在一个实施方案中，本发明的胰高血糖素肽的末端氨基酸具有酰胺基代替天然氨基酸上存在的羧酸基团。如实施例中详细描述的，本发明的胰高血糖素激动剂具有增强的生物物理学稳定性和水溶解性，同时保持天然肽的生物活性，就对于胰高血糖素和GLP-1受体的效力和选择性而言。因此，本发明的胰高血糖素激动剂被认为适合于先前已对于天然胰高血糖素肽描述的任何用途。因此，本文描述的经修饰的胰高血糖素肽可以用于治疗低血糖症，诱导肠的暂时麻痹用于放射性用途，减少且维持体重，或治疗起因于胰高血糖素的低血液水平的其他代谢疾病。本公开内容的一个方面涉及本文公开的胰高血糖素激动剂的预配制的水溶液用于在治疗低血糖症中的用途。本文描述的激动剂组合物的改善的稳定性和溶解性允许制备胰高血糖素预配制的水溶液用于快速施用和治疗低血糖症。在一个实施方案中，提供了包含聚乙二醇化的胰高血糖素激动剂的溶液用于给患有低血糖症的患者施用，其中与聚乙二醇化的胰高血糖素激动剂连接的PEG链的总分子量为约500-约5,000道尔顿。在一个实施方案中，聚乙二醇化的胰高血糖素激动剂包含选自SEQIDNO:2、SEQIDNO:3和SEQIDNO:4的肽，以及SEQIDNO:2、SEQIDNO:3和SEQIDNO:4的胰高血糖素激动剂衍生物，其中所述胰高血糖素肽的位置21和/或24上的氨基酸残基的侧链与聚乙二醇链共价结合。在一个实施方案中，聚乙二醇化的胰高血糖素激动剂包含连接。在一个实施方案中，聚乙二醇化的胰高血糖素激动剂包含SEQIDNO:3的肽，其中肽的位置24上的氨基酸残基与聚乙二醇共价连接。在另一个实施方案中，聚乙二醇化的胰高血糖素激动剂包含SEQIDNO:7或SEQIDNO:8的肽。在进一步的实施方案中，聚乙二醇化的胰高血糖素激动剂包含SEQIDNO:22或SEQIDNO:23的肽，其中PEG链与位置21上和位置24上的氨基酸残基共价连接，其中2条PEG链的组合分子量为约1,000-约5,000道尔顿。依照本发明治疗低血糖症的方法包括使用任何标准施用途径给患者施用本文公开的胰高血糖素激动剂的步骤，所述施用途径包括肠胃外，例如静脉内、皮下或肌内、经皮、直肠、经口、鼻或经由吸入。在一个实施方案中，该组合物皮下或肌内施用。在一个实施方案中，该组合物肠胃外施用且胰高血糖素组合物预包装在注射器中。在一个实施方案中，待施用以治疗患有低血糖症的个体的胰高血糖素组合物作为2种分开的溶液提供。第一种溶液包含在约4.5-约5.5的pH下在水溶液中的胰高血糖素激动剂。在一个实施方案中，第一种溶液具有约5.0的pH。第二种水溶液在大于7.0的pH下，从而使得当第一种溶液与第二种溶液混合时，所得到的混合物的pH大约在生理学pH下。在一个实施方案中，第一种和笫二种溶液混合后，所得到的混合物的pH为约7.4。在一个实施方案中，第一种和第二种溶液包含在注射容器内且经由阀或封闭器彼此分开，其中在阀打开，或封闭器破坏后，2种溶液混合以提供包含胰高血糖素肽和药学上可接受的载体的组合物，其中组合物的pH在生理学可接受的pH下。以这种方式包含2种溶液的容器可以长时间l殳贮存。在需要时，2种溶液可以进行混合且快速施用于患者。令人惊讶地，申请人已发现可以制备保留亲本肽的生物活性和特异性的聚乙二醇化的胰高血糖素肽。然而，增加PEG链的长度，或使多条PEG链与肽附着，从而使得连接的PEG的总分子量大于5,000道尔顿，开始延迟经修饰的胰高血糖素的时间作用。依照一个实施方案，提供了胰高血糖素肽，其中肽包含一条或多条聚乙二醇链，其中连接的PEG的总分子量大于5，000道尔顿，且在一个实施方案中，大于10,000道尔顿。此种经修饰的胰高血糖素肽具有延迟时间的活性，而不丧失生物活性。因此，此种化合物可以预防地施用以延长施用的胰高血糖素肽的作用。在一个实施方案中，聚乙二醇化的胰高血糖素激动剂包含选自SEQIDNO:2、SEQIDNO:3和SEQIDNO:4的肽，以及SEQIDNO:2、SEQIDNO:3和SEQIDNO:4的胰高血糖素激动剂衍生物，其中所述胰高血糖素肽的位置21和/或24上的氨基酸残基的侧链与具有大于约10,000道尔顿的组合分子量的一条或多条聚乙二醇链共价结合，且在一个实施方案中，一条或多条PEG链的分子量大于10,000且小于或等于40,000道尔顿。在一个实施方案中，聚乙二醇化的胰高血糖素激动剂包含SEQIDNO:2的肽，其中在肽的位置21上的氨基酸残基与具有选自约10,000-约40,000道尔顿的分子量的聚乙二醇链共价连接。在一个实施方案中，聚乙二醇化的胰高血糖素激动剂包含SEQIDNO:3的肽，且其中在肽的位置24上的氨基酸残基与具有选自约10,000-约40,000道尔顿的分子量的聚乙二醇链共价连接。在另一个实施方案中，聚乙二醇化的胰高血糖素激动剂包含SEQIDNO:7或SEQIDNO:8的肽，其中共价连接的PEG链具有至少约10,000道尔顿的分子量，且在一个实施方案中，PEG的分子量选自约20,000-约40,000道尔顿。在另一个实施方案中，聚乙二醇化的胰高血糖素激动剂包含SEQIDNO:22或SEQIDNO:23的肽，其中PEG链与位置21上和位置24上的氨基酸残基共价连接，其中2条PEG链的组合分子量为至少约10,000道尔顿。已进行修饰以与具有大于10,000道尔顿的分子量的PEG链共价结合的胰高血糖素肽可以与胰岛素结合施用，以緩冲胰岛素的作用且帮助维持糖尿病患者中的稳定血糖水平。本公开内容的经修饰的胰高血糖素肽可以作为单一组合物与胰岛素共施用，作为分开的溶液同时施用，或可替代地，胰岛素和经修饰的胰高血糖素肽可以在相对于彼此的不同时间施用。在一个实施方案中，包含胰岛素的组合物和包含经修饰的胰高血糖素肽的组合物在彼此的12小时内施用。经修饰的胰高血糖素肽相对于施用的胰岛素的确切比率将部分依赖于测定患者的胰高血糖素水平，且可以通过常规实验进行测定。依照一个实施方案，提供了包含胰岛素和经修饰的胰高血糖素肽的水溶液，其中胰高血糖素肽包含与位置16、17、20、21、24或29上的氨基酸侧链共价结合的聚乙二醇链。在一个实施方案中，经修饰的胰高血糖素肽的PEG链的分子量大于10,000道尔顿。在一个实施方案中，聚乙二醇化的胰高血糖素肽包含选自SEQIDNO:2和SEQIDNO:3的肽，其中所述胰高血糖素肽的位置21或24上的氨基酸残基的侧链与聚乙二醇链共价结合。在一个实施方案中，聚乙二醇化的胰高血糖素激动剂包含SEQIDNO:2的肽，其中肽的位置21上的氨基酸残基与具有约10,000-约40,000的分子量的聚乙二醇链共价连接。在一个实施方案中，聚乙二醇化的胰高血糖素激动剂包含SEQIDNO:3的肽，其中肽的位置24上的氨基酸残基与具有约10,000-约40,000的分子量的聚乙二醇链共价连接。