本发明一般性地涉及激活可溶性鸟苷酸环化酶的化合物。本发明还涉及所述sGC激活剂在治疗青光眼和降低眼内压(IOP)中的用途，例如与青光眼和高眼压症有关的用途。发明背景眼病青光眼的特征在于由于对视神经的不可逆损伤导致的视觉功能永久性缺失。几种形态学或功能上不同类型的青光眼的通常特征是IOP的不希望的升高，这被视为在病因上与该疾病的病理学进程相关。持续升高的IOP与视网膜神经节细胞的进行性损失相关，视神经损伤最终导致视觉功能的丧失。在一些情况下，IOP升高的高眼压症能够在没有明显的视觉功能损失的情况下存在。但是，具有高眼压的患者被认为处于最终发展为与青光眼有关的视力丧失的高度风险中。因此，降低IOP是当前青光眼病人和具有高眼压症的病人的治疗目标，以便降低青光眼性视网膜病的可能性或严重性。遗憾的是，当使用现有的青光眼疗法治疗时，很多个体都达不到或者无法维持期望水平的IOP降低。被称为正常压或低压的青光眼患者的患者具有相对低的IOP，但存在青光眼性视野丧失。这些患者可以从降低和控制IOP的药剂中受益，因为早期检测到并且迅速治疗的青光眼可能具有减少的或延迟的视功能损失。已证明对降低IOP有效的常规治疗剂包括降低房水产生的药剂和增加流出设施的药剂。这样的药剂通常通过两种途径之一施用：局部地通过直接施用于眼睛，或口服施用。然而，许多这些药剂具有相关的副作用，这些副作用可能使其不适合作为眼部治疗剂。可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)是包括肌肉、上皮、神经元和内皮细胞的几种细胞类型中的第二信使一氧化氮(NO)的受体酶。在人类中，功能性sGC是由α1或α2亚基与具有修饰血红素基团的β1亚基组合而组成的异源二聚体。在生理条件下，NO结合sGC的修饰血红素，其激活该酶以催化鸟苷-5'-三磷酸(GTP)转化为环鸟苷酸(cGMP)。cGMP是第二信使，其随后通过激活cGMP依赖性蛋白激酶(PKG)同种型、磷酸二酯酶和cGMP门控离子通道发挥其作用。这样，sGC因此可以调节与包括高血压(动脉和肺)、心力衰竭、动脉粥样硬化、勃起功能障碍、肝硬化和肾纤维化的疾病相关的多种途径。在上述病理条件下，延长的氧化应激可以导致sGC的血红素基团的氧化(从亚铁到三价铁状态)，其不能被NO活化并且可以有助于疾病过程的恶化。作为sGC氧化和对NO不反应的结果，内皮功能障碍、动脉粥样硬化、高血压、稳定或不稳定型心绞痛、血栓形成、心肌梗死、中风或勃起功能障碍都加重。因此，sGC的药理学刺激或激活提供了使cGMP的产生正常化的可能性，并因此使得可能治疗和/或预防此类疾病。为此，已经鉴定了两类化合物，包括NO-非依赖性/减少的血红素依赖性sGC刺激剂和NO-非依赖性/血红素依赖性sGC激活剂。sGC刺激剂依赖于血红素，但是一旦sGC被氧化，它们就没有活性。另一方面，sGC激活剂甚至在缺乏一氧化氮(NO)和/或在疾病组织中氧化应激诱导的sGC氧化的情况下仍然可以激活酶以产生cGMP。因此，sGC在这些情况下的活性将由sGC激活剂校正，而不是由sGC刺激剂校正，并且将有可能在由NO途径中有缺陷的信号传导引起的许多疾病中提供益处，特别是在氧化应激后。发明概述本发明部分涉及sGC的新激活剂及其在治疗疾病中的用途。在一个方面，本文提供的sGC激活剂适合用于治疗人类患者或其他哺乳动物的青光眼的方法。本发明还涉及降低或控制人类患者或其它哺乳动物中正常或升高的IOP的方法。特别地，本发明提供了通过施用下文所述的sGC激活剂化合物来治疗和/或预防青光眼的方法。在眼睛中，70-80％的房水通常通过小梁流出途径离开眼前房和降低眼内压(IOP)，小梁流出途径在原发性开角型青光眼(POAG)中在病理学上妥协。氧化应激被认为是可以不利地影响小梁网络功能的基本因素，由POAG中IOP升高引起或导致IOP升高。活性氧物质(ROS)不仅降低一氧化氮(NO)的生物利用度，而且将sGC氧化还原平衡转变为其氧化形式，如前所述，其对NO不响应。氧化形式的sGC的选择性活化应当仅针对推定的靶组织(小梁网/Schlemm管组织)中的靶酶的疾病状态，因此提供了一种高度创新性的青光眼治疗方法，其应当与目前的治疗联合使用。在本发明的一个方面，提供了sGC激动剂及其盐，其具有式(I)或其可药用盐的结构：其中的变量如下文所定义。本发明的某些实施方案包括组合物或方法，其包括或使用能够激活sGC从而调节眼的眼内压的化合物。通过激活sGC受体活性，根据本发明的某些实施方案的主题化合物因此可用于降低和/或控制与正常眼压性青光眼、高眼压症和青光眼相关的IOP，包括人类原发性开角型青光眼和其他温血动物的青光眼。当用于这些应用时，化合物可以配制成适于局部递送到眼睛的药物组合物。上述简要概述广泛地描述了本发明的某些实施方案的特征和技术优点。以下的本发明的详细描述中将描述另外的特征和技术优点。发明描述本文所用的术语“sGC激活剂”是能够调节sGC活性以产生cGMP信号传导的化合物，否则sGC对一氧化氮无反应。相反，“sGC刺激剂”是指能够与一氧化氮协同作用并且可以直接刺激cGMP产生的化合物，只要还原的血红素结构域存在于酶中即可。在第一个实施方案中，本发明提供了式(I)的化合物或其可药用盐，其中X是N或CH；Y是CH或N；当Y是CH时，A是CH2、O或N(H)，或当Y是N时，A是CH2；B是O或CR7R8；Z1是CR4或N；R是氢、C1-C4烷基、单氟甲基、二氟甲基或三氟甲基；R1是氢、卤素、C1-C4烷基或三氟甲基R2是哌啶基，其被以下基团在N上取代：C1-C4烷基、C3-C6环烷基、卤代C1-C4烷基、C(O)C1-C4烷基、S(O)2C1-C4烷基、C(O)C3-C6环烷基、C(O)卤代C1-C4烷基、C(O)C1-C4烷氧基、C(O)C1-C4链烯氧基、杂芳基或CO(O)2苄基，其中每个环烷基任选地被羟基取代，每个烷基或烷氧基任选地被羟基、C1-C4烷氧基或C3-C6环烷基取代，并且其中每个杂芳基具有5或6个环原子，1、2或3个独立地选自N、O和S的环杂原子，并且任选地被1或2个C1-C4烷基取代基取代，R3是氢、卤素或C1-C4烷基；或R2和R3一起形成5或6元稠合的饱和氮杂环，其任选地被苄基或者5或6元杂芳基甲基取代，所述杂芳基具有1或2个独立地选自N、O和S的环杂原子；R4是氢或C1-C4烷基；R5是氢、卤素、C1-C4烷基或C3-C6环烷基；R7是氢或C1-C4烷基；或R7和R9与它们所连接的环原子一起形成碳-碳双键；R8是氢或C1-C4烷基；且R9是氢或C1-C4烷基。在第二个实施方案中，本发明提供了式(Ia)化合物或其可药用盐，其中X是N或CH；Y是CH或N；当Y是CH时，A是CH2、O或N(H)，或当Y是N时，A是CH2；R是氢、C1-C4烷基或三氟甲基；R1是氢、卤素或C1-C4烷基；R2是哌啶基，其被以下基团在N上取代：C1-C4烷基、C3-C6环烷基、卤代C1-C4烷基、C(O)C1-C4烷基、C(O)C3-C6环烷基、C(O)卤代C1-C4烷基或C(O)C1-C4烷氧基；R3是氢或C1-C4烷基；或R2和R3一起形成5或6元稠合的饱和氮杂环，其任选地被苄基或者5或6元杂芳基甲基取代，所述杂芳基具有1或2个独立地选自N、O和S的环杂原子；R4是氢或C1-C4烷基，且R5是氢、卤素、C1-C4烷基或C3-C6环烷基。在第三个实施方案中，本发明提供了由式(Ib)代表的实施方案的化合物：在第四个实施方案中，提供了实施方案1-3中任一个所述的化合物，其中Y是CH且A是O。在第五个实施方案中，提供了实施方案1-3中任一个所述的化合物，其中Y是CH且A是N(H)。在第六个实施方案中，提供了实施方案1-3中任一个所述的化合物，其中Y是N且A是CH2。在第七个实施方案中，提供了实施方案1-6中任一个所述的化合物，其中R2是N-取代的哌啶-4-基，其中N上的取代基是2,2,2-三氟乙基、C(O)环丙基或C(O)C1-C4烷基。在第八个实施方案中，提供了实施方案1-7中任一个所述的化合物，其中R1是氢或甲基；R3是氢、甲基或乙基，其中R1或R3中至少一个是氢；且R4是氢。在第九个实施方案中，提供了实施方案1-8中任一个所述的化合物，其中R1是甲基；且R3和R4是氢。在第十个实施方案中，提供了实施方案1-8中任一个所述的化合物，其中R1和R4是氢且R3是乙基。在第十一个实施方案中，提供了实施方案1-10中任一个所述的化合物，其中R是三氟甲基、甲基或乙基。在第十二个实施方案中，提供了实施方案1-11中任一个所述的化合物，其中R是三氟甲基。在第十三个实施方案中，提供了实施方案1-12中任一个所述的化合物，其中R是甲基或乙基。在第十四个实施方案中，提供了第一和第二个实施方案所述的化合物，其中式(I)化合物是式(II)化合物：其中A是O、CH2或NH；R是甲基、乙基或三氟甲基；R6是2,2,2-三氟乙基、C(O)环丙基或C(O)C1-C4烷基。在第十五个实施方案中，提供了第一和第二个实施方案所述的化合物，其中式(I)化合物是式(III)化合物：其中A是O、CH2或NH；R是甲基、乙基或三氟甲基；R6是2,2,2-三氟乙基、C(O)环丙基或C(O)C1-C4烷基。在第十六个实施方案中，提供了第十四和第十五个实施方案所述的化合物，其中A是NH；R是甲基或乙基；且R6是C(O)环丙基或C(O)C1-C4烷基。在第十三和第十五个实施方案的另一方面，提供了化合物，其中A是O。而在第十四和第十五个实施方案的另一方面，提供了化合物，其中A是NH。而在第十四和第十五个实施方案的另一方面，提供了化合物，其中A是CH2。在第十七个实施方案中，提供了第一或第二个实施方案所述的化合物，其中式(I)化合物是式(IV)化合物：其中R是甲基、乙基或三氟甲基；R6是2,2,2-三氟乙基、C(O)环丙基或C(O)C1-C4烷基；且R7、R8和R9各自独立地是选自氢和甲基。在第十八个实施方案中，提供了第一或第二个实施方案所述的化合物，其中式(I)化合物是式(V)化合物：其中R是甲基、乙基或三氟甲基；R6是2,2,2-三氟乙基、C(O)环丙基或C(O)C1-C4烷基；且R7、R8和R9各自独立地是选自氢和甲基。在第十九个实施方案中，提供了第十七或第十八个实施方案的化合物，其中R是甲基或乙基；且R6是2,2,2-三氟乙基。在第十七至第十九个实施方案中任何一个的另一方面，提供了化合物，其中R7和R8是氢且R9是甲基。在第十六至第十八个实施方案的某些其它化合物中，R7是氢或甲基，R8是甲基且R9是氢。在第二十个实施方案中，提供了第一个实施方案所述的化合物，其中式(I)化合物是式(VI)化合物：其中R是甲基、乙基或三氟甲基；R6是2,2,2-三氟乙基、C(O)环丙基或C(O)C1-C4烷基；且R8是独立地选自氢和甲基。在第二十一个实施方案中，提供了第一个实施方案所述的化合物，其中式(I)化合物是式(VII)化合物：其中R是甲基、乙基或三氟甲基；R3是氢、甲基或乙基；R4是氢或甲基；且R6是2,2,2-三氟乙基、C(O)环丙基或C(O)C1-C4烷基，其任选地被羟基取代。在本发明的第二十二个实施方案中，提供了第一个和第二个实施方案所述的化合物，其选自：(-)-1-(3-(3-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；(+)-1-(3-(3-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；(+)-(S)-1-(3-(3-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸；(-)-1-(6-(3-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；(+)-1-(6-(3-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；(-)-1-(6-(3-((2-(吡啶-2-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；(+)-1-(6-(3-((2-(吡啶-2-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；(±)-1-(6-(6-甲基-3-((2-(吡啶-2-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；(±)-1-(6-(3-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；(+)-(S)-1-(6-(3-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；(+)-(S)-1-(6-(3-(2-甲基-4-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；(+)-(S)-1-(6-(3-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；(+)-(S)-1-(6-(3-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸；(+)-(S)-1-(6-(3-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-甲酸；(+)-(S)-5-乙基-1-(6-(3-(2-甲基-4-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；(+)-(S)-1-(6-(3-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-甲酸；(+)-1-(3-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；(-)-1-(3-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；(+)-1-(6-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸；(-)-1-(6-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸；(-)-1-(6-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；(+)-1-(6-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；(-)-1-(6-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸；(+)-1-(6-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸；(-)-1-(6-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-甲酸；(+)-1-(6-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-甲酸；(±)-1-(6-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；(±)-1-(6-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；(±)-5-乙基-1-(6-(3-((2-甲基-4-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；(±)-1-(3-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸；1-(6-(1-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)苄基)二氢吲哚-7-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；1-(6-(1-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苄基)二氢吲哚-7-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；1-(6-(1-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苄基)二氢吲哚-7-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-甲酸；1-(6-(1-(3-乙基-4-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苄基)二氢吲哚-7-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；5-乙基-1-(6-(1-(3-乙基-4-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苄基)二氢吲哚-7-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；(+)-(S)-1-(6-(3-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸；5-乙基-1-(6-(1-(3-乙基-4-(1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)苄基)-3-甲基二氢吲哚-7-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸(非对映异构体-1)；5-乙基-1-(6-(1-(3-乙基-4-(1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)苄基)-3-甲基二氢吲哚-7-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸(非对映异构体-2)；(S)-5-乙基-1-(6-(1-(4-(1-(2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)-2-甲基苄基)二氢吲哚-7-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；(+)-1-(6-(1-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苄基)-3-甲基二氢吲哚-7-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；(-)-1-(6-(1-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苄基)-3-甲基二氢吲哚-7-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；(+)-1-(6-(1-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苄基)-3-甲基二氢吲哚-7-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-甲酸；(-)-1-(6-(1-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苄基)-3-甲基二氢吲哚-7-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-甲酸；(+)-1-(6-(1-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苄基)-3-甲基二氢吲哚-7-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-甲酸；(-)-1-(6-(1-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苄基)-3-甲基二氢吲哚-7-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-甲酸；(+)-1-(6-(1-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苄基)-3-甲基二氢吲哚-7-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸；(-)-1-(6-(1-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苄基)-3-甲基二氢吲哚-7-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸；1-(6-(1-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苄基)二氢吲哚-7-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸；1-(6-(1-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苄基)二氢吲哚-7-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-甲酸；(+)-1-(6-(1-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苄基)-2-甲基二氢吲哚-7-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-甲酸；(-)-1-(6-(1-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苄基)-2-甲基二氢吲哚-7-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-甲酸；1-(6-(1-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苄基)-3,3-二甲基二氢吲哚-7-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-甲酸；1-(6-(1-(4-(1-环丙基哌啶-4-基)-2-甲基苄基)二氢吲哚-7-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸；1-(6-(1-((2-(吡啶-2-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)甲基)二氢吲哚-7-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；1-(6-(1-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)苄基)-1H-吲哚-7-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；1-(6-(1-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苄基)-1H-吲哚-7-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-甲酸；1-(6-(1-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苄基)-3-甲基-1H-吲哚-7-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；(S)-1-(6-(3-(4-(1-(乙氧基羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-甲酸；5-乙基-1-(6-((S)-3-(3-乙基-4-(1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；5-乙基-1-(6-((S)-3-(3-乙基-4-(1-((S)-2-羟基戊酰基)哌啶-4-基)苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；5-乙基-1-(6-((S)-3-(3-乙基-4-(1-((S)-2-羟基丁酰基)哌啶-4-基)苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；5-乙基-1-(6-((S)-3-(3-乙基-4-(1-((S)-3-羟基-2-甲基丙酰基)哌啶-4-基)苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；(S)-5-乙基-1-(6-(3-(3-乙基-4-(1-(1-羟基环丁烷羰基)哌啶-4-基)苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；5-乙基-1-(6-((3S)-3-(3-乙基-4-(1-(4-羟基-2-甲基丁酰基)哌啶-4-基)苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸(非对映异构体-1)；5-乙基-1-(6-((3S)-3-(3-乙基-4-(1-(4-羟基-2-甲基丁酰基)哌啶-4-基)苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸(非对映异构体-2)；(S)-5-乙基-1-(6-(3-(3-乙基-4-(1-(1-羟基环丙烷羰基)哌啶-4-基)苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；(+)-1-(6-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸；(-)-1-(6-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸；(+)-1-(6-(3-((4-(1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸；(-)-1-(6-(3-((4-(1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸；(+)-1-(6-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；(-)-1-(6-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；(+)-1-(6-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-甲酸；(-)-1-(6-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-甲酸；(+)-1-(6-(3-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苄基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸；(-)-1-(6-(3-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苄基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸；(-)-1-(6-(3-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苄基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-甲酸；(+)-1-(6-(3-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苄基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-甲酸；(-)-1-(6-(3-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苄基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸；(+)-1-(6-(3-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苄基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸；(+)-1-(6-(3-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苄基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-甲酸；(-)-1-(6-(3-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苄基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-甲酸；(-)-5-乙基-1-(6-(3-(3-乙基-4-(1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)苄基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸(非对映异构体-1)；(+)-5-乙基-1-(6-(3-(3-乙基-4-(1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)苄基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸(非对映异构体-2)；(-)-5-乙基-1-(6-(3-(3-乙基-4-(1-((S)-2-羟基戊酰基)哌啶-4-基)苄基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸(非对映异构体-1)；(+)-5-乙基-1-(6-(3-(3-乙基-4-(1-((S)-2-羟基戊酰基)哌啶-4-基)苄基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸(非对映异构体-2)；(-)-5-乙基-1-(6-(3-(4-(1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)-2-甲基苄基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸(非对映异构体-1)；(+)-5-乙基-1-(6-(3-(4-(1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)-2-甲基苄基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸(非对映异构体-2)；(-)-5-乙基-1-(6-(3-(4-(1-((S)-2-羟基戊酰基)哌啶-4-基)-2-甲基苄基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸(非对映异构体-1)；(+)-5-乙基-1-(6-(3-(4-(1-((S)-2-羟基戊酰基)哌啶-4-基)-2-甲基苄基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸(非对映异构体-2)；(+)-乙基-1-(6-(3-(3-乙基-4-(1-(甲氧基羰基)哌啶-4-基)苄基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；(-)-乙基-1-(6-(3-(3-乙基-4-(1-(甲氧基羰基)哌啶-4-基)苄基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；(+)-5-乙基-1-(6-(3-(4-(1-(甲氧基羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苄基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；(-)-5-乙基-1-(6-(3-(4-(1-(甲氧基羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苄基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；(+)-1-(6-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；(-)-1-(6-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；(+)-1-(3-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸；(-)-1-(3-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸；(+)-1-(6-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸；(+)-(6-(3-((4-(1-(环丁烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸；(-)-(6-(3-((4-(1-(环丁烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸；(+)-1-(6-(3-((4-(1-异丁酰基哌啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸；(-)-1-(6-(3-((4-(1-异丁酰基哌啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸；(+)-5-甲基-1-(6-(3-((2-甲基-4-(1-丙酰基哌啶-4-基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；(-)-5-甲基-1-(6-(3-((2-甲基-4-(1-丙酰基哌啶-4-基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；(+)-1-(6-(3-((4-(1-(2-环丙基乙酰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸；(-)-1-(6-(3-((4-(1-(2-环丙基乙酰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸；(+)-或(-)-1-(6-(3-((4-(1-(2-环丙基乙酰基)哌啶-4-基)-3-氟-2-甲基苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸；(+)-1-(6-(3-((4-(1-(2-环丙基乙酰基)哌啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸；(-)-1-(6-(3-((4-(1-(2-环丙基乙酰基)哌啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸；(+)-1-(6-(3-((4-(1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(非对映异构体-1)；(-)-1-(6-(3-((4-(1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(非对映异构体-2)；(+)-5-乙基-1-(6-(3-((3-乙基-4-(1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸(非对映异构体-2)；(-)-5-乙基-1-(6-(3-((3-乙基-4-(1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸(非对映异构体-1)；(+)-5-乙基-1-(6-(3-((3-乙基-4-(1-((S)-2-羟基戊酰基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸(非对映异构体-2)；(-)-5-乙基-1-(6-(3-((3-乙基-4-(1-((S)-2-羟基戊酰基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸(非对映异构体-1)；(+)-5-乙基-1-(6-(3-((3-乙基-4-(1-((S)-2-羟基丁酰基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸(非对映异构体-2)；(-)-5-乙基-1-(6-(3-((3-乙基-4-(1-((S)-2-羟基丁酰基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸(非对映异构体-1)；(+)-5-乙基-1-(6-(3-((3-乙基-4-(1-(异丙氧基羰基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；(-)-乙基-1-(6-(3-((3-乙基-4-(1-(异丙氧基羰基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；(-)-1-(6-(3-((4-(1-(乙氧基羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-甲酸；(+)-1-(6-(3-((4-(1-(乙氧基羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-甲酸；(-)-5-乙基-1-(6-(3-((3-乙基-4-(1-(甲氧基羰基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；(+)-5-乙基-1-(6-(3-((3-乙基-4-(1-(甲氧基羰基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；(-)-1-(6-(3-((4-(1-((烯丙氧基)羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-甲酸；(+)-1-(6-(3-((4-(1-((烯丙氧基)羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-甲酸；1-(6-(3-((4-(1-(乙氧基羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸；1-(6-(3-((4-(1-((2-甲氧基乙氧基)羰基)-哌啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸；5-甲基-1-(6-(3-((2-甲基-4-(1-((丙-1-烯-2-基氧基)羰基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；(-)-1-(6-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-甲酸；(+)-1-(6-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-甲酸；(-)-1-(6-(3-((4-(1-(2-环丙基乙酰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-甲酸；(+)-1-(6-(3-((4-(1-(2-环丙基乙酰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-甲酸；(+)-1-(6-(3-((4-(1-(2-环丙基乙酰基)哌啶-4-基)-2-氟-6-甲基苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸；(-)-1-(6-(3-((4-(1-(2-环丙基乙酰基)哌啶-4-基)-2-氟-6-甲基苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸；(+)-1-(6-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；(-)-1-(6-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；(-)-1-(3-(3-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苄基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸；(+)-1-(3-(3-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苄基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸；(-)-1-(3-(3-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苄基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸；(+)-1-(3-(3-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苄基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸；(+)-1-(3-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)苯基)-5-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；(+)-1-(3-(3-((4-(1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；(+)-1-(6-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-甲酸；(-)-5-甲基-1-(6-(3-((2-甲基-4-(1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；(+)-5-甲基-1-(6-(3-((2-甲基-4-(1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；(±)-5-甲基-1-(6-(3-((2-甲基-4-(1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；(±)-1-(6-(3-((4-(1-环丙基哌啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸；1-(6-(3-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(对映异构体-1)；1-(6-(3-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(对映异构体-2)；(±)-1-(6-(3-((5-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-甲基吡啶-2-基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸；(+)-1-(6-(3-((5-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-6-乙基吡啶-2-基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-甲酸；(-)-1-(6-(3-((5-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-6-乙基吡啶-2-基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-甲酸；(S)-1-(6-(3-(4-(1-((苄基氧基)羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-甲酸；(S)-5-乙基-1-(6-(3-(3-乙基-4-(1-(异丁氧基羰基)哌啶-4-基)苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；(S)-5-乙基-1-(6-(3-(3-乙基-4-(1-(异丙氧基羰基)哌啶-4-基)苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；(S)-5-乙基-1-(6-(3-(3-乙基-4-(1-(丙氧基羰基)哌啶-4-基)苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；(S)-1-(6-(3-(4-(1-((烯丙氧基)羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-甲酸；(S)-1-(6-(3-(4-(1-((环丙基甲氧基)羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-甲酸；(S)-5-乙基-1-(6-(3-(3-乙基-4-(1-(甲氧基羰基)哌啶-4-基)苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；(S)-5-乙基-1-(6-(3-(3-乙基-4-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；及其可药用盐。在本发明的另一方面，提供了适合用于制备本发明的实施方案一至实施方案二十二的化合物的合成中间体。在一方面，提供了下式的中间体：其中X是CH或N；R是C1-C4烷基、单氟甲基、二氟甲基或三氟甲基；且W是OH或C1-C4烷氧基。适合用于制备本发明的一些化合物的某些特别优选的茚满酮中间体包括：5-甲基-1-(6-(3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯；5-乙基-1-(6-(3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯；1-(6-(3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯；5-(二氟甲基)-1-(6-(3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯；5-甲基-1-(3-(3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-4-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯。在另一方面，适合用于制备本发明化合物的合成中间体包括下式化合物：其中A、B、Z1、R1、R2、R3和R5是如实施方案一中所定义的取代基。LG是适合过渡金属介导的交叉偶联反应的部分。在优选的中间体中，LG是磺酸酯(例如三氟甲磺酸酯(OSO2CF3)、甲磺酸酯(OSO2CH3)或甲苯磺酸酯(OSO2CH2C6H4Me))或LG是卤素(氯、溴或碘)。某些优选的合成中间体包括那些下式的化合物：其中A、B、Z1、R1、R3和R5是如实施方案1中所定义的取代基。Q是C(O)R7或–C(O)OR7，其中R7是C1-C4烷基或环丙基。LG是适合过渡金属介导的交叉偶联反应的部分。在优选的中间体中，LG是磺酸酯(例如三氟甲磺酸酯(OSO2CF3)、甲磺酸酯(OSO2CH3)或甲苯磺酸酯(OSO2CH2C6H4Me))或LG是卤素(氯、溴或碘)。适合用于制备本发明化合物的某些特别优选的合成中间体包括那些下式的化合物：其中A、Z1、R1和R3是如实施方案1中所定义的取代基。Q是C(O)R7或–C(O)OR7，其中R7是C1-C4烷基或环丙基。LG是适合过渡金属介导的交叉偶联反应的部分。在优选的中间体中，LG是磺酸酯(例如三氟甲磺酸酯(OSO2CF3)、甲磺酸酯(OSO2CH3)或甲苯磺酸酯(OSO2CH2C6H4Me))或LG是卤素(氯、溴或碘)。适合用于制备某些本发明化合物的一些特别优选的中间体包括：(+)-(S)-(4-(4-((7-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-3-甲基苯基)哌啶-1-基)(环丙基)甲酮(+)-(S)-(4-(4-((7-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-2-乙基苯基)哌啶-1-基)(环丙基)甲酮(S)-4-(4-((7-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-2-乙基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(±)-(4-(4-((7-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基)-3-甲基苯基)哌啶-1-基)(环丙基)甲酮(+)-(4-(4-((7-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基)-3-甲基苯基)哌啶-1-基)(环丙基)甲酮(±)-(4-(4-((7-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基)苯基)哌啶-1-基)(环丙基)甲酮(±)-4-(4-((7-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基)-3-甲基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(±)-4-(4-((7-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基)-2-乙基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(±)-4-(4-((4-溴-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)氨基)-2-乙基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(±)-4-(4-((4-溴-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)氨基)-3-甲基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(±)-4-(6-((7-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基)-2-乙基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(±)-3-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苄基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基三氟甲磺酸酯(±)-3-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苄基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基三氟甲磺酸酯(±)-4-(2-乙基-4-((7-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)甲基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(±)-4-(3-甲基-4-((7-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)甲基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯在第二十三实施方案中，本发明涉及治疗或预防青光眼或降低眼内压的方法，其包括向有需要的个体施用选自实施方案1至16中任一项的化合物的sGC激活剂。