头孢菌素衍生物的盐、其结晶固体及其制造方法与流程

技术特征：

1.一种式(IA)所表示的化合物的酸加成盐、钠盐或它们的水合物：

其中该酸为1)具有经取代或未经取代的苯磺酸基的酸、或者2)包含具有经取代或未经取代的苯磺酸基的酸与无机酸的混合酸。

2.根据权利要求1所述的酸加成盐或其水合物。

3.根据权利要求1所述的酸加成盐或其水合物，其是1)对甲苯磺酸盐、2)苯磺酸盐、或者3)由对甲苯磺酸或苯磺酸与选自硫酸、盐酸及氢溴酸中的1种酸的组合所形成的盐。

4.根据权利要求1所述的酸加成盐或其水合物，其是1)对甲苯磺酸盐、或3)由对甲苯磺酸与硫酸的组合所形成的盐。

5.根据权利要求4所述的酸加成盐或其水合物，其含有相对于化合物(IA)为约1.0～约2.0摩尔当量的对甲苯磺酸。

6.根据权利要求4所述的酸加成盐或其水合物，其含有相对于化合物(IA)为约1.0～约1.8摩尔当量的对甲苯磺酸、及约0.1～约0.5摩尔当量的硫酸。

7.根据权利要求1～6中任一项所述的酸加成盐或其水合物，其为结晶固体。

8.根据权利要求4～6中任一项所述的酸加成盐或其水合物，其为结晶固体。

9.根据权利要求8所述的酸加成盐或其水合物，其为单相晶体或混合晶体。

10.根据权利要求4～9中任一项所述的水合物，其水分含量为约12～17％。

11.根据权利要求8～10中任一项所述的混合晶体，其含有：

2摩尔当量的对甲苯磺酸盐或其水合物的单相晶体，以及

包含1摩尔当量的对甲苯磺酸及0.5摩尔当量的硫酸的盐或其水合物的单相晶体。

12.根据权利要求7～11中任一项所述的水合物的结晶固体，其为1.3摩尔当量的对甲苯磺酸及0.35摩尔当量的硫酸的混合酸的酸加成盐。

13.根据权利要求7～12中任一项所述的酸加成盐的水合物的结晶固体，其含有以脱水物换算计约20.2～23.2％的对甲苯磺酸及以脱水物换算计约3.5～5.0％的硫酸。

14.根据权利要求8～13中任一项所述的酸加成盐或其水合物的结晶固体，其于粉末X射线衍射光谱中具有选自衍射角度(2θ)：8.2°±0.2°、10.1°±0.2°、13.0°±0.2°及20.3°±0.2°中的至少3个峰。

15.根据权利要求8～13中任一项所述的结晶固体，其于粉末X射线衍射光谱中具有选自衍射角度(2θ)：8.2°±0.2°、8.9°±0.2°、10.1°±0.2°、11.4°±0.2°、13.0°±0.2°、19.9°±0.2°、20.3°±0.2°、21.5°±0.2°及26.2°±0.2°中的至少3个峰。

16.根据权利要求8～13中任一项所述的结晶固体，其于粉末X射线衍射光谱中具有选自衍射角度(2θ)：8.2°±0.2°、8.9°±0.2°、10.1°±0.2°、13.0°±0.2°、16.5°±0.2°、17.1°±0.2°、17.9°±0.2°、19.0°±0.2°、20.3°±0.2°及26.2°±0.2°中的至少3个峰。

17.一种医药组合物，其包含权利要求1～16中任一项所述的酸加成盐、其水合物或它们的结晶固体。

18.一种权利要求8～16中任一项所述的酸加成盐或其水合物的结晶固体的制造方法，其特征在于：在含有化合物(IA)的溶液中添加对甲苯磺酸及硫酸。

19.根据权利要求18所述的制造方法，其中对含有化合物(IA)的柱洗脱液添加约2.2～2.5重量％的对甲苯磺酸1水合物及约5～6重量％的75％硫酸。

20.根据权利要求1所述的钠盐或其水合物。

21.根据权利要求20所述的钠盐或其水合物，其为无定形形态。

22.一种医药组合物，其包含权利要求20或21所述的钠盐或其水合物。

23.根据权利要求22所述的医药组合物，其为冷冻干燥制剂。

24.一种含有化合物(IA)的钠盐或其水合物的冷冻干燥制剂的制法，其特征在于：使用权利要求1～16中任一项所述的酸加成盐、其水合物、或它们的结晶固体。

25.一种含有化合物(IA)的钠盐或其水合物的冷冻干燥制剂的制法，其特征在于：将包含权利要求1～16中任一项所述的酸加成盐、其水合物、或它们的结晶固体、及氢氧化钠的水溶液进行冷冻干燥。

26.根据权利要求24或25所述的制法，其中酸加成盐为1)对甲苯磺酸盐，或者3)由对甲苯磺酸与硫酸的组合所形成的盐。

27.一种医药组合物，其包含：

化合物(IA)或可药用盐、或其水合物，以及

对甲苯磺酸钠和/或硫酸钠。

28.根据权利要求27所述的医药组合物，其包含：

化合物(IA)的钠盐或其水合物，以及

对甲苯磺酸钠和/或硫酸钠。