在另一个实施方案中，聚乙二醇化的胰高血糖素激动剂包含SEQIDNO:7或SEQIDNO:8的肽。本公开内容还包含其中第二种肽已与胰高血糖素肽的C末端融合的胰高血糖素融合肽。更具体而言，融合胰高血糖素肽可以包含SEQIDNO:1的胰高血糖素激动剂衍生物，其进一步包含与胰高血糖素肽的氨基酸29连接的SEQIDNO:19(GPSSGAPPPS)、SEQIDNO:20(KRNRNNIA)或SEQIDNO:21(KRNR)的氨基酸序列。在一个实施方案中，SEQIDNO:19(GPSSGAPPPS)、SEQIDNO:20(KRNRNNIA)或SEQIDNO:21(KRNR)的氨基酸序列通过肽4建与胰高血糖素肽的氨基酸29结合。在一个实施方案中，胰高血糖素融合肽的胰高血糖素肽部分选自SEQIDNO:2、SEQIDNO:3、SEQIDNO:4、SEQIDNO:5、SEQIDNO:6、SEQIDNO:7、SEQIDNO:8和SEQIDNO:9、SEQIDNO:10、SEQIDNO:11、SEQIDNO:12、SEQIDNO:13、SEQIDNO:14、SEQIDNO:15、SEQIDNO:16、SEQIDNO:17和SEQIDNO:18,其中PEG链当存在时选自500-40,000道尔顿。更具体而言，在一个实施方案中，胰高血糖素肽片段选自SEQIDNO:7和SEQIDNO:8,其中PEG链选自500-5,000。在一个实施方案中，胰高血糖素融合肽包含SEQIDNO:22或SEQIDNO:23的序列。在一个实施方案中，胰高血糖素融合肽包含SEQIDNO:24、SEQIDNO:25、SEQIDNO:32或SEQIDNO:33的序列，其中约500-5,000道尔顿的聚乙烯链与SEQIDNO:24或25的氨基酸位置21,或在SEQIDNO:32或SEQIDNO:33的位置24上共价连接。在一个实施方案中，提供胰高血糖素融合肽，其包含与SEQIDNO:19(GPSSGAPPPS)或SEQIDNO:21的序列共价连接的选自下述的序列SEQIDNO:1、SEQIDNO:2、SEQIDNO:3、SEQIDNO:4、SEQIDNO:5、SEQIDNO:6、SEQIDNO:7、SEQIDNO:8、SEQIDNO:9、SEQIDNO:10、SEQIDNO:11、SEQIDNO:12、SEQIDNO:13、SEQIDNO:14、SEQIDNO:15、SEQIDNO:16、SEQIDNO:17和SEQIDNO:18,其中PEG链当存在时选自500-40,000道尔顿。在一个实施方案中，融合肽包含与SEQIDNO:19(GPSSGAPPPS)或SEQIDNO:21的序列共价连接的选自下述的胰高血糖素肽SEQIDNO:1、SEQIDNO:7、SEQIDNO:8、SEQIDNO:10、SEQIDNO:11、SEQIDNO:12、SEQIDNO:13、SEQIDNO:14、SEQIDNO:15、SEQIDNO:16、SEQIDNO:17和SEQIDNO:18。在另一个实施方案中，融合肽包含与SEQIDNO:19(GPSSGAPPPS)或SEQIDNO:21的序列共价连接的选自下述的胰高血糖素肽SEQIDNO:7和SEQIDNO:8、SEQIDNO:10、SEQIDNO:11、SEQIDNO:17和SEQIDNO:18。在一个实施方案中，组合物包含与SEQIDNO:20(KRNRNNIA)的序列共价连接的选自下述的序列SEQIDNO:2、SEQIDNO:3、SEQIDNO:4、SEQIDNO:5、SEQIDNO:6、SEQIDNO:7、SEQIDNO:8和SEQIDNO:9、SEQIDNO:10、SEQIDNO:11、SEQIDNO:12、SEQIDNO:13、SEQIDNO:14、SEQIDNO:15、SEQIDNO:16、SEQIDNO:17和SEQIDNO:18。在一个实施方案中，融合肽包含与SEQIDNO:20(KRNRNNIA)的序列共价连接的选自下述的胰高血糖素肽SEQIDNO:7、SEQIDNO:8、SEQIDNO:10、SEQIDNO:11、SEQIDNO:12、SEQIDNO:13、SEQIDNO:14、SEQIDNO:15、SEQIDNO:16、SEQIDNO:17和SEQIDNO:18。在另一个实施方案中，融合肽包含与SEQIDNO:20(KRNRNNIA)的序列共价连接的选自下述的胰高血糖素肽SEQIDNO:7、SEQIDNO:8、SEQIDNO:10、SEQIDNO:11、SEQIDNO:17和SEQIDNO:18。依照一个实施方案，本文公开的经修饰的胰高血糖素肽用于诱导肠道暂时麻痹。这种方法具有用于放射性目的的效用，并且包括施用有效量的药物组合物的步骤，所述药物组合物包含聚乙二醇化的胰高血糖素肽，包含c-末端突出的胰高血糖素肽或此种肽的二聚体。在一个实施方案中，胰高血糖素肽包含选自下述的序列SEQIDNO:4、SEQIDNO:5、SEQIDNO:6、SEQIDNO:7、SEQIDNO:8、SEQIDNO:9、SEQIDNO:10、SEQIDNO:11、SEQIDNO:12、SEQIDNO:13、SEQIDNO:14、SEQIDNO:15、SEQIDNO:16、SEQIDNO:17和SEQIDNO:18,其中约1，000-40,000道尔顿的PEG链与位置21或24上的氨基酸残基共价结合。在一个实施方案中，胰高血糖素肽选自SEQIDNO:7、SEQIDNO:8、SEQIDNO:10、SEQIDNO:11、SEQIDNO:17和SEQIDNO:18。在一个实施方案中，PEG链具有约500-约5,000道尔顿的分子量。在进一步的实施方案中，用于诱导肠道暂时麻痹的组合物包含第一种经修饰的胰高血糖素肽和第二种经修饰的胰高血糖素肽，其中第一种经修饰的肽包含约500-约5,000道尔顿的共价连接的PEG链，且第二种肽包含约10,000-约40，000道尔顿的共价连接的PEG链。在这个实施方案中，每种肽的PEG链与各自肽的位置21或24上的氨基酸残基共价结合，且不依赖彼此。在小肠中发现的天然存在的消化激素-泌酸调节肽已报道当施用于大鼠或人时引起重量减轻(参见Diabetes2005;54:2390-2395)。泌酸调节肽是37氨基酸肽，其包含胰高血糖素(即SEQIDNO:1)的29氨基酸序列，随后为SEQIDNO:20的8氨基酸羧基末端突出(KRNRNNIA)。因此，申请人认为通过用本文公开的经修饰的胰高血糖素肽代替泌酸调节肽的胰高血糖素肽部分，可以保留泌酸调节肽的生物活性(即食欲抑制和诱导重量减轻/重量维持)，同时改善化合物的溶解性和稳定性且改善药物代谢动力学。