本发明令人惊讶地显示，向需要治疗的患者施用sGC激活剂在降低IOP和治疗青光眼方面具有所需的持续功效。除非另有说明，术语“本发明化合物”是指式(I)化合物及其亚式，以及其盐和所有的立体异构体(包括非对映异构体和对映异构体)、旋转异构体、互变异构体和同位素标记的化合物(包括氘取代的化合物)，以及固有形成的部分。根据起始原料和方法的选择，所述化合物可以以可能的异构体中之一或其混合物的形式存在，例如纯的旋光异构体或其混合物，例如外消旋物和非对映异构体混合物，取决于不对称碳原子的数量。本发明的含义是包含全部可能的异构体，包括外消旋混合物、非对映异构体混合物和旋光纯形式。旋光活性的(R)-和(S)-异构体可以使用手性合成子或手性试剂制备，或者使用常规技术拆分。如果所述化合物包含双键，取代基可以是E或Z构型。如果所述化合物包含二取代的环烷基，该环烷基取代基可以具有顺式-或反式-构型。也期望包含全部互变异构体形式。如本文所用的，术语“盐”是指本发明化合物的酸加成或碱加成盐。“盐”特别是包含“可药用盐”。术语“可药用盐”是指保留了本发明化合物的生物有效性和特性的盐，并且其通常情况下不是在生物学或其它方面令人不希望的。在许多情况下，本发明的化合物能够由于氨基和/或羧基基团或其类似基团的存在而形成酸和/或碱盐。可以与无机酸和有机酸形成可药用酸加成盐。可以衍生盐的无机酸包括，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。可以衍生盐的有机酸包括，例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水杨酸等。可药用的碱加成的盐可以与无机碱和有机碱形成。可以衍生盐的无机碱包括，例如铵盐和来自周期表I-XII族的金属。在某些实施方案中，盐衍生自钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜；特别适合的盐包括铵、钾、钠、钙和镁盐。可以衍生盐的有机碱包括，例如伯、仲和叔胺类、取代的胺类，包括天然存在的取代的胺类、环胺类、碱性离子交换树脂等。一些有机胺类包括异丙基胺、苄星青霉素、胆碱盐(cholinate)、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺、哌嗪和氨丁三醇。在另一方面，本发明提供了式I化合物的乙酸盐、抗坏血酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、氯化物/氢氯化物、氯茶碱盐(chlortheophyllonate)、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、谷氨酸盐、戊二酸盐、乙醇酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、癸二酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三苯乙酸盐、三氟乙酸盐或昔萘酸盐形式。在另一方面，本发明提供了(+)-1-(3-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸，其是以钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜盐形式；特别适合的无机盐包括铵、钾、钠、钙和镁盐。本发明进一步提供了(+)-1-(3-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸，其以异丙胺、苄星、胆碱盐、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺、哌嗪和氨基丁三醇盐形式。提供了该实施方案的化合物，其以外消旋或对映异构体富集形式的盐形式。在另一方面，本发明提供了(+)-1-(6-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸，其是以钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜盐形式；特别适合的无机盐包括铵、钾、钠、钙和镁盐。本发明进一步提供了(+)-1-(6-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸，其以异丙胺、苄星、胆碱盐、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺、哌嗪和氨基丁三醇盐形式。提供了该实施方案的化合物，其以外消旋或对映异构体富集形式的盐形式。在另一方面，本发明提供了(+)-1-(6-(3-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-甲酸，其是以钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜盐形式；特别适合的无机盐包括铵、钾、钠、钙和镁盐。本发明进一步提供了(+)-1-(6-(3-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-甲酸，其以异丙胺、苄星、胆碱盐、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺、哌嗪和氨基丁三醇盐形式。提供了该实施方案的化合物，其以外消旋或对映异构体富集形式的盐形式。在另一方面，本发明提供了(+)-(S)-1-(6-(3-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸，其是以钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜盐形式；特别适合的无机盐包括铵、钾、钠、钙和镁盐。本发明进一步提供了(+)-(S)-1-(6-(3-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸，其以异丙胺、苄星、胆碱盐、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺、哌嗪和氨基丁三醇盐形式。提供了该实施方案的化合物，其以外消旋或对映异构体富集形式的盐形式。在另一方面，本发明提供了(+)-1-(6-(3-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苄基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸，其是以钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜盐形式；特别适合的无机盐包括铵、钾、钠、钙和镁盐。本发明进一步提供了(+)-1-(6-(3-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苄基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸，其以异丙胺、苄星、胆碱盐、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺、哌嗪和氨基丁三醇盐形式。提供了该实施方案的化合物，其以外消旋或对映异构体富集形式的盐形式。在另一方面，本发明提供了5-乙基-1-(6-((S)-3-(3-乙基-4-(1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸，其是以钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜盐形式；特别适合的无机盐包括铵、钾、钠、钙和镁盐。本发明进一步提供了5-乙基-1-(6-((S)-3-(3-乙基-4-(1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸，其以异丙胺、苄星、胆碱盐、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺、哌嗪和氨基丁三醇盐形式。提供了该实施方案的化合物，其以外消旋或对映异构体富集形式的盐形式。在另一方面，本发明提供了(+)-5-乙基-1-(6-(3-((3-乙基-4-(1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸，其是以钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜盐形式；特别适合的无机盐包括铵、钾、钠、钙和镁盐。本发明进一步提供了(+)-5-乙基-1-(6-(3-((3-乙基-4-(1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸，其以异丙胺、苄星、胆碱盐、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺、哌嗪和氨基丁三醇盐形式。提供了该实施方案的化合物，其以外消旋或对映异构体富集形式的盐形式。在另一方面，本发明提供了(+)-5-乙基-1-(6-(3-(3-乙基-4-(1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)苄基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸，其是以钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜盐形式；特别适合的无机盐包括铵、钾、钠、钙和镁盐。本发明进一步提供了(+)-5-乙基-1-(6-(3-(3-乙基-4-(1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)苄基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸，其以异丙胺、苄星、胆碱盐、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺、哌嗪和氨基丁三醇盐形式。提供了该实施方案的化合物，其以外消旋或对映异构体富集形式的盐形式。在另一方面，本发明提供了5-乙基-1-(6-(1-(3-乙基-4-(1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)苄基)-3-甲基二氢吲哚-7-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸(非对映异构体-1)，其是以钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜盐形式；特别适合的无机盐包括铵、钾、钠、钙和镁盐。本发明进一步提供了5-乙基-1-(6-(1-(3-乙基-4-(1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)苄基)-3-甲基二氢吲哚-7-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸(非对映异构体-1)，其以异丙胺、苄星、胆碱盐、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺、哌嗪和氨基丁三醇盐形式。提供了该实施方案的化合物，其以外消旋或对映异构体富集形式的盐形式。本文给出的任何化学式也期望代表化合物的未标记的形式以及同位素标记的形式。同位素标记的化合物具有由本文所给出的化学式描述的结构，除了一个或多个原子被具有所选择的原子质量或质量数的原子替换。能够被掺入本发明化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，分别例如2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl、123I、124I和125I。本发明包括如本文所定义的多种同位素标记的化合物，例如其中存在放射性同位素(例如3H和14C)的那些或其中存在非放射性同位素(例如2H和13C)的那些。这些同位素标记的化合物可用于代谢研究(例如使用14C)、反应动力学研究(例如用2H或3H)、检测或成像技术，例如正电子发射断层扫描术(PET)或单光子发射计算机体层摄影术(SPECT)，包括药物或底物组织分布分析，或者用于患者的放射治疗。特别地，对于PET或SPECT研究可能特别需要18F或标记的化合物。同位素标记的式(I)化合物通常能够通过本领域的技术人员已知的常规技术或者通过与所附实施例和制备例中所述方法类似的方法，使用合适的同位素标记的试剂代替以前所用的未标记的试剂进行制备。此外，用较重的同位素、特别是氘(即2H或D)的取代可能带来由更强的代谢稳定性导致的某些治疗优势，例如增加的体内半衰期或减少的剂量需求或治疗指数的改善。应当理解，在本文中氘被视为式(I)的化合物的取代基。该较重同位素、特别是氘的浓度可能由同位素富集因子决定。如本文所用的术语“同位素富集因子”是指指定的同位素的同位素丰度和天然丰度之间的比例。如果本发明化合物中的取代基被标为氘，那么对于每一个标出的氘原子，该化合物具有至少3500(在每一个标出的氘原子处52.5％氘掺入)、至少4000(60％氘掺入)、至少4500(67.5％氘掺入)、至少5000(75％氘掺入)、至少5500(82.5％氘掺入)、至少6000(90％氘掺入)、至少6333.3(95％氘掺入)、至少6466.7(97％氘掺入)、至少6600(99％氘掺入)、或至少6633.3(99.5％氘掺入)的同位素富集因子。本发明的可药用的溶剂化物包括其中结晶的溶剂可以是同位素取代的那些，例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。包含能够作为用于氢键的供体和/或受体的基团的本发明化合物(即式(I)化合物)可以与适合的共结晶形成体一起形成共结晶。这些共结晶可以从式(I)化合物经已知的共结晶形成方法制备。此类方法包括研磨、加热、共升华、共熔，或者在溶液中将式(I)化合物与共结晶形成体在结晶条件下接触，并分离形成的共结晶。适合的共结晶形成体包括如WO2004/078163所述的那些。因此，本发明还提供了包含式(I)化合物的共结晶。本文所用的术语“可药用的载体”包括任何和所有的如本领域技术人员已知的溶剂、分散介质、包衣、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如抗菌剂、抗真菌剂)、等渗剂、吸收延迟剂、盐、防腐剂、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、调味剂、染料等及其组合(参见例如Remington'sPharmaceuticalSciences，第18版，MackPrintingCompany，1990，pp。1289-1329)。除非任何常规载体与活性成分不相容，否则考虑其在治疗或药物组合物中的用途。本发明化合物的术语“治疗有效量”是指本发明化合物的量，其将引起个体的生物或医学反应，例如活化可溶性鸟苷酸环化酶活性，或改善症状、缓解病症、减缓或延迟疾病进展或预防疾病等。在一个非限制性实施方案中，术语“治疗有效量”是指本发明化合物的量，当施用于个体时该量能有效地(1)至少部分缓解、抑制、预防和/或改善(i)由sGC活化介导的病症或障碍或疾病，或(ii)与sGC活性降低有关的病症或障碍或疾病，或iii)其特征在于sGC的活性(正常或异常)的病症或障碍或疾病。在另一个非限制性实施方案中，术语“治疗有效量”是指当施用于细胞、或组织、或非细胞生物材料或培养基时本发明化合物的量，该量能有效地至少部分增加sGC的活性。如本文所用，术语“个体”是指动物。通常，动物是哺乳动物。个体还指例如灵长类动物(例如人，男性或女性)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠等。在某些实施方案中，个体是灵长类动物。在其他实施方案中，个体是人。在其他实施方案中，个体是人。在某些其它实施方案中，本发明的化合物可适用于狗的治疗青光眼或降低IOP。如本文所用，术语“抑制”是指给定的状况、症状或病症或疾病的减少或抑制，或生物活性或过程的基线活性的显著降低。如本文所用，术语“活化”是指生物活性或过程的基线活性的显着增加。如本文所用，术语“治疗”任何疾病或病症在一个实施方案中是指改善疾病或病症(即减缓或阻止或减少疾病的发展或至少一种其临床症状)。在另一个实施方案中，“治疗”是指减轻或改善至少一种物理参数，包括患者不能辨别的那些参数。在另一个实施方案中，“治疗”是指在物理上(例如，可辨别的症状的稳定)、生理上(例如，物理参数的稳定)或在两者上调节疾病或病症。在另一个实施方案中，“治疗”是指预防或延迟疾病或病症的发作或发展或进展。如本文所用，如果个体在生物学、医学或生活质量方面受益于此类治疗，则个体“需要”治疗。如本文所用，术语“一个”、“一种”、“该”和在本发明的上下文中使用的类似术语(特别是在权利要求的上下文中)应被解释为覆盖单数和复数，除非另有说明或上下文明显矛盾。本文所述的所有方法可以以任何合适的顺序进行，除非本文另有说明或上下文明显矛盾。本文提供的任何和所有实施例或示例性语言(例如“例如”)的使用仅仅旨在更好地说明本发明，而不对所要求保护的本发明的范围构成限制。本发明化合物的任何不对称原子(例如碳等)都可以以外消旋或对映异构体富集的形式存在，例如(R)-、(S)-或(R,S)-构型。在某些实施方案中，各个不对称原子在(R)-或(S)-构型中具有至少50％对映异构体过量、至少60％对映异构体过量、至少70％对映异构体过量、至少80％对映异构体过量、至少90％对映异构体过量、至少95％对映异构体过量或至少99％对映异构体过量。如果可能，在带有不饱和双键的原子上的取代基以顺式-(Z)-或反式-(E)-形式存在。因此，如本文所用，本发明化合物可以是可能的异构体、旋转异构体、阻转异构体、互变异构体中之一或其混合物的形式，例如，基本上纯的几何异构体(顺式或反式)、非对映异构体、旋光异构体(对映体)、外消旋物或其混合物。任何所得的异构体混合物都可以根据所述组分的理化性质差异(例如经色谱法和/或分步结晶法)分离成为纯的或基本上纯的几何或旋光异构体、非对映异构体、外消旋物。任何所得终产物或中间体的外消旋物都可以经已知方法拆分为旋光对映体，例如通过分离用旋光活性的酸或碱获得的其非对映异构体的盐，并释放所述旋光活性的酸性或碱性化合物。具体而言，碱性部分可以因此用于将本发明化合物拆分为其旋光对映体，例如通过将与旋光活性的酸形成的盐分步结晶，所述酸例如酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二乙酰基酒石酸、二-O,O'-对甲苯酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸。外消旋的产物还可以通过手性色谱法例如高压液相色谱(HPLC)使用手性吸附剂拆分。此外，本发明的化合物(包括其盐)还可以以其水合物的形式获得或包含用于其结晶的其它溶剂。本发明的化合物固有地或者通过设计形成带有可药用溶剂(包括水)的溶剂化物；因此，期望本发明包括溶剂化和非溶剂化形式。术语“溶剂化物”是指本发明化合物(包括其可药用盐)与一个或多个溶剂分子的分子复合物。所述溶剂分子是那些常用于药物领域的，其已知对受者无害，例如水、乙醇等。术语“水合物”是指其中所述溶剂分子是水的复合物。本发明化合物(包括其盐、水合物和溶剂化物)可以固有地或通过设计形成多晶型物。通常，式(I)化合物可按照下文提供的流程制备。通用合成方面通常情况下，式(I)化合物可以按照下文所提供的流程来制备。以下是实施例用于解释说明本发明，而非限定其范围。化合物例如1-3；其中Ra是C1-C4烷基(优选甲基或乙基)，Rb是Ra或三氟甲基，Wa是CH或N，且Xa是Cl或Br；可以按照流程1制备。流程1芳基肼类1-1和β-酮酯衍生物1-2可以在醇溶剂例如EtOH中在室温和回流温度之间的温度下反应，得到吡唑衍生物1-3。或者，该β-酮酯衍生物1-5可以通过对应的β-酮酯1-4与二甲基甲酰胺二甲缩醛在室温下反应来制备。1-1与1-5得到1-3的反应可以使用上文所述与1-2的反应类似的条件进行。化合物例如2a-4或2b-2；其中Rc-1是H、F、Ra、C1-C4烷氧基，或羟基甲基；Rc-2是Rb、氢、C1-C4烷氧基或氟；且Rd是氢或甲基；Re是Boc、C(O)-Et、-C(O)-cPr，或CH2CF3；Rw是C(O)-Et、-C(O)-cPr，或CH2CF3；且Rf是苄基或5或6元杂芳基甲基，可以按照流程2a和流程2b合成。流程2a2a-1可以与硼酸酯2a-2经Suzuki型偶联转化为2a-3。2a-3，当Rd＝Me时，可以转化为2a-4，即通过用催化剂例如Pd/C或氧化铂氢化，然后用酸例如TFA在适合的溶剂例如CH2Cl2中处理，并随后与酸酐例如丙酸酐或酰氯例如环丙基甲酰氯以及三烷基胺碱(例如三甲胺)一起反应，或者与烷基卤化物或例如2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯的试剂在适合的溶剂例如DMF中在K2CO3的存在下反应。2a-4可以通过用三溴化硼在适合的溶剂例如二氯甲烷中在低温下处理转化为2a-5。或者，当Rd＝H时2a-3可以通过用催化剂例如Pd/C或氧化铂氢化直接转化为2a-5(Re＝Boc)，或者当Rd＝H时2a-3可以直接转化为2a-5(Re＝Rw)，即通过用酸例如TFA在适合的溶剂例如CH2Cl2中处理，并随后与酸酐例如丙酸酐或者酰氯例如环丙基甲酰氯以及三烷基胺碱(例如三甲胺)一起反应，然后用MeOH在K2CO3存在下处理。流程2b用酸例如TFA在适合的溶剂例如CH2Cl2中处理2b-1a，得到2b-1b。随后，可以将2b-1b与芳甲基卤化物例如苄基溴或(2-溴甲基)吡啶在适合的碱例如三乙胺存在下在可接受的溶剂例如DCM中反应，得到2b-2。化合物例如3-3可以按照流程3制备。流程33-1向3-2的转化可以使用如流程2a(即2a-1→2a-3)中所述类似的方法进行。必要时，3-2a向3-2c的转化可以通过用酸例如TFA在适合的溶剂例如CH2Cl2中处理，并随后与酸酐例如丙酸酐或者酰氯例如环丙基甲酰氯以及三烷基胺碱(例如三甲胺)一起反应，或者与烷基卤化物或例如2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯的试剂在适合的溶剂例如DMF中在K2CO3的存在下反应来完成。随后3-2用Pd/C在适合的溶剂例如EtOH中催化氢化可以得到3-3。化合物例如4a-4和4a-5，其中Rg是H或C1-C4烷基，优选H或Me；其中Xb是-OTf，或-Br，其可以按照流程4a制备。流程4a在100℃和180℃之间的温度下加热4a-1和AlCl3的初始混合物，可以得到4a-2(如Heterocycles,407-421,1988中所述)。随后4a-2可以通过用三氟甲磺酸化试剂例如三氟甲磺酸酐在适合的溶剂例如CH2Cl2中在适合的碱例如吡啶存在下处理转化为三氟甲磺酸酯4a-3。该酮4a-3可以随后用还原试剂例如NaBH4在适合的溶剂例如MeOH中在0℃至室温之间的温度下还原，以生成醇4a-4，其中Xb是OTf。或者，醇4a-4，其中Xb是Br，其可以通过酮4a-3a在类似的还原条件(即4a-3→4a-4)下还原生成。然后，该醇4a-4可以与多种的苯酚衍生物例如2a-5或2b-2，通过使用三芳基或三烷基膦例如三苯基膦和偶氮二羧酸酯例如DIAD在适合的溶剂例如THF中在0℃至室温之间的温度下反应，分别得到4a-5或4a-6。化合物例如4b-1可以按照流程4b制备。流程4b4a-3类型的酮可与苯胺例如3-3在适合的还原试剂例如NaB(OAc)3H存在下在溶剂例如AcOH中在室温至50℃之间的温度下反应，得到4b-1。或者，4a-3类型的酮与苯胺例如3-3在酸例如TsOH存在下在溶剂例如甲苯或甲苯与二甲基乙酰胺的溶剂混合物中在回流条件下用Dean-Stark分水器反应，可以得到对应的亚胺。随后的亚胺还原可以用试剂例如NaB(OAc)3H在适合的酸例如AcOH存在下在溶剂例如CH2Cl2或CH2Cl2与醇溶剂的混合物中在0℃至室温之间的温度下进行。化合物例如5-1和5-2可以按照流程5制备。流程51-3用二(频哪醇基)二硼的Miyaura型硼基化使用例如Pd(OAc)2、2,2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯和乙酸钾在二噁烷中的溶液在60℃至120℃之间的温度的条件，可以得到对应的硼酸酯，其随后可以直接与4a-3或4a-3a经Suzuki型反应使用例如Pd(dppf)Cl2在适合的水性碱例如水性碳酸钠在二噁烷中的溶液存在下在80℃至110℃之间温度的条件进行反应，得到5-1。随后该酮5-1可以用还原试剂例如NaBH4在适合的溶剂例如EtOH中还原，得到5-2。化合物例如6a-1、6a-2、6b-1和6b-2可以按照流程6a和流程6b制备。流程6a1-3用二(频哪醇基)二硼的Miyaura型硼基化使用例如Pd(OAc)2、2,2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯和乙酸钾在二噁烷中的溶液在60℃至120℃之间温度的条件，可以得到对应的硼酸酯，其随后可以直接与4a-5或4a-6经Suzuki型反应使用例如Pd(dppf)Cl2在适合的水性碱例如水性碳酸钠在二噁烷中的溶液存在下在80℃至110℃之间温度的条件进行反应，得到6a-1。或者，5-2可以与多种苯酚衍生物例如2a-5通过使用三芳基-或三烷基-膦例如三苯基膦和偶氮二羧酸酯例如DIAD在适合的溶剂例如THF中在0℃至室温之间的温度下反应，得到6a-1。6a-1的皂化反应可以使用例如水性LiOH在MeOH和THF的溶剂混合物中在室温至70℃之间的温度下进行，得到6a-2。流程6b1-3用二(频哪醇基)二硼的Miyaura型硼基化使用例如Pd(OAc)2、2,2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯和乙酸钾在二噁烷中的溶液在60℃至120℃之间温度的条件，可以得到对应的硼酸酯，其随后可以直接与4b-1经Suzuki型反应使用例如Pd(dppf)Cl2在适合的水性碱例如水性碳酸钠在二噁烷中的溶液存在下在80℃至110℃之间温度的条件进行反应，得到6b-1。或者，化合物例如6b可以通过将酮5-1用苯胺例如3-3在回流的甲苯中在催化性酸例如TsOH存在下进行处理获得，然后用还原试剂例如NaBH4在适合的溶剂例如EtOH中处理，得到6b-1。6b-1的皂化反应可以使用例如水性LiOH在MeOH和THF的溶剂混合物中在室温至70℃之间的温度下进行，得到6b-2。化合物例如6c-3，其中Re-1＝C(O)-C1-C4烷基或C(O)-环烷基，可以按照流程6c制备。流程6c用适合的酸例如无水HCl(例如HCl在1,4-二噁烷或在THF中的溶液)在例如CH2Cl2的溶剂中在0℃至室温之间的温度下处理6b-1(Re＝Boc)，可以得到6c-1，其可以随后通过与酰氯例如环丙烷甲酰氯或酸酐例如丙酸酐或羧酸例如2-环丙基乙酸在肽偶联条件(例如HATU和DIPEA)下反应，转化为6c-2型化合物(Re-1＝C(O)-C1-C4烷基或C(O)-环烷基)。6c-2的皂化反应可以使用例如水性LiOH在MeOH和THF的溶剂混合物中在室温至70℃之间的温度下进行，得到6c-3。化合物例如7-6可以按照流程7制备。流程77-1向7-3的转化可以按照与流程2a(即2a-1→2a-3)中所述一致的途径进行。7-3可以用催化剂例如Pd/C或氧化铂进行氢化得到7-4。该酯7-4可以随后经试剂例如LiAlH4在溶剂例如THF中优选地在0℃下还原，得到7-5。最后，用试剂例如例如三苯基膦和四溴化碳在溶剂例如二氯甲烷中在0℃和室温之间的温度下处理7-5，得到7-6。化合物例如8-4，其中Rf-1和Rf-2独立地选自氢或C1-C4烷基，可以按照流程8合成。流程81-3(Wa＝N)向8-3的转化可以使用与适合的硼酸酯例如7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚(8-2)的Suzuki型偶联。吲哚8-3还原为对应的二氢吲哚8-4可以通过与三乙基硅烷在TFA的存在下在二氯甲烷中于室温下进行反应来完成。化合物例如9-2b、9-3b和9-4b可以按照流程9合成，其中Re-2＝Re-3＝C1-C4烷基或环烷基，且Re-4＝C1-C4烷基、C3-C6环烷基、卤代C1-C4烷基。流程9化合物7-6与二氢吲哚8-4的反应可以通过使用碱例如碳酸钾在溶剂例如DMF中在0℃-80℃之间的温度下进行，得到9-1a。将9-1a用适合的酸例如TFA在CH2Cl2中的溶液或HCl在二噁烷中的溶液在0℃至室温之间的温度下处理，可以获得9-1b，其可以随后按照与流程6c(即6c-1→6c-2)一致的方法进一步官能化。或者，胺9-1b可以用亲电子物质例如2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯在碱例如K2CO3存在下在溶剂例如DMF中在室温至100℃之间的温度下烷基化，得到9-4a。最后，9-2a、9-3a或9-4a的皂化反应可以使用例如水性LiOH在MeOH和THF的溶剂混合物中在室温至70℃之间温度的条件下进行，分别得到9-2b、9-3b或9-4b。化合物例如10-1b可以按照流程10合成。流程10将化合物类型9-2a、9-2b、9-3a和9-3b用氧化试剂例如邻-氯醌在适合的溶剂例如环戊基甲基醚中在室温下处理，可得到化合物类型10-1a和10-1b。对于化合物类型10-1a，通过上文所述的方法皂化可以得到化合物类型10-1b。化合物例如11c-3、11d-3、11d-5和11d-7可以按照流程11合成。流程11流程11a化合物例如11a-5可以从7-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-醇(CAS#34985-44-9)(11a-1)开始制备。11a-1可以与三苯基膦氢溴化物在甲苯中在高温优选90℃下反应，得到盐11a-2。盐11a-2可以用11a-3型的醛类(经7-5氧化制备)通过与强碱例如叔丁醇钾在溶剂例如THF在高温优选70℃下反应来进行Wittig类偶联，得到11a-4类型的烯烃。11a-4类型的化合物可以进行钯介导的氢化，得到化合物例如11a-5类型。流程11b化合物例如11a-5(Re＝Boc时)可以用强路易斯酸例如BBr3在低温优选0℃下处理，得到11b-1类型的苯酚。11b-1可以随后通过与酰氯例如环丙烷甲酰氯或酸酐例如丙酸酐或羧酸在肽偶联条件下反应转化为11b-2。11b-1也可以与二碳酸二叔丁酯反应，得到11b-2，其中Re＝Boc。或者，当11a-5使用Re作为Lewis酸稳定部分时，这些化合物可以用BBr3在低温优选-78℃下处理，直接得到11b-2。流程11c11b-2类型苯酚可以通过用三氟甲基磺酸化试剂例如三氟甲磺酸酐在适合的溶剂例如CH2Cl2中在适合的碱例如吡啶的存在下转化为11c-1类型的三氟甲磺酸酯。1-3用二(频哪醇基)二硼的Miyaura-型硼基化使用例如Pd(OAc)2、2,2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯和乙酸钾在二噁烷中的溶液在60℃至120℃之间温度的条件，可以得到对应的硼酸酯，其随后可以直接与11c-1类型化合物经Suzuki型反应使用例如Pd(dppf)Cl2在适合的水性碱例如水性碳酸钠在二噁烷中的溶液存在下在80℃至110℃之间温度的条件进行反应，得到11c-2类型的酯。11c-2类型的酯的皂化反应可以随后使用例如水性LiOH在MeOH和THF的溶剂混合物中在室温至70℃之间温度的条件下进行，得到11c-3类型的酸。流程11d或者，11c-2类型的化合物，其中Re＝Boc，其可以用适合的酸例如TFA在CH2Cl2中的溶液或HCl在二噁烷中的溶液在0℃至室温之间的温度下处理，得到11d-1，其可以随后按照与流程6c(即6c-1→6c-2)一致的方法进一步官能化为11d-2和11d-4。或者，胺11d-2可以用亲电子物质例如2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯在碱例如K2CO3的存在下在溶剂例如DMF中在室温至100℃之间的温度下烷基化，得到11d-6类型的化合物。最后，11d-2、11d-4和11d-6的皂化反应可以使用例如水性LiOH在MeOH和THF的溶剂混合物中在室温至70℃之间温度的条件下进行，分别得到11d-3、11d-5和11d-7。本发明还包括本发明方法的任何变通方案，其中可在其任何阶段获得的中间产物用作起始材料，进行其余步骤，或其中所述起始材料在反应条件下原位形成，或其中反应组分以其盐或光学纯物质的形式使用。本发明的化合物和中间体也可以根据本领域技术人员通常已知的方法彼此转化。在另一方面，本发明提供药物组合物，其包含本发明化合物或其可药用盐以及可药用的载体。在进一步的实施方案中，该组合物包含至少两种可药用载体，例如本文所述的那些。为了本发明的目的，除非另有说明，溶剂化物和水合物通常被认为是组合物。优选地，可药用载体是无菌的。药物组合物能够针对特定的给药途径进行配制，例如口服给药、胃肠外给药和直肠给药等。此外，本发明的药物组合物能够以固体形式(非限制性地包括胶囊、片剂、丸剂、颗粒剂、粉末剂或栓剂)或以液体形式(非限制性地包括溶液剂、混悬剂或乳剂)制成。药物组合物能够经历常规制药操作(例如灭菌)和/或能够含有常规的惰性稀释剂、润滑剂或缓冲剂以及辅料，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂和缓冲剂等。通常，药物组合物是片剂或明胶胶囊，其包含活性成分以及以下一种或多种：a)稀释剂，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、其镁或钙盐和/或聚乙二醇；对于片剂也包含c)粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要，还有d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐、或泡腾混合物；和/或e)吸收剂、着色剂、调味剂和增甜剂。根据本领域中已知的方法，片剂可以是薄膜包衣或肠溶包衣的。用于口服给药的合适的组合物包括有效量的本发明化合物，其为片剂、锭剂、水或油混悬液、可分散的粉末或颗粒、乳剂、硬或软胶囊、或糖浆或酏剂的形式。根据本领域中已知的用于制备药物组合物的任意方法制备用于口服使用的组合物，并且为了提供药学上精制和适口的制剂，组合物能够含有1种或多种选自增甜剂、调味剂、着色剂和防腐剂的试剂。片剂可以含有与适合于制备片剂的无毒的可药用赋形剂混合在一起的活性成分。这些赋形剂是例如惰性的稀释剂(例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠)；成粒剂和崩解剂(例如玉米淀粉或海藻酸)；粘合剂(例如淀粉、明胶或阿拉伯胶)；和润滑剂(例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉)。片剂是未经包衣的或者通过已知的技术进行包衣从而延缓在胃肠道的崩解和吸收，从而在较长的时期内提供持久的作用。例如，能够使用延时材料，例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。用于口服的制剂能够以硬明胶胶囊呈递，其中活性成分与惰性的固体稀释剂(例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合，或者以软明胶胶囊呈递，其中活性成分与水或油介质(例如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。某些可注射的组合物是等渗水溶液或混悬液，栓剂有利地由脂肪乳或混悬液制得。所述的组合物可以进行灭菌和/或含有辅料，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶解促进剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。此外，其也可以含有其他的治疗上有价值的物质。所述的组合物分别根据常规的混合、制粒或包衣法进行制备，并且含有大约0.1-75％或含有大约1-50％的活性成分。用于透皮应用的适合的组合物包含有效量的本发明化合物和适合的载体。适用于透皮递送的载体包括可吸收的可药用溶剂以辅助通过宿主皮肤。例如，透皮装置是以绷带的形式，其包含衬层、含有任选地带有载体的化合物的贮库、任选地速率控制屏障(使化合物在较长时间期间以可控的或预设的速率向宿主皮肤递送)以及保障该装置附着皮肤的手段。用于局部应用(例如用于皮肤和眼睛)的适合的组合物包括水性溶液、混悬液、软膏、乳剂、凝胶或可喷雾的制剂如用于经气雾剂等递送。该局部递送系统特别适合用于皮肤应用，例如用于治疗皮肤癌，例如用于在防晒乳、洗剂、喷雾等中的预防性使用。因此，它们特别适合用于局部，包括用于本领域熟知的化妆品制剂中。其可以包含增溶剂、稳定剂、张度增强剂、缓冲剂和防腐剂。如本文所用，局部应用还可涉及吸入或经鼻应用。其可以方便地以干粉的形式(单独的或者例如以与乳糖的干混合物形式、或者例如与磷脂的混合组分颗粒的形式)从干粉吸入器中或以气雾喷雾剂形式从加压的容器、泵、喷雾机、喷雾器或雾化器中(使用或不适用适合的抛射剂)递送。本发明的组合物可以用于本领域技术人员已知的各种剂量方案。根据治疗方案，这种给药频率保持不同的持续时间。特定治疗方案的持续时间可以从一次给药到延长一个月、一年或更长的维持方案变化。本领域普通技术人员熟悉确定用于特定适应症的治疗方案。本发明的优选剂量方案包括但不限于每天一次给药和每天两次给药。在本文所述的治疗眼病，特别是治疗青光眼的方法中，可以通过本领域技术人员已知的各种方法向个体施用本发明的组合物，包括但不限于局部、结膜下、眼周、眼球、眼球下、眼内、视网膜下、后巩膜外或脉络膜上施用。在优选的实施方案中，本发明的组合物的给药是通过局部给药到眼表面。预期sGC激活剂在本发明组合物中的浓度可以变化，但优选为0.01至3.0w/v％，更优选为0.05至1.0w/v％。最优选浓度范围为0.05-0.5w/v％，最优选的浓度为约0.1w/v％。本发明的sGC激活剂包含药学上有用的水合物和这些化合物和立体异构体的盐(如果适用)，并且可以与可药用的载体一起配制。治疗青光眼的方法可以包括通过选自以下的技术施用sGC激活剂化合物：局部眼部给药、眼周注射、结膜下注射、眼球下注射、眼内注射、玻璃体内注射、颅内注射、盲路内植入递送装置、靠近巩膜植入递送装置、在眼内植入递送装置、口服给药、静脉内给药、皮下给药、肌内给药、肠胃外给药、皮肤给药和鼻内给药。在本发明的某些方面，本发明的化合物可以配制成有效治疗青光眼的两种治疗剂的固定和非固定组合产品，其中一种治疗剂是上文所公开的sGC激活剂，第二种治疗剂是有效的青光眼药物。在其它实施方案中，可以将包含sGC激活剂的本发明的药物组合物单独或与其它IOP降低剂组合施用给患者，以增加降低IOP的效力、功效和/或持续时间。在某些优选的组合中，第二种降低IOP的试剂选自碳酸酐酶抑制剂、β-阻滞剂、前列腺素、α-2激动剂、5-羟色胺-2激动剂、α-1拮抗剂、多巴胺激动剂、Rho激酶抑制剂、肌球蛋白-IICa2+ATP酶抑制剂、基质金属蛋白酶激活剂、激活蛋白-1(AP-1)激活剂、利尿钠肽受体-B激动剂、磷酸二酯酶抑制剂、K+通道阻断剂和maxi-K通道激活剂。本发明的组合疗法提供了通过两种机制降低IOP的益处，包括诱导房水的葡萄膜巩膜流出和抑制房水流入，这可以使化合物的剂量减少，从而降低副作用的风险。本发明的药物组合物还可以有利地与合适的神经保护剂组合，例如美金刚、依利罗地、Ca2+通道阻断剂和倍他洛尔。在本发明的另一方面，sGC激活剂可以单独施用或与适合治疗青光眼的第二治疗剂组合施用。某些优选的第二治疗剂包括β-阻断剂、前列腺素类似物、碳酸酐酶抑制剂、α2激动剂、缩瞳剂、PDE-V抑制剂、Rho激酶抑制剂和神经保护剂。在一个优选的组合中，与式(I)或其亚式的sGC激活剂组合施用的前列腺素F2α类似物选自拉坦前列素和曲伏前列素。在另一个优选的组合中，与式(I)或其亚式的sGC激活剂组合施用的PDE-V抑制剂选自西地那非、他达拉非、伐地那非、乌地那非、阿伐那非、洛达那非和米罗那非。在另一个优选的组合中，式(I)或其亚式的sGC激活剂与sGC刺激剂(例如Riociguat)或NO前体(例如硝普钠或硝酸甘油)组合施用。在另一个优选的组合中，式(I)或其亚式的sGC激活剂与Rho激酶抑制剂(例如单独的AR-13324或AR-13324和拉坦前列素的组合)组合施用。在本发明的另一个实施方案中，式(I)的sGC激活剂与碳酸酐酶抑制剂(例如布林佐胺)组合施用用于治疗青光眼或降低IOP。在另一个实施方案中，式(I)的sGC激活剂与α2肾上腺素能激动剂(例如溴莫尼定)组合施用用于治疗青光眼或降低IOP。在特别优选的组合治疗中，式(I)的sGC激活剂与溴莫尼定和布林佐胺的固定组合(例如来自德克萨斯州的FortWorth，Alcon，SIMBRINZATM)联合用于治疗青光眼或降低IOP。在某些实施方案中，sGC激活剂和第二药剂在不同的药物组合物中同时施用。在其它实施方案中，sGC激活剂和第二药剂配制在药物组合物中一起施用。在其它实施方案中，sGC激活剂和第二药剂在不同的药物组合物中先后施用。在本发明的组合治疗中，本发明的化合物和其它治疗剂可以由相同或不同的制造商制造和/或配制。此外，本发明的化合物和其它治疗剂可以合在一起进行组合治疗：(i)在将组合产品发放给医生之前(例如在包含本发明化合物和其它治疗剂的药盒的情况下)；(ii)由医生本人(或在医生的指导下)在给药前不久；(iii)在患者自身中，在顺序施用本发明的化合物和其它治疗剂期间。除了sGC活化剂之外，本发明的组合物任选地包含一种或多种赋形剂。通常用于药物组合物中的赋形剂包括但不限于张力剂、防腐剂、螯合剂、缓冲剂、表面活性剂和抗氧化剂。其它赋形剂包括增溶剂、稳定剂、舒适性增强剂、聚合物、润肤剂、pH调节剂和/或润滑剂。多种赋形剂中的任何一种可以用于本发明的组合物中，包括水、水和水混溶性溶剂的混合物，例如包含0.5至5％无毒的水可溶性聚合物的C1-C7链烷醇、植物油或矿物油，天然产物如藻酸盐、果胶、黄蓍胶、刺梧桐树胶、黄原胶、角叉菜胶、琼脂和阿拉伯胶，淀粉衍生物如乙酸淀粉和羟丙基纤维素或淀粉，以及其它合成产品如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯基甲基醚、聚环氧乙烷，优选交联的聚丙烯酸和那些产物的混合物。赋形剂的浓度通常为sGC活化剂浓度的1至100,000倍。在优选的实施方案中，基于它们对sGC激活剂的惰性来选择赋形剂。相对于眼科制剂，合适的张力调节剂包括但不限于甘露醇、氯化钠、甘油、山梨醇等。合适的缓冲剂包括但不限于磷酸盐、硼酸盐、乙酸盐等。合适的表面活性剂包括但不限于离子和非离子表面活性剂(尽管非离子表面活性剂是优选的)、RLM100、POE20鲸蜡基硬脂基醚如CS20和泊洛沙姆如F68。合适的抗氧化剂包括但不限于亚硫酸盐、抗坏血酸盐、丁羟茴醚(BHA)和丁羟甲苯(BHT)。本文所述的组合物可以包含一种或多种防腐剂。这种防腐剂的实例包括对羟基苯甲酸酯、亚氯酸钠、苯扎氯铵、对羟基苯甲酸酯如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯，醇如氯丁醇、苯甲醇或苯基乙醇，胍衍生物如聚六亚甲基双胍，聚合季铵化合物如OnamerM和Polyquaterium-1(来自Alcon的)，过硼酸钠或山梨酸。在某些实施方案中，组合物可以自我保存，不需要防腐剂。在优选的组合物中，本发明的sGC活化剂将配制成用于在水溶液中以滴剂的形式局部施用于眼睛。术语“水性”通常表示含水组合物，其中组合物含有>50重量％，更优选>75重量％，特别是>90重量％的水。这些液滴可以从优选是无菌的单剂量安瓿输送，因此使组合物的抑菌组分不必要。或者，滴剂可以从多剂量瓶递送，所述多剂量瓶可优选包含在递送时从组合物中提取任何防腐剂的装置，这些装置是本领域已知的。在其它方面，本发明的组分可作为浓缩凝胶或类似载体递送到眼睛，或作为放置在眼睑下方的可溶解插入物递送到眼睛。在其它方面，本发明的组分可作为软膏、油包水和水包油乳液、溶液或悬浮液递送到眼睛。本发明的组合物，特别是局部组合物，优选等渗的或轻度低渗的，以抵抗由蒸发和/或疾病引起的眼泪的任何高张力。这可能需要张度剂使组合物的重量摩尔渗透压浓度达到或接近210-320毫渗透摩尔/千克(mOsm/kg)的水平。本发明的组合物通常具有在220-320mOsm/kg范围内的重量摩尔渗透压浓度，并且优选具有在235-300mOsm/kg范围内的重量摩尔渗透压浓度。眼用组合物通常配制为无菌水溶液。在某些实施方案中，本发明的sGC激活剂配制在包含一种或多种泪液替代物的组合物中。各种泪液替代物是本领域已知的，包括但不限于：单体多元醇，例如甘油、丙二醇和乙二醇；聚合多元醇如聚乙二醇；纤维素酯如羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和羟丙基纤维素；葡聚糖如葡聚糖70；乙烯基聚合物，例如聚乙烯醇；瓜尔胶如HP-瓜尔胶和其它瓜尔胶衍生物，以及卡波姆如卡波姆934P、卡波姆941、卡波姆940和卡波姆974P。本发明的某些组合物可以与隐形眼镜或其它眼科产品一起使用。在某些实施方案中，本文所述的组合物具有0.5-100cps，优选0.5-50cps，最优选1-20cps的粘度。这些粘度确保产品舒适，不会引起模糊，并且在制造、转移和填充操作期间容易加工。优选的组合物使用缓冲系统制备，所述缓冲系统将组合物的pH保持在约3至pH约8.0，优选5.5-7.5，最优选6.0-7.4。局部组合物(特别是局部眼用组合物)是优选的，其具有与将施用或分配组合物的组织相匹配的生理pH。提供以下实例来进一步说明所选择的本发明实施方案。局部眼制剂实例成分浓度(w/v％)sGC活化剂0.1％磷酸二氢钠0.2％氯化钠0.75％EDTA二钠0.01％聚山梨醇800.05％苯扎氯铵溶液0.01％羟丙基甲基纤维素0.5％游离形式或可药用盐形式的式I化合物显示有价值的药理学性质，例如sGC调节特性，如在下面部分中提供的体外和体内测试中所示，因此指示用于治疗或用作研究化学品，例如作为工具化合物。更具体地，游离形式或可药用盐形式的式I化合物激活适合用于治疗疾病的sGC。在一个优选的用途中，式I化合物适用于降低眼内压(IOP)和治疗青光眼。本发明的化合物可以单独使用或与用于治疗青光眼的第二治疗剂组合使用。该实施方案还提供治疗个体中的青光眼或降低眼内压的方法，所述方法包括单独或与第二治疗剂组合施用式I化合物。在某些方面，该方法考虑将式I化合物在局部眼部施用于需要这种治疗的个体。在优选的方面，该方法包括施用式I化合物作为单一疗法。在某些其它方面，所述方法包括共同施用(伴随地或顺序地)式I化合物和PDE-V抑制剂。本发明化合物还可用于治疗选自以下的适应症：肾病、泌尿系统疾病、高血压、动脉粥样硬化、外周动脉疾病、再狭窄、中风、心力衰竭、冠状血管痉挛、脑血管痉挛、局部缺血/再灌注损伤、血栓栓塞性肺高血压、肺动脉高压、稳定和不稳定型心绞痛、血栓栓塞性疾病。此外，本发明的化合物具有治疗肾病、糖尿病、纤维化疾病(包括肝、肾和肺的那些)、泌尿系统疾病(包括膀胱过度活动症)、良性前列腺增生、勃起功能障碍、神经性疼痛和神经障碍(包括阿尔茨海默病和帕金森病)。用本发明的sGC激活剂治疗可进一步提供治疗炎性病症如银屑病、多发性硬化、关节炎、哮喘和慢性阻塞性肺病的益处。因此，作为另一个实施方案，本发明提供式(I)化合物在治疗中的用途。在另一个实施方案中，所述治疗选自可通过sGC激活而治疗的疾病。在优选的应用中，所述疾病选自上述列表，适当地为青光眼。在另一个实施方案中，本发明提供了治疗通过sGC激活而治疗的疾病的方法，包括施用治疗可接受量的式(I)化合物或其盐。在另一个实施方案中，所述疾病选自上述列表，适当地为青光眼。在特别优选的用途中，(+)-1-(3-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸、(+)-1-(6-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸、(+)-1-(6-(3-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-甲酸或(+)-(S)-1-(6-(3-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸或其可药用盐是适合用于降低眼内压(IOP)和青光眼治疗。(+)-1-(3-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸、(+)-1-(6-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸、(+)-1-(6-(3-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-甲酸或(+)-(S)-1-(6-(3-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸或其可药用盐可以单独使用，或者与青光眼治疗的第二种治疗药物组合使用。该实施方案进一步提供了在个体中治疗青光眼或降低眼内压的方法，该方法包括单独施用上文列出的具体化合物之一或者与第二种治疗药物组合施用。在某些方面，该方法包括在需要此种治疗的个体中局部眼部施用上文列出的具体化合物之一。在优选的方面，该方法包括作为单一疗法施用这些具体化合物之一。在其它方面，该方法包括式I化合物与PDE-V抑制剂组合施用(伴随地或连续地)。(+)-1-(3-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸、(+)-1-(6-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸、(+)-1-(6-(3-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-甲酸或(+)-(S)-1-(6-(3-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸可以以外消旋或对映异构体富集形式用于治疗青光眼或降低眼内压。因此，作为另一个实施方案，本发明提供式(I)化合物或其亚式用于制备药物的用途。在另一个实施方案中，所述药物用于治疗可通过sGC活化治疗的疾病。