此外，申请人还认为去除了末端4个氨基酸的截短的泌酸调节肽分子在抑制食欲和诱导重量减轻/重量维持方面也是有效的。因此，本发明还包含本发明的经修饰的胰高血糖素肽，其具有SEQIDNO:20(KRNRNNIA)或SEQIDNO:21的羧基末端突出。依照一个实施方案，将SEQIDNO:1的胰高血糖素激动剂衍生物施用于个体，以诱导体重减轻或阻止重量增长，所述胰高血糖素激动剂衍生物进一步包含与胰高血糖素肽的氨基酸29连接的SEQIDNO:20(KRNRNNIA)或SEQIDNO:21的氨基酸序列。在另一个实施方案中，在个体中减少重量增长或诱导重量减轻的方法包括施用有效量的包含胰高血糖素激动剂的组合物，所述胰高血糖素激动剂包含选自SEQIDNO:2、SEQIDNO:3或SEQIDNO:4的胰高血糖素肽，其中胰高血糖素肽的氨基酸29通过肽键与第二种肽结合，且所述第二种肽包含SEQIDNO:20(KRNRNNIA)或SEQIDNO:21的序列。在一个实施方案中，胰高血糖素激动剂的胰高血糖素肽片段选自SEQIDNO:10、SEQIDNO:11、SEQIDNO:13、SEQIDNO:14、SEQIDNO:15、SEQIDNO:16、SEQIDNO:17和SEQIDNO:18,其中约1,000—40,000道尔顿的PEG链与位置21或24上的氨基酸残基共价结合。在一个实施方案中，胰高血糖素肽片段选自SEQIDNO:7、SEQIDNO:8、SEQIDNO:10、SEQIDNO:11、SEQIDNO:17和SEQIDNO:18,其中PEG链的分子量选自1,000-40,000道尔顿。更具体而言，在一个实施方案中，胰高血糖素融合肽的胰高血糖素肽片段选自SEQIDNO:7和SEQIDNO:8,其中PEG链的分子量选自1,000-40,000。在另一个实施方案中，通过施用药物组合物将组合物施用于患者，以抑制食欲、阻止重量增长和/或诱导体重减轻，所述药物组合物包含选自下述的胰高血糖素肽SEQIDNO:24、SEQIDNO:25、SEQIDNO:32、SEQIDNO:33、SEQIDNO:34和SEQIDNO:35。在一个实施方案中，选自SEQIDNO:24、SEQIDNO:25、SEQIDNO:32、SEQIDNO:33、SEQIDNO:34和SEQIDNO:35的胰高血糖素肽进一步修饰，以包含与氨基酸位置21或24共价结合的PEG链。在一个实施方案中，PEG链的分子量选自500-5,000道尔顿，且在另一个实施方案中，胰高血糖素肽选自SEQIDNO:24、SEQIDNO:25、SEQIDNO:32、SEQIDNO:33、SEQIDNO:34和SEQIDNO:35，其中PEG链的分子量选自10,000-40,000道尔顿。毒蜥外泌肽-4是由39个氨基酸构成的肽。它是称为GLP-1的受体的有力刺激物。这种肽还报道抑制食欲且诱导重量减轻。申请人已发现毒封斤外泌肽-4的末端序列当在胰高血糖素的羧基末端处添加时，改善胰高血糖素的溶解性和稳定性而不损害胰高血糖素的生物活性。在一个实施方案中，毒蜥外泌肽-4的末端10个氨基酸(即SEQIDNO:19(GPSSGAPPPS)的序列)与本公开内容的胰高血糖素肽的羧基末端连接。这些融合蛋白预期具有用于抑制食欲且诱导重量减轻/重量维持的药理学活性。在一个实施方案中，SEQIDNO:19延长的末端氨基酸包含酰胺基代替羧基。在一个实施方案中，在个体中减少重量增长或诱导重量减轻的方法包括施用有效量的包含胰高血糖素激动剂的组合物，所述胰高血糖素激动剂包含选自下述的胰高血糖素肽SEQIDNO:1、SEQIDNO:2、SEQIDNO:3、SEQIDNO:4、SEQIDNO:5、SEQIDNO:6、SEQIDNO:7、SEQIDNO:8、SEQIDNO:9、SEQIDNO:10、SEQIDNO:11、SEQIDNO:12、SEQIDNO:13、SEQIDNO:14、SEQIDNO:15、SEQIDNO:16、SEQIDNO:17和SEQIDNO:18,其中胰高血糖素肽的氨基酸29通过肽键与第二种肽结合，且所述第二种肽包含SEQIDNO:19(GPSSGAPPPS)的序歹'J。在一个实施方案中，胰高血糖素激动剂的胰高血糖素肽选自SEQIDNO:1、SEQIDNO:2、SEQIDNO:3、SEQIDNO:4、SEQIDNO:7、SEQIDNO:8、SEQIDNO:10、SEQIDNO:11、SEQIDNO:12、SEQIDNO:13、SEQIDNO:14、SEQIDNO:15、SEQIDNO:16、SEQIDNO:17和SEQIDNO:18，其中当存在时PEG链的分子量选自500-40,000道尔顿。在另一个实施方案中，融合肽的胰高血糖素肽部分包含SEQIDNO:10、SEQIDNO:11、SEQIDNO:13、SEQIDNO:14、SEQIDNO:15、SEQIDNO:16、SEQIDNO:17和SEQIDNO:18，其中约1，000-40,000道尔顿的PEG链与位置21或24上的氨基酸残基共价结合。在一个实施方案中，胰高血糖素肽片段选自SEQIDNO:7、SEQIDNO:8、SEQIDNO:10、SEQIDNO:11、SEQIDNO:17和SEQIDNO:18,其中当存在时PEG链的分子量选自500-40,000道尔顿。更具体而言，在一个实施方案中，胰高血糖素肽选自SEQIDNO:7和SEQIDNO:8，其中PEG链的分子量选自1,000-5，000。在另一个实施方案中，通过施用药物组合物将组合物施用于患者，以抑制食欲、阻止重量增长和/或诱导体重减轻，所述药物组合物包含第一种聚乙二醇化的胰高血糖素肽和第二种聚乙二醇化的胰高血糖素肽，其中第一种和第二种肽是包含c-末端肽突出的融合肽，所述c-末端肽突出包含SEQIDNO:19(GPSSGAPPPS)。第一种聚乙二醇化的胰高血糖素肽包含约500-约10,000道尔顿的共价连接的PEG,且第二种聚乙二醇化的胰高血糖素肽包含约10,000-约40,000道尔顿的共价连接的PEG链。依照一个实施方案，提供了胰高血糖素类似物，其中血浆蛋白质已与胰高血糖素肽的氨基酸侧链共价连接，以改善胰高血糖素肽的溶解性、稳定性和/或药物代谢动力学。例如，血清清蛋白可以与本发明的胰高血糖素或胰高血糖素类似物共价结合。在一个实施方案中，质粒蛋白质与位置16、17、2021、24或29共价结合，且更具体而言，在一个实施方案中，质粒蛋白质在胰高血糖素肽的位置21或24上结合。在一个实施方案中，胰高血糖素肽选自SEQIDNO:1、SEQIDNO:2、SEQIDNO:3、SEQIDNO:4、SEQIDNO:5、SEQIDNO:10、SEQIDNO11、SEQIDNO:13、SEQIDNO:14、SEQIDNO:15、SEQIDNO16、SEQIDNO:17、SEQIDNO:18、SEQIDNO:24、SEQIDNO25、SEQIDNO:32、SEGIDNO:33、SEQIDNO:34、SEQIDNO35、SEQIDNO:37、SEQIDNO:38、SEQIDNO:39、SEQIDNO40和SEQIDNO:41。在一个实施方案中，胰高血糖素肽选自SEQIDNO:1、SEQIDNO:5、SEQIDNO:10、SEQIDNO:11、SEQIDNO:13、SEQIDNO:14、SEQIDNO:15、SEQIDNO:16、SEQIDNO:17、SEQIDNO:18、SEQIDNO:37、SEQIDNO:38、SEQIDNO:39、SEQIDNO:40和SEQIDNO:41。在一个实施方案中，胰高血糖素肽选自SEQIDNO:1、SEQIDNO:5、SEQIDNO:15、SEQIDNO:16、SEQIDNO:17、SEQIDNO:18、SEQIDNO:37、SEQIDNO:38、SEQIDNO:39、SEQIDNO:40和SEQIDNO:41。在一个实施方案中，胰高血糖素类似物包含选自SEQIDNO:1、SEQIDNO:2、SEQIDNO:3和SEQIDNO:4的胰高血糖素肽，其中胰高血糖素肽的氨基酸29通过肽键与第二种肽结合，所述第二种肽包含SEQIDNO:19、SEQIDNO:20或SEQIDNO:21的序列，且血浆蛋白质与位于位置21或24上的氨基酸的侧链结合。本公开内容还包含本文公开的经修饰的胰高血糖素肽的多聚体。2个或更多经修饰的胰高血糖素肽可以使用本领域技术人员已知的标准连接试剂和程序连接在一起。例如，通过使用双功能硫醇交联剂和双功能胺交联剂，可以在2个经修饰的胰高血糖素肽之间形成二聚体，特别是对于已用半胱氨酸、赖氨酸、鸟氨酸、高半胱氨酸或乙酰苯丙氨酸残基置换的胰高血糖素肽(例如SEQIDNO:2和SEQIDNO:3)。二聚体可以是同二聚体或可选择地可以是异二聚体。在一个实施方案中，二聚体包含胰高血糖素融合肽的同二聚体，其中胰高血糖素肽部分包含SEQIDNO:1的激动剂衍生物，且第二种肽包含与胰高血糖素肽的氨基酸29连接的SEQIDNO:19(GPSSGAPPPS)、SEQIDNO:20(KRNRNNIA)或SEQIDNO:21(KRNR)的氨基酸序列。在另一个实施方案中，二聚体包含SEQIDNO:1的胰高血糖素激动剂衍生物的同二聚体，其中胰高血糖素肽进一步包含与胰高血糖素肽的位置21或24共价结合的聚乙二醇链。依照一个实施方案，提供包含经由接头与第二种胰高血糖素肽结合的第一种胰高血糖素肽的二聚体，其中所述第一种胰高血糖素肽选自SEQIDNO:1、SEQIDNO:2、SEQIDNO:3、SEQIDNO:4、SEQIDNO:5、SEQIDNO:6、SEQIDNO:7、SEQIDNO:8和SEQIDNO:9,且第二种胰高血糖素肽独立地选自SEQIDNO:5、SEQIDNO:6、SEQIDNO:7、SEQIDNO:8和SEQIDNO:9,以及所述胰高血糖素多肽的药学上可接受的盐。在一个实施方案中，第一种胰高血糖素肽选自SEQIDNO:1、SEQIDNO:7、SEQIDNO:8、SEQIDNO:10、SEQIDNO:11、SEQIDNO:17和SEQIDNO:18，且第二种胰高血糖素肽独立地选自SEQIDNO:7、SEQIDNO:8、SEQIDNO:10、SEQIDNO:11、SEQIDNO:17和SEQIDNO:18。在一个实施方案中，笫一种胰高血糖素肽选自SEQIDNO:7和SEQIDNO:8,且第二种胰高血糖素肽独立地选自SEQIDNO:7和SEQIDNO:8。依照一个实施方案，本发明的经修饰的胰高血糖素肽可以作为试剂盒的部分提供。在一个实施方案中，提供了用于给有此需要的患者施用胰高血糖素激动剂的试剂盒，其中试剂盒包含选自下述的经修饰的胰高血糖素肽1)聚乙二醇化的胰高血糖素肽，其中PEG链与胰高血糖素肽的位置16、17、20、21、24或29共价结合，且PEG链具有约500-约40,000道尔顿的分子量；2)胰高血糖素融合肽，其包含SEQIDNO:1的胰高血糖素激动剂衍生物，和与胰高血糖素肽的氨基酸29连接的SEQIDNO:19(GPSSGAPPPS)、SEQIDNO:20(KRNRNNIA)或SEQIDNO:21(KRNR)的氨基酸序列；和3)聚乙二醇化的胰高血糖素肽，其进一步包含与胰高血糖素肽的氨基酸29连接的SEQIDNO:19(GPSSGAPPPS)、SEQIDNO:20(KRNRNNIA)或SEQIDNO:21(KRNR)的氨基酸序列，其中与位置16、17、20、21、24或29共价结合的PEG链具有约500-约40,000道尔顿的分子量。在一个实施方案中，试剂盒与用于给患者施用胰高血糖素组合物的设备一起提供。试剂盒可以进一步包括多种容器，例如，小瓶、管、瓶等。优选地，试剂盒还将包括使用说明书。依照一个实施方案，试剂盒的设备是气溶胶分配设备，其中组合物预包装在气溶胶设备内。在另一个实施方案中，试剂盒包含注射器和针，且在一个实施方案中，胰高血糖素组合物预包装在注射器内。本发明的化合物可以通过标准合成法、重组DNA技术、或制备肽和融合蛋白的任何其他方法进行制备。尽管某些非天然氨基酸不能通过标准重组DNA技术进行表达，但关于其制备的技术是本领域已知的。除了可应用的标准肽化学反应外，包含非肽部分的本发明的化合物可以通过标准有机化学反应来合成。实施例一般的合成规程使用从0.2毫摩尔BocThr(OBzl)Pam树脂开始的HBTU激活的"FastBoc，，单一偶联，在改良的AppliedBiosystem430A肽合成仪上合成胰高血糖素类似物。Boc氨基酸和HBTU得自MidwestBiotech(Fishers、IN)。使用的侧链保护基团是Arg(Tos)、Asn(Xan)、Asp(OcHex)、Cys(pMeBzl)、His(Bom)、Lys(2C1-Z)、Ser(OBzl)、Thr(OBzl)、Tyr(2Br-Z)和Trp(CHO)。N末端His上的侧链保护基团是Boc。每种完成的肽基树脂用溶于二曱基曱酰胺的20%哌啶(piperdine)溶液进行处理，以去除来自色氨酸的曱酰基。液态氟化氢切割在对曱酚和二曱碌u的存在下进行。切割在水浴中4吏用HF装置(PenninsulaLabs)进行1小时。HF蒸发后，将残渣重悬浮于二乙醚中，且过滤固体材料。