在另一个实施方案中，所述疾病选自上述列表，适当地为青光眼。对于全身性施用，对于个体为约50-70kg而言，本发明的施用的药物组合物或组合可以为约1到约1000mg活性成分的单位剂量，或约1-500mg或约1-250mg或约1-150mg或约0.5-100mg，或约1-50mg活性成分。化合物、药物组合物或其组合的治疗有效剂量取决于个体的物种、体重、年龄和个体状况、疾病或疾病或其治疗的严重程度。普通技术的医师、临床医师或兽医可以容易地确定预防、治疗或抑制病症或疾病的进展所需的每种活性成分的有效量。上述引用的剂量性质在有利地使用哺乳动物例如小鼠、大鼠、狗、猴或其分离的器官、组织和制品的体外和体内试验中是可证明的。本发明的化合物可以以溶液形式，例如水溶液的形式，在体内以肠内、胃肠外、有利地在静脉内，例如作为混悬液或水溶液的形式施用。体外剂量可以在约10-3M和10-9M浓度之间的范围内。体内的治疗有效量可以取决于施用途径，在约0.1-500mg/kg之间，或约1-100mg/kg之间变化。根据本发明的化合物的活性可以通过以下体外和体内方法评估。以下实施例旨在说明本发明，而不应解释为对其的限制。温度以摄氏度给出。如果没有另外提及，所有蒸发在减压下进行，通常在约15mmHg至100mmHg(＝20-133mbar)之间。最终产物、中间体和起始材料的结构通过标准分析方法例如微量分析和光谱特征例如MS、IR、NMR确认。所使用的缩写是本领域中常规的。用于合成本发明化合物的所有原料、结构单元、试剂、酸、碱、脱水剂、溶剂和催化剂可商购或可通过本领域普通技术人员已知的有机合成方法制备。此外，本发明的化合物可以通过如以下实施例所示的本领域普通技术人员已知的有机合成方法制备。缩写Ac乙酰基AcOH乙酸AIBN偶氮二异丁腈App表观的aq.含水的atm大气压二(频哪醇基)二硼4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-二-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷Boc叔丁氧基羰基Boc酐二碳酸二叔丁酯(Boc)2O二碳酸二叔丁酯br.宽BSA牛血清白蛋白BuOH丁醇calcd.计算值CHAPS3-[(3-胆酰胺基丙基)二甲基铵基]-1-丙磺酸盐CH3CN乙腈Cs2CO3碳酸铯d双峰DBU1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯dd双双峰DCE1,2-二氯乙烷DCM二氯甲烷DEA二乙胺DEAD偶氮二甲酸二乙酯DIAD偶氮二甲酸二异丙酯DIPEAN,N-二异丙基乙胺DIBAL-H二异丁基氢化铝DIPEAN,N-二异丙基乙胺DMAP4,4-二甲基氨基吡啶DME1,4-二甲氧基乙烷DMFN,N-二甲基甲酰胺Dess-Martin过碘烷戴斯-马丁试剂；1,1,1-三乙酰氧基-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮(CAS#87413-09-0)DMSO二甲基亚砜EDCIN1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N2,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺ESI电喷雾离子化EtOAc,AcOEt乙酸乙酯Et乙基EtOH乙醇FCC快速柱色谱g克h小时HATU2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸甲铵盐HBSSHank平衡盐溶液HBTUO-苯并三唑-N,N,N',N'-四甲基-脲鎓六氟磷酸盐HCHPLC条件HEPES4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸HFIP1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇HPLC高效液相色谱IBMX1-甲基-3-(2-甲基丙基)-7H-嘌呤-2,6-二酮IPA2-丙醇IR红外色谱L升LDA二异丙基氨基锂LHMDS二(三甲基硅烷基)氨基锂M摩尔浓度MHz兆赫兹m多重峰m-CPBA间-氯过氧苯甲酸Me甲基MeCN乙腈MeI碘甲烷MeOH甲醇mg毫克mm毫米min分钟mL毫升mmol毫摩尔MP熔点MS质谱MsCl甲磺酰氯Ms2O甲磺酸酐MsOH甲磺酸MTBE甲基叔丁基醚m/z质荷比N正相NaBH4硼氢化钠Na(AcO)3BH三乙酰氧基硼氢化钠NBSN-溴琥珀酰亚胺NCSN-氯琥珀酰亚胺NH4Cl氯化铵NMR核磁共振PBS磷酸盐缓冲盐水ODQ1H-[1,2,4]噁二唑并[4,3-a]喹喔啉-1-酮(CAS#41443-28-1)Pd/C钯/碳Pd(dppf)Cl21,1'-二(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2加合物1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷复合物Pd(PPh3)4四(三苯基膦)钯(0)Ph苯基ppm百万分之PyBOP苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷子基鏻六氟磷酸盐rac外消旋RP反相rt室温s单峰sat.饱和的SFC超临界流体色谱t三重峰tr保留时间T3P丙基膦酸酐TBAF四正丁基氟化铵TBAT四丁基铵二氟三苯基硅酸盐TBSCl叔丁基二甲基氯硅烷TEA,Et3N三乙胺tert-叔TFA三氟乙酸THF四氢呋喃TLC薄层色谱TMP2,2’,6,6’-四甲基哌啶，2,2’,6,6’-四甲基哌啶基TMSCF3三氟甲基三甲基硅烷TMS三甲基硅烷基TMSOTf三甲基硅烷基三氟甲磺酸酯Ts对甲苯磺酰基TsdpenN-(2-氨基-1,2-二苯基乙基)-4-甲基苯磺酰胺TsOH对甲苯磺酸UPLC超高效液相色谱v/v体积/体积w/v重量/体积w/w重量/重量以下实施例旨在说明本发明，而不应解释为对其的限制。除非另有说明，下文所述实施例的一种或多种互变异构形式的化合物可以原位制备和/或分离。应考虑公开了下文所述实施例的化合物的所有互变异构形式。温度以摄氏度给出。如果没有另外提及，所有蒸发在减压下进行，优选在约15mmHg至100mmHg(＝20-133mbar)之间。最终产物、中间体和起始材料的结构通过标准分析方法例如微量分析和光谱特征例如MS、IR、NMR确认。所使用的缩写是本领域中常规的。用于合成本发明化合物的所有原料、结构单元、试剂、酸、碱、脱水剂、溶剂和催化剂可商购或可通过本领域普通技术人员已知的有机合成方法制备(Houben-Weyl第4版，1952，MethodsofOrganicSynthesis，Thieme，第21卷)。此外，本发明的化合物可以通过如以下实施例所示的本领域普通技术人员已知的有机合成方法制备。除非另有说明，所有反应都在氮气或氩气下进行。使用钠灯的D线在MeOH中测量旋光度。质子NMR(1HNMR)在氘代溶剂中进行。在本文公开的某些化合物中，一个或多个1H位移与残留的原始溶剂信号重叠；这些信号在下文提供的实验中没有报告。当本发明的化合物含有一个或多个溴原子时，报告多个母离子质量用于质谱数据。溴以79Br:81Br的约1:1的摩尔比存在。因此，具有单个溴原子的化合物将显示具有2amu差异的两个母体质量离子。较小的质量在下文实验中报告。以下制备方法用于反相HPLC(RP-HPLC)。HC-A:-固定相:WatersSunFireTMPrepC18OBDTM5μm,30x100mm-流动相:梯度，包含0.1％TFA/乙腈的水HC-B-固定相:NX5μC18110A100x30mm-流动相:梯度，包含0.1％(28％氢氧化铵)/乙腈的水HC-C-固定相:BEHC18OBDPrep5μm,30mmx50mm-流动相:梯度，包含0.1％(28％氢氧化铵)/乙腈的水在适用的情况下为本发明的实施方案提供绝对立体化学和/或旋光度。本发明包括本文提供的化合物的所有立体化学形式。在提供绝对立体化学的情况下，通过X射线衍射和/或化学相关性进行评价，和/或至少一个手性中心来自购买的商业对映体纯(>15:1er)的原料。在外消旋样品(包括中间体)的情况下，通过使用手性固定相的色谱法分离对映异构体，并通过使用手性固定相的HPLC保留时间和名称“对映异构体-1”或“对映异构体-2”和/或通过指示偏振光旋转的特定“+”或“-”符号(当该数据可得到时)而进行鉴定/区分。在一些情况下，实施例具有酸性官能团，因此在最终纯化过程中，样品可以含有游离酸连同标题化合物的钾盐和/或锂盐的未确定的混合物。存在的盐量的小变化可以改变1HNMR光谱中一些峰的所观察到的化学位移或强度。中间体1-1.1-(6-溴吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯将2-溴-6-肼基吡啶(CAS#26944-71-8；12.63g,67mmol)在THF(350mL)中的溶液在丙酮/干冰浴中冷却，随后滴加2-(乙氧基亚甲基)-4,4,4-三氟-3-氧代丁酸乙酯(CAS#571-55-1,13.72mL,71mmol)。一旦加完，将反应混合物历经2小时逐渐加温到室温。随后将反应混合物浓缩，并溶于EtOAc。有机层随后用饱和NaHCO3水溶液和盐水先后洗涤，用MgSO4干燥，过滤并随后浓缩。所得残余物用硅胶快速柱色谱纯化(10％EtOAc在己烷中的溶液)，得到标题化合物。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.19(s,1H),7.96(t,J＝7.82Hz,1H),7.74-7.80(m,2H),4.37(q,J＝7.13Hz,2H),1.38(t,J＝7.15Hz,3H)。中间体1-2.以下化合物使用与中间体1-1所述类似的方法制备，使用以下所示的适宜的肼作为起始原料。中间体1-3.1-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯将2-溴-6-肼基吡啶(5.04g,26.8mmol)和2-乙酰基-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯(CAS#51145-57-4；4.96g,26.8mmol)在EtOH(81ml)中的混合物加热到70℃持续1.5小时。接着将反应混合物冷却到室温，形成沉淀。随后加入水(80mL)到混合物中，将所得异质混合物过滤。滤饼用水洗涤和减压干燥，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z310.1(M+H)。中间体1-4.以下化合物使用与中间体1-3所述类似的方法制备，使用以下所示的适宜的起始原料。中间体1-5.5-甲基-1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯将氯(2-二环己基膦基-2′,6′-二甲氧基-1,1′-联苯)[2-(2-氨基乙基苯基)]钯(II)-甲基叔丁基醚加合物(CAS#1028206-58-7；0.125g,0.186mmol)加入中间体1-4-3(1.15g,3.72mmol)、二(频哪醇基)二硼(1.039g,4.09mmol)、KOAc(0.730g,7.44mmol)在二噁烷(19mL)的溶液中，顶空用氮气清洗。反应混合物在100℃下加热90分钟。在反应混合物冷却到室温后，加入和将混合物浓缩。残余物经快速柱色谱纯化，得到标题化合物。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.02(s,1H),7.89–7.84(m,2H),7.51–7.48(m,2H),4.33(q,J＝7.1Hz,2H),2.56(s,3H),1.38(t,J＝7.1Hz,3H),1.34(s,12H)。中间体1-6.以下化合物使用与中间体1-5所述类似的方法制备，使用适宜的起始原料。中间体1-8.中间体1-8-A.2-((二甲基氨基)亚甲基)-5,5,5-三氟-3-氧代戊酸乙酯将1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(0.713mL,5.05mmol)和5,5,5-三氟-3-氧代戊酸乙酯(CAS#127146-29-6；1g,5.05mmol)的混合物在室温下搅拌18小时。浓缩反应混合物，得到标题化合物。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.84(s,1H),4.24(q,J＝7.1Hz,2H),3.72(q,J＝10.9Hz,2H),3.38–3.28(m,3H),2.92–2.82(m,3H),1.34(t,J＝7.1Hz,3H)。中间体1-8.1-(6-溴吡啶-2-基)-5-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯2-溴-6-肼基吡啶(0.933g,4.96mmol)加入中间体1-8-A(1.256g,4.96mmol)在EtOH(17mL)的溶液中，并将反应混合物加热到75℃持续3小时。反应混合物冷却到室温，并倒入水中(150mL)，得到沉淀。将混合物过滤，固体用水洗涤，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z378.1(M+H)。中间体2-1.中间体2-1-A.4-(4-羟基-3-甲基苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯向4-溴-2-甲基苯酚(CAS#2362-12-1,5g,26.7mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(CAS#286961-14-6,8.27g,26.7mmol)和K3PO4(2M在H2O中的溶液，26.7mL,53.5mmol)在乙腈(54mL)的混悬液中加入Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2加合物(1.09g,1.33mmol)。接着将混合物在80℃搅拌3小时，随后冷却至室温。反应混合物加入随后浓缩。所得残余物用硅胶快速柱色谱纯化(庚烷/EtOAc＝1/0到1/1)，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z290.1(M+H)。中间体2-1.4-(4-羟基-3-甲基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯在室温下将中间体2-1-A(4.4g,15.21mmol)和Pd/C(5％,0.8g)在MeOH(50mL)中的溶液在H2气氛下搅拌2小时。接着将反应混合物通过层过滤。随后浓缩滤液，直接得到标题化合物。MS(ESI-)m/z290.2(M-H)。中间体2-2.中间体2-2-A.4-(2-乙基-4-羟基苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯向4-氯-3-乙基苯酚(3g,19.16mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(CAS#286961-14-6,7.70g,24.90mmol)、氯(2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基乙基苯基)]钯(II)甲基叔丁基醚加合物(CAS#1028206-58-7,0.644g,0.958mmol)在DMF(96mL)中的混合物中加入2M磷酸钾水溶液(28.7mL,57.5mmol)。将混合物在110℃搅拌1小时，随后冷却至室温.反应混合物用EtOAc和H2O稀释。接着分离有机层，用Na2SO4干燥，过滤并随后浓缩。所得残余物用硅胶快速柱色谱纯化(庚烷/EtOAc＝1/0到6/4)，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z248.2(M-tBu+2H)。中间体2-2.4-(2-乙基-4-羟基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯将中间体2-2-A(5.4g,17.80mmol)和10％Pd/C(1.894g)在MeOH(250mL)中的混合物在室温在H2气氛下搅拌1小时。随后将反应混合物通过层过滤，然后将其用MeOH洗涤。随后浓缩滤液，直接得到标题化合物。MS(ESI-)m/z304.1(M-H)。中间体2-3.中间体2-3-A.2-甲基-4-(哌啶-4-基)苯酚在0℃向中间体2-1(3.98g,13.66mmol)在CH2Cl2(137mL)中的溶液中加入TFA(12.63mL,164mmol)。然后将混合物搅拌1.5小时，随后浓缩，得到标题化合物，为TFA盐。MS(ESI+)m/z192.1(M+H)。中间体2-3.环丙基(4-(4-羟基-3-甲基苯基)哌啶-1-基)甲酮在0℃向中间体2-3-A(2.6g,13.59mmol)在CH2Cl2(68mL)的溶液中加入DIPEA(9.5mL,54.4mmol)，随后加入环丙烷甲酰氯(2.47mL,27.2mmol)。随后将混合物在0℃搅拌1小时，然后用H2O猝灭。接着将混合物用CH2Cl2萃取。然后浓缩有机层。所得残余物用MeOH稀释(68mL)，用K2CO3(9.39g,68mmol)中和，放置在室温。将混合物搅拌2小时，然后用CH2Cl2和H2O稀释。随后将混合物通过分相器。接着将所得有机层浓缩，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z260.1(M+H)。中间体2-4.以下化合物采用与中间体2-3所述类似的方法制备，使用以下所示的适宜的起始原料。中间体2-5.中间体2-5-A.1-苄基-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)哌啶-4-醇将镁屑(3.63g,149.2mmol)和催化量的碘混悬在THF(20mL)中，历经60分钟滴加4-溴-1-甲氧基-2-甲基苯(CAS#14804-31-0,30.0g,149.2mmol)在THF(140mL)中的溶液。将混合物回流1小时。在反应混合物冷却到室温后，历经50分钟滴加N-苄基-4-哌啶酮(CAS#3612-20-2,31.06g,164mmol)在THF(100mL)中的溶液，然后将混合物回流搅拌20分钟。将混合物冷却到室温，用饱和NH4Cl水溶液猝灭和用EtOAc稀释。接着分离有机层。水相用EtOAc萃取两次。合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。所得残余物用硅胶快速柱色谱纯化(己烷/EtOAc＝5/1到3/1)，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z312.3(M+H)。中间体2-5-B.1-苄基-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶将中间体2-5-A(29.3g,94.1mmol)和6MHCl水溶液(100mL)在二噁烷(50mL)中的混合物在回流条件下搅拌3.5小时，随后浓缩。所得残余物用乙醚研磨。经过滤收集所得固体，得到标题化合物，为HCl盐。MS(ESI+)m/z294.3(M+H)。中间体2-5-C.4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)吡啶向中间体2-5-B(32.0g,97.1mmol)在MeOH/H2O(80mL/40mL)的脱气溶液中加入Pd/C(10％,30mg)，然后将混合物在H2气氛下在50℃搅拌16小时。然后用N2代替H2气氛，随后将另外的Pd/C(10％,30mg)加入该混合物。接着将混合物重新放回H2气氛下，在50℃搅拌16小时。然后将混合物通过层过滤，其用MeOH清洗。随后浓缩滤液，所得残余物悬浮在乙醚中，然后经过滤收集所得沉淀，得到标题化合物，为HCl盐。MS(ESI+)m/z206.0(M+H)。中间体2-5-D.1-(4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)哌啶-1-基)丙烷-1-酮在0℃向中间体2-5-C(6.3g,26mmol)和三乙胺(9.09mL,65mmol)在CH2Cl2(63mL)的溶液中滴加丙酸酐(3.67mL,29mmol)。混合物在室温下搅拌2小时，随后用H2O猝灭。然后将混合物用H2O洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z261.9(M+H)。中间体2-5.1-(4-(4-羟基-3-甲基苯基)哌啶-1-基)丙烷-1-酮在-78℃下向中间体2-5-D(6.4g,25mmol)在CH2Cl2(32mL)的溶液中加入三溴化硼溶液(1M的CH2Cl2溶液,61mL,61mmol)。将该混合物在-78℃下搅拌1.5小时，然后在室温下搅拌16小时。随后将反应物用1M的NaHCO3溶液猝灭，直至pH＝～9。接着将混合物用H2O洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将所得固体用异丙醇研磨，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z248.1(M+H)。中间体2-6.2-(吡啶-2-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-醇.将2-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐(CAS#31106-82-8)(2.42g,9.56mmol)在0℃下分四部分加入1,2,3,4-四氢异喹啉-6-醇氢溴酸盐(CAS#59839-23-5；2g,8.69mmol)和TEA(4.85mL,34.8mmol)在DCM(87mL)的混合物中(间隔30分钟)。将反应混合物历经1小时加温到室温。随后将反应混合物在半饱和的NaHCO3水溶液和DCM之间分配。将混合物通过分相器，并将有机相浓缩。所得残余物用硅胶快速柱色谱纯化(丙酮/庚烷,0-50％梯度)，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z241.1(M+H)。中间体2-7.中间体2-7-A.4-(4-(苄基氧基)-3-甲基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯向中间体2-1(10g,34.3mmol)和K2CO3(10g,72.4mmol)在DMF(100mL)的混悬液中加入苄基溴(5mL,42.1mmol)。然后将混合物在室温下搅拌67小时。随后将反应物用N,N-二甲基氨基乙二胺猝灭。然后将混合物搅拌3小时，然后用H2O/饱和KHSO4水溶液(约3/1)稀释。然后将混合物用EtOAc萃取。有机层随后用H2O和盐水先后洗涤,用Na2SO4干燥，过滤并随后浓缩，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z326.3(M-tBu+2H)中间体2-7-B.4-(4-(苄基氧基)-3-甲基苯基)哌啶将标题化合物用制备中间体2-3-A类似的方法合成，使用4-(4-(苄基氧基)-3-甲基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。MS(ESI+)m/z282.0(M+H)。中间体2-7-C.4-(4-(苄基氧基)-3-甲基苯基)-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶向中间体2-7-B(5g,17.77mmol)和K2CO3(5g,36.2mmol)在DMF(40mL)的混悬液中加入2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(CAS#6226-25-1)(4mL,27.8mmol)。然后将混合物在40℃搅拌23小时。反应随后用H2O猝灭。然后将混合物在室温下搅拌3小时。然后将混合物用EtOAc萃取。有机层随后用H2O和盐水先后洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并随后浓缩。所得残余物用硅胶快速柱色谱纯化(庚烷/EtOAc＝1/0到4/1)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z364.0(M+H)。中间体2-7.2-甲基-4-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯酚将中间体2-7-C(4.9g,13.48mmol)和Pd/C(10％)(500mg,13.48mmol)在MeOH(100mL)中的混合物在H2气氛下搅拌12小时。然后将混合物通过层过滤，将其用EtOAc/MeOH(约2/1)混合物冲洗。随后浓缩滤液，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z274.3(M+H)。中间体2-8.中间体2-8-A.4-(3-甲基-4-硝基苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯标题化合物用制备中间体2-1-A类似的方法合成，使用4-溴-2-甲基-1-硝基苯(CAS#52414-98-9)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯。MS(ESI-)m/z317.2(M-H)。中间体2-8-B.环丙基(4-(3-甲基-4-硝基苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲酮标题化合物是从中间体2-8-A按照如合成中间体2-3所述类似的方法合成。MS(ESI+)m/z287.2(M+H)。中间体2-8.(4-(4-氨基-3-甲基苯基)哌啶-1-基)(环丙基)甲酮将中间体2-8-B(5.98g,20.89mmol)和Pd/C(10％)(1.11g)在EtOH(104mL)中的混合物在H2气氛中在室温下搅拌8小时。将混合物经柱过滤，将其用EtOH冲洗。浓缩滤液。将所得残余物在相同反应条件下再次处理8小时，并将混合物经柱过滤，将其用EtOH冲洗。浓缩滤液并所得残余物用硅胶快速柱色谱纯化(0.2％Et3N在庚烷中的溶液/EtOAc＝1/0至0/1)，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z259.3(M+H)。中间体2-9.(4-(4-氨基苯基)哌啶-1-基)(环丙基)甲酮标题化合物是从4-溴-1-硝基苯(CAS#586-78-7)开始合成。4-溴-1-硝基苯与4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(CAS#286961-14-6)在与中间体2-1-A类似的方式下反应，得到Boc被保护的胺，被保护的胺按照中间体2-3-A中所述类似的转化脱保护。随后将所得胺的TFA盐与环丙烷甲酰氯按照中间体2-5-D中所述类似的方法反应。将所得产物按照中间体2-1合成所述类似的方法进行相伴的氢化和硝基还原，以获得(4-(4-氨基苯基)哌啶-1-基)(环丙基)甲酮。MS(ESI+)m/z245.1(M+H)。中间体2-10.中间体2-10-A.4-(4-氨基-2-乙基苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯向4-溴-3-乙基苯胺(CAS#52121-42-3,5g,24.99mmol)、2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(9.66g,31.2mmol)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2加合物(1.02g,1.25mmol)在DMF(100mL)的混合物中加入2M磷酸钾水溶液(37.5mL,75.0mmol)。然后将混合物在110℃搅拌50分钟，冷却到室温，并用EtOAc稀释。接着将有机层与水层分开，用Na2SO4干燥，过滤并随后浓缩。所得残余物用硅胶快速柱色谱纯化(庚烷/EtOAc＝1/0到4/6)，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z303.1(M+H)。中间体2-10.4-(4-氨基-2-乙基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯向中间体2-10-A(8.34g,27.6mmol)在MeOH(276ml)的溶液中加入Pd/C(10％湿重；2.93g,2.76mmol)，将该混合物脱气，并从气球中用氢气回填(3次)。2小时后将反应混合物过滤，并浓缩滤液，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z249.3(M-tBu+2H)。中间体2-11.2-甲基-4-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯胺标题化合物是从中间体2-8-A合成。以中间体2-3-A所述类似的方法用TFA将中间体2-8-A脱保护，得到胺的TFA盐，将其按照与中间体2-7-C所述类似的方法与2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯反应。将所得产物按照中间体2-8中所述转化类似的氢化，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z273.3(M+H)。中间体2-12.以下化合物的制备是通过将如表中所示合适的溴苯胺起始原料与如中间体2-10-A中所述2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷偶联，随后经与中间体2-10类似的方法用钯催化氢化。中间体2-13.4-(4-氨基-3-甲基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯将Pd/C(10％湿重)(0.251g,2.356mmol)加入中间体2-8-A(1.5g,4.71mmol)在EtOH(23.5mL)的溶液中。烧瓶的气氛用H2清洗和回填，反应混合物在室温在H2气氛下搅拌3小时。将约5g和20μL饱和NH4Cl水溶液加入反应混合物中。将混合物经柱过滤，其用MeOH冲洗。浓缩滤液，得到标题化合物，其不经进一步纯化而直接使用。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ6.87-6.85(m,1H),6.82(dd,J＝8.0,2.1Hz,1H),6.66(d,J＝8.0Hz,1H),4.16(dt,J＝13.4,2.4Hz,2H),2.82(br.s,2H),2.54(tt,J＝12.1,3.6Hz,1H),2.14(s,3H),1.74(ddd,J＝14.0,3.2,1.8Hz,2H),1.56-1.51(m,2H),1.47(s,9H)。中间体3-1.中间体3-1-A.7-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮按照Heterocycles,27(2),407-21；1988所述，将3-氯丙酸苯基酯(CAS#24552-27-0,7g,37.9mmol)和AlCl3(20.22g,152mmol)的化合物在100℃加热1小时，然后在180℃加热2小时，随后冷却到室温。随后将过量的AlCl3用1NHCI猝灭。将所得混合物用DCM萃取。将合并的有机层用水洗涤，通过相分离器。浓缩滤液，得到7-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ9.07(s,1H),7.47(t,J＝7.8Hz,1H),6.97–6.92(m,1H),6.78–6.74(m,1H),3.16-3.06(m,2H),2.78-2.68(m,2H)。中间体3-1-B.3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-4-基三氟甲磺酸酯0℃下将三氟甲磺酸酐(800μl,4.74mmol)逐滴加入中间体3-1-A(500mg,3.37mmol)和吡啶(820μl,10.14mmol)在DCM(7mL)的溶液中。将所得混悬液在0℃搅拌60分钟。将反应混合物用水猝灭，然后加入1NHCl(5mL)。将所得混合物通过相分离器，并将有机相浓缩，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z281.0(M+H)。中间体3-1-C.(±)-3-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-基三氟甲磺酸酯0℃下将硼氢化钠(126mg,3.33mmol)加入中间体3-1-B(932.1mg,3.33mmol)在MeOH(20mL)的溶液中。将该混合物在0℃搅拌1小时，并随后在水和DCM之间分配。将该混合物通过相分离器。浓缩有机层，得到标题化合物。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.34(t,J＝7.8Hz,1H),7.28(dd,J＝7.5,1.1Hz,1H),7.10(d,J＝8.0Hz,1H),5.57-5.45(m,1H),3.26-3.13(m,1H),2.96-2.84(m,1H),2.45–2.32(m,1H),2.18(d,J＝5.1Hz,1H),2.17-2.07(m,1H)。中间体3-1.(±)-3-((2-(吡啶-2-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基三氟甲磺酸酯室温下在氮气中将DIAD(150μl,0.771mmol)加入中间体3-1-C(164mg,0.581mmol)、中间体2-6(130mg,0.541mmol)和三正丁基磷(200μl,0.770mmol)在DCM(6mL)的混合物中。将反应混合物搅拌1小时，然后在DCM和半饱和盐水之间分配。将混合物通过分相器并浓缩有机层。所得残余物经快速柱色谱纯化，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z505.1(M+H)。中间体3-1-D.7-羟基-5-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮中间体3-1-D使用与中间体3-1-A相同的方法从3-氯丙酸间甲苯基酯(CAS#158304-80-4)开始合成。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.95(s,1H),6.80-6.72(m,1H),6.64–6.52(m,1H),3.08-3.03(m,2H),2.71-2.67(m,2H),2.38(s,3H)。中间体3-1-E.6-甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-4-基三氟甲磺酸酯中间体3-1-E使用与中间体3-1-B相同的方法从中间体3-1-D开始合成。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.25-7.21(m,1H),6.90(s,1H),3.11-3.02(m,2H),2.70-2.63(m,2H),2.41(s,3H)。中间体3-1-F.3-羟基-6-甲基-2,3-二氢-1H-茚-4-基三氟甲磺酸酯中间体3-1-F是使用与中间体3-1-C相同的方法从中间体3-1-E开始还原。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.09(s,1H),6.89(s,1H),5.47–5.42(m,1H),3.22–3.11(m,1H),2.89–2.78(m,1H),2.50–2.40(m,1H),2.38(s,3H),2.15–2.06(m,1H)。中间体3-2.以下化合物是使用与上文所述中间体3-1类似的方法制备，使用以下所示的适宜的起始原料。中间体3-3.中间体3-3-A.(±)-7-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-醇在0℃将硼氢化钠(0.090g,2.369mmol)加入7-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(CAS#125114-77-4；0.5g,2.37mmol)在MeOH(24mL)的溶液中。将该混合物在0℃搅拌1小时，然后加温至室温。在2小时后，反应混合物用水和DCM稀释，然后加入饱和氯化铵水溶液。然后将混合物通过分相器和将有机相浓缩，得到(±)-7-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-醇。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.41–7.33(m,1H),7.25–7.20(m,1H),7.15(t,J＝7.6Hz,1H),5.41–5.34(m,1H),3.30–3.17(m,1H),2.97–2.84(m,1H),2.51–2.35(m,1H),2.20–2.09(m,1H)。中间体3-3-B.(-)-R-7-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-醇室温下将三乙胺(1.45mL,10.42mmol)逐滴加入装有甲酸(1.018mL,26.5mmol)和搅拌棒的40mL小瓶中。通过控制滴加的速率将反应混合物的温度维持在45℃以下。加完后，将反应混合物在冰浴中冷却至0℃，并搅拌30分钟。然后将混合物加温至室温，并搅拌1小时。向该溶液中加入DMF(7mL)，然后加入7-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(4g,18.95mmol)和RuCl[(R,R)-Tsdpen](对伞花烃)(CAS#192139-92-7)(0.013g,0.021mmol)。将反应混合物在室温下搅拌40小时，然后加热至60℃再持续24小时。反应混合物冷却到室温，并在EtOAc和半饱和盐水之间分配。分离各层，并将水层用EtOAc萃取。将合并的有机层浓缩。将残余物吸附于硅胶上，并经快速柱色谱用100％DCM洗脱纯化，得到(-)-7-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-醇(>98％对映异构体过量)。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.41–7.33(m,1H),7.25–7.20(m,1H),7.15(t,J＝7.6Hz,1H),5.41–5.34(m,1H),3.30–3.17(m,1H),2.97–2.84(m,1H),2.51–2.35(m,1H),2.20–2.09(m,1H)。经X-射线单晶衍射确定(-)-R-7-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-醇的绝对立体化学。通过使用OD-H,10％IPA在CO2中的手性SFC测定7-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-醇的对映异构体过量；(-)-7-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-醇(tr＝4.87min)和(+)-7-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-醇(tr＝5.58min)。中间体3-3.a)(±)-(4-(4-((7-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-3-甲基苯基)哌啶-1-基)(环丙基)甲酮室温下将偶氮二甲酸二吗啉(CAS#10465-82-4；502mg,1.960mmol)加入中间体3-3-A(348mg,1.633mmol)、中间体2-3(508mg,1.960mmol)和三正丁基膦(509μl,1.960mmol)在THF(6.5mL)的溶液中。将该混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物在DCM和水之间分配，然后通过分相器。将加入有机层，将所得混合物浓缩。所得残余物通过硅胶快速柱色谱纯化，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z454.2(M+H)。中间体3-3.b)(+)-(S)-(4-(4-((7-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-3-甲基苯基)哌啶-1-基)(环丙基)甲酮将中间体3-3-B在中间体3-3.a)中所述的条件下进行与中间体2-3的反应，得到标题化合物，以>97％对映异构体过量MS(ESI+)m/z454.3(M+H)。通过使用OJ-H5-55％IPA梯度在CO2中、5mL/min的手性SFC测定(4-(4-((7-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-3-甲基苯基)哌啶-1-基)(环丙基)甲酮的对映异构体过量；(+)-(4-(4-((7-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-3-甲基苯基)哌啶-1-基)(环丙基)甲酮(tr＝2.38min)和(-)-(4-(4-((7-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-3-甲基苯基)哌啶-1-基)(环丙基)甲酮(tr＝2.70min)。中间体3-4.以下化合物是使用中间体3-3-A(外消旋物)或中间体3-3-B(>98％对映异构体过量)用上文所述中间体3-3.a)类似的方法制备，使用以下所示的适宜的起始原料。中间体3-5-A.a)(±)-(4-(4-((7-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基)-3-甲基苯基)哌啶-1-基)(环丙基)甲酮将7-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(160mg,0.759mmol)和中间体2-8(196mg,0.759mmol)在冰醋酸(3mL)中的溶液在室温下搅拌30分钟。然后在室温下加入三乙酰氧基硼氢化钠(161mg,0.759mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌1小时。加入另一部分的三乙酰氧基硼氢化钠(161mg,0.759mmol)，并将该混合物搅拌16小时。加入另一部分的三乙酰氧基硼氢化钠(161mg,0.759mmol)，然后将该混合物再搅拌2小时。将反应混合物倒入水(10mL)中，并通过加入33％NH4OH将混合物的pH调至～11。然后将所得混合物用EtOAc萃取两次。将合并的有机层浓缩。所得残余物经快速柱色谱纯化(0-40％EtOAc/庚烷梯度)，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z453.2(M+H)。中间体3-5-A.b)(+)-(4-(4-((7-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基)-3-甲基苯基)哌啶-1-基)(环丙基)甲酮和(-)-(4-(4-((7-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基)-3-甲基苯基)哌啶-1-基)(环丙基)甲酮(±)-(4-(4-((7-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基)-3-甲基苯基)哌啶-1-基)(环丙基)甲酮的对映异构体拆分是通过手性SFC使用OJ-H柱用25％MeOH在CO2中的溶液完成，得到(+)-(4-(4-((7-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基)-3-甲基苯基)哌啶-1-基)(环丙基)甲酮(tr＝2.93min)和(-)-(4-(4-((7-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基)-3-甲基苯基)哌啶-1-基)(环丙基)甲酮(tr＝3.58min)。中间体3-5-B.(±)-(4-(4-((7-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基)苯基)哌啶-1-基)(环丙基)甲酮标题化合物是按照与中间体3-5-A.a)所述类似的方法从中间体2-9开始制备。MS(ESI+)m/z439.2(M+H)。中间体3-5-C.(±)-4-(4-((7-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基)-3-甲基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯将7-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(400mg,2.00mmol)、4-(4-氨基-3-甲基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体2-13)(600mg,2.07mmol)和TsOH.H2O(50mg,0.263mmol)在甲苯/二甲基乙酰胺(20mL/5mL)中的混合物在回流条件下搅拌19小时，然后冷却至0℃，然后用CH2Cl2(10mL)稀释。然后向反应混合物中加入NaB(OAc)3H(1g,4.72mmol)，然后加入AcOH(2mL)。然后将混合物在0℃搅拌2小时，然后倒入H2O中。然后将混合物用EtOAc萃取。将有机萃取物连续用5％NaHCO3水溶液、H2O和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并随后浓缩。所得残余物用硅胶快速柱色谱纯化(庚烷/EtOAc＝1/0至85/15)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z485.3(M+H)。中间体3-5-D.(±)-4-(4-((7-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基)-2-乙基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯标题化合物是通过7-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-酮与4-(4-氨基-2-乙基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体2-10)按照中间体3-5-C合成中所述类似的方法反应来制备。MS(ESI+)m/z499.3(M+H)。中间体3-6.1-(3-(3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-4-基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯将Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2加合物(87mg,0.107mmol)加入7-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(225mg,1.066mmol)和中间体1-6-1(481mg,1.173mmol)在二噁烷(5mL)和2MK3PO4水溶液(1.1mL,2.132mmol)的混合物中。将反应混合物在80℃下在氮气氛中搅拌3小时。然后将反应混合物冷却到室温，并加入将所得混合物浓缩和残余物经快速柱色谱使用硅胶用0-50％EtOAc/庚烷梯度洗脱纯化，得到标题化合物。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.16(d,J＝0.8Hz,1H),7.69(t,J＝7.6Hz,1H),7.66–7.62(m,1H),7.61–7.55(m,2H),7.53–7.50(m,1H),7.50–7.45(m,1H),7.33–7.29(m,1H),4.36(q,J＝7.1Hz,2H),3.23–3.17(m,2H),2.72–2.66(m,2H),1.37(t,J＝7.1Hz,3H)。中间体3-7.5-甲基-1-(6-(3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯向中间体1-3(1.03g,3.31mmol)、二(频哪醇基)二硼(0.84g,3.31mmol)、KOAc(0.65g,6.61mmol)在二噁烷(11mL)的混合物中加入氯(2-二环己基膦基-2′,6′-二甲氧基-1,1′-联苯)[2-(2-氨基乙基苯基)]钯(II)-甲基叔丁基醚加合物(CAS#1028206-58-7；0.11g,0.165mmol)。然后将混合物在120℃微波辐射下搅拌45分钟。然后将该混合物中加入7-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(0.66g,3.14mmol)在二噁烷(11mL)中的溶液，然后加入碳酸钠(1M水溶液；8.3mL,8.27mmol)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2加合物(CAS#95464-05-4；0.14g,0.165mmol)。然后将整体混合物在微波辐射下在110℃搅拌30分钟。将加入反应混合物中，并将混合物浓缩。将残余物经快速柱色谱纯化(0-50％EtOAc/庚烷)，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z362.3(M+H)。中间体3-8.以下化合物是使用与上述中间体3-7类似的方法用适合的起始原料制备。中间体3-9.(±)-(4-(4-((4-溴-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)氨基)-3-甲基苯基)哌啶-1-基)(环丙基)甲酮室温下将氰基硼氢化钠(377mg,6.00mmol)加入中间体2-8(776mg,3.00mmol)、4-溴苯并呋喃-3(2H)-酮(CAS#1020966-78-2；640mg,3.00mmol)和AcOH(860μl,15.00mmol)在MeOH(15mL)的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌6小时，然后加入另一部分的氰基硼氢化钠(377mg,6.00mmol)。搅拌共24小时后，将反应混合物在CH2Cl2和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。将有机层通过相分离器，并在上浓缩滤液。将残余物经硅胶快速色谱纯化，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z457.3(M+H)。中间体3-10.