将每种肽萃取到30-70ml含水乙酸内，且稀释的等分试样通过HPLC[BeckmanSystemGold,0.46x5cmZorbaxC8,lml/分钟，45C,214nm,A緩冲液=0.1%TFA,B=0.1%TFA/90%乙腈，10%—80%B!S过10分钟的梯度]进行分析。纯化在FPLC上经过2.2x25cmKromasilC18柱来进行，同时监控214nm处的UV且收集5分钟级分。将均质级分组合且冻干以产生纯度>95%的产物。正确的分子量和纯度使用MALDI质"i普分析加以证实。一般的聚乙二醇化规程(Cys-马来酰亚胺)一般地，使胰高血糖素Cys类似物溶解于磷酸緩冲盐水(5-10mg/ml)中，且添加0.01M乙二胺四乙酸(总体积的10-15%)。添加过量的(2倍)马来酰亚胺甲氧基PEG试剂(Nektar)并在室温下搅拌反应物，同时通过HPLC监控反应进展。8-24小时后，使反应混合物酸化且装载到制备型反相柱上用于使用0.1。/。TFA/乙腈梯度纯化。将合适的级分组合且冻干以产生所需聚乙二醇化的衍生物。实施例1胰高血糖素Cys17(1-29)和相似的MonoCys类似物的合成加入在60ml反应容器中的0.2毫摩尔BocThr(OBzl)Pam树脂(SynChemInc)和下述序列，且使用FastBocHBTU激活的单一偶联在改良的AppliedBiosystems43OA肽合成4义上运行。HSQGTFTSDYSKYLDSCRAQDFVQWLMNT(SEQIDNO:2S)使用下述側链保护基团Arg(Tos)、Asp(OcHex)、Asn(Xan)、Cys(pMeBzl)、Glu(OcHex)、His(Boc)、Lys(2C1誦Z)、Ser(Bzl)、Thr(Bzl)、Trp(CHO)和Tyr(Br-Z)。完成的肽基树脂用20%哌啶/二甲基曱酰胺进行处理以去除Trp曱酰基保护，随后转移至HF反应容器且在真空中进行干燥。连同磁性搅动棒添加l.Oml对甲酚和0.5ml二曱硫。使容器与HF装置(PennisulaLabs)附着、在干水/曱醇浴中冷却、抽真空且压缩入约10ml液态氟化氢。使反应在水浴中搅动1小时，随后在真空中去除HF。将残渣悬浮于乙醚中；过滤固体，用醚洗涤，且将肽萃取到50ml含水乙酸内。使用切割萃取物的小样品运行分析型HPLC。将剩余萃取物装载到2.2x25cmKromasilC18制备型反相柱上，并且使用PharmaciaFPLC系统运行乙腈梯度。收集5分钟级分同时监控214nm(2.0A)处的UV。A=0.1%TFA,B=0.1%TFA/50%乙腈。梯度30。/oB-100%B经过450分钟。将包含最纯产物(48-52)的级分组合，冷冻且冻干以产生30.1mg。产物的HPLC分析证实>90%的纯度，且MALDI质谱分析证实3429.7的所需质量。类似地制备胰高血糖素Cys21、胰高血糖素Cys^和胰高血糖素Cys29。实施例2胰高血糖素-Cex和其他C末端延长类似物的合成。将285mg(0.2毫摩尔)曱氧基二苯曱基胺树脂(MidwestBiotech)置于60ml反应容器中且加入下述序列，并且使用FastBocHBTU激活的单一偶联在改良的AppliedBiosystems430A肽合成仪上运行。HSQGTPTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTGPSSGAPPPS(SEQE)NO:29)使用下述侧链保护基团Arg(Tos)、Asp(OcHex)、Asn(Xan)、Cys(pMeBzl)、Glu(OcHex)、His(Boc)、Lys(2C1-Z)、Ser(Bzl)、Thr(Bzl)、Trp(CHO)和Tyr(Br-Z)。完成的肽基树脂用20%哌啶/二曱基曱酰胺进行处理以去除Trp曱酰基保护，随后转移至HF反应容器且在真空中进行干燥。连同磁性搅动棒添加1.0ml对曱酚和0.5ml二曱硫。使容器与HF装置(PennisulaLabs)附着、在干水/甲醇浴中冷却、抽真空且压缩入约10ml液态氟化氢。使反应在水浴中搅动1小时，随后在真空中去除HF。将残渣悬浮于乙醚中；过滤固体，用醚洗涤，且将肽萃取到50ml含水乙酸内。对切割萃取物的等分试样运行分析型HPLC。将萃取物装载到2.2x25cmKromasilC18制备型反相柱上，并且使用PharmaciaFPLC系统运行乙腈梯度用于洗脱。收集5分钟级分同时监控214nm(2.0A)处的UV。A=0.1%TFA,B=0.1%TFA/50%乙腈。梯度=30%B-100%B经过450分钟。将级分58-65组合，冷冻且冻干以产生198.1mg。产物的HPLC分析显示大于95%的纯度。MALDI质谱分析显示4316.7的所需理论质量的存在，其中产物作为C末端酰胺。从适当装载的PAM-树脂开始将泌酸调节肽和泌酸调节肽-KRNR类似地制备为C末端羧酸。实施例3胰高血糖素Cys17Mal-PEG-5K使15.1mg胰高血糖素Cys17(1-29)和27.3mg平均分子量(avg.M.W.)5000的甲氧基聚乙二醇马来酰亚胺(mPEG-Mal-5000,NektarTherapeutics)溶解于3.5ml磷酸緩冲盐水(PBS)中,且添加0.5ml0.01M乙二胺四乙酸(EDTA)。使反应物在室温下搅拌，且通过HPLC分析监控反应进展。5小时后，将反应混合物装载到2.2x25cmKromasilC18制备型反相柱上。在PharmaciaFPLC上运行乙腈梯度，同时监控214nm处的UV波长且收集5分钟级分。A=0.1%TFA,B=0.1%TFA/50%乙腈，梯度=30%B-10(T/。B经过450分钟。将对应于产物的级分组合，冷冻且冻千以产生25.9mg。这种产物在HPLC上进行分析，这显示约90%的纯度。MALDI(基质辅助激光解吸电离)质谱分析显示8700-9500的宽质量范围(一般的PEG衍生物)。这显示约5,000a.m.u.的起始胰高血糖素肽(3429)的质量的添加。实施例4胰高血糖素Cys21Mal-PEG-5K使21.6mg胰高血糖素Cys21(1-29)和24mgmPEG-MAL-5000(NektarTherapeutics)溶解于3.5ml磷酸緩冲盐水(PBS)中，且添加0.5ml0.01M乙二胺四乙酸(EDTA)。使反应物在室温下搅拌。2小时后，添加另外12.7mgmPEG-MAL-5000。8小时后,将反应混合物装载到2.2x25cmVydacC18制备型反相柱上，并且在PharmaciaFPLC上以4ml/分钟运行乙腈梯度，同时收集5分钟级分。A=0.1%TFA，B=0.1%TFA/50o/。ACN。梯度=20%-80%B经过450分钟。将对应于产物外观的级分组合，冷冻且冻干以产生34mg。通过分析型HPLC的产物分析显示与起始胰高血糖素肽不同的均质产物。MALDI(基质辅助激光解吸电离)质镨分析显示8700-9700的宽质量范围(一般的PEG衍生物)。这显示约5,000a.m.u.的起始胰高血糖素肽(3470)的质量的添加。实施例5胰高血糖素Cys24Mal-PEG-5K伴随搅动使20.1mg胰高血糖素C24(1-29)和39.5mgmPEG-Mal-5000(NektarTherapeutics)溶解于3.5mlPBS中,且添加0.5ml0.01MEDTA。使反应物在室温下搅拌7小时，随后添加另外40mgmPEG-Mal-5000。约15小时后，将反应混合物装载到2.2x25cmVydacC18制备型反相柱上，并且使用PharmaciaFPLC运行乙腈梯度。收集5分钟级分同时监控214nm(2.0A)处的UV。A緩冲液=0.1%TFA,B緩冲液=0.1%TFA/50%ACN,梯度=30%8-100%B经过450分钟。将对应于产物的级分组合，冷冻且冻干以产生45.8mg。MALDI质谱分析显示具有在9175.2处的最大值的一般PEG宽信号，这比胰高血糖素C24(3457.8)多约5,000a.m.u.。实施例6胰高血糖素Cys24Mal-PEG-20K伴随搅动在室温下使25.7mg胰高血糖素Cys24(1-29)和40.7mgmPEG-Mal-20K(NektarTherapeutics)溶解于3.5mlPBS中，且添加0.5mlO.OIMEDTA。6小时后，如通过HPLC测定的，原材^1"与产物的比为约60:40。添加另外25.1mgmPEG-Mal-20K且允许反应物搅动另夕卜16小时。产物比无显著改善，因此将反应混合物装载到2.2x25cmKromasilC18制备型反相柱上，并且在PharmaciaFPLC上使用30%B-100%B经过450分钟的梯度进行纯化。A緩冲液-0.r/。TFA,B緩沖液-0.1。/。TFA/50%ACN，流速-4ml/分钟，并且收集5分钟级分同时监控214nm(2.0A)处的UV。将包含均质产物的级分组合，冷冻且冻干以产生25.7mg。如通过分析型HPLC测定的，纯度为~90%。MALDI质谱分析显示23,000-27，000的宽峰，这比起始胰高血糖素C24(3457.8)多约20,000a.m.u.。实施例7胰高血糖素Cys29Mal-PEG-5K伴随搅动在室温下使20.0mg胰高血糖素Cys29(1-29)和24.7mgmPEG-Mal-5000(NektarThempeutics)溶解于3.5mlPBS中，且添加0.5mlO.OIMEDTA。4小时后，添加另夕卜15.6mgmPEG-Mal-5000以驱动反应完成。8小时后，将反应混合物装载到2.2x25cmVydacC18制备型反相柱上，并且在PharmaciaFPLC系统上运行乙腈梯度。收集5分钟级分同时监控214nm(2.0A)处的UV。A=0.1%TFA,B=0.1%TFA/50%ACN。将级分75-97组合，冷冻且冻干以产生40.0mg产物，所述产物不同于在HPLC上回收的原材料(级分58-63)。通过分析型HPLC的产物分析显示大于95%的纯度。MALDI质谱分析显示具有8,000-IO,OOO(最大值为9025.3)的质量范围的PEG组分的存在，这比原材料(3484.8)多5,540a.m.u.。实施例8胰高血糖素Cys24(2-丁内酯)向24.7mg胰高血糖素Cys24(1-29)中添加4ml0.05M碳酸氢铵/50%乙腈和5.5ul2-溴-4-羟丁酸-"内酯溶液(溶于900ul乙腈中的lOOul)。在室温下搅动3小时后，向反应混合物中添加另外105ul内酯溶液，将所述反应混合物搅动另外15小时。用10%含水乙酸将反应混合物稀释至10ml且装载到2.2x25cmKromasilC18制备型反相柱上。在PharmaciaFPLC上运行乙腈梯度(20%B-80%B经过450分钟)，同时收集5分钟级分且监控214nm(2.0A)处的UV。流速-4ml/分钟，A=0.1%TFA，B=0.1%TFA/50%ACN。将级分74-77组合，冷冻且冻干以产生7.5mg。HPLC分析显示95%的纯度，且MALDI质谱分析显示3540.7的质量或超过原材料的84质量单位。这个结果与单个丁内酯部分的添力口一致。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>实施例9胰高血糖素Cys24(S-羧甲基)使18.1mg胰高血糖素Cys24(1-29)溶解于9.4ml0.1M磷酸钠緩冲液(pH=9.2)中，且添加0.6ml溴乙酸溶液(溶于乙腈的1.3mg/ml)。使反应物在室温下搅动且通过分析型HPLC跟踪反应进展。1小时后，添加另外0.1ml溴乙酸溶液。使反应物搅动另外60分钟，随后用含水乙酸进行酸化且装载到2.2x25cmKromasilC18制备型反相柱上用于纯化。在PharmaciaFPLC上运行乙腈梯度(流速=4ml/分钟)，同时收集5分钟级分且监控214nm(2.0A)处的UV。A=0.1%TFA,B=0.1%TFA/50%ACN。将级分26-29组合，冷冻且冻干以产生几mg产物。分析型HPLC显示90%的纯度，且MALDI质谱分析证实关于所需产物3515的质量。HSQGTFTSDYSKY分子量》3516.B7精确质量=3512分子式《C153H224N42O50S2实施例10胰高血糖素CysM马来酰亚胺,PEG-3.4K-二聚体使16mg胰高血糖素Cys"和1.02mgMal-PEG-Mal-3400,平均分子量3400的聚乙二醇-双-马来酰亚胺(NektarTherapeutics)溶解于3.5磷酸緩冲盐水中，且添加0.5mlO.OIMEDTA,并且使反应物在室温下搅拌。16小时后，添加另外16mg胰高血糖素Cys^且继续搅动。约40小时后，将反应混合物装载到PharmciaPepRPC16/10柱上，且在PharmaciaFPLC上运行乙腈梯度，同时收集2分钟级分且监控214nm(2.0A)处的UV。流速=2ml/分钟，A=0.1%TFA,B=0.1%TFA/50%ACN。将级分69-74组合，冷冻且冻干以产生10.4mg。分析型HPLC显示90%的纯度，且MALDI质语分析显示9500-11,000范围中的组分，这与所需二聚体一致。1OSRRAQDFV-NLMNT—。M0SBQIDNO:31胰高血糖素3457.803457.803572.0010487.60实施例11胰高血糖素溶解性测定在O.OINHC1中制备胰高血糖素(或类似物)溶液(lmg/ml或3mg/ml)。