(±)-4-(4-((4-溴-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)氨基)-2-乙基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯标题化合物是按照合成中间体3-5-C所述类似的方法从4-溴-苯并呋喃-1-酮和4-(4-氨基-2-乙基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体2-10)开始合成，但使用NaCNBH3代替NaB(OAc)3H。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.15-7.03(m,3H),6.82(d,J＝8.4Hz,1H),6.46-6.44(m,2H),5.07-5.06(m,1H),4.67-4.63(m,1H),4.58-4.55(m,1H),4.24(br.s,2H),3.93(br.s,1H),2.78-2.70(m,3H),2.62(q,J＝7.6,15.2Hz,2H),1.72-1.58(m,4H),1.49(s,9H),1.26(t,J＝7.2Hz,3H)。中间体3-11.(±)-4-(4-((4-溴-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)氨基)-3-甲基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯标题化合物是按照如合成中间体3-5-C所述类似的方法从4-溴-苯并呋喃-1-酮和4-(4-氨基-3-甲基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体2-13)开始合成，但使用NaCNBH3代替NaB(OAc)3H。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.17-7.08(m,2H),6.99-6.95(m,2H),6.84(d,J＝7.6Hz,1H),6.45(d,J＝8.4Hz,1H),5.07(d,J＝3.2Hz,1H),4.71(dd,J＝6.8,9.2Hz,1H),4.55(dd,J＝2.8,9.6Hz,1H),4.22(br.s,2H),3.85(s,1H),2.78(br.s,2H),2.57-2.51(m,1H),2.12(s,3H),1.79(d,J＝12.8Hz,2H),1.63-1.59(m,2H),1.48(s,9H)。中间体3-12.中间体3-12-A.2-氯-5',6'-二氢-[3,4'-联吡啶]-1'(2'H)-甲酸叔丁酯向3-溴-2-氯吡啶(CAS#52200-48-3,2.89g,15mmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(CAS#286961-14-6,4.87g,15.75mmol)在甲苯(100mL)/乙醇(15mL)的溶液中加入2NNa2CO3溶液(22.5mL,45.0mmol)和Pd(PPh3)4(0.87g,0.75mmol)。然后将混合物120℃搅拌2小时，随后冷却至室温。将反应混合物用盐水稀释，并用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，并用Na2SO4干燥，过滤并随后浓缩。所得残余物用硅胶快速柱色谱纯化(庚烷/EtOAc＝1/0至1/2)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z295.1,297.1(M+H)。中间体3-12-B.2-乙基-5',6'-二氢-[3,4'-联吡啶]-1'(2'H)-甲酸叔丁酯向2-氯-5',6'-二氢-[3,4'-联吡啶]-1'(2'H)-甲酸叔丁酯(1g,3.39mmol)在THF(20mL)的溶液中加入Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2加合物(0.208g,0.254mmol)和K2CO3固体(1.407g,10.18mmol)，然后加入二乙基锌(15％w/w在甲苯中的溶液,10.68mL)。然后将混合物在室温下搅拌1小时，然后在50℃搅拌3小时。将反应物在0℃用饱和NH4Cl水溶液猝灭。然后将混合物用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并随后浓缩。所得残余物用硅胶快速柱色谱纯化(庚烷/EtOAc＝1/0到0/1)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z289.6(M+H)。中间体3-12-C.4-(2-乙基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯将2-乙基-5',6'-二氢-[3,4'-联吡啶]-1'(2'H)-甲酸叔丁酯(810mg,2.81mmol)和Pd/C10％湿重(299mg,0.281mmol)在MeOH(20mL)中的混合物在室温下在氢气氛中搅拌0.5小时。随后将反应混合物通过层过滤，将其用MeOH冲洗。浓缩滤液得到标题化合物。MS(ESI+)m/z291.4(M+H)。中间体3-12-D.3-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-2-乙基吡啶1-氧化物向4-(2-乙基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(350mg,1.2mmol)在氯仿(15mL)的溶液中加入m-CPBA(77％纯度,520mg,3.0mmol)。然后将反应混合物在室温下搅拌0.5小时。然后将反应物用1NNa2S2O3和饱和NaHCO3水溶液猝灭。然后向该混合物中加入饱和NaHCO3水溶液。随后将反应混合物用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，并用Na2SO4干燥，过滤并随后浓缩。将所得残余物吸附在硅胶上，将其经硅胶快速柱色谱(0到15％MeOH在CH2Cl2中的溶液)纯化，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z307.2(M+H)。中间体3-12.(±)-4-(6-((7-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基)-2-乙基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯向7-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-胺(ACSMed.Chem.Lett.2011,2,565-570)(346mg,1.63mmol)和3-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-2-乙基吡啶1-氧化物(250mg,0.816mmol)和DIPEA(143μL,0.816mmol)在CH2Cl2(5mL)的溶液中加入PyBrOP(761mg,1.632mmol)。将反应物在室温下搅拌76小时。将反应物用1N的柠檬酸溶液猝灭。然后分离两层。将水层用CH2Cl2萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，并用Na2SO4干燥，过滤并随后浓缩。将所得残余物吸附于硅胶上，并经硅胶柱色谱纯化(0至60％EtOAc在CH2Cl2中的溶液)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z499.9(M+H)。中间体4-1.中间体4-1-A.1-(6-(1H-吲哚-7-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯将二(三苯基膦)钯(II)二氯化物(CAS#13965-03-2,46.2mg,0.066mmol)加入7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚(CAS#642494-37-9；448mg,1.842mmol)和中间体1-1(600mg,1.648mmol)在乙腈(8.0mL)和1.0MNa2CO3(5.27mL,5.27mmol)的溶液中。将反应混合物密封，并在70℃搅拌16小时，然后将其冷却到室温。随后将反应混合物通过层过滤。将滤液用EtOAc稀释，并将有机层连续用H2O和盐水洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并随后浓缩。所得残余物经快速柱色谱在硅胶上纯化(庚烷/EtOAc＝100/0至50/50)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z401.1(M+H)。中间体4-1.1-(6-(二氢吲哚-7-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯将三乙基硅(CAS#617-86-7；1.08g,9.24mmol)和TFA(1.05g,9.24mmol)加入中间体4-1-A(370mg,0.924mmol)在二氯甲烷(5mL)的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌24小时，随后浓缩。将所得残余物在EtOAc和饱和NaHCO3溶液之间分配。将分离的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并随后浓缩。所得残余物经快速柱色谱在硅胶上纯化(庚烷/EtOAc＝100/0至50/50)得到标题化合物。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(s,1H)7.80-8.02(m,2H)7.51(d,J＝8.08Hz,1H)7.40(d,J＝7.45Hz,1H)7.14(d,J＝7.20Hz,1H)6.71(t,J＝7.58Hz,1H)4.40(q,J＝7.07Hz,2H)3.67(t,J＝8.46Hz,2H)3.07(t,J＝8.40Hz,2H)1.40(t,J＝7.14Hz,3H)。中间体4-2.中间体4-2-A.1-(6-(1H-吲哚-7-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯将二(三苯基膦)钯(II)二氯化物(0.11g,0.154mmol)加入7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚(0.84g,3.45mmol)和中间体1-4-2(1g,3.08mmol)在乙腈(16mL)和1.0MNa2CO3(9.25mL,9.25mmol)的溶液中。将反应混合物密封，并在70℃搅拌16小时。然后将混合物冷却到室温，然后通过层过滤。将滤液用EtOAc稀释，并将有机层连续用H2O和盐水洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并随后浓缩。所得残余物经快速柱色谱在硅胶上纯化(0-50％EtOAc/庚烷梯度)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z361.3(M+H)。中间体4-2.5-乙基-1-(6-(二氢吲哚-7-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯将三乙基硅(2.7mL,17mmol)和TFA(1.3mL,17mmol)加入中间体4-2-A(611mg,1.7mmol)在二氯甲烷(10mL)的溶液中。将混合物在室温下搅拌24小时，随后浓缩。将所得残余物在EtOAc和饱和NaHCO3溶液之间分配。将分离的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并随后浓缩。所得残余物用硅胶快速柱色谱纯化(0-50％EtOAc/庚烷梯度)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z363.3(M+H)。中间体5-1.中间体5-1-A.4-(2-乙基-4-(甲氧基羰基)苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯向4-溴-3-乙基苯甲酸甲酯(CAS#1008769-90-1)(1.4g,5.76mmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(CAS#286961-14-6,2.32g,7.49mmol)在DMF(20mL)的混合物中加入2.0M磷酸钾水溶液(8.64mL,17.28mmol)，然后加入Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2加合物(260mg,0.317mmol)。将该混合物在110℃搅拌2.0小时，随后冷却至室温。将反应混合物通过层过滤。将滤液用EtOAc稀释。然后将有机层用H2O洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并随后浓缩。所得残余物用硅胶快速柱色谱纯化(0-50％EtOAc/庚烷梯度)得到标题化合物。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.90(s,1H)7.81(dd,J＝7.96,1.52Hz,1H)7.12(d,J＝7.96Hz,1H)5.57(br.s.,1H)4.04(br.s.,2H)3.91(s,3H)3.63(t,J＝5.49Hz,2H)2.65(q,J＝7.58Hz,2H)2.34(br.s.,2H)1.51(s,9H)1.22(t,J＝7.58Hz,3H)。中间体5-1-B.4-(2-乙基-4-(甲氧基羰基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯将中间体5-1-A(1.75g,5.07mmol)和10％Pd/C(175mg)在EtOH(200mL)中的混合物在H2气氛中在室温下搅拌2小时。随后将反应混合物通过层过滤，随后将其用EtOH冲洗。随后浓缩滤液，直接得到标题化合物。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.81-7.88(m,2H)7.23-7.26(m,1H)4.27(br.s.,2H)3.90(s,3H)2.88-2.99(m,1H)2.82(t,J＝11.75Hz,2H)2.73(q,J＝7.49Hz,2H)1.59-1.78(m,4H)1.49(s,9H)1.23-1.27(t,J＝8.0Hz,3H)。中间体5-1.4-(2-乙基-4-(羟基甲基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯向中间体5-1-B(1.3g,3.74mmol)在THF(16mL)的溶液中逐滴加入1.0M氢化铝锂在THF中的溶液(4.5mL,4.5mmol)。然后将混合物在0℃搅拌1小时。将反应物用0.5MNaOH溶液猝灭，然后用H2O和EtOAc稀释。然后将混合物通过层过滤。然后分离有机相。将有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。所得残余物用硅胶快速柱色谱纯化(0-50％EtOAc/庚烷梯度)得到标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.98-7.19(m,3H)5.02(t,J＝5.68Hz,1H)4.41(d,J＝5.68Hz,2H)4.07(d,J＝12.00Hz,2H)2.77-2.96(m,3H)2.64(q,J＝7.49Hz,2H)1.58-1.68(m,2H)1.45-1.55(m,2H)1.37-1.44(m,9H)1.15(t,J＝7.52Hz,3H)。中间体5-2.4-(4-(溴甲基)-2-乙基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯将三苯基膦(723mg,2.76mmol)和CBr4(916mg,2.76mmol)加入中间体5-1(840mg,2.63mmol)在二氯甲烷(14mL)的溶液中。然后将混合物在室温下搅拌16小时，随后浓缩。所得残余物经快速柱色谱纯化(0-20％EtOAc/庚烷梯度)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z326.2(M-tBu+2H)。中间体5-3.中间体5-3-A.3-乙基-4-(哌啶-4-基)苯甲酸甲酯将中间体5-1-B(3.5g,10.1mmol)和TFA(10mL)在CH2Cl2(100mL)中的混合物在室温下搅拌0.5小时，随后浓缩。将所得残余物溶于CH2Cl2中，随后将其连续用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并随后浓缩，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z248.3(M+H)。中间体5-3-B.4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯甲酸甲酯0℃下向中间体5-3-A(2.23g,9.02mmol)和三乙胺(1.89mL,13.5mmol)在CH2Cl2(50mL)的溶液中加入环丙烷甲酰氯(1.13g,10.8mmol)。然后将混合物在室温下搅拌1.5小时。将反应物用饱和NaHCO3水溶液猝灭。然后将混合物用CH2Cl2萃取两次。然后将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并随后浓缩。所得残余物用硅胶快速柱色谱纯化(庚烷/EtOAc＝1/0至0/1)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z316.4(M+H)。中间体5-3-C.环丙基(4-(2-乙基-4-(羟基甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮0℃下向中间体5-3-B(4.2g,13.3mmol)在THF(50mL)的溶液中加入LiBH4(2M在THF中的溶液,20ml,40mmol)，然后加入MeOH(3.2mL)。然后将混合物在室温下搅拌2小时，并随后在60℃下搅拌2小时。将反应物用饱和NH4Cl水溶液在0℃猝灭。将混合物浓缩，然后用盐水洗涤，然后用EtOAc萃取三次。将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤并随后浓缩。所得残余物用硅胶快速柱色谱纯化(庚烷/EtOAc＝1/0至0/1)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z288.3(M+H)。中间体5-3.(4-(4-(溴甲基)-2-乙基苯基)哌啶-1-基)(环丙基)甲酮向中间体5-3-C(600mg,2.09mmol)在CH2Cl2(20mL)的溶液中加入CBr4(1.04g,3.13mmol)，然后加入PPh3(0.82g,3.13mmol)。然后将混合物在室温下搅拌24小时。将该混合物用CH2Cl2稀释，然后用盐水洗涤两次，用MgSO4干燥，过滤并随后浓缩。所得残余物用硅胶快速柱色谱纯化(庚烷/EtOAc)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z350.3,352.1(M+H)。中间体5-4.4-(4-(羟基甲基)-3-甲基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯标题化合物是按照合成中间体5-1所述方法从4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(CAS#148547-19-7)开始合成。MS(ESI+)m/z306.2(M+H)。中间体5-5.4-(4-(溴甲基)-3-甲基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯标题化合物是按照合成中间体5-2所述方法从中间体5-4开始合成。MS(ESI+)m/z368.3(M+H)。中间体5-6.(4-(4-(溴甲基)-3-甲基苯基)哌啶-1-基)(环丙基)甲酮标题化合物是按照合成中间体5-3所述方法从4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯开始合成。MS(ESI+)m/z336.1(M+H)。中间体6-1.中间体6-1-A.4-(4-甲酰基-3-甲基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯向4-(4-(羟基甲基)-3-甲基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯、中间体5-4(1.04g,3.41mmol)和H2O(0.06mL,3.41mmol)在CH2Cl2(34mL)的混合物中加入Dess-Martin过碘烷(1.59g,3.75mmol)。然后将混合物在室温下搅拌1.5小时。将反应混合物用1NNaOH(15mL)稀释，然后用CH2Cl2萃取。将有机层通过相分离器，随后浓缩。所得残余物经硅胶快速色谱纯化得到标题化合物。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.24(s,1H),7.77(d,J＝7.9Hz,1H),7.22(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),7.15-7.08(m,1H),4.36-4.22(m,2H),2.89-2.76(m,2H),2.76-2.62(m,4H),1.89-1.78(m,2H),1.71-1.60(m,2H),1.51(s,9H)。中间体6-1-B.(7-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)三苯基溴化鏻将7-甲氧基茚满-1-醇(CAS#34985-44-9)(0.86g,5.23mmol)和三苯基膦氢溴酸盐(1.85g,5.23mmol)在甲苯(10.5ml)中的混合物在90℃搅拌16小时，随后冷却至室温。倒出所得异质混合物的溶剂，然后将乙醚加入该混合物中，随后将其在室温下搅拌0.5小时。经过滤收集所得固体，然后用乙醚洗涤，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z409.3(M-Br)。中间体6-1-C.4-(4-((7-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-亚基)甲基)-3-甲基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯室温下向(7-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)三苯基溴化鏻(1.22g,2.50mmol)在THF(12.5mL)的溶液中加入叔丁醇钾(1M的THF溶液)(2.74mL,2.74mmol)。将混合物在室温下搅拌0.5小时。然后向反应混合物中加入4-(4-甲酰基-3-甲基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.75g,2.49mmol)在THF(12.5mL)中的溶液。然后将混合物在70℃搅拌16小时。然后将反应混合物用CH2Cl2稀释，然后用半饱和NH4Cl洗涤。将有机层通过相分离器，随后浓缩。所得残余物经硅胶快速色谱纯化得到标题化合物。MS(ESI+)m/z434.3(M+H)。中间体6-1-D.(±)-4-(4-((7-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)甲基)-3-甲基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯将4-(4-((7-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-亚基)甲基)-3-甲基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.72g,1.67mmol)和Pd/C(10％,0.09g,0.83mmol)在MeOH/EtOAc(20mL/2mL)中的混合物在室温下在H2气氛中搅拌3小时。将反应混合物通过层过滤，将其用MeOH冲洗。浓缩滤液得到标题化合物。MS(ESI+)m/z380.3(M-tBu+2H)。中间体6-1-E.(±)-4-(4-((7-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)甲基)-3-甲基苯基)哌啶0℃下向4-(4-((7-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)甲基)-3-甲基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.3mg,0.68mmol)在MeOH(2mL)的溶液中加入4MHCl在二噁烷中的溶液)(0.34mL,1.37mmol)。然后将混合物在室温下搅拌小时。将反应物用1MNa2CO3水溶液(约1.5mL)猝灭。然后将混合物用CH2Cl2萃取两次。将合并的有机层通过相分离器，随后浓缩，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z336.3(M+H)。中间体6-1-F.(±)-环丙基(4-(4-((7-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)甲基)-3-甲基苯基)哌啶-1-基)甲酮0℃下向4-(4-((7-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)甲基)-3-甲基苯基)哌啶(79mg,0.235mmol)和DIPEA(82μL,0.471mmol)在CH2Cl2(2.4mL)的溶液中加入环丙烷甲酰氯(23.5μL,0.259mmol)。将该混合物在0℃搅拌2小时，然后用CH2Cl2稀释。然后将有机层用H2O洗涤，并通过相分离器，随后浓缩，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z404.3(M+H)。中间体6-1-G.(±)-环丙基(4-(4-((7-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)甲基)-3-甲基苯基)哌啶-1-基)甲酮-78℃下向环丙基(4-(4-((7-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)甲基)-3-甲基苯基)哌啶-1-基)甲酮(270mg,0.67mmol)在CH2Cl2(6.7mL)的溶液中加入BBr3在CH2Cl2中的溶液(1.34mL,1.34mmol)。然后将混合物0℃搅拌1小时。将反应物用CH2Cl2和饱和NaHCO3水溶液的混合物猝灭。将有机层通过相分离器，随后浓缩，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z390.3(M+H)。中间体6-1.(±)-3-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苄基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基三氟甲磺酸酯0℃下向环丙基(4-(4-((7-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)甲基)-3-甲基苯基)哌啶-1-基)甲酮(156mg,0.40mmol)和吡啶(97μL,1.20mmol)在CH2Cl2(4.0mL)的溶液中加入Tf2O(95μL,0.56mmol)。然后将混合物在0℃搅拌1.5小时。将反应物用1NHCl和CH2Cl2的混合物猝灭。将有机层用饱和NaHCO3水溶液洗涤，然后通过相分离器，并浓缩，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z522.3(M+H)。中间体6-2.中间体6-2-A(±)-4-(2-乙基-4-((7-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)甲基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯标题化合物按照中间体6-1(即6-1-A→6-1-B→6-1-C→6-1-D)合成中所述类似的方法合成，但使用4-(2-乙基-4-(羟基甲基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体5-1)代替中间体5-4。MS(ESI+)m/z450.3(M+H)。中间体6-2(±)-3-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苄基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基三氟甲磺酸酯标题化合物按照中间体6-1(即6-1-D→6-1-E→6-1-F→6-1-G→6-1)合成中所述类似的方法从(±)-4-(2-乙基-4-((7-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)甲基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体6-2-A)合成。MS(ESI+)m/z536.2(M+H)。中间体6-3中间体6-3-A.(±)-3-(3-乙基-4-(哌啶-4-基)苄基)-2,3-二氢-1H-茚-4-醇-78℃下向4-(2-乙基-4-((7-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)甲基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体6-2-A)(1.52g,3.38mmol)在CH2Cl2(34mL)的溶液中加入BBr3在CH2Cl2中的溶液(1M,10mL,10mmol)。将该混合物在0℃搅拌1小时，然后用CH2Cl2稀释。随后将反应物用饱和NaHCO3水溶液小心猝灭。将有机层连续用H2O和盐水洗涤，然后通过分相器。浓缩有机层，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z336.5(M+H)。中间体6-3-B.(±)-4-(2-乙基-4-((7-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)甲基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯0℃下向(±)-3-(3-乙基-4-(哌啶-4-基)苄基)-2,3-二氢-1H-茚-4-醇(1.14g,3.40mmol)和Boc2O(0.89g,4.08mmol)在THF(17mL)的溶液中加入三乙胺(0.71mL,5.1mmol)。将该混合物搅拌0.5小时，然后用EtOAc稀释。然后将该混合物用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将水层用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，然后通过相分离器，并浓缩。将所得残余物用硅胶快速柱色谱纯化得到标题化合物。MS(ESI+)m/z380.2(M-tBu+2H)。中间体6-3.(±)-4-(2-乙基-4-((7-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)甲基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯0℃下向(±)-4-(2-乙基-4-((7-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)甲基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(540mg,1.24mmol)和吡啶(0.30mL,3.72mmol)在CH2Cl2(12.4mL)的溶液中逐滴加入Tf2O(0.29mL,1.73mmol)。将该混合物在相同温度下搅拌1小时。将反应混合物用CH2Cl2稀释，然后连续用1NHCl和饱和NaHCO3溶液洗涤。然后将有机层通过分相器，并浓缩，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z512.2(M-tBu+2H)。中间体6-4.(±)-4-(3-甲基-4-((7-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)甲基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯标题化合物是按照合成中间体6-3中所述类似的方法合成，但使用(±)-4-(4-((7-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)甲基)-3-甲基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体6-1-D)。MS(ESI+)m/z554.2(M+H)。实施例1.实施例1-A.(±)-1-(3-(3-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯将Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2加合物(17.79mg,0.022mmol)加入中间体3-3.a)(99mg,0.218mmol)和中间体1-6-1(98mg,0.240mmol)在二噁烷(1.0mL)和K3PO4(2M的水溶液；218μl,0.436mmol)的混合物中。将反应混合物在80℃下在氮气氛中搅拌1小时，随后冷却至室温。加入并将所得混合物浓缩。将残余物经快速柱色谱用硅胶以0-50％EtOAc/庚烷梯度洗脱纯化，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z658.4(M+H)。实施例1.a)(±)-1-(3-(3-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸将LiOH(1M水溶液；0.785mL,0.785mmol)逐滴加入实施例1-A(103.2mg,0.157mmol)在MeOH(0.78mL)和THF(0.78mL)中的溶液，并将所得混合物在室温下搅拌3小时。将1NHCl(0.79mL)加入，猝灭过量的碱，并随后将所得混合物在水和EtOAc之间分配。将水层用EtOAc萃取。将合并的有机层浓缩。将所得残余物经反相HPLC(HC-B)纯化，得到标题化合物。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.95(s,1H),7.73–7.67(m,2H),7.52(t,J＝7.8Hz,1H),7.49–7.43(m,1H),7.42–7.32(m,3H),6.92–6.86(m,1H),6.86–6.82(m,1H),6.74(d,J＝8.4Hz,1H),5.59(d,J＝4.9Hz,1H),4.64(d,J＝13.1Hz,1H),4.45(d,J＝13.5Hz,1H),3.25–3.16(m,2H),3.00–2.91(m,1H),2.78–2.63(m,2H),2.34–2.21(m,2H),2.05–1.96(m,1H),1.96–1.88(m,4H),1.88–1.79(m,1H),1.67–1.41(m,2H),0.94–0.86(m,2H),0.86–0.79(m,2H)。HRMS；计算值C36H35F3N3O4(M+H)630.2580，实测值630.2615。实施例1.b)(+)-1-(3-(3-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸和(-)-1-(3-(3-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(±)-1-(3-(3-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸的对映异构体拆分是通过手性SFC用AD-H柱用20％(5mMNH4OH在2-丙醇中的溶液)在CO2中的溶液完成，得到(+)-1-(3-(3-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(tr＝5.85min)和(-)-1-(3-(3-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(tr＝6.95min)。实施例2.实施例2-A.(+)-(S)-1-(3-(3-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯实施例2-A是按照实施例1-A中所述方法使用中间体3-3.b)和中间体1-5制备，得到(+)-1-(3-(3-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯。MS(ESI+)m/z604.4(M+H)。实施例2.(+)-(S)-1-(3-(3-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸室温下将LiOH(2M水溶液；760μl,1.52mmol)逐滴加入实施例2-A(92mg,0.152mmol)在MeOH(1.5mL)和THF(1.5mL)中的溶液，并随后加热至50℃持续6小时。将反应混合物冷却到室温，并加入1.55mL1NHCl，将该混合物在EtOAc和水之间分配。将水层用EtOAc萃取，并将合并的有机层浓缩。将残余物经反相HPLC(HC-B)纯化，得到标题化合物。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.85(s,1H),7.64–7.59(m,2H),7.52(t,J＝7.8Hz,1H),7.45(t,J＝7.5Hz,1H),7.41–7.37(m,1H),7.36–7.30(m,2H),6.91–6.86(m,1H),6.85–6.83(m,1H),6.75(d,J＝8.4Hz,1H),5.72–5.67(m,1H),4.64(d,J＝12.1Hz,1H),4.45(d,J＝13.3Hz,1H),3.23(d,J＝8.6Hz,2H),3.01–2.92(m,1H),2.79–2.64(m,2H),2.44–2.33(m,1H),2.23–2.16(m,1H),2.15(s,3H),2.05–1.97(m,1H),1.97–1.77(m,5H),1.67–1.43(m,2H),0.93–0.85(m,2H),0.85–0.79(m,2H)。HRMS；计算值C36H38N3O4(M+H)576.2862，实测值576.2864。实施例3.实施例3-A.a).(±)-1-(6-(3-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯将氯(2-二环己基膦基-2′,6′-二甲氧基-1,1′-联苯)[2-(2-氨基乙基苯基)]钯(II)-甲基叔丁基醚加合物(CAS#1028206-58-7；4.37mg,6.49μmol)加入中间体1-2-1(62.3mg,0.195mmol)、二(频哪醇基)二硼(49.5mg,0.195mmol)和KOAc(38.2mg,0.390mmol)在二噁烷(0.65mL)的混合物中，并在顶部空间用N2冲扫。将反应混合物在120℃在微波辐射下加热45分钟。将反应混合物冷却到室温，并加入中间体3-3.a)(59mg,0.130mmol)在二噁烷(0.65mL)中的溶液，然后加入碳酸钠(1M水溶液；195μl,0.195mmol)和氯(2-二环己基膦基-2′,6′-二甲氧基-1,1′-联苯)[2-(2-氨基乙基苯基)]钯(II)-甲基叔丁基醚加合物(CAS#1028206-58-7；4.37mg,6.49μmol)。将反应混合物加热到110℃在微波辐射下持续30分钟。将加入反应混合物，并将混合物浓缩。将所得残余物用快速柱色谱(0-50％EtOAc/庚烷梯度)纯化，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z659.4(M+H)。实施例3-A.b).(+)-1-(6-(3-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯和(-)-1-(6-(3-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(±)-1-(6-(3-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯对映异构体拆分通过手性SFC用OJ-H柱以5％至55％MeOH在CO2中的梯度完成，得到(+)-1-(6-(3-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(tr＝2.02min)和(-)-1-(6-(3-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(tr＝2.19min)。实施例3a.(+)-1-(6-(3-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸室温下将LiOH(1M水溶液,660μL,0.660mmol)加入实施例3-A.b)((+)-异构体,tr＝2.02min)(87mg,0.132mmol)在MeOH(1.3mL)和THF(1.3mL)中的溶液，并将反应混合物在室温下搅拌4小时。将HCl(1M水溶液,660μL,0.66mmol)加入反应混合物中，并将所得混悬液用EtOAc萃取两次。将合并的有机层浓缩。将所得残余物经RP-HPLC(HC-B)纯化，得到标题化合物。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.97(s,1H),7.93(t,J＝7.9Hz,1H),7.82–7.78(m,1H),7.68–7.63(m,1H),7.55–7.51(m,1H),7.47(t,J＝7.5Hz,1H),7.45–7.41(m,1H),6.82–6.75(m,2H),6.69(d,J＝8.2Hz,1H),6.39–6.34(m,1H),4.64(d,J＝13.0Hz,1H),4.45(d,J＝13.6Hz,1H),3.24–3.16(m,2H),3.05–2.95(m,1H),2.78–2.64(m,2H),2.59–2.47(m,1H),2.18–2.08(m,1H),2.05–1.97(m,1H),1.92(d,J＝13.1Hz,1H),1.84(d,J＝13.5Hz,1H),1.63(s,3H),1.61–1.44(m,2H),0.93–0.86(m,2H),0.86–0.78(m,2H)。HRMS；计算值C35H34F3N4O4(M+H)631.2532，实测值631.2572。实施例3b.(-)-1-(6-(3-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸将实施例3-A.b)中的(-)-异构体(tr＝2.19min)按照如实施例1.a)中所述方法皂化，并随后经反相HPLC(HC-B)纯化，得到标题化合物。1HNMR和HRMS数据基本上与实施例3a相同。实施例4.实施例4-A.a).(±)-1-(6-(3-((2-(吡啶-2-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯实施例4-A.a)按照如实施例3-A中所述方法使用中间体1-2-1和中间体3-1制备，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z640.2(M+H)。实施例4-A.b).(+)-1-(6-(3-((2-(吡啶-2-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯和(-)-1-(6-(3-((2-(吡啶-2-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(±)-1-(6-(3-((2-(吡啶-2-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯对映异构体拆分是通过手性SFC用AD-H柱以5％至55％IPA在CO2中的梯度完成，得到(-)-1-(6-(3-((2-(吡啶-2-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(tr＝3.01min)和(+)-1-(6-(3-((2-(吡啶-2-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(tr＝3.42min)。实施例4a.(+)-1-(6-(3-((2-(吡啶-2-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸0℃下将LiOH(水溶液)(457μL,0.915mmol)逐滴加入实施例4-A.b)((+)-异构体,tr＝3.42min)(117mg,0.183mmol)在THF(0.9mL)的溶液中。将该混合物在0℃搅拌1小时。将MeOH(0.9mL)加入该混合物中，然后将该混合物加温至室温，并搅拌1小时。将1NHCl(0.92mL)加入反应混合物，并将所得混悬液用EtOAc萃取两次。将合并的有机层浓缩。将所得残余物经RP-HPLC(HC-B)纯化，得到标题化合物。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.61–8.54(m,1H),7.96–7.85(m,2H),7.82–7.77(m,2H),7.70–7.60(m,2H),7.52–7.37(m,4H),6.76(d,J＝8.4Hz,1H),6.46(d,J＝2.5Hz,1H),6.45–6.40(m,1H),6.37–6.32(m,1H),4.12(s,2H),3.86(s,2H),3.19(dd,J＝16.0,8.0Hz,1H),3.10–3.02(m,2H),3.02–2.93(m,1H),2.93–2.86(m,2H),2.52–2.38(m,1H),2.22–2.12(m,1H)。HRMS；计算值C34H29F3N5O3(M+H)612.2222，实测值612.2199。实施例4b.(-)-1-(6-(3-((2-(吡啶-2-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸将实施例4-A.b)的(-)-异构体(tr＝3.01min)按照实施例4a中所述方法皂化，并用反相HPLC(HC-B)纯化，得到标题化合物。1HNMR和HRMS数据基本上与实施例4a相同。实施例5.以下化合物使用如上文实施例3和/或实施例4中所述类似的方法用适合的起始原料制备。实施例6.实施例6-A.(±)-1-(3-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯将中间体3-5-A.a)(150mg,0.232mmol)和中间体1-6-1(95mg,0.232mmol)在CH3CN(1.2mL)中的混合物与K3PO4水溶液(2M水溶液；232μl,0.463mmol)的混合物用缓慢的氮气流脱气5分钟。然后将Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2加合物(18.9mg,0.023mmol)加入该溶液中，并将反应混合物在80℃在氮气氛中加热3小时。将反应混合物过滤，并将洗脱液直接经反相HPLC纯化，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z657.3(M+H)。实施例6.a)(±)-1-(3-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸将实施例6-A(195mg,0.297mmol)溶于MeOH(3.0mL)和THF(3.0mL)中，并随后在室温下逐滴加入LiOH(2M水溶液)(1.485mL,1.485mmol)，并在室温下搅拌3小时。加入1NHCl(1.5mL)，并将该混合物在EtOAc和水之间分配。将水层用EtOAc萃取，并将合并的有机层浓缩，得到标题化合物，将其经反相HPLC(HC-B)纯化。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.97(d,J＝0.8Hz,1H),7.76(t,J＝1.9Hz,1H),7.72–7.67(m,1H),7.47(t,J＝7.9Hz,1H),7.43–7.38(m,1H),7.38–7.30(m,3H),6.84–6.79(m,1H),6.75–6.73(m,1H),6.50(d,J＝8.2Hz,1H),5.05–4.99(m,1H),4.62(d,J＝12.9Hz,1H),4.43(d,J＝13.5Hz,1H),3.26–3.18(m,2H),2.99–2.88(m,1H),2.77–2.58(m,2H),2.40–2.28(m,1H),2.14–2.05(m,1H),2.04–1.96(m,1H),1.89(d,J＝13.3Hz,1H),1.84–1.76(m,4H),1.65–1.40(m,2H),0.94–0.77(m,4H)。HRMS；计算值C36H36F3N4O3(M+H)629.2740，实测值629.2668。实施例6.b)(+)-1-(3-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸和(-)-1-(3-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(±)-1-(3-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸的对映异构体拆分是通过手性SFC使用AD-H柱以25％MeOH在CO2中的溶液完成，得到(-)-1-(3-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(tr＝2.30min)和(+)-1-(3-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(tr＝3.05min)。实施例7.实施例7-A.a).(±)-1-(6-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯将Dean-Stark分水器装入包含中间体2-8(286mg,1.107mmol)、中间体3-7(400mg,1.107mmol)和TsOH(21mg,0.111mmol)在无水甲苯(12mL)中的溶液的烧瓶中。