用0.01NHC1将100ul母液稀释至lml，且测定UV吸光度(276nm)。使用200-250ul0.1MNa2HP04(pH9.2)将剩余母液的pH调整至pH7。允许该溶液于(C静置过夜随后进行离心。随后用0.01NHC1将100ul上清液稀释至lml,且测定UV吸光度(一式两份)。起始吸光度读数补偿体积中的增加并且下述计算用于确立溶解性百分比餅mX100-百分比可溶起始吸光度结果显示于表1中，其中胰高血糖素-Cex代表野生型胰高血糖素(SEQIDNO:1)力。SEQIDNO:19的羧基末端添加，且胰高血糖素國Cex1112代表SEQIDNO:43加SEQIDNO:19的羧基末端添加。表1关于胰高血糖素类似物的溶解性数据类似物百分比可溶胰高血糖素16胰高血糖素-Cex，R12104胰高血糖素-Cex87泌酸调节肽104胰高血糖素，Cysl7PEG5K94胰高血糖素，Cys21PEG5K105胰高血糖素，Cys24PEG5K133实施例12胰高血糖素受体结合测定肽与胰高血糖素受体的亲和力使用闪烁亲近测定技术在竟争结合测定中进行测量。在闪烁亲近测定緩沖液(0.05MTris-HCl,pH7.5,0.15MNaCl，0.1。/。w/v牛血清清蛋白)中制备的肽的系列3倍稀释物在96孔白/清洁底部板(CorningInc.,Acton，MA)中与下述混合:0.05nM(3陽[1251]-硪酪氨酰)TyrlO膝高血糖素(AmershamBiosciences,Piscataway,NJ)，1-6微克/孔，由超表达人胰高血糖素受体的细胞制备的质膜碎片，和lmg/孔聚乙烯亚胺处理的麦胚凝集素A型闪烁亲近测定珠(AmershamBiosciences,Piscataway,NJ)。在S走转冲展荡器上在800rpm下振荡5分钟后，使板在室温下温育12小时，随后在MicroBeta1450液体闪烁计数器(Perkin國Elmer,Wellesley,MA)上进行读数。非特异性结合的(NSB)放射性在"冷"天然配体的浓度为测试样品中的最高浓度的4倍的孔中进行测量，并且总结合放射性在无竟争剂的孔中进行检测。百分比特异性结合计算如下特异性结合％=((结合的-NSB)/(总结合的-NSB))X100。1。50值通过使用Origin软件(OriginLab,Northampton,MA)进4亍'测定。实施例13功能测定-cAMP合成胰高血糖素类似物诱导cAMP的能力在基于萤火虫萤光素酶的报道分子测定中进行测量。用胰高血糖素或GLP-1受体和与cAMP应答元件连接的萤光素酶基因共转染的HEK293细胞通过在补加有0.25%牛生长血清(HyClone,Logan,UT)的DMEM(Invitrogen,Carlsbad,CA)中培养16小时进行血清除尽，且随后与胰高血糖素、GLP-1或新型胰高血糖素类似物的系列稀释物在37°C、5。/。C02下在96孔聚-D-赖氨酸包被的"Biocoat，，板(BDBiosciences,SanJose,CA)中温育5小时。温育结束时，向每个孔中加入100微升LucLite发光底物试剂(Perkin-Elmer，Wellesley,MA)。使板简短振荡，在黑暗中温育10分钟，并且在MicroBeta-1450液体闪烁计数器(Perkin-Elmer,Wellesley,MA)上测量光输出。有效50%浓度通过使用Origin软件(OriginLab,Northampton,MA)进行计算。结果显示于表2和3中。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>表3经由聚乙二醇化的胰高血糖素类似物的cAMP诱导<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>*-实验数目实施例14关于胰高血糖素Cys-马来酰亚胺PEG类似物的稳定性测定使每种胰高血糖素类似物溶解于水或PBS中，且进行初始HPLC分析。调整pH(4、5、6、7)后，样品于37。C温育经过指定时间段，且通过HPLC再分析以测定肽的完整性。测定特定目的肽的浓度且计算相对于初始分析保持完整的百分比。关于胰高血糖素Cys"-马来酰亚胺PEG5K的结果显示于图1和2中。权利要求1.一种胰高血糖素肽，其中所述胰高血糖素肽的位置21、24或21和24上的氨基酸残基的侧链进一步包含与所述氨基酸残基共价结合的亲水性部分，和所述胰高血糖素肽的药学上可接受的盐。2.权利要求1的胰高血糖素肽，其中所述肽包含选自SEQIDNO:45和SEQIDNO:45的胰高血糖素激动剂衍生物的序列。3.权利要求2的胰高血糖素肽，其中所述肽包含选自SEQIDNO:10、SEQIDNO:11、SEQIDNO:12、SEQIDNO:13、SEQIDNO:14、SEQIDNO:15、SEQIDNO:16、SEQIDNO:17和SEQIDNO:18的序列。4.权利要求2的胰高血糖素肽，其中所述亲水性部分是聚乙二醇。5.权利要求4的胰高血糖素肽，其中所述肽包含SEQIDNO:7或SEQIDNO.8的序列。6.权利要求1的胰高血糖素肽，其中所述胰高血糖素肽的末端氨基酸包含酰胺基代替天然氨基酸的羧酸基团。7.权利要求4的胰高血糖素肽，其中所述聚乙二醇链具有选自约1,000-约5,000道尔顿的分子量。8.权利要求4的胰高血糖素肽，其中所述聚乙二醇链具有至少约20,000道尔顿的分子量。9.权利要求2的胰高血糖素肽，其中所述胰高血糖素肽的氨基酸29与第二种肽共价结合，所述第二种肽包含选自SEQIDNO:19、SEQIDNO:20和SEQIDNO:21的序列。10.权利要求9的胰高血糖素肽，其中所述亲水性部分是聚乙二醇。11.权利要求10的胰高血糖素肽，其中所述胰高血糖素肽选自SEQIDNO:1、SEQIDNO:2、SEQIDNO:3、SEQIDNO:4、SEQIDNO:5、SEQIDNO:10、SEQIDNO:11、SEQIDNO:12、SEQIDNO:13、SEQIDNO:14、SEQIDNO:15、SEQIDNO:18和SEQIDNO:44。12.权利要求11的胰高血糖素肽，其中所述第二种肽是SEQIDNO:20。13.权利要求11的胰高血糖素肽，其中所述第二种肽是SEQIDNO:21。14.权利要求11的胰高血糖素肽，其中所述第二种肽是SEQIDNO:19,且所述胰高血糖素肽的末端氨基酸包含酰胺基代替天然氨基酸的羧酸基团。15.