将反应混合物在130℃加热22小时，并在此将混合物浓缩。将粗的残余物再次溶于无水EtOH(12mL)中，并冷却至0℃。将硼氢化钠(42mg,1.107mmol)加入该冷却溶液中，并将反应混合物在0℃搅拌1.5小时。将反应混合物用水和饱和氯化铵水溶液猝灭。将水层用CH2Cl2萃取两次。将加入合并的有机层，并将混合物浓缩。所得残余物经快速柱色谱纯化(0-50％EtOAc/庚烷梯度)，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z604.4(M+H)。实施例7-A.b)(+)-1-(6-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯和(-)-1-(6-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(±)-1-(6-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯的对映异构体拆分是通过手性SFC用AD-H柱以5％至55％IPA在CO2中的梯度完成，得到(+)-1-(6-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(tr＝4.24min)和(-)-1-(6-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(tr＝4.55min)。实施例7a.(+)-1-(6-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸室温下将LiOH(1M水溶液；2.8mL,2.8mmol)逐滴加入实施例7-A.b)((+)-异构体,tr＝4.24min)(168mg,0.278mmol)在MeOH(2.8mL)和THF(2.8mL)的溶液中，并将反应混合物加热到50℃持续2小时。完成后，将反应混合物冷却到室温，并加入2.9mL1MHCl。将所得混合物用EtOAc萃取，并将合并的有机层浓缩，经反相HPLC(HC-B)纯化后得到标题化合物。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.89(s,1H),7.82(t,J＝7.9Hz,1H),7.69–7.65(m,1H),7.58–7.54(m,1H),7.53–7.50(m,1H),7.44–7.37(m,2H),6.83–6.79(m,1H),6.74–6.71(m,1H),6.56(d,J＝8.2Hz,1H),5.38(s,1H),4.61(d,J＝12.9Hz,1H),4.43(d,J＝13.2Hz,1H),3.24–3.15(m,2H),3.02–2.93(m,1H),2.75–2.59(m,5H),2.54–2.43(m,1H),2.13–2.04(m,1H),2.03–1.96(m,1H),1.90(d,J＝13.1Hz,1H),1.80(d,J＝13.4Hz,1H),1.67(s,3H),1.64–1.41(m,2H),0.92–0.78(m,4H)。HRMS；计算值C35H38N5O3(M+H)576.2975，实测值576.3015。经X-射线单晶衍射确定(+)-1-(6-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸的绝对立体化学。实施例7b.(-)-1-(6-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸将实施例7-A.b)((-)-异构体,tr＝4.55min)如实施例7a中所述方法皂化，经反相HPLC(HC-B)纯化后得到标题化合物。1HNMR和HRMS数据基本上与实施例7a相同。实施例8.实施例8-A.(±)-1-(6-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯中间体2-8和中间体3-8-2之间的还原胺化是如实施例7-A.a)中所述进行，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z658.5(M+H)。实施例8.a).(±)-1-(6-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸将实施例8-A如实施例1.a)中所述皂化，经反相HPLC(HC-B)纯化后得到标题化合物。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.98–7.91(m,2H),7.91–7.87(m,1H),7.67–7.61(m,1H),7.51–7.47(m,1H),7.43(d,J＝5.9Hz,2H),6.85–6.80(m,1H),6.74–6.71(m,1H),6.55(d,J＝8.2Hz,1H),5.24(s,1H),4.63(d,J＝13.0Hz,1H),4.45(d,J＝13.3Hz,1H),3.26–3.16(m,2H),2.98–2.89(m,1H),2.79–2.61(m,2H),2.42–2.31(m,1H),2.16–2.07(m,1H),2.05–1.97(m,1H),1.93(d,J＝13.2Hz,1H),1.84(d,J＝12.9Hz,1H),1.70(s,3H),1.67–1.45(m,2H),0.93–0.78(m,4H)。HRMS；计算值C35H35F3N5O3(M+H)630.2692，实测值630.2451。实施例8.b).(+)-1-(6-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸和(-)-1-(6-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(±)-1-(6-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸的对映异构体拆分是通过手性SFC用OJ-H柱以20％(5mMNH4OH的MeOH溶液)在CO2中的溶液完成，得到(+)-1-(6-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(tr＝3.10min)和(-)-1-(6-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(tr＝4.40min)。实施例9.实施例9-A.(±)-1-(6-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯中间体3-7和中间体2-9之间的还原胺化是如实施例7-A中所述方法进行，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z590.5(M+H)。实施例9.a)(±)-1-(6-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸实施例9-A按照实施例2所述进行皂化，在通过反相HPLC纯化后得到标题化合物。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.94(s,1H),7.91(t,J＝7.9Hz,1H),7.85–7.80(m,1H),7.60–7.54(m,2H),7.43–7.38(m,2H),6.87–6.82(m,2H),6.44–6.38(m,2H),5.25–5.21(m,1H),4.62(d,J＝13.2Hz,1H),4.43(d,J＝13.2Hz,1H),3.23–3.15(m,2H),2.97–2.88(m,1H),2.77–2.59(m,5H),2.38–2.26(m,1H),2.17–2.08(m,1H),2.04–1.96(m,1H),1.89(d,J＝13.3Hz,1H),1.80(d,J＝13.3Hz,1H),1.64–1.41(m,2H),0.93–0.78(m,4H)。HRMS；计算值C34H36N5O3(M+H)562.2818，实测值562.2833。实施例9.b)(+)-1-(6-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸和(-)-1-(6-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(±)-1-(6-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸的对映异构体拆分是通过手性SFC用AD-H柱以5-55％(5mMNH4OH的MeOH溶液)在CO2中的溶液梯度完成，得到(-)-1-(6-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(tr＝3.68min)和(+)-1-(6-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(tr＝4.10min)。实施例10.实施例10-A.a)(±)-1-(6-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯中间体2-8和中间体3-8-1之间的还原胺化是如实施例7-A.a)中所述方法进行，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z618.4(M+H)。实施例10-A.b).(+)-1-(6-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯和(-)-1-(6-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(±)-1-(6-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯的对映异构体拆分是通过手性SFC用OJ-H柱以30％至45％IPA在CO2中的溶液梯度完成，得到(+)-1-(6-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(tr＝3.77min)和(-)-1-(6-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(tr＝5.85min)。实施例10a.(+)-1-(6-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-甲酸室温下将LiOH(1M水溶液)(1.20mL,1.20mmol)逐滴加入实施例10-A.b)((+)-异构体,tr＝3.77min)(74.6mg,0.121mmol)在MeOH(1.2mL)和THF(1.2mL)的溶液中。将该混合物在50℃搅拌5小时。将反应混合物冷却到室温，并加入1NHCl(1.3mL水溶液)。将所得混悬液用EtOAc萃取两次。将合并的有机层浓缩。将所得残余物经反相HPLC(HC-B)纯化得到标题化合物。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.92(s,1H),7.88(t,J＝7.9Hz,1H),7.78–7.74(m,1H),7.58–7.52(m,2H),7.43–7.40(m,2H),6.84–6.80(m,1H),6.74–6.72(m,1H),6.56(d,J＝8.2Hz,1H),5.33–5.28(m,1H),4.62(d,J＝12.9Hz,1H),4.43(d,J＝13.5Hz,1H),3.21–3.15(m,3H),3.11–3.04(m,1H),3.01–2.92(m,1H),2.77–2.58(m,2H),2.50–2.40(m,1H),2.16–2.06(m,1H),2.04–1.96(m,1H),1.88(d,J＝13.6Hz,1H),1.81(d,J＝13.6Hz,1H),1.69(s,3H),1.64–1.42(m,2H),1.08(t,J＝7.4Hz,3H),0.91–0.80(m,4H)。HRMS；计算值C36H40N5O3(M+H)590.3131，实测值590.3145。实施例10b.(-)-1-(6-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-甲酸将实施例10-A.b)的(-)-异构体(tr＝5.85min)按照实施例10a中所述方法皂化，并随后经反相HPLC(HC-B)纯化，得到标题化合物。1HNMR和HRMS数据基本上与实施例10a相同。实施例11.以下化合物使用如上文实施例实施例7-A.a)所述类似的方法用适合的起始原料制备。实施例12.实施例12-A.4-(4-((7-(6-(4-(乙氧基羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)二氢吲哚-1-基)甲基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯将三苯基膦(117mg,0.446mmol)和CBr4(CAS#558-13-4,148mg,0.446mmol)加入4-(4-(羟基甲基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(CAS#864359-18-2；130mg,0.446mmol)在二氯甲烷(3.0mL)的溶液中。然后将混合物在室温下搅拌16小时，在此浓缩反应混合物。将所得残余物溶于DMF(1.0mL)中。然后将DMF溶液逐滴加入中间体4-1(125mg,0.311mmol)和K2CO3(119mg,0.932mmol)在DMF(1.0mL)的混悬液中。将该混合物在65℃搅拌3小时，随后冷却至室温。将反应混合物在EtOAc和H2O之间分配。接着分离有机层。然后将有机层用盐水洗涤三次，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。所得残余物经快速柱色谱在硅胶上纯化(庚烷/EtOAc＝100/0至60/40)，得到标题化合物。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.09(s,1H)7.79(d,J＝7.20Hz,1H)7.68(t,J＝7.83Hz,1H)7.39(d,J＝7.07Hz,2H)7.16(dd,J＝7.14,1.07Hz,1H)7.03-7.12(m,4H)6.87(t,J＝7.45Hz,1H)4.38(q,J＝7.07Hz,2H)4.22(br.s.,2H)3.94(s,2H)3.39(t,J＝8.59Hz,2H)3.03(t,J＝8.53Hz,2H)2.79(t,J＝12.44Hz,2H)2.51-2.67(m,1H)1.79(d,J＝13.14Hz,2H)1.55-1.67(m,2H)1.45-1.51(m,9H)1.39(t,J＝7.14Hz,3H)。实施例12-B.1-(6-(1-(4-(哌啶-4-基)苄基)二氢吲哚-7-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯将实施例12-A(230mg,0.34mmol)和TFA(1mL)在CH2Cl2(5mL)中的溶液在室温下搅拌1小时。随后将反应混合物浓缩。将所得残余物在EtOAc和饱和NaHCO3溶液之间分配。将分离的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并随后浓缩，得到标题化合物。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.09(s,1H)7.77-7.83(m,1H)7.68(t,J＝7.77Hz,1H)7.39(dd,J＝7.83,0.76Hz,2H)7.16(dd,J＝7.20,1.14Hz,1H)7.10(s,4H)6.87(t,J＝7.45Hz,2H)4.38(q,J＝7.20Hz,2H)3.94(s,2H)3.39(t,J＝8.59Hz,2H)3.19(d,J＝12.00Hz,2H)3.03(t,J＝8.59Hz,2H)2.74(td,J＝12.16,2.34Hz,2H)2.51-2.65(m,1H)1.81(d,J＝12.88Hz,2H)1.71(br.s,1H)1.54-1.68(m,2H)1.39(t,J＝7.14Hz,2H)。实施例12-C.1-(6-(1-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)苄基)二氢吲哚-7-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯室温下将环丙烷甲酰氯(0.032mL,0.354mmol)加入实施例12-B(170mg,0.295mmol)在CH2Cl2(2mL)和TEA(0.21mL)的溶液中。然后将该混合物在室温下搅拌3小时，其后浓缩反应混合物。将所得残余物在EtOAc和H2O之间分配。将分离的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并随后浓缩。所得残余物经快速柱色谱在硅胶上纯化(庚烷/EtOAc＝100/0至20/80)，得到标题化合物。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.09(s,1H)7.79(d,J＝7.71Hz,1H)7.65-7.73(m,1H)7.39(d,J＝7.83Hz,2H)7.17(d,J＝7.20Hz,1H)7.09(q,J＝8.29Hz,4H)6.88(t,J＝7.45Hz,1H)4.76(br.s.,1H)4.38(q,J＝7.12Hz,3H)3.88-4.00(m,2H)3.39(t,J＝8.59Hz,2H)3.19(br.s.,1H)3.03(t,J＝8.53Hz,2H)2.56-2.81(m,2H)1.89(br.s.,2H)1.79(m,1H)1.63(br.s.,2H)1.39(t,J＝7.14Hz,3H)1.01(br.s.,2H)0.77(dd,J＝7.89,2.72Hz,2H)。实施例12.1-(6-(1-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)苄基)二氢吲哚-7-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸室温下将LiOH(2M水溶液；185μl,0.37mmol)逐滴加入实施例12-C(80mg,0.124mmol)在MeOH(1mL)和THF(1mL)的溶液中，并将该混合物搅拌3小时。加入1NHCl调整至pH～2。然后将该混合物浓缩。将残余物经反相HPLC(HC-B)纯化，得到标题化合物。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.88(s,1H)7.73-7.85(m,2H)7.48(dd,J＝7.71,1.01Hz,1H)7.30(d,J＝7.83Hz,1H)7.14(dd,J＝7.20,1.14Hz,1H)7.09(s,4H)6.79-6.87(m,1H)4.64(d,J＝13.64Hz,1H)4.46(d,J＝11.87Hz,1H)3.92(s,2H)3.58-3.64(m,1H)3.55(t,J＝5.62Hz,1H)3.36-3.42(m,1H)3.00(t,J＝8.65Hz,2H)2.72-2.84(m,1H)2.63-2.69(m,1H)1.98-2.08(m,1H)1.68-1.83(m,4H)0.85-0.92(m,2H)0.81(d,J＝7.96Hz,2H)。HRMS；计算值C34H33F3N5O3(M+H)616.2535，实测值616.2536。实施例13.实施例13-A.4-(4-((7-(6-(4-(乙氧基羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)二氢吲哚-1-基)甲基)-2-乙基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯将三苯基膦(723mg,2.76mmol)和CBr4(916mg,2.76mmol)加入中间体5-1(840mg,2.63mmol)在二氯甲烷(14mL)的溶液中。然后将混合物在室温下搅拌16小时，随后浓缩。所得残余物溶于DMF(6mL)中。然后将DMF溶液逐滴加入中间体4-1(325mg,0.808mmol)和K2CO3(311mg,3.423mmol)在DMF(2.0mL)的混悬液中。将该混合物在65℃搅拌3小时，随后冷却至室温。将反应混合物在EtOAc和H2O之间分配。接着分离有机层。然后将有机层用盐水洗涤三次，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。所得残余物经快速柱色谱纯化(0-40％EtOAc/庚烷梯度)，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z704.6(M+H)实施例13-B.1-(6-(1-(3-乙基-4-(哌啶-4-基)苄基)二氢吲哚-7-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯将实施例13-A(517mg,0.735mmol)和4NHCl在二噁烷中的溶液(2mL)在CH2Cl2(5mL)中的溶液在室温下搅拌1小时。随后将反应混合物浓缩。将所得残余物在EtOAc和饱和NaHCO3溶液之间分配。将分离的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并随后浓缩，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z604.4(M+H)。实施例13-C.1-(6-(1-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苄基)二氢吲哚-7-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯室温下将环丙烷甲酰氯(0.028mL,0.309mmol)加入实施例13-B(143mg,0.237mmol)在CH2Cl2(2.0mL)和TEA(0.165mL,1.187mmol)的溶液中。然后将混合物在室温下搅拌3小时，随后浓缩。将所得残余物在EtOAc和H2O之间分配。将分离的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并随后浓缩。所得残余物经快速柱色谱纯化(0-80％EtOAc/庚烷梯度)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z672.5(M+H)。实施例13.1-(6-(1-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苄基)二氢吲哚-7-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸将LiOH(2.0MinH2O；167μl,0.335mmol)逐滴加入实施例13-C(75mg,0.112mmol)在EtOH(1mL)和THF(1mL)的溶液中。然后将混合物在室温下搅拌3小时。通过加入1N的HCl水溶液将该混合物的pH调至～2。然后将该混合物浓缩。将残余物经RP-HPLC(HC-B)纯化，得到标题化合物。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.94(s,1H)7.73-7.86(m,2H)7.48(dd,J＝7.64,1.07Hz,1H)7.30(d,J＝6.82Hz,1H)7.14(dd,J＝7.20,1.14Hz,1H)7.02-7.07(m,1H)6.92-6.98(m,1H)6.88(d,J＝1.52Hz,1H)6.83(t,J＝7.52Hz,1H)4.66(d,J＝12.76Hz,1H)4.47(d,J＝13.64Hz,1H)3.91(s,2H)3.41(t,J＝8.65Hz,2H)3.22-3.28(m,1H)3.03-3.09(m,1H)2.95-3.02(m,2H)2.75(t,J＝12.32Hz,1H)2.63(q,J＝7.45Hz,2H)1.95-2.06(m,1H)1.51-1.86(m,4H)1.13(t,J＝7.52Hz,3H)0.76-0.94(m,4H)。HRMS；计算值C36H37F3N5O3(M+H)644.2849，实测值644.2842。实施例14.实施例14-A.4-(4-((7-(6-(4-(乙氧基羰基)-5-乙基-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)二氢吲哚-1-基)甲基)-2-乙基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯将中间体5-2(348mg,0.911mmol)的溶液加入中间体4-2(300mg,0.828mmol)和K2CO3(318mg,2.483mmol)在DMF(6mL)的混悬液中。将该混合物在65℃搅拌3小时，随后冷却至室温。将反应混合物在EtOAc和H2O之间分配。接着分离有机层。然后将有机层用盐水洗涤三次，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。所得残余物经快速柱色谱纯化(0-40％EtOAc/庚烷梯度)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z664.6(M+H)。实施例14-B.5-乙基-1-(6-(1-(3-乙基-4-(哌啶-4-基)苄基)二氢吲哚-7-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯将实施例14-A(487mg,0.734mmol)和4NHCl的二噁烷溶液(5mL)在CH2Cl2(2mL)中的溶液在室温下搅拌16小时。随后将反应混合物浓缩，得到标题化合物，为HCl盐。MS(ESI+)m/z564.3(M+H)。实施例14-C.1-(6-(1-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苄基)二氢吲哚-7-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯室温下将环丙烷甲酰氯(0.031mL,0.338mmol)加入实施例14-B(156mg,0.245mmol)在CH2Cl2(2.0mL)和TEA(0.181mL,1.30mmol)的溶液中。然后将该混合物在室温下搅拌3小时。将所得残余物在EtOAc和H2O之间分配。将分离的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并随后浓缩。所得残余物经快速柱色谱纯化(0-80％EtOAc/庚烷梯度)，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z632.5(M+H)。实施例14.1-(6-(1-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苄基)二氢吲哚-7-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-甲酸将LiOH(2.0M水溶液；178μl,0.356mmol)逐滴加入实施例14-C(75mg,0.119mmol)在EtOH(1mL)和THF(1mL)的溶液中。然后将该混合物在60℃搅拌3小时。通过加入1N的HCl水溶液将该混合物的pH调至～2。然后将该混合物浓缩。将残余物经RP-HPLC(HC-B)纯化，得到标题化合物。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.95(s,1H)7.80-7.87(m,1H)7.64(dd,J＝7.71,0.76Hz,1H)7.56(dd,J＝8.02,0.69Hz,1H)7.24(d,J＝7.33Hz,1H)7.14(dd,J＝7.14,1.07Hz,1H)7.00(d,J＝8.08Hz,1H)6.89(d,J＝8.08Hz,1H)6.79-6.86(m,2H)4.64(d,J＝12.00Hz,1H)4.45(d,J＝12.38Hz,1H)3.91(s,2H)3.37-3.44(m,4H)3.20-3.27(m,1H)2.96-3.04(m,3H)2.69-2.79(m,1H)2.59(q,J＝7.58Hz,2H)1.96-2.06(m,1H)1.49-1.84(m,4H)1.17(t,J＝7.33Hz,3H)1.10(t,J＝7.58Hz,3H)0.79-0.94(m,4H)。HRMS；计算值C37H42N5O3(M+H)604.3288，实测值604.3279。实施例15.实施例15-A.1-(6-(1-(3-乙基-4-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苄基)二氢吲哚-7-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯向实施例13-B(121mg,0.200mmol)在DMF(2mL)的溶液中加入碳酸钾(77mg,0.600mmol)，然后加入2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(84mg,0.360mmol)。然后将混合物在70℃搅拌3小时。将反应混合物用EtOAc稀释。将有机相连续用H2O和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩。将所得残余物经快速柱色谱纯化(0-50％EtOAc/庚烷梯度)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z686.5(M+H)。实施例15.1-(6-(1-(3-乙基-4-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苄基)二氢吲哚-7-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸将LiOH(2.0M水溶液；0.18mL,0.36mmol)逐滴加入实施例15-A(83mg,0.121mmol)在EtOH(1mL)和THF(1mL)的溶液中。然后将混合物在室温下搅拌3小时。通过加入1N的HCl水溶液将该混合物的pH调至～2。然后将该混合物浓缩。将残余物经RP-HPLC(HC-B)纯化，得到标题化合物。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.09(s,1H)7.83-7.89(m,1H)7.77-7.82(m,1H)7.49(dd,J＝7.71,1.01Hz,1H)7.27(d,J＝6.69Hz,1H)7.15(dd,J＝7.20,1.14Hz,1H)7.09(d,J＝7.96Hz,1H)6.94(dd,J＝7.89,1.71Hz,1H)6.78-6.87(m,2H)3.90(s,2H)3.41(t,J＝8.59Hz,2H)3.09(q,J＝9.81Hz,4H)2.99(t,J＝8.59Hz,2H)2.66-2.77(m,1H)2.57(q,J＝7.58Hz,2H)2.45-2.53(m,2H)1.72-1.87(m,2H)1.60-1.69(m,2H)1.10(t,J＝7.58Hz,3H)HRMS；计算值C34H34F6N5O2(M+H)658.2617，实测值658.2590。实施例16.实施例16-A.5-乙基-1-(6-(1-(3-乙基-4-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苄基)二氢吲哚-7-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯向实施例14-B(126mg,0.189mmol)在DMF(2mL)的溶液中加入碳酸钾(81mg,0.63mmol)，然后加入2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(88mg,0.378mmol)。然后将混合物在70℃搅拌3小时。将反应混合物用EtOAc稀释。将有机相连续用H2O和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩。将所得残余物经快速柱色谱纯化(0-50％EtOAc/庚烷梯度)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z646.5(M+H)。实施例16.5-乙基-1-(6-(1-(3-乙基-4-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苄基)二氢吲哚-7-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸将LiOH(2.0M水溶液；0.18mL,0.356mmol)逐滴加入实施例16-A(75mg,0.119mmol)在EtOH(1mL)和THF(1mL)的溶液中。然后将该混合物在60℃搅拌3小时。通过加入1N的HCl水溶液将该混合物的pH调至～2。然后将混合物浓缩。将残余物经RP-HPLC(HC-B)纯化，得到标题化合物1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.97(s,1H)7.82-7.89(m,1H)7.67(dd,J＝7.71,0.76Hz,1H)7.58(d,J＝7.20Hz,1H)7.24(d,J＝7.71Hz,1H)7.13-7.17(m,1H)7.06(d,J＝7.96Hz,1H)6.89(d,J＝7.71Hz,1H)6.79-6.86(m,2H)4.55(s,2H)3.90(s,2H)3.40-3.43(m,2H)3.38(d,J＝7.20Hz,2H)3.04-3.10(m,4H)2.96-3.03(m,2H)2.54(q,J＝7.75Hz,2H)2.43-2.49(m,1H)1.71-1.85(m,2H)1.58-1.67(m,2H)1.19(t,J＝7.39Hz,3H)1.07(t,J＝7.58Hz,3H)。HRMS；计算值C35H39F3N5O2(M+H)618.3056，实测值618.3049。实施例17.实施例17-A.5-乙基-1-(6-(3-甲基-1H-吲哚-7-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯向1-(6-溴吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯、中间体1-4-2(0.8g,2.27mmol)、二(频哪醇基)二硼(0.63g,2.5mmol)和乙酸钾(0.31g,3.2mmol)在二噁烷(10mL)的混悬液中加入Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2加合物(0.15g,0.13mmol)。然后将该混合物在100℃搅拌2小时，随后冷却至室温。然后向反应混合物中加入7-溴-3-甲基-1H-吲哚(CAS#853355-96-1)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2加合物(0.15g,0.13mmol)、K3PO4(1.44g,6.8mmol)和二噁烷/H2O(3mL/6mL)。然后将该混合物在100℃搅拌2小时，然后在室温下用H2O稀释。然后将混合物用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并随后浓缩。所得残余物用硅胶快速柱色谱纯化(0-8％EtOAc在己烷中的溶液)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z375.2(M+H)。实施例17-B.(±)-5-乙基-1-(6-(3-甲基二氢吲哚-7-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯将5-乙基-1-(6-(3-甲基-1H-吲哚-7-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(0.7g,1.87mmol)、三乙基硅烷(9.0mL,56mmol)和TFA(3.3mL)的混合物在室温下搅拌24小时。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液碱化。然后将混合物用EtOAc萃取两次。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并随后浓缩。所得残余物用硅胶快速柱色谱纯化(0-6％EtOAc在己烷中的溶液)，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z377.2(M+H)。实施例17-C.(±)-5-乙基-1-(6-(3-甲基二氢吲哚-7-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯将(±)-5-乙基-1-(6-(3-甲基二氢吲哚-7-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(0.23g,0.6mmol)、4-(2-乙基-4-(羟基甲基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体5-2)(0.27g,0.72mmol)和K2CO3(0.41g,3.0mmol)在CH3CN(15mL)中的混合物在65℃搅拌24小时。然后将反应混合物用H2O稀释。然后将混合物用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并随后浓缩。所得残余物用硅胶快速柱色谱纯化(0-18％EtOAc在己烷中的溶液)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z678.5(M+H)。实施例17-D.(±)-5-乙基-1-(6-(1-(3-乙基-4-(哌啶-4-基)苄基)-3-甲基二氢吲哚-7-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯将(±)-5-乙基-1-(6-(3-甲基二氢吲哚-7-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(0.54g,0.80mmol)和TFA(1.2mL)在CH2Cl2(30mL)中的混合物在0℃搅拌3小时。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液碱化。然后将混合物用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并随后浓缩，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z578.4(M+H)。实施例17-E.a)5-乙基-1-(6-(1-(3-乙基-4-(1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)苄基)-3-甲基二氢吲哚-7-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯室温下向(±)-5-乙基-1-(6-(1-(3-乙基-4-(哌啶-4-基)苄基)-3-甲基二氢吲哚-7-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(为TFA盐,0.2g,0.29mmol)、L-乳酸(0.03g,0.35mmol)和HATU(0.16g,0.43mmol)在DMF(4mL)的溶液中加入DIPEA(0.3mL,1.73mmol)。将该混合物在室温下搅拌5小时。然后将反应混合物用H2O稀释。然后将混合物用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并随后浓缩。将所得残余物用硅胶快速柱色谱纯化(0-50％EtOAc在己烷中的溶液)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z650.4(M+H)。实施例17-E.b).5-乙基-1-(6-(1-(3-乙基-4-(1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)苄基)-3-甲基二氢吲哚-7-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(非对映异构体-1)(峰-1)和5-乙基-1-(6-(1-(3-乙基-4-(1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)苄基)-3-甲基二氢吲哚-7-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(非对映异构体-2)(峰-2)5-乙基-1-(6-(1-(3-乙基-4-(1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)苄基)-3-甲基二氢吲哚-7-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯的对映异构体拆分通过手性SFC用AS-H柱以25％2-丙醇在CO2中的溶液完成，得到5-乙基-1-(6-(1-(3-乙基-4-(1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)苄基)-3-甲基二氢吲哚-7-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(非对映异构体-1)(峰-1,tr＝9.8min)和5-乙基-1-(6-(1-(3-乙基-4-(1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)苄基)-3-甲基二氢吲哚-7-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(非对映异构体-2)(峰-2,tr＝11.8min)。实施例17a.5-乙基-1-(6-(1-(3-乙基-4-(1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)苄基)-3-甲基二氢吲哚-7-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸(非对映异构体-1)向5-乙基-1-(6-(1-(3-乙基-4-(1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)苄基)-3-甲基二氢吲哚-7-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(非对映异构体-1)(峰-1,tr＝9.8min)(51mg,0.078mmol)在MeOH(0.79mL)和THF(0.79mL)的溶液中加入LiOH(1M水溶液)(0.79mL,0.79mmol)。然后将混合物在40℃搅拌3小时，随后冷却至室温。将反应混合物在0℃用HCl(水溶液,1M)(0.86mL,0.86mmol)酸化，然后用EtOAc萃取。将水层用EtOAc萃取。将合并的有机层浓缩。将所得残余物用MeOH和DMSO的混合物研磨。经过滤收集所得固体得到标题化合物。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.97(s,1H),7.86(t,J＝7.9Hz,1H),7.65-7.62(m,1H),7.60-7.56(m,1H),7.24(d,J＝7.7Hz,1H),7.15-7.11(m,1H),6.98(d,J＝8.0Hz,1H),6.89-6.81(m,3H),4.69-4.54(m,2H),4.16-4.06(m,1H),3.96(d,J＝15.2Hz,1H),3.84(d,J＝15.2Hz,1H),3.59(t,J＝9.5Hz,1H),3.39-3.34(m,2H),3.23-3.14(m,2H),3.06-2.93(m,2H),2.75(t,J＝13.2Hz,1H),2.57(q,J＝7.6Hz,2H),1.79-1.68(m,2H),1.68-1.52(m,2H),1.39-1.30(m,3H),1.27(d,J＝6.8Hz,3H),1.19(t,J＝7.3Hz,3H),1.09(t,J＝7.5Hz,3H)。HRMS；计算值C37H44N5O4(M+H)622.3393，实测值622.3401。实施例17b.5-乙基-1-(6-(1-(3-乙基-4-(1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)苄基)-3-甲基二氢吲哚-7-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸(非对映异构体-2)将5-乙基-1-(6-(1-(3-乙基-4-(1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)苄基)-3-甲基二氢吲哚-7-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(非对映异构体-2)(峰-2,tr＝11.8min)按照合成实施例17a所述类似的方法皂化，经RP-HPLC(HC-B)纯化后得到标题化合物。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.05-7.97(m,1H),7.90(s,1H),7.70-7.65(m,1H),7.63(s,1H),7.29-7.25(m,1H),7.19-7.14(m,1H),7.00(s,1H),6.87(d,J＝7.6Hz,3H),4.73-4.56(m,2H),4.20-4.09(m,1H),4.03-3.96(m,1H),3.92-3.84(m,1H),3.67-3.59(m,1H),3.38(d,J＝7.3Hz,2H),3.31-3.13(m,2H),3.02(s,2H),2.85-2.73(m,1H),2.61(d,J＝7.6Hz,2H),1.81-1.54(m,4H),1.41-1.30(m,6H),1.22(t,J＝7.3Hz,3H),1.12(t,J＝7.5Hz,3H)。HRMS；计算值C37H44N5O4(M+H)622.3380，实测值622.3383。实施例18.(S)-5-乙基-1-(6-(1-(4-(1-(2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)-2-甲基苄基)二氢吲哚-7-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸标题化合物按照合成实施例17(即17-A→17-B→17-C→17-D→17-E.a)→17a)所述方法合成，但使用7-溴吲哚代替实施例17-A的步骤中的7-溴-3-甲基-1H-吲哚。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.81(s,1H),7.66(dd,J＝7.8,8.0Hz,1H),7.57(dd,J＝0.8,8.0Hz,1H),7.38(d,J＝7.6Hz,1H),7.22(d,J＝7.8Hz,1H),7.17(d,J＝7.2Hz,2H),6.93-7.00(m,1H),6.85-6.91(m,1H),6.80(dd,J＝7.3,7.6Hz,1H),4.39-4.56(m,2H),4.01-4.14(m,1H),3.84(s,2H),3.32-3.41(m,5H),2.99-3.10(m,2H),2.58-2.73(m,2H),1.86(s,3H),1.68-1.81(m,2H),1.32-1.59(m,2H),1.15-1.23(m,3H),1.08(t,J＝7.3Hz,3H)。HRMS；计算值C35H40N5O4(M+H)594.3080，实测值594.3068。实施例19.实施例19-A.(±)-1-(6-(3-甲基-1H-吲哚-7-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯标题化合物是按照合成实施例17-A类似的方式合成，用1-(6-溴吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(中间体1-1)代替中间体1-4-2。MS(ESI+)m/z415.2(M+H)。实施例19-B.(±)-1-(6-(3-甲基二氢吲哚-7-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯标题化合物是按照合成实施例17-B类似的方式从1-(6-(3-甲基-1H-吲哚-7-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯开始合成。MS(ESI+)m/z417.0(M+H)。实施例19-C.a)±)-1-(6-(1-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苄基)-3-甲基二氢吲哚-7-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯标题化合物是按照合成实施例17-C所述类似的方法通过将(±)-1-(6-(3-甲基二氢吲哚-7-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯用(4-(4-(溴甲基)-2-乙基苯基)哌啶-1-基)(环丙基)甲酮(中间体5-3)烷基化来合成。MS(ESI+)m/z686.4(M+H)。实施例19-C.b)1-(6-(1-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苄基)-3-甲基二氢吲哚-7-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(对映异构体-1)和1-(6-(1-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苄基)-3-甲基二氢吲哚-7-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(对映异构体-2)(±)-1-(6-(1-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苄基)-3-甲基二氢吲哚-7-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯的对映异构体拆分是通过手性HPLC用IA柱以70％(0.1％DEA在己烷中的溶液)在EtOH中的溶液完成，得到1-(6-(1-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苄基)-3-甲基二氢吲哚-7-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(对映异构体-1,tr＝11.6min)和1-(6-(1-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苄基)-3-甲基二氢吲哚-7-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(对映异构体-2,tr＝13.3min)。实施例19a.(+)-1-(6-(1-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苄基)-3-甲基二氢吲哚-7-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸标题化合物按照合成实施例1.a)所述类似的方法从1-(6-(1-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苄基)-3-甲基二氢吲哚-7-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(对映异构体-1,tr＝11.6min)开始皂化。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.12(s,1H)7.85-7.91(m,1H)7.78(dd,J＝7.8,0.7Hz,1H)7.49(dd,J＝7.8,0.7Hz,1H)7.27(d,J＝7.6Hz,1H)7.14(d,J＝7.3Hz,1H)6.98-7.03(m,1H)6.90-6.95(m,1H)6.82-6.88(m,2H)4.61-4.71(m,1H)4.42-4.52(m,1H)3.94-4.02(m,1H)3.81-3.89(m,1H)3.60(t,J＝9.5Hz,1H)3.20-3.28(m,2H)2.99-3.09(m,1H)2.92-2.99(m,1H)2.70-2.80(m,1H)2.62(q,J＝7.5Hz,2H)1.96-2.05(m,1H)1.49-1.85(m,4H)1.27(d,J＝6.8Hz,3H)1.12(t,J＝7.6Hz,3H)0.76-0.96(m,4H)。HRMS；计算值C37H39F3N5O3(M+H)658.3005，实测值658.2997。实施例19b.(-)-1-(6-(1-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苄基)-3-甲基二氢吲哚-7-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸将1-(6-(1-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苄基)-3-甲基二氢吲哚-7-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(对映异构体-2,tr＝13.3min)如合成实施例1.a)所述方法皂化，得到标题化合物。1HNMR和HRMS基本上与实施例19a相同。实施例20.以下化合物可以按照制备实施例19所述方法制备，使用下表中所述适合的中间体分别代替中间体1-1和中间体5-4。外消旋样品按照表中所述条件拆分。实施例21.以下化合物可以按照制备实施例19所述方法合成，使用表中适合的物质(中间体1和中间体5)分别代替(中间体1-1和中间体5-4)。实施例22.实施例22-A.a).(±)-5-乙基-1-(6-(2-甲基二氢吲哚-7-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯标题化合物按照合成(±)-5-乙基-1-(6-(3-甲基二氢吲哚-7-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(实施例17-B)类似的方式合成，但使用7-溴-2-甲基-1H-吲哚(CAS#302912-38-5)代替7-溴-3-甲基-1H-吲哚。MS(ESI+)m/z377.2(M+H)。实施例22-A.b)5-乙基-1-(6-(2-甲基二氢吲哚-7-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(对映异构体-1)和5-乙基-1-(6-(2-甲基二氢吲哚-7-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(对映异构体-2).(±)-5-乙基-1-(6-(2-甲基二氢吲哚-7-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯的对映异构体拆分是通过HPLC用IA柱以90％(0.1％DEA的己烷溶液)在2-丙醇中的溶液完成，得到5-乙基-1-(6-(2-甲基二氢吲哚-7-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(对映异构体-1,tr＝6.3min)和5-乙基-1-(6-(2-甲基二氢吲哚-7-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(对映异构体-2,tr＝9.5min)。实施例22a.(+)-1-(6-(1-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苄基)-2-甲基二氢吲哚-7-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-甲酸标题化合物是按照制备实施例19-B.a)和实施例7a中皂化所述类似的方法从5-乙基-1-(6-(2-甲基二氢吲哚-7-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(对映异构体-1,tr＝6.3min)开始合成。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.00(s,1H),7.84(dd,J＝7.8,8.0Hz,1H),7.55-7.62(m,2H),7.18(d,J＝8.0Hz,1H),7.11(dd,J＝1.2,7.2Hz,1H),6.88-6.94(m,1H),6.69-6.82(m,3H),4.58-4.67(m,1H),4.36-4.48(m,1H),3.97-4.08(m,2H),3.67-3.78(m,1H),3.33-3.44(m,2H),3.17-3.28(m,2H),2.92-3.03(m,1H),2.66-2.77(m,1H),2.47-2.63(m,3H),1.94-2.03(m,1H),1.44-1.79(m,4H),1.24-1.31(m,3H),1.20(t,J＝7.27Hz,3H),1.00-1.08(m,3H),0.76-0.94(m,4H)。HRMS:计算值:C38H44N5O3(M+H)618.3444，实测值618.3450。实施例22b.(-)-1-(6-(1-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苄基)-2-甲基二氢吲哚-7-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-甲酸标题化合物是按照合成实施例22a所述类似的方法从5-乙基-1-(6-(2-甲基二氢吲哚-7-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(对映异构体-2,tr＝9.5min)开始合成。1HNMR和HRMS数据基本上与实施例22a相同。实施例23.实施例23-A.(4-(4-((7-溴-3,3-二甲基二氢吲哚-1-基)甲基)-2-乙基苯基)哌啶-1-基)(环丙基)甲酮标题化合物是按照合成实施例17-C所述类似的方法经7-溴-3,3-二甲基二氢吲哚(CAS#1260675-93-1)与(4-(4-(溴甲基)-2-乙基苯基)哌啶-1-基)(环丙基)甲酮(中间体5-3)反应合成。MS(ESI+)m/z495.4(M+H)。实施例23.1-(6-(1-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苄基)-3,3-二甲基二氢吲哚-7-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-甲酸标题化合物是按照合成实施例17-A所述类似的方法经1-(6-溴吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(中间体1-4-2)与(4-(4-((7-溴-3,3-二甲基二氢吲哚-1-基)甲基)-2-乙基苯基)哌啶-1-基)(环丙基)甲酮反应，随后按照实施例7a所述类似的方法皂化。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.97(s,1H),7.85(dd,J＝7.7,8.0Hz,1H),7.58(d,J＝7.8Hz,2H),7.21(dd,J＝1.3,7.7Hz,1H),7.10(dd,J＝1.2,7.3Hz,1H),6.98(d,J＝8.0Hz,1H),6.80-6.88(m,3H),4.64(d,J＝12.1Hz,1H),4.45(br.d,J＝12.9Hz,1H),3.92(s,2H),3.32-3.38(m,2H),3.20-3.28(m,1H),3.18(s,2H),2.96-3.06(m,1H),2.67-2.79(m,1H),2.57(q,J＝7.5Hz,2H),1.95-2.04(m,1H),1.47-1.82(m,4H),1.29(s,6H),1.20(t,J＝7.3Hz,3H),1.09(t,J＝7.5Hz,3H),0.76-0.95(m,4H)。HRMS；计算值C39H46N5O3(M+H)632.3601，实测值632.3595。实施例24.实施例24-A.5-甲基-1-(6-(1-(2-甲基-4-(哌啶-4-基)苄基)二氢吲哚-7-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯标题化合物按照制备实施例17(即实施例17-A→17-B→17-C→17-D)所述方法从中间体1-3、7-溴吲哚和中间体5-5开始合成。MS(ESI+)m/z536.5(M+H)。实施例24-B.1-(6-(1-(4-(1-环丙基哌啶-4-基)-2-甲基苄基)二氢吲哚-7-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯向5-甲基-1-(6-(1-(2-甲基-4-(哌啶-4-基)苄基)二氢吲哚-7-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(130mg,0.24mmol)在EtOH(2mL)的溶液中加入1-乙氧基环丙基)氧基]-三甲基硅烷(CAS#27374-25-0)(0.078mL,0.39mmol)，然后加入AcOH(0.015mL,0.27mmol)和NaCNBH3(31mg,0.49mmol)。然后将混合物在70℃搅拌16小时，然后用H2O稀释。接着将混合物用CH2Cl2萃取。随后将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并随后浓缩。所得残余物用硅胶快速柱色谱纯化(等度,40％EtOAc在庚烷中的溶液)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z576.5(M+H)。实施例24.1-(6-(1-(4-(1-环丙基哌啶-4-基)-2-甲基苄基)二氢吲哚-7-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸标题化合物按照合成实施例7a所述类似的方法经1-(6-(1-(4-(1-环丙基哌啶-4-基)-2-甲基苄基)二氢吲哚-7-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯皂化合成。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.89(s,1H),7.71(dd,J＝7.8,8.0Hz,1H),7.61(dd,J＝0.8,8.2Hz,1H),7.39(dd,J＝0.8,7.5Hz,1H),7.14-7.20(m,3H),6.90-6.95(m,1H),6.85(br.s,1H),6.79(dd,J＝7.2,7.7Hz,1H),3.82(s,2H),3.33(t,J＝8.7Hz,2H),2.97-3.07(m,4H),2.78(s,3H),2.31-2.41(m,1H),2.17-2.26(m,2H),1.83(s,3H),1.56-1.70(m,3H),1.43-1.55(m,2H),0.38-0.44(m,2H),0.26-0.32(m,2H)。HRMS；计算值C34H38N5O2(M+H)548.3026，实测值548.3000。实施例25.实施例25-A.1-(6-(1-((1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)甲基)二氢吲哚-7-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯标题化合物按照合成实施例14(即实施例14-A→14-B)所述方法经1-(6-(二氢吲哚-7-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(中间体4-1)与6-(溴甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(CAS#622867-53-2)反应合成。MS(ESI+)m/z548.4(M+H)。实施例25-B.1-(6-(1-((2-(吡啶-2-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)甲基)二氢吲哚-7-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯向1-(6-(1-((1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)甲基)二氢吲哚-7-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(90mg,0.16mmol)、吡啶-2-甲醛(0.039mL,0.41mmol)和AcOH(0.033mL,0.58mmol)在DCE(2mL)的溶液中加入Na(OAc)3BH(174mg,0.82mmol)。然后将混合物在室温下搅拌16小时。随后将反应物用饱和NaHCO3水溶液猝灭。接着将混合物用CH2Cl2萃取。然后将有机层连续用H2O和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并随后浓缩，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z639.5(M+H)。实施例25.1-(6-(1-((2-(吡啶-2-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)甲基)二氢吲哚-7-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸标题化合物按照合成实施例1.a)所述类似的方法经1-(6-(1-((2-(吡啶-2-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)甲基)二氢吲哚-7-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯皂化合成。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.48-8.54(m,1H),8.12(s,1H),7.96-8.02(m,1H),7.74-7.83(m,2H),7.57-7.62(m,1H),7.48(d,J＝7.8Hz,1H),7.25-7.30(m,1H),7.14-7.23(m,2H),6.79-6.91(m,4H),3.82(s,2H),3.76(s,2H),3.55(s,2H),3.30(t,J＝8.6Hz,2H),2.98(t,J＝8.6Hz,2H),2.66-2.77(m,4H)。HRMS；计算值C34H30F3N6O2(M+H)609.2177，实测值609.2196。实施例26.1-(6-(1-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)苄基)-1H-吲哚-7-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸向1-(6-(1-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)苄基)二氢吲哚-7-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(实施例12)(21mg,0.034mmol)在环戊基甲基醚(1.0mL)的混合物中加入邻氯醌(20mg,0.081mmol)，并将所得橙色混合物搅拌约20分钟。然后将该混合物用饱和Na2S2O3水溶液和MeOH稀释，并搅拌约5分钟。然后将混合物进一步用二氯甲烷稀释。分离所得各层，并将水层用CH2Cl2再萃取两次。将有机层合并，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。所得残余物经RP-HPLC(HC-A)纯化，得到标题化合物。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.11(s,1H)7.75-7.86(m,1H)7.66-7.74(m,1H)7.48-7.61(m,1H)7.31(d,J＝3.16Hz,1H)7.20(d,J＝6.95Hz,1H)7.09-7.16(m,1H)7.04(dd,J＝7.33,1.14Hz,1H)6.83(d,J＝8.21Hz,2H)6.63(d,J＝3.28Hz,1H)6.29(d,J＝8.08Hz,2H)5.21(s,2H)4.55-4.64(m,1H)4.36-4.46(m,1H)2.61-2.74(m,2H)2.27(t,J＝7.45Hz,1H)1.93-2.02(m,1H)1.37-1.86(m,4H)0.77-0.94(m,4H)。HRMS；计算值C34H31F3N5O3(M+H)614.2379，实测值614.2372。实施例27.1-(6-(1-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苄基)-1H-吲哚-7-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-甲酸向1-(6-(1-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苄基)二氢吲哚-7-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-甲酸(实施例14)(30mg,0.05mmol)在环丙基甲基醚(1.1mL)的混合物中加入邻氯醌(28mg,0.114mmol)，并将所得橙色混合物搅拌约20分钟。然后将该混合物用二氯甲烷、饱和Na2S2O3水溶液和MeOH稀释，并搅拌约5分钟。然后将该混合物进一步用二氯甲烷稀释。分离所得各层，并将水层用二氯甲烷再萃取两次。将有机层通过相分离器干燥，并随后浓缩。将所得残余物经RP-HPLC(HC-A)纯化，得到标题化合物。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.04(s,1H)7.79-7.88(m,1H)7.72(td,J＝7.15,0.98Hz,2H)7.34(d,J＝3.18Hz,1H)7.19(dd,J＝7.58,0.61Hz,1H)7.10-7.15(m,1H)7.03-7.07(m,1H)6.75(d,J＝7.82Hz,1H)6.65(d,J＝3.18Hz,1H)6.02-6.10(m,2H)5.17(s,2H)4.55-4.66(m,1H)4.33-4.44(m,1H)3.10-3.21(m,3H)2.88(tt,J＝11.92,3.48Hz,1H)2.67(t,J＝12.35Hz,1H)2.41(q,J＝7.58Hz,2H)1.92-2.02(m,1H)1.39-1.69(m,4H)1.02(t,J＝7.34Hz,3H)0.95(t,J＝7.52Hz,3H)0.77-0.90(m,4H)。HRMS；计算值C37H40N5O3(M+H)602.3131，实测值602.3103。实施例28.实施例28-A.1-(6-(1-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苄基)-3-甲基-1H-吲哚-7-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯0℃下向1-(6-(3-甲基-1H-吲哚-7-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(实施例19-A)(130mg,0.314mmol)在THF(2mL)的溶液中加入60％NaH油溶液(12mg,0.3mmol)。将该混合物搅拌10分钟，在此时加入(4-(4-(溴甲基)-2-乙基苯基)哌啶-1-基)(环丙基)甲酮、中间体5-3(90mg,0.26mmol)在THF(1mL)中的溶液。约10分钟后，将该混合物加温至室温，并加入DMF(1mL)。然后将混合物在45℃放置1.5小时，然后加入另外等份的NaH(3mg,0.075mmol)，并在45℃继续再加热1.5小时。然后将混合物冷却到室温，并用MeOH:AcOH的3:1混合物猝灭。将所得混合物用饱和NaHCO3水溶液稀释，并进一步用乙酸乙酯稀释。分离所得各层，并将水层用乙酸乙酯再萃取两次。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将所得残余物经硅胶快速色谱(庚烷/EtOAc＝90/10至10/90)纯化，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z684.5(M+H)。实施例28.1-(6-(1-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苄基)-3-甲基-1H-吲哚-7-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸标题化合物按照合成实施例1.a)所述类似的方法经1-(6-(1-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苄基)-3-甲基-1H-吲哚-7-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯皂化合成。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.15(s,1H)7.77(t,J＝7.83Hz,1H)7.66(dd,J＝7.83,1.14Hz,1H)7.48-7.57(m,1H)7.09-7.22(m,2H)6.99-7.09(m,2H)6.78(d,J＝8.08Hz,1H)6.08-6.22(m,2H)5.12(s,2H)4.57-4.68(m,1H)4.35-4.48(m,1H)2.87-3.00(m,1H)2.64-2.79(m,1H)2.45(q,J＝7.58Hz,2H)2.38(s,3H)1.92-2.03(m,1H)1.36-1.79(m,5H)0.99(t,J＝7.58Hz,3H)0.77-0.89(m,4H)。HRMS；计算值C37H37F3N5O3(M+H)656.2849，实测值656.2863。实施例29.实施例29-A.(S)-4-(4-((7-(6-(4-(乙氧基羰基)-5-乙基-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-2-乙基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯向1-(6-溴吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(中间体1-4-2)(0.85g,2.62mmol)、KOAc(0.4g,4.08mmol)和二(频哪醇基)二硼(0.8g,3.15mmol)在二噁烷(10mL)的混悬液中加入Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2加合物(0.1g,0.122mmol)。然后将混合物在100℃搅拌1小时，随后冷却至室温。向(S)-4-(4-((7-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-2-乙基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体3-4-5)(0.8g,1.6mmol)和K3PO4(1g,4.71mmol)在二噁烷/H2O(5mL/10mL)的混悬液中加入上文制备的反应混合物，然后加入Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2加合物(0.1g,0.122mmol)。然后将混合物在100℃搅拌15小时，随后冷却至室温。随后将反应混合物用EtOAc稀释。将有机相用H2O和盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥。然后将有机萃取物经硅胶柱过滤，其用EtOAc冲洗。随后浓缩滤液。将所得残余物用硅胶快速柱色谱纯化(庚烷/EtOAc＝88/12)，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z665.5(M+H)。实施例29-B.(S)-5-乙基-1-(6-(3-(3-乙基-4-(哌啶-4-基)苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯0℃下向(S)-4-(4-((7-(6-(4-(乙氧基羰基)-5-乙基-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-2-乙基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(720mg,1.08mmol)在CH2Cl2(15mL)的溶液中加入二异丙基乙基胺(840mg,6.50mmol)，然后加入TMSOTf(481mg,2.17mmol)。将该混合物在0℃搅拌10分钟。将反应物通过加入饱和NaHCO3水溶液(15mL)猝灭。分离该两相混合物。将有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并随后浓缩。所得残余物用硅胶快速柱色谱纯化(CH2Cl2/MeOH＝100:0至90:10)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z565.4(M+H)。实施例29-C.(S)-4-(4-((7-(6-(4-(乙氧基羰基)-5-乙基-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-2-乙基苯基)哌啶-1-甲酸乙酯在室温下向(S)-5-乙基-1-(6-(3-(3-乙基-4-(哌啶-4-基)苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(100mg,0.177mmol)在CH2Cl2(1.25mL)的溶液中加入三乙胺(54mg,0.531mmol)和氯甲酸乙酯(21mg,0.195mmol)。混合物在室温下搅拌1小时，然后用EtOAc稀释。然后将混合物用饱和NaHCO3水溶液和盐水先后洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并随后浓缩。所得残余物用硅胶快速柱色谱纯化(庚烷/EtOAc＝100:0到50:50)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z637.4(M+H)。实施例29.(S)-1-(6-(3-(4-(1-(乙氧基羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-甲酸标题化合物是通过将(S)-4-(4-((7-(6-(4-(乙氧基羰基)-5-乙基-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-2-乙基苯基)哌啶-1-甲酸乙酯通过与实施例7a的合成所述类似的方法皂化，随后经RP-HPLC纯化而获得(HC-B)。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.93(s,1H)7.84-7.90(m,1H)7.70(dd,J＝7.8,0.7Hz,1H)7.59(d,J＝8.0Hz,2H)7.42-7.49(m,2H)6.97(d,J＝8.6Hz,1H)6.55(dd,J＝8.5,2.7Hz,1H)6.50(d,J＝2.7Hz,1H)6.17(dd,J＝6.2,2.3Hz,1H)4.25(d,J＝11.7Hz,2H)4.14(q,J＝7.1Hz,2H)3.28-3.37(m,2H)3.21(dt,J＝15.9,7.8Hz,1H)2.80-3.04(m,4H)2.53-2.62(m,2H)2.38-2.50(m,1H)2.17-2.27(m,1H)1.64-1.75(m,2H)1.50-1.63(m,2H)1.28(t,J＝7.1Hz,3H)1.09-1.15(m,6H)。HRMS；计算值C36H41N4O5(M+H)609.3077，实测值609.3072.实施例30.实施例30-A.5-乙基-1-(6-((S)-3-(3-乙基-4-(1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯向(S)-5-乙基-1-(6-(3-(3-乙基-4-(哌啶-4-基)苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(实施例29-B)(0.146g,0.259mmol)、DIPEA(0.135mL,0.776mmol)和L-(+)-乳酸(0.047g,0.517mmol)在DMF(1.3mL)的溶液中加入HATU(0.123g,0.323mmol)。然后将混合物在室温下搅拌0.5小时，然后用H2O/盐水(约1/1)稀释。然后将混合物用EtOAc萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并随后浓缩。所得残余物吸附在硅胶上，经硅胶快速柱色谱纯化(0-60％EtOAc在庚烷中的溶液)，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z637.4(M+H)。实施例30.5-乙基-1-(6-((S)-3-(3-乙基-4-(1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸标题化合物是将5-乙基-1-(6-((S)-3-(3-乙基-4-(1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯通过与实施例7a的合成所述类似的方法皂化，随后经RP-HPLC纯化而获得(HC-C)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.92-8.00(m,2H)7.71-7.77(m,1H)7.68(dd,J＝8.1,0.6Hz,1H)7.56-7.62(m,1H)7.48-7.54(m,1H)7.44-7.48(m,1H)6.97(d,J＝8.3Hz,1H)6.58(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H)6.50(s,1H)6.13(dd,J＝6.0,2.2Hz,1H)4.80(br.s.,1H)4.31-4.59(m,2H)4.06(d,J＝11.0Hz,1H)3.22-3.28(m,2H)3.03-3.20(m,2H)2.80-3.00(m,2H)2.59-2.73(m,1H)2.52-2.58(m,2H)2.38-2.47(m,1H)2.02-2.18(m,1H)1.64(d,J＝12.10Hz,2H)1.33-1.57(m,2H)1.23-1.18(m,3H)1.03-1.14(m,6H)。HRMS；计算值C36H41N4O5(M+H)609.3077，实测值609.3077。实施例31.以下化合物可以按照与实施例30的合成所述类似的方法合成，但是使用表中的羧酸来代替实施例30-A所用的L-(+)-乳酸。实施例32.实施例32-A.(±)-4-羟基-2-甲基丁酸钾向(±)-3-甲基二氢呋喃-2(3H)-酮(CAS#1679-47-6)(0.95mL,10mmol)在THF(25mL)和MeOH(25mL)的溶液中加入1MKOH水溶液(10.5mL,10.5mmol)。然后将混合物在室温下搅拌3小时，随后浓缩。所得残余物用丙酮研磨，然后通过过滤收集所得白色固体，得到标题化合物。1HNMR(400MHz,D2O)δ3.58(t,J＝7.0Hz,2H)2.24-2.53(m,1H)1.79(dq,J＝14.8,6.9Hz,1H)1.58(dq,J＝13.6,6.9Hz,1H)1.08(d,J＝7.0Hz,3H)。实施例32-B.a).5-乙基-1-(6-((3S)-3-(3-乙基-4-(1-(4-羟基-2-甲基丁酰基)哌啶-4-基)苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯标题化合物通过以下反应合成：(S)-5-乙基-1-(6-(3-(3-乙基-4-(哌啶-4-基)苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(实施例29-B)与(±)-4-羟基-2-甲基丁酸钾按照实施例30-A所述的合成方法反应。MS(ESI+)m/z665.5(M+H)。实施例32-B.b).5-乙基-1-(6-((3S)-3-(3-乙基-4-(1-(4-羟基-2-甲基丁酰基)哌啶-4-基)苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(非对映异构体-1)和5-乙基-1-(6-((3S)-3-(3-乙基-4-(1-(4-羟基-2-甲基丁酰基)哌啶-4-基)苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(非对映异构体-2)。非对映异构体5-乙基-1-(6-((3S)-3-(3-乙基-4-(1-(4-羟基-2-甲基丁酰基)哌啶-4-基)苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯的拆分通过手性SFC实现，使用AS-H柱，采用20％MeOH在CO2中的溶液，得到5-乙基-1-(6-((3S)-3-(3-乙基-4-(1-(4-羟基-2-甲基丁酰基)哌啶-4-基)苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(非对映异构体-1)(tr＝3.0min)和5-乙基-1-(6-((3S)-3-(3-乙基-4-(1-(4-羟基-2-甲基丁酰基)哌啶-4-基)苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(非对映异构体-2)(tr＝4.7min)。实施例32a.5-乙基-1-(6-((3S)-3-(3-乙基-4-(1-(4-羟基-2-甲基丁酰基)哌啶-4-基)苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸(非对映异构体-1)。标题化合物通过以下化合物的皂化合成：5-乙基-1-(6-((3S)-3-(3-乙基-4-(1-(4-羟基-2-甲基丁酰基)哌啶-4-基)苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(非对映异构体-1)(tr＝3.0min)，其方法类似于实施例7a。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.89-8.01(m,2H)7.74(d,J＝7.6Hz,1H)7.68(d,J＝8.0Hz,1H)7.56-7.61(m,1H)7.48-7.54(m,1H)7.43-7.48(m,1H)6.97(d,J＝8.2Hz,1H)6.58(d,J＝8.6Hz,1H)6.50(d,J＝2.6Hz,1H)6.13(d,J＝4.8Hz,1H)4.57(d,J＝11.6Hz,1H)4.09(d,J＝13.0Hz,1H)3.36-3.46(m,2H)3.21-3.28(m,2H)3.06-3.19(m,2H)2.82-3.01(m,3H)2.52-2.64(m,3H)2.37-2.47(m,2H)2.02-2.17(m,1H)1.58-1.82(m,3H)1.30-1.54(m,3H)1.05-1.14(m,6H)1.01(m,3H)。HRMS；计算值C38H45N4O5(M+H)637.3392，实测值637.3390。实施例32b.5-乙基-1-(6-((3S)-3-(3-乙基-4-(1-(4-羟基-2-甲基丁酰基)哌啶-4-基)苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸(非对映异构体-2)。标题化合物从5-乙基-1-(6-((3S)-3-(3-乙基-4-(1-(4-羟基-2-甲基丁酰基)哌啶-4-基)苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(非对映异构体-2)(tr＝4.7min)合成，其方法类似于实施例32a。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.91-8.01(m,2H)7.74(d,J＝7.3Hz,1H)7.69(d,J＝8.0Hz,1H)7.56-7.61(m,1H)7.41-7.55(m,2H)6.97(d,J＝8.4Hz,1H)6.58(d,J＝8.4Hz,1H)6.50(d,J＝7.1Hz,1H)6.12(d,J＝4.3Hz,1H)4.57(d,J＝12.1Hz,1H)4.43(br.s.,1H)4.08(d,J＝11.9Hz,1H)3.35-3.47(m,2H)3.26(d,J＝7.5Hz,2H)3.05-3.18(m,2H)2.81-3.01(m,3H)2.53-2.63(m,3H)2.38-2.47(m,1H)2.06-2.15(m,1H)1.57-1.85(m,3H)1.30-1.55(m,3H)1.13-1.06(m6H)1.04-0.98(m,3H)。HRMS；计算值C38H45N4O5(M+H)637.3401，实测值637.3430。实施例33.实施例33-A.(S)-1-(6-(3-(4-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-甲酸将(S)-4-(4-((7-(6-(4-(乙氧基羰基)-5-乙基-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-2-乙基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例29-A)(0.204g,0.307mmol)和三甲基硅醇钾(0.525g,3.68mmol)在MTBE(1.5mL)中的混合物在50℃搅拌2小时。将反应混合物在H2O和EtOAc中稀释。将水相的品H调节到约pH3。接着将有机层与水层分开，用Na2SO4干燥，过滤并随后浓缩，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z637.4(M+H)。实施例33.(S)-5-乙基-1-(6-(3-(3-乙基-4-(1-(1-羟基环丙烷羰基)哌啶-4-基)苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸在0℃向(S)-1-(6-(3-(4-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-甲酸(0.097g,0.15mmol)和DIPEA(0.080mL,0.457mmol)在CH2Cl2(0.6mL)的溶液中加入TMSOTf(0.030mL,0.168mmol)。然后将混合物在0℃搅拌0.25小时。然后向混合物加入另外的DIPEA(0.24mL,1.38mmol)，随后加入TMSOTf(0.060mL,0.336mmol)。然后将混合物在0℃搅拌，同时在另一个烧瓶中向1-羟基环丙烷甲酸(0.062g,0.610mmol)在DMF(0.6ml)中的溶液中加入DIPEA(0.080mL,0.457mmol)和HATU(0.131g,0.345mmol)。然后将混合物在室温下搅拌1小时，随后加入以上在0℃的反应混合物。然后将整个混合物在室温下搅拌0.25小时。接着向该混合物中加入另外等份的1-羟基环丙烷甲酸(0.062g,0.610mmol)和DIPEA(0.080mL,0.457mmol)和HATU(0.131g,0.345mmol)在DMF(0.6mL)中的溶液。随后将合并的混合物在室温下搅拌2小时。反应混合物接着用H2O稀释，然后用1NHCl水溶液将水层调节到约pH3。有机层随后用Na2SO4干燥，过滤并随后浓缩。所得残余物通过RP-HPLC纯化(HC-C)，得到标题化合物。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(s,1H)7.79-7.84(m,1H)7.70-7.75(m,1H)7.61-7.69(m,2H)7.45-7.50(m,1H)7.40-7.44(m,1H)6.94(d,J＝8.6Hz,1H)6.62(dd,J＝8.5,2.6Hz,1H)6.57(d,J＝2.6Hz,1H)6.10(d,J＝2.7Hz,1H)4.71(d,J＝12.5Hz,2H)3.22-3.40(m,2H)2.86-3.12(m,3H)2.60(q,J＝7.5Hz,2H)2.27(d,J＝7.3Hz,2H)1.71-1.84(m,3H)1.53-1.70(m,2H)1.46(d,J＝6.7Hz,2H)1.09-1.27(m,8H)1.03(br.s.,2H)。HRMS；计算值C37H41N4O5(M+H)621.3077，实测值621.3063。实施例34.实施例34-A.a).(±)-1-(6-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯在室温下向1-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(中间体1-3)(155mg,0.50mmol)、二(频哪醇基)二硼(127mg,0.50mmol)、KOAc(82mg,0.83mmol)在二噁烷(1.1ml)的溶液中加入Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2加合物(24mg,0.029mmol)。然后将混合物在90℃搅拌2.5h，随后冷却至室温。另外地，将二乙酸钯(4.7mg,0.021mmol)和1,1-二(二-叔丁基膦基)二茂铁(CAS#84680-95-5)(9.9mg,0.021mmol)在EtOH(0.56mL)中在50℃搅拌1小时，接着将其加入以上反应混合物中。向该混合物中随后加入(±)-(4-(4-((4-溴-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)氨基)-3-甲基苯基)哌啶-1-基)(环丙基)甲酮(中间体3-9)(190mg,0.42mmol)在二噁烷(1.1ml)中的溶液，随后加入磷酸钾(2M的水溶液)(0.63mL,1.25mmol)。然后将混合物在90℃搅拌0.25小时，随后冷却至室温。移出有机相，并将有机相浓缩。所得残余物经硅胶快速色谱纯化得到标题化合物。MS(ESI+)m/z606.5(M+H)。实施例34-A.b).(+)-1-(6-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯和(-)-1-(6-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯对映异构体(±)-1-(6-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯的拆分通过手性SFC实现，使用AD-H柱，采用35％MeOH在CO2中的溶液，得到(+)-1-(6-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(tr＝4.15min)和(-)-1-(6-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(tr＝5.40min)。实施例34a.(+)-1-(6-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸标题化合物合成如下：从(+)-1-(6-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(tr＝4.15min)开始，通过实施例7a的合成所述类似的方法合成。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.99(dd,J＝7.8,8.0Hz,1H),7.83-7.91(m,2H),7.55(dd,J＝0.9,8.0Hz,1H),7.36-7.45(m,2H),6.93-7.02(m,1H),6.79(dd,J＝2.1,8.1Hz,1H),6.71(d,J＝1.7Hz,1H),6.41(d,J＝8.3Hz,1H),5.55(dd,J＝3.2,7.1Hz,1H),4.74-4.80(m,1H),4.62(br.d,J＝12.7Hz,1H),4.38-4.48(m,2H),3.18-3.26(m,2H),2.58-2.77(m,2H),2.51(s,3H),1.96-2.04(m,1H),1.76-1.95(m,2H),1.63(s,3H),1.41-1.61(m,2H),0.76-0.94(m,4H)。HRMS；计算值C34H36N5O4(M+H)578.2767，实测值578.2762。实施例34b.(-)-1-(6-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸标题化合物合成如下：从(-)-1-(6-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(tr＝5.40min)开始，通过与实施例7a的合成所述类似的皂化合成。1HNMR和HRMS数据基本上等同于实施例34a。实施例35.实施例35-A.(±)-4-(4-((4-(6-(4-(乙氧基羰基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)氨基)-3-甲基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯在室温下向1-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(中间体1-3)(0.82g,2.65mmol)、二(频哪醇基)二硼(0.74g,2.92mmol)、KOAc(0.39g,3.98mmol)在二噁烷(20ml)中的溶液中加入PPd(dppf)Cl2·CH2Cl2加合物(0.13g,0.16mmol)。然后将混合物在100℃搅拌3小时，随后冷却至室温。接着向反应混合物加入(±)-4-(4-((4-溴-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)氨基)-3-甲基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体3-11)(0.9g,1.86mmol)在二噁烷/H2O(15mL/15mL)中的溶液、K3PO4(1.69g,7.96mmol)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2加合物(0.22g,0.27mmol)。然后将混合物在100℃搅拌2小时，随后冷却至室温。反应混合物接着用EtOAc稀释，然后用H2O和盐水先后洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并随后浓缩。所得残余物经快速色谱纯化(0％-25％EtOAc在己烷中的溶液)，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z638.4(M+H)。实施例35-B.(±)-5-甲基-1-(6-(3-((2-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯标题化合物通过用TFA处理(±)-4-(4-((4-(6-(4-(乙氧基羰基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)氨基)-3-甲基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯而合成，其方法类似于实施例17-D的合成所述的方法。MS(ESI+)m/z538.3(M+H)。实施例35-C.a).1-(6-(3-((4-(1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯在室温下向(±)-5-甲基-1-(6-(3-((2-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(为TFA盐,0.9g,1.38mmol)、L-乳酸(0.15g,1.66mmol)和HATU(0.78g,2.1mmol)在DMF(20mL)中的溶液中加入DIPEA(1.2mL,6.9mmol)。混合物在室温下搅拌18小时。反应混合物接着用H2O稀释。然后将混合物用EtOAc萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并随后浓缩。所得残余物用硅胶快速柱色谱纯化(0％-4％MeOH在CH2Cl2中的溶液)，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z610.3(M+H)。实施例35-C.b).1-(6-(3-((4-(1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(非对映异构体-1)和1-(6-(3-((4-(1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(非对映异构体-2)1-(6-(3-((4-(1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯非对映异构体的拆分通过手性HPLC实现，使用IA柱，采用30％(0.2％Et3N的EtOH溶液)在己烷中的溶液，得到1-(6-(3-((4-(1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(非对映异构体-1)(tr＝9.6min)和1-(6-(3-((4-(1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(非对映异构体-2)(tr＝10.9min)。