—种胰高血糖素激动剂，其包含选自SEQIDNO:1、SEQIDNO:2、SEQIDNO:3、SEQIDNO:4、SEQIDNO:5、SEQIDNO:6、SEQIDNO:7、SEQIDNO:8、SEQIDNO:9和SEQIDNO:44的胰高血糖素肽，其中所述胰高血糖素肽的氨基酸29通过肽键与第二种肽结合，且所述第二种肽包含SEQIDNO:19或SEQIDNO:21的序列。16.权利要求15的胰高血糖素激动剂，其中所述第二种肽包含SEQIDNO:19的序列。17.—种胰高血糖素激动剂，其包含选自SEQIDNO:2、SEQIDNO:3、SEQIDNO:4、SEQIDNO:5、SEQIDNO:6、SEQIDNO:7、SEQIDNO:8、SEQIDNO:9和SEQIDNO:44的胰高血糖素肽，其中所述胰高血糖素肽的氨基酸29通过肽键与第二种肽结合，且所述第二种肽包含SEQIDNO:20的序列。18.—种同二聚体，其包含通过接头彼此结合的权利要求1的2个胰高血糖素肽。19.权利要求18的同二聚体，其中所述接头选自双功能硫醇交联剂和双功能胺交联剂。20.—种同二聚体，其包含通过接头彼此结合的权利要求9的2个胰高血糖素肽。21.—种胰高血糖素激动剂，其包含胰高血糖素肽；和与所述胰高血糖素肽的残基16、17、20、21、24或29共价结合的聚乙二醇链，和所述胰高血糖素激动剂的药学上可接受的盐。22.权利要求21的胰高血糖素激动剂，其中所述聚乙二醇链具有选自约1,000-约5,000道尔顿的分子量。23.权利要求21的胰高血糖素激动剂，其中所述聚乙二醇链具有至少约20,000道尔顿的分子量。24.权利要求21的胰高血糖素激动剂，其中所述胰高血糖素肽选自SEQIDNO:6、SEQIDNO:7、SEQIDNO:8和SEQIDNO:9。25.权利要求21的胰高血糖素激动剂，其中所述胰高血糖素肽选自SEQIDNO:2、SEQIDNO:3、SEQIDNO:4、SEQIDNO:17和SEQIDNO:18。26.权利要求21的胰高血糖素激动剂，其中所述胰高血糖素肽选自SEQIDNO:4、SEQIDNO:12和SEQIDNO:42，其中第一种聚乙二醇链与氨基酸残基21共价结合，且第二种聚乙二醇链与氨基酸残基24共价结合，其中所述第一种和第二种聚乙二醇链的组合分子量大于1,000但小于5,000道尔顿。27.权利要求26的胰高血糖素激动剂，其中所述胰高血糖素多肽包含SEQIDNO:12。28.—种二聚体，其包含经由接头与第二种胰高血糖素肽结合的第一种胰高血糖素肽，其中所述第一种胰高血糖素肽选自SEQIDNO:1、SEQIDNO:2、SEQIDNO:3、SEQIDNO:4、SEQIDNO:5、SEQIDNO:6、SEQIDNO:7、SEQIDNO:8、SEQIDNO:9和SEQIDNO:44,且所述第二种胰高血糖素肽选自SEQIDNO:5、SEQIDNO:6、SEQIDNO:7、SEQIDNO:8和SEQIDNO:9,和所述胰高血糖素多肽的药学上可接受的盐。29.—种药物组合物，其包含权利要求1的胰高血糖素激动剂，或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。30.—种药物组合物，其包含权利要求16的胰高血糖素激动剂，或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。31.—种药物组合物，其包含权利要求22的胰高血糖素激动剂，或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。32.—种药物组合物，其包含权利要求22的胰高血糖素激动剂，或其药学上可接受的盐；权利要求23的胰高血糖素激动剂，或其药学上可接受的盐；和药学上可接受的载体。33.权利要求31的药物组合物，其进一步包含注射器，其中所述药物组合物包含在所述注射器内。34.—种用于给有此需要的患者施用胰高血糖素激动剂的试剂盒，所述试剂盒包含权利要求31的药物组合物；和用于给患者施用所述组合物的设备。35.权利要求34的试剂盒，其中所述设备是气溶胶分配设备，其中所述组合物预包装在所述气溶胶设备内。36.权利要求34的试剂盒，其中所述设备包含注射器和针，其中所述组合物预包装在所述注射器内。37.—种使用预配制的水性组合物治疗低血糖症的方法，所述方法包括施用有效量的权利要求31的药物组合物的步骤。38.—种治疗糖尿病的方法，所述方法包括施用有效量的权利要求32的药物组合物。39.—种引起肠道暂时麻痹的方法，所述方法包括施用有效量的权利要求31的药物组合物。40.权利要求39的方法，其中所述药物组合物进一步包含具有与所述胰高血糖素肽的残基16、17、20、21、24或29共价结合的聚乙二醇链的胰高血糖素肽，其中所述聚乙二醇链具有选自至少约20,000道尔顿的分子量，或其药学上可接受的盐。41.一种减少重量增长或诱导重量减轻的方法，所述方法包括施用有效量的包含胰高血糖素激动剂的組合物，所述胰高血糖素激动剂包含选自SEQIDNO:2、SEQIDNO:3、SEQIDNO:4、SEQIDNO:5、SEQIDNO:6、SEQIDNO:7、SEQIDNO:8和SEQIDNO:9的胰高血糖素肽，其中所述胰高血糖素肽的氨基酸29通过肽键与第二种肽结合，且所述第二种肽包含选自SEQIDNO:19、SEQIDNO:20和SEQIDNO:21的序列。42.权利要求41的方法，其中所述第二种肽包含SEQIDNO:19或SEQIDNO:20的序列。43.权利要求41的方法，其中所述第二种肽包含SEQIDNO:19的序列。44.权利要求41的方法，其中所述胰高血糖素激动剂包含选自SEQIDNO:6、SEQIDNO:7、SEQIDNO:8和SEQIDNO:9的月夷高血糖素肽，其中与所述胰高血糖素肽结合的所述聚乙二醇链具有选自约5,000-约40,000道尔顿的分子量。45.权利要求41的方法，其中所述胰高血糖素激动剂包含选自SEQIDNO:24、SEQIDNO:25、SEQIDNO:32、SEQIDNO:33、SEQIDNO:34和SEQIDNO:35的肽。46.权利要求2的胰高血糖素肽，其中所述亲水性部分是血浆蛋白质。全文摘要公开了具有改善的溶解性和稳定性的经修饰的胰高血糖素肽，其中天然胰高血糖素肽已通过下述进行修饰聚乙二醇化，或添加选自SEQIDNO19、SEQIDNO20、SEQIDNO21的羧基末端肽，或两者。文档编号A61K38/00GK101534846SQ200680050578公开日2009年9月16日申请日期2006年11月6日优先权日2005年11月7日发明者D·L·斯米利,R·D·迪马奇申请人:印第安纳大学研究及科技有限公司