实施例35a.(+)-1-(6-(3-((4-(1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸将1-(6-(3-((4-(1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(非对映异构体-1)(tr＝9.6min)(65mg,0.11mmol)和LiOH-H2O(45mg,1.1mmol)在THF/MeOH/H2O(3mL/3mL/3mL)中的溶液在60℃搅拌3小时，冷却到室温。反应混合物用1NHCl中和，然后用CH2Cl2萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并随后浓缩。所得残余物用硅胶快速柱色谱纯化(0％-10％MeOH在CH2Cl2中的溶液)，得到标题化合物。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.97-8.03(m,1H),7.89(d,J＝7.6Hz,1H),7.85(s,1H),7.55(dd,J＝0.8,7.9Hz,1H),7.38-7.45(m,2H),6.97(dd,J＝2.1,6.9Hz,1H),6.78(d,J＝8.3Hz,1H),6.70(s,1H),6.40(d,J＝8.3Hz,1H),5.52-5.58(m,1H),4.77(dd,J＝7.2,9.3Hz,1H),4.58-4.66(m,2H),4.44(dd,J＝3.2,9.3Hz,1H),4.04-4.14(m,1H),3.14-3.22(m,1H),2.69-2.79(m,1H),2.57-2.68(m,1H),2.50(d,J＝4.4Hz,3H),1.80-1.93(m,2H),1.62(s,3H),1.43-1.60(m,2H),1.30-1.39(m,3H)。HRMS；计算值C33H36N5O5(M+H)582.2716，实测值582.2709。实施例35b.(-)-1-(6-(3-((4-(1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸按照与实施例35a的合成所述类似的方法将1-(6-(3-((4-(1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(非对映异构体-2)(tr＝10.9min)皂化，得到标题化合物。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.95-8.02(m,1H),7.82-7.89(m,2H),7.55(d,J＝8.0Hz,1H),7.37-7.45(m,2H),6.97(dd,J＝2.0,6.9Hz,1H),6.76-6.81(m,1H),6.70(br.s,1H),6.41(d,J＝8.0Hz,1H),5.56(dd,J＝2.9,7.1Hz,1H),4.73-4.78(m,1H),4.54-4.66(m,2H),4.44(dd,J＝3.2,9.3Hz,1H),4.04-4.14(m,1H),3.15-3.22(m,1H),2.69-2.79(m,1H),2.58-2.68(m,1H),2.52(s,3H),1.81-1.92(m,2H),1.63(s,3H),1.44-1.61(m,2H),1.27-1.39(m,3H)。HRMS；计算值C33H36N5O5(M+H)582.2716，实测值582.2707.实施例36.以下化合物可按照制备实施例35的方法合成，使用表中的适宜原料(中间体1和中间体3，以及羧酸)。外消旋的样品以表中所述的条件拆分，对于这些例子，(+)-和(-)-对映异构体的1HNMR和HRMS数据基本上等同于外消旋的样品。实施例37.实施例37-A.a.)(±)-1-(6-(3-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苄基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯向中间体1-3(137mg,0.44mmol)、二(频哪醇基)二硼(112mg,0.44mmol)和KOAc(80mg,0.80mmol)在二噁烷(2.0mL)中的溶液中加入氯(2-二环己基膦基-2′,6′-二甲氧基-1,1′-联苯)[2-(2-氨基乙基苯基)]钯(II)-甲基叔丁基醚加合物(CAS#1028206-58-7；13.5mg,0.020mmol)。将该混合物在110℃搅拌3小时，随后冷却至室温。向(±)-3-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苄基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基三氟甲磺酸酯(中间体6-1)(209mg,0.40mmol)在二噁烷(2.0mL)的溶液中加入以上反应混合物，随后加入2MK3PO4水溶液(0.4mL,0.80mmol)和氯(2-二环己基膦基-2’,6’-二甲氧基-1,1’-联苯)[2-(2-氨基乙基苯基)]钯(II)-甲基叔丁基醚加合物(CAS#1028206-58-7；13.5mg,0.020mmol)。然后将混合物在100℃搅拌15小时，随后冷却至室温，随后用浓缩。所得残余物经硅胶快速色谱纯化，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z603.5(M+H)。实施例37.a).(±)-1-(6-(3-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苄基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(±)-1-(6-(3-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苄基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯的皂化使用与实施例7a的合成所述类似的方法，得到标题化合物。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.02(s,1H),7.92(t,J＝7.9Hz,1H),7.66(dd,J＝8.1,0.8Hz,1H),7.44(dd,J＝7.7,0.8Hz,1H),7.36-7.31(m,2H),7.31-7.25(m,1H),6.73-6.67(m,2H),6.56(d,J＝7.7Hz,1H),4.60(d,J＝13.5Hz,1H),4.41(d,J＝13.4Hz,1H),4.28(q,J＝7.7Hz,1H),3.26-3.07(m,2H),2.94-2.85(m,1H),2.84(s,3H),2.71(d,J＝12.9Hz,1H),2.60(d,J＝12.1Hz,1H),2.49(dd,J＝13.5,6.7Hz,1H),2.41(dd,J＝13.6,9.1Hz,1H),2.17-2.05(m,1H),2.03-1.89(m,2H),1.87-1.71(m,5H),1.62-1.38(m,2H),0.90-0.85(m,2H),0.84-0.77(m,2H)。HRMS；计算值C36H39N4O3(M+H)575.3022，实测值575.3056。实施例37.b).(+)-1-(6-(3-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苄基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸和(-)-1-(6-(3-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苄基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(±)-1-(6-(3-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苄基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸对映异构体的拆分通过手性SFC实现，使用OJ-H柱，采用25％MeOH在CO2中的溶液，得到(-)-1-(6-(3-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苄基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(tr＝4.7min)和(+)-1-(6-(3-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苄基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(tr＝7.2min)。(+)-和(-)-对映异构体的1HNMR和HRMS数据基本上等同于(±)-1-(6-(3-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苄基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸。实施例38.以下化合物可按照实施例37的合成所述的方法合成，使用表中的适宜原料(中间体1和中间体6)。外消旋的样品按照表中所述的条件拆分。(+)-和(-)-对映异构体的1HNMR和HRMS数据基本上等同于外消旋形式。实施例39.实施例39-A.(±)-4-(4-((7-(6-(4-(乙氧基羰基)-5-乙基-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)甲基)-2-乙基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯向1-(6-溴吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(中间体1-4-2)(448mg,1.382mmol)、二(频哪醇基)二硼(383mg,1.51mmol)和KOAc(185mg,1.88mmol)在二噁烷(6.3mL)中的混悬液中加入Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2加合物(48mg,0.063mmol)。然后将混合物在90℃搅拌2小时，随后冷却至室温。向反应混合物中加入(±)-4-(2-乙基-4-((7-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)甲基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体6-3)(713mg,1.256mmol)在二噁烷(6.3mL)中的溶液，随后加入K3PO4(2M的水溶液)(1.25mL,2.5mmol)和氯(2-二环己基膦基-2’,6’-二甲氧基-1,1’-联苯)[2-(2-氨基乙基苯基)]钯(II)-甲基叔丁基醚加合物(CAS#1028206-58-7；48mg,0.063mmol)。然后将混合物在90℃搅拌0.5小时，随后冷却至室温。将混合物经柱过滤，然后滤液用EtOAc稀释。然后将混合物用H2O洗涤。有机层随后通过分相器，并随后浓缩。所得残余物用硅胶快速柱色谱纯化得到标题化合物。MS(ESI+)m/z663.1(M+H)。实施例39-B.(±)-5-乙基-1-(6-(3-(3-乙基-4-(哌啶-4-基)苄基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯将(±)-4-(4-((7-(6-(4-(乙氧基羰基)-5-乙基-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)甲基)-2-乙基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(204mg,0.308mmol)和TFA(240μL,3.1mmol)在CH2Cl2(3.1mL)中的混合物在室温下搅拌5小时，随后浓缩得到标题化合物。MS(ESI+)m/z563.4(M+H)。实施例39-C.5-乙基-1-(6-(3-(3-乙基-4-(1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)苄基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯向5-乙基-1-(6-(3-(3-乙基-4-(哌啶-4-基)苄基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(为TFA盐,173mg,0.31mmol)、DIPEA(160μL,0.92mmol)和L-(+)-乳酸(28mg,0.31mmol)在DMF(3.1mL)中的溶液中加入HATU(130mg,0.338mmol)。混合物在室温下搅拌2小时，然后用EtOAc稀释。然后将混合物用半饱和盐水洗涤。水层用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤两次，通过相分离器，并浓缩。所得残余物用硅胶快速柱色谱纯化得到标题化合物。MS(ESI+)m/z635.4(M+H)。实施例39.a).5-乙基-1-(6-(3-(3-乙基-4-(1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)苄基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸向5-乙基-1-(6-(3-(3-乙基-4-(1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)苄基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(104mg,0.164mmol)在MeOH(1.6mL)和THF(1.6mL)中的非对映异构体混合物溶液中加入LiOH(1M的水溶液)(1.64mL,1.64mmol)。将该混合物在50℃搅拌1小时，随后冷却至室温。然后将反应用1NHCl(1.8mL,1.8mmol)猝灭。所得混悬液用EtOAc萃取。水层用EtOAc萃取。合并的有机层经浓缩得到标题化合物。实施例39.b).(-)-5-乙基-1-(6-(3-(3-乙基-4-(1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)苄基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸(非对映异构体-1)和(+)-5-乙基-1-(6-(3-(3-乙基-4-(1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)苄基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸(非对映异构体-2)5-乙基-1-(6-(3-(3-乙基-4-(1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)苄基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸非对映异构体的拆分通过手性SFC实现，使用AD-H柱，采用25％IPA在CO2中的溶液，得到(-)-5-乙基-1-(6-(3-(3-乙基-4-(1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)苄基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸(非对映异构体-1)(tr＝6.95min)和(+)-5-乙基-1-(6-(3-(3-乙基-4-(1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)苄基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸(非对映异构体-2)(tr＝9.75min)。(-)-5-乙基-1-(6-(3-(3-乙基-4-(1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)苄基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸(非对映异构体-1)(tr＝6.95min)的分析数据：1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.10-8.02(m,2H),7.74-7.66(m,2H),7.45-7.38(m,1H),7.32-7.26(m,2H),6.87(d,J＝7.7Hz,1H),6.58(dd,J＝1.7,8.0Hz,1H),6.52(s,1H),4.68-4.55(m,2H),4.24-4.16(m,1H),4.10(br.d,J＝12.7Hz,1H),3.47-3.33(m,1H),3.23-3.13(m,1H),3.03-2.69(m,4H),2.55-2.43(m,3H),2.31-2.21(m,1H),2.13-2.00(m,1H),1.95-1.84(m,1H),1.77-1.65(m,2H),1.64-1.49(m,2H),1.40-1.26(m,4H),1.17(t,J＝7.3Hz,3H),1.08-1.02(m,3H)。HRMS:计算值C37H43N4O4(M+H)607.3284，实测值607.3276。(+)-5-乙基-1-(6-(3-(3-乙基-4-(1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)苄基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸(非对映异构体-2)的分析数据：1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.09-8.04(m,2H),7.73-7.67(m,2H),7.45-7.39(m,1H),7.32-7.27(m,2H),6.87(d,J＝7.7Hz,1H),6.58(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),6.52(s,1H),4.68-4.55(m,2H),4.24-4.16(m,1H),4.14-4.07(m,1H),3.46-3.34(m,2H),3.22-3.14(m,1H),3.03-2.69(m,4H),2.55-2.44(m,3H),2.30-2.21(m,1H),2.13-2.00(m,1H),1.95-1.86(m,1H),1.77-1.50(m,4H),1.34(dd,J＝16.9,6.6Hz,3H),1.17(t,J＝7.4Hz,3H),1.06(t,J＝7.5Hz,3H)。HRMS；计算值C37H43N4O4(M+H)607.3284，实测值607.3276。实施例40.以下化合物按照制备实施例39所述进行合成，使用表中的适宜起始原料(中间体1、中间体6和羧酸)。外消旋的样品按照表中所述条件进行拆分。实施例41.实施例41.a).(±)-5-乙基-1-(6-(3-(3-乙基-4-(1-(甲氧基羰基)哌啶-4-基)苄基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸标题化合物通过以下反应合成：(±)-5-乙基-1-(6-(3-(3-乙基-4-(哌啶-4-基)苄基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(实施例39-B与氯甲酸甲酯按照与实施例29-C的合成所述类似的方法反应，随后按照实施例7a所述的皂化反应。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.09-8.03(m,2H),7.71(dd,J＝8.0,0.7Hz,1H),7.68(dd,J＝7.7,0.7Hz,1H),7.45-7.39(m,1H),7.32-7.26(m,2H),6.87(d,J＝7.9Hz,1H),6.58(dd,J＝7.9,1.8Hz,1H),6.53-6.50(m,1H),4.26-4.15(m,3H),3.70(s,3H),3.45-3.33(m,2H),2.96-2.78(m,5H),2.53-2.44(m,3H),2.30-2.20(m,1H),2.12-2.00(m,1H),1.95-1.86(m,1H),1.69-1.48(m,4H),1.17(t,J＝7.4Hz,3H),1.04(t,J＝7.6Hz,3H)。HRMS；计算值C36H41N4O4(M+H)593.3128，实测值593.3149。实施例41.b)(+)-乙基-1-(6-(3-(3-乙基-4-(1-(甲氧基羰基)哌啶-4-基)苄基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸和(-)-乙基-1-(6-(3-(3-乙基-4-(1-(甲氧基羰基)哌啶-4-基)苄基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸。(±)-5-乙基-1-(6-(3-(3-乙基-4-(1-(甲氧基羰基)哌啶-4-基)苄基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸对映异构体的拆分通过手性SFC实现，使用AD-H柱，采用25％IPA在CO2中的溶液，得到(-)-5-乙基-1-(6-(3-(3-乙基-4-(1-(甲氧基羰基)哌啶-4-基)苄基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸(tr＝3.5min)和(+)-5-乙基-1-(6-(3-(3-乙基-4-(1-(甲氧基羰基)哌啶-4-基)苄基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸(tr＝5.1min)。(+)-和(-)-对映异构体的1HNMR和HRMS数据基本上等同于(±)-5-乙基-1-(6-(3-(3-乙基-4-(1-(甲氧基羰基)哌啶-4-基)苄基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸。实施例42.实施例42.a).(±)-5-乙基-1-(6-(3-(4-(1-(甲氧基羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苄基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸标题化合物是按照合成实施例41所述方法合成，但以1-(6-溴吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(中间体1-4-2)和(±)-4-(3-甲基-4-((7-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)甲基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体6-4)作为起始原料开始。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.04(s,1H),7.93(t,J＝7.9Hz,1H),7.64(dd,J＝8.1,0.7Hz,1H),7.47(dd,J＝7.7,0.7Hz,1H),7.35-7.25(m,3H),6.73-6.66(m,2H),6.56(d,J＝7.7Hz,1H),4.28-4.14(m,3H),3.69(s,3H),3.42-3.32(m,2H),3.18-3.07(m,1H),2.95-2.90(m,3H),2.50-2.40(m,3H),2.13-2.08(m,1H),1.92(dd,J＝12.5,7.5Hz,1H),1.79(s,3H),1.72(t,J＝12.2Hz,2H),1.55-1.39(m,2H),1.18(t,J＝7.3Hz,3H)。HRMS；计算值C35H39N4O4(M+H)579.2971，实测值579.2971。实施例42.b)(+)-5-乙基-1-(6-(3-(4-(1-(甲氧基羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苄基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸和(-)-5-乙基-1-(6-(3-(4-(1-(甲氧基羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苄基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸。(±)-5-乙基-1-(6-(3-(4-(1-(甲氧基羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苄基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸的对映异构体的拆分是通过手性SFC实现，使用OJ-H柱，采用30％MeOH在CO2中的溶液，得到(-)-5-乙基-1-(6-(3-(4-(1-(甲氧基羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苄基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸(tr＝2.3min)和(+)-5-乙基-1-(6-(3-(4-(1-(甲氧基羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苄基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸(tr＝3.9min)。(+)-和(-)-对映异构体的1HNMR和HRMS数据基本上等同于(±)-5-乙基-1-(6-(3-(4-(1-(甲氧基羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苄基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸。实施例43.(+)-和(-)-1-(6-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸。标题化合物经(±)-1-(6-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(实施例11-1)的对映异构体拆分分离，通过手性SFC，使用OJ-H柱，采用5％-55％MeOH在CO2中的溶液，得到(+)-1-(6-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(tr＝3.23min)和(-)-1-(6-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(tr＝4.73min)。(+)-和(-)-对映异构体的1HNMR和HRMS数据基本上等同于实施例11-1。实施例44.(+)-和(-)-1-(3-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸标题化合物经(±)-1-(3-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(实施例11-4)的对映异构体的拆分分离，通过手性SFC，使用AS-H柱，采用5-55％MeOH在CO2中的溶液，得到(+)-1-(3-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(tr＝2.59min)和(-)-1-(3-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(tr＝2.81min)。(+)-和(-)-对映异构体的1HNMR和HRMS数据基本上等同于实施例11-4。实施例45实施例45-A.4-(4-((7-(6-(4-(乙氧基羰基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基)-3-甲基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯将TsOH(0.016g,0.083mmol)加入中间体3-7(0.3g,0.830mmol)和中间体2-13(0.24g,0.83mmol)在甲苯(8.3mL)的溶液中，在烧瓶中安装Dean-Stark分水器，并将该混合物在130℃搅拌17小时。将混合物冷却到室温，并随后浓缩。将残余物溶于无水MeOH(8.3mL)中，并冷却至0℃。加入硼氢化钠(0.031g,0.83mmol)，并随后将该混合物在室温下搅拌2小时。再次加入硼氢化钠(0.031g,0.83mmol)，并将该混合物再搅拌16小时，然后加入另一部分的硼氢化钠(0.031g,0.83mmol)。搅拌共24小时后，将反应物用水、然后用饱和氯化铵水溶液猝灭。将水层用CH2Cl2萃取。将有机层通过分相器，随后浓缩。所得残余物经硅胶快速色谱纯化，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z636.5(M+H)。实施例45-B.5-甲基-1-(6-(3-((2-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯0℃下将4MHCl在二噁烷(700μl,2.8mmol)中的溶液加入实施例45-A(356mg,0.560mmol)在无水MeOH(5.6mL)的溶液中。然后将混合物在室温下搅拌19小时。将反应物用1MNa2CO3(3mL)猝灭，然后用CH2Cl2萃取两次。将合并的有机提取物通过分相器。浓缩有机层，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z536.4(M+H)。实施例45-C.a)(±)-1-(6-(3-((4-(1-(环丁烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯将HATU(94mg,0.246mmol)加入(±)-5-甲基-1-(6-(3-((2-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(120mg,0.224mmol)、DIPEA(117μL,0.672mmol)和环丁烷甲酸(18.32μL,0.220mmol)在DMF(2.2mL)的溶液中。然后将混合物搅拌2小时，然后用H2O/盐水(约1/1)和EtOAc稀释。然后分离两层。随后将水层用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥，并浓缩，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z618.5(M+H)。实施例45-C.b)(+)-1-(6-(3-((4-(1-(环丁烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯和(-)-1-(6-(3-((4-(1-(环丁烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(±)-1-(6-(3-((4-(1-(环丁烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯的对映异构体拆分是通过手性SFC实现，使用AD-H柱，采用35％IPA在CO2中的溶液，得到(+)-1-(6-(3-((4-(1-(环丁烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(tr＝4.77min)和(-)-1-(6-(3-((4-(1-(环丁烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(tr＝6.13min)。实施例45a.(+)-(6-(3-((4-(1-(环丁烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸标题化合物来自以下化合物的皂化：(+)-1-(6-(3-((4-(1-(环丁烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯，其方法如实施例7a所述。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.90-7.85(m,2H),7.72(dd,J＝7.8,0.9Hz,1H),7.56(dd,J＝6.4,2.5Hz,1H),7.53(dd,J＝8.1,0.8Hz,1H),7.45-7.39(m,2H),6.80-6.75(m,1H),6.69-6.66(m,1H),6.54(d,J＝8.2Hz,1H),5.35-5.30(m,1H),4.64-4.57(m,1H),3.89(d,J＝13.4Hz,1H),3.45-3.42(m,1H),3.24-3.15(m,1H),3.12-3.03(m,1H),2.97(ddd,J＝16.0,8.7,4.4Hz,1H),2.72-2.63(m,1H),2.62-2.53(m,4H),2.47(ddt,J＝12.9,8.6,7.1Hz,1H),2.37-2.25(m,2H),2.24-2.16(m,2H),2.13-2.06(m,1H),2.06-1.97(m,1H),1.90-1.77(m,3H),1.64(s,3H),1.52-1.39(m,2H)。HRMS；计算值C36H40N5O3(M+H)590.3131，实测值590.3106。实施例45b.(-)-(6-(3-((4-(1-(环丁烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸标题化合物通过以下化合物的皂化合成：(-)-1-(6-(3-((4-(1-(环丁烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯，其方法如实施例7a所述。1HNMR和HRMS数据基本上等同于实施例45a。实施例46.以下化合物是使用下表中所示适合的物质(中间体3、中间体2和羧酸)合成。将如中间体3所述的那些酮类与中间体2中所述的苯胺缩合，并通过实施例45-A中所述类似的方法还原。然后将所得外消旋酯类如实施例45-B中所述脱保护(去除Boc)。将所得哌啶胺类与下表所示的适宜羧酸按实施例45-C.a)中所述偶联。然后将所得外消旋酯类按表中所述条件拆分。将每个对映异构体按实施例45a中所述独立地皂化，得到标题化合物。(+)-和(-)-对映异构体的1HNMR和HRMS数据基本上等同于外消旋形式。实施例47.实施例47-A.a)1-(6-(3-((4-(1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯标题化合物通过5-甲基-1-(6-(3-((2-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(实施例45-B)与(+)-乳酸按照制备实施例45-C.a)类似的方式反应合成。MS(ESI+)m/z608.5(M+H)。实施例47-A.b).(+)-1-(6-(3-((4-(1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(非对映异构体-1)和(-)-1-(6-(3-((4-(1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(非对映异构体-2)1-(6-(3-((4-(1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯的非对映异构体拆分是通过手性SFC实现，使用OJ-H柱，采用5％-55％EtOH梯度在CO2中的溶液，得到(+)-1-(6-(3-((4-(1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(非对映异构体-1)(tr＝2.58min)和(-)-1-(6-(3-((4-(1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(非对映异构体-2)(tr＝2.99min)。实施例47a.(+)-1-(6-(3-((4-(1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(非对映异构体-1)将(+)-1-(6-(3-((4-(1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(非对映异构体-1)(tr＝2.58min)按照制备实施例7a类似的方法皂化，然后经RP-HPLC(HC-B)纯化，得到标题化合物。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.91-7.86(m,2H),7.72(dd,J＝7.8,0.9Hz,1H),7.57-7.54(m,1H),7.54-7.51(m,1H),7.45-7.38(m,2H),6.78(d,J＝8.0Hz,1H),6.69(d,J＝2.1Hz,1H),6.55(d,J＝8.2Hz,1H),5.36-5.30(m,1H),4.65-4.58(m,2H),4.13-4.04(m,1H),3.25-3.15(m,2H),3.00-2.93(m,1H),2.78-2.69(m,1H),2.67-2.59(m,1H),2.59-2.56(m,3H),2.52-2.42(m,1H),2.13-2.04(m,1H),1.91-1.79(m,2H),1.64(s,3H),1.61-1.45(m,2H),1.34(dd,J＝16.0,6.6Hz,3H)。HRMS；计算值C34H38N5O4(M+H)580.2924，实测值580.2697。实施例47b.(-)-1-(6-(3-((4-(1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(非对映异构体-2)将(-)-1-(6-(3-((4-(1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(非对映异构体-2)(tr＝2.99min)如实施例7a中所述方法皂化，并经反相HPLC(HC-B)纯化，得到标题化合物。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.91-7.84(m,2H),7.71(dd,J＝0.7,7.8Hz,1H),7.58-7.50(m,2H),7.45-7.38(m,2H),6.82-6.76(m,1H),6.70(d,J＝1.7Hz,1H),6.55(d,J＝8.2Hz,1H),5.37-5.31(m,1H),4.66-4.53(m,2H),4.15-4.05(m,1H),3.24-3.14(m,2H),3.02-2.92(m,1H),2.79-2.68(m,1H),2.67-2.55(m,4H),2.54-2.41(m,1H),2.13-2.03(m,1H),1.91-1.79(m,2H),1.64(s,3H),1.61-1.42(m,2H),1.39-1.29(m,3H)。HRMS:计算值C34H38N5O4(M+H)580.2924，实测值580.2697。实施例48.实施例48-A.(±)-5-乙基-1-(6-(3-((3-乙基-4-(哌啶-4-基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯标题化合物是按照合成实施例45-A和实施例45-B的类似方法合成，但是用1-(6-溴吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(中间体1-4-2)代替中间体1-3，并用(±)-4-(4-((7-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基)-2-乙基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯代替中间体3-5-C开始合成。MS(ESI+)m/z564.4(M+H)。实施例48-B.a)5-乙基-1-(6-(3-((3-乙基-4-(1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯标题化合物是按照制备1-(6-(3-((4-(1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(实施例47-A)的类似方法合成，但是用(±)-5-乙基-1-(6-(3-((3-乙基-4-(哌啶-4-基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(实施例48-A)开始。MS(ESI+)m/z636.4(M+H)。实施例48-B.b).5-乙基-1-(6-(3-((3-乙基-4-(1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(非对映异构体-1)和5-乙基-1-(6-(3-((3-乙基-4-(1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(非对映异构体-2)。5-乙基-1-(6-(3-((3-乙基-4-(1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯的非对映异构体拆分是通过手性HPLC完成，使用IA柱，采用60％己烷含0.1％DEA在EtOH中的溶液，得到5-乙基-1-(6-(3-((3-乙基-4-(1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(非对映异构体-1)(tr＝7.6min)和5-乙基-1-(6-(3-((3-乙基-4-(1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(非对映异构体-2)(tr＝11.3min)。实施例48a.(+)-5-乙基-1-(6-(3-((3-乙基-4-(1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸将5-乙基-1-(6-(3-((3-乙基-4-(1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(非对映异构体-2,tr＝11.3min)如合成实施例7a所述方法皂化，得到标题化合物。1HNMR(600MHz,甲醇-d4)δ7.94(s,1H),7.91(dd,J＝7.8,7.9Hz,1H),7.87(d,J＝7.6Hz,1H),7.55-7.59(m,2H),7.37-7.42(m,2H),6.82(dd,J＝4.1,8.3Hz,1H),6.29-6.34(m,2H),5.23(d,J＝6.1Hz,1H),4.58-4.67(m,2H),4.10(t,J＝11.7Hz,1H),3.14-3.25(m,3H),2.88-2.96(m,2H),2.71-2.78(m,1H),2.54(q,J＝7.6Hz,2H),2.26-2.34(m,1H),2.12-2.18(m,1H),1.70-1.80(m,2H),1.49-1.68(m,2H),1.30-1.39(m,4H),1.08-1.14(m,6H)。HRMS:计算值C36H42N5O4(M+H)608.3237，实测值608.3256。实施例48b.(-)-5-乙基-1-(6-(3-((3-乙基-4-(1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸将5-乙基-1-(6-(3-((3-乙基-4-(1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(非对映异构体-1,tr＝7.6min)如合成实施例7a所述方法皂化，得到标题化合物。1HNMR(600MHz,甲醇-d4)δ7.94(s,1H),7.91(dd,J＝7.8,7.9Hz,1H),7.87(d,J＝7.7Hz,1H),7.57(d,J＝7.9Hz,2H),7.38-7.42(m,2H),6.79-6.84(m,1H),6.29-6.34(m,2H),5.23(br.d,J＝6.1Hz,1H),4.58-4.67(m,2H),4.07-4.14(m,1H),3.13-3.24(m,3H),2.88-2.95(m,2H),2.71-2.78(m,1H),2.54(q,J＝7.5Hz,2H),2.26-2.35(m,1H),2.12-2.18(m,1H),1.70-1.80(m,2H),1.48-1.67(m,2H),1.31-1.38(m,4H),1.08-1.14(m,6H)。HRMS:计算值C36H42N5O4(M+H)608.3237，实测值608.3240。实施例49实施例49-A.a).5-乙基-1-(6-(3-((3-乙基-4-(1-((S)-2-羟基戊酰基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯将标题化合物按照制备5-乙基-1-(6-(3-((3-乙基-4-(1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(实施例48-B.a))的类似方法合成，但使用(S)-2-羟基戊酸代替L-(+)-乳酸。MS(ESI+)m/z664.4(M+H)。实施例49-A.b)5-乙基-1-(6-(3-((3-乙基-4-(1-((S)-2-羟基戊酰基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(非对映异构体-1)和5-乙基-1-(6-(3-((3-乙基-4-(1-((S)-2-羟基戊酰基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(非对映异构体-2)。5-乙基-1-(6-(3-((3-乙基-4-(1-((S)-2-羟基戊酰基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯的非对映异构体拆分是通过手性HPLC完成，使用IA柱，采用65％己烷含0.1％DEA在EtOH中的溶液，得到5-乙基-1-(6-(3-((3-乙基-4-(1-((S)-2-羟基戊酰基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(非对映异构体-1)(tr＝7.5min)和5-乙基-1-(6-(3-((3-乙基-4-(1-((S)-2-羟基戊酰基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(非对映异构体-2)(tr＝10.2min)。实施例49a.(+)-5-乙基-1-(6-(3-((3-乙基-4-(1-((S)-2-羟基戊酰基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸将5-乙基-1-(6-(3-((3-乙基-4-(1-((S)-2-羟基戊酰基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(非对映异构体-2,tr＝10.2min)按照合成实施例7a所述方法皂化，得到标题化合物。1HNMR(600MHz,甲醇-d4)δ7.94(s,1H),7.89-7.93(m,1H),7.85-7.88(m,1H),7.55-7.60(m,2H),7.38-7.43(m,2H),6.78-6.84(m,1H),6.29-6.34(m,2H),5.23(br.d,J＝6.4Hz,1H),4.64(br.d,J＝12.4Hz,1H),4.44-4.52(m,1H),4.04-4.13(m,1H),3.14-3.27(m,4H),2.88-2.96(m,2H),2.71-2.78(m,1H),2.54(q,J＝7.5Hz,2H),2.26-2.35(m,1H),2.12-2.18(m,1H),1.70-1.81(m,2H),1.41-1.69(m,6H),1.08-1.16(m,6H),0.94-1.02(m,3H)。HRMS:计算值C38H46N5O4(M+H)636.3550，实测值636.3555。实施例49b.(-)-5-乙基-1-(6-(3-((3-乙基-4-(1-((S)-2-羟基戊酰基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸将5-乙基-1-(6-(3-((3-乙基-4-(1-((S)-2-羟基戊酰基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(非对映异构体-1,tr＝7.5min)按照合成实施例7a所述方法皂化，得到标题化合物。1HNMR(600MHz,甲醇-d4)δ7.94(s,1H),7.88-7.93(m,1H),7.85-7.88(m,1H),7.55-7.59(m,2H),7.37-7.42(m,2H),6.81(dd,J＝8.3,9.2Hz,1H),6.29-6.33(m,2H),5.21-5.26(m,1H),4.62-4.67(m,1H),4.45-4.51(m,1H),4.04-4.13(m,1H),3.14-3.28(m,4H),2.88-2.95(m,2H),2.71-2.78(m,1H),2.54(q,J＝7.5Hz,2H),2.26-2.35(m,1H),2.11-2.18(m,1H),1.71-1.81(m,2H),1.41-1.70(m,6H),1.08-1.16(m,6H),0.94-1.02(m,3H)。HRMS:计算值C38H46N5O4(M+H)636.3550，实测值636.3558。实施例50.实施例50-A.a).5-乙基-1-(6-(3-((3-乙基-4-(1-((S)-2-羟基丁酰基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯标题化合物是按照制备5-乙基-1-(6-(3-((3-乙基-4-(1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(实施例48-B.a))的类似方法合成，但使用(S)-2-羟基丁酸代替L-(+)-乳酸。MS(ESI+)m/z650.4(M+H)。实施例50-A.b)5-乙基-1-(6-(3-((3-乙基-4-(1-((S)-2-羟基丁酰基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(非对映异构体-1)和5-乙基-1-(6-(3-((3-乙基-4-(1-((S)-2-羟基丁酰基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(非对映异构体-2)。5-乙基-1-(6-(3-((3-乙基-4-(1-((S)-2-羟基丁酰基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯的非对映异构体拆分是通过手性HPLC完成，使用IA柱，采用60％己烷含0.1％DEA在EtOH中的溶液，得到5-乙基-1-(6-(3-((3-乙基-4-(1-((S)-2-羟基丁酰基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(非对映异构体-1)(tr＝7.5min)和5-乙基-1-(6-(3-((3-乙基-4-(1-((S)-2-羟基丁酰基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(非对映异构体-2)(tr＝10.8min)。实施例50a.(+)-5-乙基-1-(6-(3-((3-乙基-4-(1-((S)-2-羟基丁酰基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸将5-乙基-1-(6-(3-((3-乙基-4-(1-((S)-2-羟基丁酰基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(非对映异构体-2,tr＝10.8min)按照合成实施例7a所述的方法皂化，得到标题化合物。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.85-7.96(m,3H),7.55-7.60(m,2H),7.37-7.43(m,2H),6.78-6.84(m,1H),6.29-6.34(m,2H),5.20-5.25(m,1H),4.61-4.69(m,1H),4.39-4.46(m,1H),4.04-4.13(m,1H),3.14-3.28(m,3H),2.87-2.97(m,2H),2.70-2.80(m,1H),2.54(q,J＝7.6Hz,2H),2.25-2.36(m,1H),2.10-2.19(m,1H),1.48-1.82(m,7H),1.08-1.15(m,6H),0.96-1.05(m,3H)。HRMS:计算值C37H44N5O4(M+H)622.3393，实测值622.3402。实施例50b.(-)-5-乙基-1-(6-(3-((3-乙基-4-(1-((S)-2-羟基丁酰基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸将5-乙基-1-(6-(3-((3-乙基-4-(1-((S)-2-羟基丁酰基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(非对映异构体-1,tr＝7.5min)按照合成实施例7a所述的方法皂化，得到标题化合物。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.84-7.97(m,3H),7.55-7.60(m,2H),7.37-7.43(m,2H),6.78-6.84(m,1H),6.29-6.35(m,2H),5.20-5.27(m,1H),4.61-4.69(m,1H),4.38-4.46(m,1H),4.04-4.14(m,1H),3.14-3.29(m,3H),2.87-2.97(m,2H),2.70-2.80(m,1H),2.54(q,J＝7.5Hz,2H),2.24-2.37(m,1H),2.10-2.19(m,1H),1.45-1.83(m,7H),1.08-1.16(m,6H),0.95-1.05(m,3H)。HRMS:计算值C37H44N5O4(M+H)622.3393，实测值622.3413。实施例51.实施例51-A.a).(±)-4-(4-((7-(6-(4-(乙氧基羰基)-5-乙基-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基)-2-乙基苯基)哌啶-1-甲酸异丙酯向(±)-5-乙基-1-(6-(3-((3-乙基-4-(哌啶-4-基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(实施例48-A)(253mg,0.449mmol)在MeOH(2mL)的溶液中加入Et3N(0.188mL,1.35mmol)，然后逐滴加入异丙基氯甲酸酯(0.494mL,0.494mmol)在MeOH(0.25mL)中的溶液。将该混合物在相同温度下搅拌约0.5小时。随后将反应混合物浓缩。所得残余物用硅胶快速柱色谱纯化(庚烷/EtOAc＝8/2,等度)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z650.0(M+H)。实施例51-A.b)4-(4-((7-(6-(4-(乙氧基羰基)-5-乙基-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基)-2-乙基苯基)哌啶-1-甲酸异丙酯(对映异构体-1)和4-(4-((7-(6-(4-(乙氧基羰基)-5-乙基-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基)-2-乙基苯基)哌啶-1-甲酸异丙酯(对映异构体-2)。(±)-4-(4-((7-(6-(4-(乙氧基羰基)-5-乙基-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基)-2-乙基苯基)哌啶-1-甲酸异丙酯的对映异构体拆分是通过手性SFC实现，使用AD-H柱，采用30％IPA在CO2中的溶液，得到4-(4-((7-(6-(4-(乙氧基羰基)-5-乙基-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基)-2-乙基苯基)哌啶-1-甲酸异丙酯(对映异构体-1,tr＝3.4min)和4-(4-((7-(6-(4-(乙氧基羰基)-5-乙基-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基)-2-乙基苯基)哌啶-1-甲酸异丙酯(对映异构体-2,tr＝5.3min)。实施例51a.(+)-5-乙基-1-(6-(3-((3-乙基-4-(1-(异丙氧基羰基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸将4-(4-((7-(6-(4-(乙氧基羰基)-5-乙基-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基)-2-乙基苯基)哌啶-1-甲酸异丙酯(对映异构体-1,tr＝3.4min)按照合成实施例7a所述方法皂化，得到标题化合物。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.96(s,1H)7.85-7.94(m,2H)7.55-7.62(m,2H)7.37-7.44(m,2H)6.84(d,J＝8.1Hz,1H)6.29-6.37(m,2H)5.24(dd,J＝6.4,2.2Hz,1H)4.86-4.95(m,2H)4.20-4.26(m,1H)3.16-3.29(m,3H)2.75-2.99(m,4H)2.54(q,J＝7.5Hz,2H)2.25-2.38(m,1H)2.10-2.22(m,1H)1.68(br,d,J＝15.0Hz,2H)1.45-1.63(m,2H)1.28(d,J＝6.2Hz,6H)1.13(m,6H)。HRMS:计算值C37H44N5O4(M+H)622.3280，实测值622.3270。实施例51b.(-)-乙基-1-(6-(3-((3-乙基-4-(1-(异丙氧基羰基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸将4-(4-((7-(6-(4-(乙氧基羰基)-5-乙基-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基)-2-乙基苯基)哌啶-1-甲酸异丙酯(对映异构体-2,tr＝5.3min)按照合成实施例7a所述方法皂化，得到标题化合物。1HNMR和HRMS数据基本上等同于实施例51a。实施例52下述下表中的化合物是按照实施例51所述类似的方法合成，使用适合的起始原料，实施例45-B或实施例48-A，以及所述适合的氯甲酸酯。所得外消旋酯类的皂化是通过实施例7a所述的方法实现。在某些情况下，首先将外消旋酯类经表中所述条件拆分，然后将各自所得的对映异构体独立地经实施例7a所述的方法皂化。(-)-对映异构体的1HNMR和HRMS数据基本上等同于(+)-对映异构体。实施例53.以下化合物是使用下表中所示适合的物质(中间体3、中间体2和羧酸)合成。将中间体3中所代表类型的酮类与中间体2中所代表类型的苯胺类按照实施例7-A.a)中所述类似的方法进行还原胺化。所得的外消旋酯类可以按照实施例7a中所述方法皂化，所得外消旋化的羧酸可以经下表中所示的条件分离，得到各对映异构体。当中间体2所代表的苯胺包含Boc保护的吡啶时，该Boc基团可以如实施例35-B中所述在还原胺化后去除，所得的胺可以按照用于获得实施例35-C.a)的方法中所述与下表中所示的羧酸偶联。随后可以将所得酰胺的酯类如实施例7a中所述进行皂化，得到外消旋形式的标题化合物。然后将该外消旋化的酸经下表中所述条件拆分，得到对映异构体纯形式的标题化合物。(+)-和(-)-对映异构体的1HNMR和HRMS数据基本上等同于外消旋化形式。实施例54.实施例54-A.(±)-1-(3-(3-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苄基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯向(±)-3-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苄基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基三氟甲磺酸酯(中间体6-1)(250mg,0.479mmol)、5-甲基-1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(中间体1-5)(205mg,0.575mmol)和K3PO4(2MinH2O)(0.479mL,0.959mmol)在二噁烷(4mL)的混悬液中加入氯(2-二环己基膦基-2’,6’-二甲氧基-1,1’-联苯)[2-(2-氨基乙基苯基)]钯(II)-甲基叔丁基醚加合物(CAS#1028206-58-7；19.6mg,0.024mmol)。然后将该混合物在100℃搅拌2小时，随后冷却至室温。将反应混合物用EtOAc稀释，然后连续用H2O和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并随后浓缩。所得残余物用硅胶快速柱色谱纯化(0-50％EtOAc在庚烷中的溶液)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z602.4(M+H)。实施例54.a).(±)-1-(3-(3-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苄基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸标题化合物通过合成实施例7a所述类似的方法将(±)-1-(3-(3-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苄基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯皂化来合成。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.02(s,1H),7.59(t,J＝7.8Hz,1H),7.52-7.48(m,1H),7.45(dt,J＝7.9,1.6Hz,1H),7.39(s,1H),7.30-7.22(m,2H),7.08(d,J＝6.8Hz,1H),6.82(d,J＝5.9Hz,2H),6.72(d,J＝8.3Hz,1H),4.60(d,J＝12.0Hz,1H),4.41(d,J＝13.6Hz,1H),3.79-3.75(m,1H),3.26-3.05(m,2H),2.90(dd,J＝16.1,7.2Hz,1H),2.66-2.61(m,2H),2.58(s,3H),2.48(dd,J＝13.7,5.2Hz,1H),2.30(dd,J＝13.7,10.3Hz,1H),2.14-1.88(m,3H),1.86-1.78(m,5H),1.65-1.43(m,2H),0.94-0.76(m,4H)。HRMS；计算值C37H40N3O3(M+H)574.3070，实测值574.3081。实施例54.b).(+)-1-(3-(3-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苄基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸和(-)-1-(3-(3-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苄基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(±)-1-(3-(3-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苄基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸的对映异构体拆分是通过手性SFC实现，使用OJ-H柱，采用35％IPA在CO2中的溶液，得到(-)-1-(3-(3-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苄基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(tr＝3.1min)和(+)-1-(3-(3-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苄基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(tr＝4.5min)。(+)-和(-)-对映异构体的1HNMR和HRMS数据基本上等同于外消旋化形式。实施例55以下化合物是使用下表中适合的物质(中间体1、中间体6)经上文所述方法合成，尤其是实施例55-1，是按照实施例54所述方法类似的方式制备，以及实施例55-2是按照实施例6所述方法类似的方式制备。在实施例55-1情况下，随后将标题化合物的外消旋形式经表中所述条件拆分，得到对映异构体纯形式的标题化合物。(+)-和(-)-对映异构体的1HNMR和HRMS数据基本上等同于外消旋化形式。实施例56.实施例56-A.a).(±)-4-(4-((7-(3-(4-(乙氧基羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基)-3-甲基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯标题化合物按照合成实施例7-A.a)所述类似的方法合成，从1-(3-(3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-4-基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(中间体3-6)和4-(4-氨基-3-甲基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体2-13)开始。MS(ESI+)m/z689.5(M+H)。实施例56-A.b)(+)-4-(4-((7-(3-(4-(乙氧基羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基)-3-甲基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯和(-)-4-(4-((7-(3-(4-(乙氧基羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基)-3-甲基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。(±)-4-(4-((7-(3-(4-(乙氧基羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基)-3-甲基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的对映异构体拆分是通过手性SFC实现，使用IA柱，采用25％IPA(含10％CH3CN)在CO2中的溶液进行第一个峰洗脱，然后用45％IPA(含10％CH3CN)在CO2中的溶液，得到(-)-4-(4-((7-(3-(4-(乙氧基羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基)-3-甲基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(tr＝2.9min)和(+)-4-(4-((7-(3-(4-(乙氧基羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基)-3-甲基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(tr＝5.2min)。实施例56.(+)-1-(3-(3-((4-(1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸标题化合物是从(+)-4-(4-((7-(3-(4-(乙氧基羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基)-3-甲基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(tr＝5.2min)经制备实施例51所述类似的方法开始合成，使用乙酸2-氯-2-氧代乙基酯(CAS#13831-31-7)代替使用氯甲酸异丙基酯。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.93(s,1H),7.63(d,J＝1.6Hz,1H),7.58(d,J＝8.0Hz,1H),7.20-7.38(m,5H),6.77(d,J＝8.2Hz,1H),6.68(br.s.,1H),6.46(d,J＝8.2Hz,1H),4.85-4.94(m,1H),4.62(br.d,J＝12.7Hz,1H),4.16-4.24(m,1H),4.08-4.16(m,1H),3.48-3.60(m,1H),3.06-3.17(m,1H),2.96-3.05(m,1H),2.81-2.90(m,1H),2.65-2.74(m,1H),2.50-2.58(m,1H),2.18-2.29(m,2H),2.04-2.13(m,1H),1.81(br.d,J＝12.0Hz,2H),1.74(s,3H),1.31-1.56(m,2H)。HRMS；计算值C34H34F3N4O4(M+H)619.2532，实测值619.2503。实施例57.(+)-1-(6-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-甲酸标题化合物是按照合成实施例35-A所述类似的方法，然后经制备实施例7a类似方式皂化合成，从1-(6-溴吡啶-2-基)-5-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(中间体1-8)和(+)-(4-(4-((7-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基)-3-甲基苯基)哌啶-1-基)(环丙基)甲酮(中间体3-5-A.b)(+),tr＝2.93min)开始。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.99(s,1H),7.86(t,J＝7.9Hz,1H),7.73(dd,J＝7.7,0.9Hz,1H),7.66(dd,J＝8.0,0.8Hz,1H),7.59-7.53(m,1H),7.46-7.40(m,2H),6.78(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),6.71(d,J＝2.1Hz,1H),6.54(d,J＝8.3Hz,1H),5.32(dd,J＝6.8,3.6Hz,1H),4.74-4.64(m,2H),4.64-4.57(m,1H),4.43(d,J＝13.5Hz,1H),3.27-3.15(m,2H),2.97(ddd,J＝16.1,8.7,4.6Hz,1H),2.72(t,J＝12.7Hz,1H),2.67-2.58(m,1H),2.52-2.41(m,1H),2.12-2.03(m,1H),2.03-1.95(m,1H),1.90(d,J＝13.1Hz,1H),1.85-1.77(m,1H),1.65(s,3H),1.62-1.41(m,2H),0.92-0.85(m,2H),0.85-0.78(m,2H)。HRMS；计算值C36H37F3N5O3(M+H)644.2848，实测值644.2682。实施例58.实施例58-A.(±)-5-甲基-1-(6-(3-((2-甲基-4-(1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯将DIPEA(62μl,0.355mmol)加入(±)-5-甲基-1-(6-(3-((2-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(实施例45-B)(95mg,0.177mmol)和2-溴-5-甲基-1,3,4-噁二唑(CAS#864750-58-3,29mg,0.177mmol)在EtOH(1.8mL)的溶液中，并将所得混合物在68℃搅拌1.5小时。将反应混合物冷却到室温并浓缩。所得残余物经硅胶快速色谱纯化(0-75％EtOAc在庚烷中的溶液，然后用10％MeOH在CH2Cl2中的溶液)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z618.5(M+H)。实施例58.a).(±)-5-甲基-1-(6-(3-((2-甲基-4-(1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸标题化合物按照制备实施例7a所述方法通过以下化合物的皂化合成：(±)-5-甲基-1-(6-(3-((2-甲基-4-(1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯，随后经RP-HPLC纯化(HC-A)而获得。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.92-7.85(m,2H),7.73(d,J＝7.7Hz,1H),7.58-7.50(m,2H),7.46-7.38(m,2H),6.80(d,J＝8.0Hz,1H),6.71(s,1H),6.55(d,J＝8.2Hz,1H),5.33(dd,J＝6.8,3.4Hz,1H),4.01(d,J＝12.9Hz,2H),3.25-3.16(m,3H),3.01-2.92(m,1H),2.62-2.51(m,4H),2.51-2.42(m,1H),2.39(s,3H),2.13-2.04(m,1H),1.86(d,J＝13.6Hz,2H),1.74-1.62(m,5H)。HRMS；计算值C34H36N7O3(M+H)590.2880，实测值590.2786。实施例58.b)(+)-5-甲基-1-(6-(3-((2-甲基-4-(1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸和(-)-5-甲基-1-(6-(3-((2-甲基-4-(1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸(±)-5-甲基-1-(6-(3-((2-甲基-4-(1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸的对映异构体拆分是通过手性SFC实现，使用AD-H柱，采用5-55％IPA在CO2中的溶液梯度，得到(-)-5-甲基-1-(6-(3-((2-甲基-4-(1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸(tr＝3.64min)和(+)-5-甲基-1-(6-(3-((2-甲基-4-(1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸(tr＝3.88min)。(+)-和(-)-对映异构体的1HNMR和HRMS数据基本上等同于(±)-5-甲基-1-(6-(3-((2-甲基-4-(1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸。实施例59实施例59-A.(±)-5-甲基-1-(6-(3-((2-甲基-4-(1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯将氯-(2-二环己基膦基-2’6’-二异丙氧基-1,1’-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)-甲基叔丁基醚加合物(CAS#1028206-60-1,7.8mg,9.5μmol)加入(±)-5-甲基-1-(6-(3-((2-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(实施例45-B)(102mg,0.190mmol)、叔丁醇钠(CAS#865-48-5,26mg,0.267mmol)和2-氯吡啶(CAS#109-09-1,17.7μl,0.189mmol)在THF(1.9mL)中的溶液。将所得反应混合物在68℃搅拌1小时。将反应混合物用EtOAc稀释。然后将有机相连续用水和盐水洗涤，随后在上浓缩。所得残余物经硅胶快速色谱纯化(0-50％EtOAc在庚烷中的溶液)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z613.6(M+H)。实施例59.(±)-5-甲基-1-(6-(3-((2-甲基-4-(1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸将(±)-5-甲基-1-(6-(3-((2-甲基-4-(1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯如制备实施例1.a)所述方法皂化，RP-HPLC纯化(HC-B)后得到标题化合物。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.08–8.04(m,1H),7.90(s,1H),7.86(t,J＝7.9Hz,1H),7.71(d,J＝7.7Hz,1H),7.59–7.51(m,3H),7.45–7.38(m,2H),6.86(d,J＝8.7Hz,1H),6.81(d,J＝8.5Hz,1H),6.72(s,1H),6.65–6.60(m,1H),6.56(d,J＝8.2Hz,1H),5.35(dd,J＝7.1,3.4Hz,1H),4.34(d,J＝12.5Hz,2H),3.24–3.15(m,1H),3.01–2.86(m,3H),2.63(s,3H),2.61–2.53(m,1H),2.53–2.41(m,1H),2.14–2.04(m,1H),1.85(d,J＝13.0Hz,2H),1.70–1.57(m,5H)。HRMS；计算值C36H37N6O2(M+H)585.2978，实测值585.2985。实施例60.实施例60-A.(±)-1-(6-(3-((4-(1-环丙基哌啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯室温下将(1-乙氧基环丙氧基)三甲基硅烷(CAS#74-25-0；35μl,0.174mmol)加入(±)-5-甲基-1-(6-(3-((2-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(实施例45-B)(95mg,0.177mmol)、氰基硼氢化钠(CAS#25895-60-7,22.3mg,0.355mmol)和乙酸(1.0μl,0.018mmol)在MeOH(1.8mL)的溶液中。将所得反应混合物加热到50℃持续24小时。将反应混合物冷却到室温，然后用CH2Cl2和饱和碳酸氢钠溶液稀释。将有机层通过分相器并浓缩有机层，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z576.5(M+H)。实施例60.(±)-1-(6-(3-((4-(1-环丙基哌啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(±)-1-(6-(3-((4-(1-环丙基哌啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯按照如实施例1.a)的合成所述进行皂化，在RP-HPLC纯化后(HC-C)得到标题化合物。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.90(t,J＝7.9Hz,1H),7.86(s,1H),7.71(dd,J＝7.8,0.9Hz,1H),7.54(dd,J＝6.4,2.4Hz,1H),7.48(dd,J＝7.9,0.8Hz,1H),7.45–7.38(m,2H),6.77(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),6.68(d,J＝2.2Hz,1H),6.52(d,J＝8.3Hz,1H),5.30(dd,J＝7.0,3.3Hz,1H),3.44–3.37(m,2H),3.24–3.15(m,1H),3.01–2.91(m,1H),2.77(t,J＝12.2Hz,2H),2.57–2.39(m,5H),2.23(s,1H),2.12–2.03(m,1H),1.90(d,J＝13.9Hz,2H),1.82–1.67(m,2H),1.63(s,3H),0.74(d,J＝7.7Hz,4H)。HRMS；计算值C34H38N5O2(M+H)548.3026，实测值548.3041。实施例61.a).(±)-1-(6-(3-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸标题化合物是通过1-(6-溴吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(中间体1-1)与(±)-(4-(4-((7-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)(环丙基)甲酮(中间体3-4-6)经合成实施例3所述类似的方法进行反应合成。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.95(dd,J＝7.8,8.0Hz,1H),7.82-7.89(m,2H),7.68(d,J＝7.5Hz,1H),7.41-7.52(m,3H),7.23(d,J＝2.2Hz,1H),7.17(dd,J＝2.2,8.6Hz,1H),6.94(d,J＝8.6Hz,1H),6.66(dd,J＝2.4,6.6Hz,1H),4.61-4.71(m,1H),4.43-4.53(m,1H),3.14-3.26(m,1H),2.94-3.04(m,1H),2.71-2.85(m,2H),2.47-2.58(m,1H),2.06-2.16(m,1H),1.82-2.05(m,3H),1.43-1.70(m,2H),0.77-0.95(m,4H)。HRMS；计算值C35H31F6N4O4(M+H)685.2249，实测值685.2261。实施例61.b)(+)-或(-)-1-(6-(3-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(对映异构体-1)和(-)-或(+)-1-(6-(3-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(对映异构体-2)(±)-1-(6-(3-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸的对映异构体拆分是通过手性SFC实现，使用AD-H柱，采用25％IPA在CO2中的溶液，得到(+)-或(-)-1-(6-(3-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(对映异构体-1,tr＝2.7min)和(-)-或(+)-1-(6-(3-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(对映异构体-2,tr＝3.9min)。1HNMR和HRMS基本上等同于(±)-1-(6-(3-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸。实施例62.实施例62-A.(±)-1-(6-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯标题化合物是按照制备实施例35-A所述类似的方法合成，但使用(7-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸叔丁酯(ACSMed.Chem.Lett.2011,2,565-570)代替(±)-4-(4-((4-溴-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)氨基)-3-甲基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体3-11)。(ESI+)m/z463.3(M+H)。实施例62-B.(±)-1-(6-(3-氨基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯标题化合物是通过将(±)-1-(6-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯经合成中间体6-1-E所述类似的方法脱保护来合成。MS(ESI+)m/z363.0(M+H)。实施例62-C.6-氯-5-甲基-5',6'-二氢-[3,4'-联吡啶]-1'(2'H)-甲酸叔丁酯向(6-氯-5-甲基吡啶-3-基)硼酸(CAS#1003043-40-0,0.51g,2.98mmol)、4-溴-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(CAS#159503-91-0,0.975g,3.72mmol)在甲苯(7.4ml)和MeOH(7.4ml)的混悬液中加入碳酸钾(2M水溶液；3.7ml,7.4mmol)，然后加入Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2加合物(0.24g,0.3mmol)。将该混合物在90℃搅拌0.75小时，随后冷却至室温。将反应混合物用EtOAc稀释。然后将该混合物用H2O洗涤，然后通过分相器，并浓缩。将残余物经硅胶快速柱色谱纯化(0-50％EtOAc在庚烷中的溶液)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z309.2(M+H)。实施例62-D.(6-氯-5-甲基-5',6'-二氢-[3,4'-联吡啶]-1'(2'H)-基)(环丙基)甲酮标题化合物是按照制备中间体2-3类似的方法制备。MS(ESI+)m/z277.3(M+H)。实施例62-E.(±)-1-(6-(3-((1'-(环丙烷羰基)-5-甲基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯向1-(6-(3-氨基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(实施例62-B)(50mg,0.138mmol)、叔丁醇钠(32mg,0.33mmol)和(6-氯-5-甲基-5',6'-二氢-[3,4'-联吡啶]-1'(2'H)-基)(环丙基)甲酮(实施例62-D)(38mg,0.138mmol)在二噁烷(1.4mL)的混悬液中加入氯-(2-二环己基膦基-2’,6’-二异丙氧基-1,1’-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)-甲基叔丁基醚加合物(CAS#1028206-60-1；5.4mg,6.90μmol)和2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯(CAS#564483-18-7。3.3mg,6.90μmol)。然后将混合物在80℃搅拌20小时。反应混合物用EtOAc稀释，通过层过滤，然后在上浓缩滤液。残余物经硅胶快速柱色谱纯化(0-50％EtOAc在庚烷中的溶液)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z603.2(M+H)。实施例62-F.(±)-1-(6-(3-((5-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-甲基吡啶-2-基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯将(±)-1-(6-(3-((1'-(环丙烷羰基)-5-甲基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(30mg,0.05mmol)和Pd/C(10％,5mg,0.05mmol)在EtOH(0.5mL)中的混合物在H2气氛中于室温下搅拌12小时。将混合物经柱过滤，将其用MeOH冲洗。浓缩滤液，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z605.5(M+H)。实施例62.(±)-1-(6-(3-((5-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-甲基吡啶-2-基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸标题化合物通过制备实施例7a所述类似的方法经以下化合物的皂化合成：(±)-1-(6-(3-((5-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-甲基吡啶-2-基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.87-7.80(m,2H),7.60(dd,J＝7.7,0.9Hz,1H),7.54-7.49(m,2H),7.46-7.39(m,2H),7.34(d,J＝2.3Hz,1H),7.16-7.10(m,1H),5.95(t,J＝7.0Hz,1H),4.64(d,J＝13.3Hz,1H),4.47(d,J＝13.6Hz,1H),3.27-3.22(m,1H),3.21-3.11(m,1H),3.06-2.94(m,1H),2.79-2.60(m,6H),2.06-1.76(m,4H),1.62-1.40(m,5H),0.95-0.86(m,2H),0.86-0.78(m,2H)。HRMS；计算值C34H37N6O3(M+H)577.2927，实测值577.2922。实施例63实施例63-A.a).(±)1-(6-(3-((5-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-6-乙基吡啶-2-基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯标题化合物是按照合成(±)-4-(4-((7-(6-(4-(乙氧基羰基)-5-乙基-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)甲基)-2-乙基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例39-A)所述类似的方法合成，但是从1-(6-溴吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(中间体1-4-2)和(±)-4-(6-((7-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基)-2-乙基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体3-12)开始。所得Boc保护的化合物可以按照如实施例45-B所述的方法反应，并可将所得的胺与环丙烷甲酸按照用于实施例45-C.a)的方法类似的方式反应。MS(ESI+)m/z633.4(M+H)。实施例63-A.b)1-(6-(3-((5-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-6-乙基吡啶-2-基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(对映异构体-1)和1-(6-(3-((5-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-6-乙基吡啶-2-基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(对映异构体-2)(±)-1-(6-(3-((5-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-6-乙基吡啶-2-基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯的对映异构体拆分是通过手性SFC实现，使用AD-H柱，采用5％至55％MeOH在CO2中的溶液梯度，得到1-(6-(3-((5-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-6-乙基吡啶-2-基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(对映异构体-1,tr＝6.0min)和(1-(6-(3-((5-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-6-乙基吡啶-2-基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(对映异构体-2,tr＝10.6min)。实施例63a.(+)-1-(6-(3-((5-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-6-乙基吡啶-2-基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-甲酸将1-(6-(3-((5-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-6-乙基吡啶-2-基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(对映异构体-2,tr＝3.9min)按照与制备实施例7a类似的方法皂化，得到标题化合物。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.91(s,1H)7.77-7.86(m,1H)7.70(d,J＝7.7Hz,1H)7.54-7.58(m,1H)7.52(d,J＝8.08Hz,1H)7.34-7.43(m,2H)7.19(d,J＝8.97Hz,1H)6.17(t,J＝8.02Hz,1H)5.65-5.84(m,1H)4.65(d,J＝13.14Hz,1H)4.47(d,J＝14.02Hz,1H)3.33-3.44(m,3H)3.12-3.23(m,1H)2.83-3.03(m,2H)2.67-2.82(m,1H)2.55-2.67(m,2H)2.38-2.54(m,1H)1.93-2.12(m,2H)1.67-1.89(m,2H)1.40-1.67(m,2H)1.16(t,J＝7.52Hz,3H)1.10(t,J＝7.26Hz,3H)0.74-0.98(m,4H)。HRMS；计算值C36H41N6O3(M+H)605.3235，实测值605.3184。实施例63b.(-)-1-(6-(3-((5-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-6-乙基吡啶-2-基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-甲酸标题化合物是按实施例7a的合成所述类似的方法从1-(6-(3-((5-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-6-乙基吡啶-2-基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(对映异构体-1,tr＝3.7min)合成。1HNMR和HRMS数据基本上等同于实施例63a。实施例64.以下化合物是按照合成实施例29所述类似的方法合成，但使用下表中所述氯甲酸酯或磺酰氯代替实施例29-C中所用的氯甲酸乙酯。实施例65.实施例65-A.(S)-4-(4-((7-(6-(4-(乙氧基羰基)-5-异丙基-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-2-乙基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯标题化合物通过合成实施例29-A所述类似的方法经以下反应合成：1-(6-溴吡啶-2-基)-5-异丙基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(中间体1-4-7)与(S)-4-(4-((7-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-2-乙基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体3-4-5)。MS(ESI+)m/z665.5(M+H)。实施例65-B.(S)-1-(6-(3-(3-乙基-4-(哌啶-4-基)苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-异丙基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯标题化合物经(S)-4-(4-((7-(6-(4-(乙氧基羰基)-5-异丙基-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-2-乙基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯按照实施例29-B所述类似的方法脱保护来合成。MS(ESI+)m/z579.5(M+H)。实施例65-C.(S)-1-(6-(3-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-异丙基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯标题化合物经合成实施例30-A所述类似的方法通过(S)-1-(6-(3-(3-乙基-4-(哌啶-4-基)苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-异丙基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯与环丙烷甲酸的反应合成。MS(ESI+)m/z647.5(M+H)。实施例65.(S)-1-(6-(3-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-异丙基-1H-吡唑-4-甲酸标题化合物按照与合成实施例7a所述类似的方法通过(S)-1-(6-(3-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-异丙基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯的皂化合成。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.90-7.96(m,2H),7.80(dd,J＝0.7,7.8Hz,1H),7.60(d,J＝7.2Hz,1H),7.41-7.51(m,3H),6.98(d,J＝8.4Hz,1H),6.52-6.57(m,1H),6.50(d,J＝2.6Hz,1H),6.22(d,J＝5.6Hz,1H),4.61-4.70(m,1H),4.42-4.52(m,1H),3.71(quin,J＝6.9Hz,1H),3.15-3.25(m,2H),2.92-3.05(m,2H),2.70-2.81(m,1H),2.53-2.68(m,2H),2.37-2.48(m,1H),2.17-2.27(m,1H),1.97-2.05(m,1H),1.50-1.86(m,4H),1.26-1.35(m,6H),1.14(t,J＝7.5Hz,3H),0.77-0.95(m,4H)。HRMS；计算值C38H43N4O4(M+H)619.3284，实测值619.3295。生物学实施例1：CHO细胞试验产生过表达可溶性鸟苷酸环化酶的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞，以测试sGC激活剂在细胞环境中的作用。通过PCR从HUVEC(人脐静脉内皮细胞)cDNA文库扩增GUCYA3(RefSeq：NM_000856.3)和GUCYB3(RefSeq：NM_000857.1)的人cDNA，并克隆到哺乳动物表达载体中。按照制造商的说明书使用Lipofectamine2000转染CHOK1细胞(ATCCCCL-61)，并通过抗生素选择鉴定稳定表达的克隆。CHOGUCY克隆8E10用于随后的实验。将细胞以3000个细胞/孔的密度接种在白色384孔代用板(PerkinElmer)中并孵育过夜，然后除去培养基，用测定缓冲液(HBSS，0.1％BSA，1mMIBMX，20μMODQ)洗涤细胞。sGC激活剂在DMSO中连续稀释，然后在测定缓冲液中稀释，接着加入细胞(10ul/孔，最终DMSO浓度0.5％)。将细胞与化合物在室温下温育1小时，然后根据制造商的说明书使用CisbiocGMPHTRF试剂盒(62GM2PEC)测定cGMP产生。使用4-参数S形剂量-响应，基于从标准曲线内推的cGMP的量计算EC50。本发明化合物对sGC活化具有活性。使用生物实施例1的试验收集表1的数据。试验的最小EC50定量限为0.5nM，因此，列出的EC50值为0.5nM的任何化合物具有的EC50≤0.5nM。表1当前第1页1 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