本发明涉及新型化合物、含有这种化合物的药物组合物以及它们的治疗用途。发明背景真核生物的基因组在细胞核内高度组织化。长链双螺旋DNA缠绕组蛋白的八聚体(大部分通常含有组蛋白H2A、H2B、H3和H4的两个备份)形成核小体。然后，这种基本单位通过核小体的聚集和折叠，进一步被压缩，形成高度凝聚的染色质结构。凝聚可以具有各种范围的状态，并且在细胞周期期间，这种结构的紧密性发生变化，在细胞分裂过程期间达到最致密的程度。染色质结构在调节基因转录方面起到关键性作用，这种基因转录不能有效地由高度凝聚的染色质产生。通过对组蛋白的一系列转译后修饰，控制染色质结构，尤其是组蛋白H3和H4，它们最通常在超出核心(core)核小体结构的组蛋白尾部内。这种修饰包括乙酰化、甲基化、磷酸化、遍在蛋白化(ubiquitinylation)、SUMO基化。这些外遗传的标志被特异性酶编写和消除，它们将标记放置在组蛋白尾部内的具体残基上，由此形成外遗传的编码，然后通过细胞进行翻译，使基因特异性调控染色质结构，并由此进行转录。组蛋白乙酰化通常大部分与基因转录的活化有关，通过改变静电，这种修饰使DNA和组蛋白八聚体的相互作用变得松驰。除了这种物理变化之外，特异性蛋白识别组蛋白内的乙酰化的赖氨酸残基并与它们结合，从而辨认外遗传的编码。溴结构域(bromodomains)在蛋白内是小的(～110个氨基酸)独特的结构域，其与乙酰化的赖氨酸残基结合，后者通常存在于(但不是排它性的)组蛋白的环境中。已知大约50个蛋白的家族含有溴结构域，并且它们在细胞内具有一定的功能范围。含有溴结构域的蛋白的BET家族含有4种蛋白(BRD2、BRD3、BRD4和BRDT)，它们包含能够与乙酰化的赖氨酸残基密切结合的串联的溴结构域，提高了相互作用的特异性。由每个BET蛋白的N端编号，串联的溴结构域通常是标记的结合结构域1(BD1)和结合结构域2(BD2)(Chung等人，JMed.Chem.2011,54,3827-3838)。Funabashi等人描述了1,2,3,4，-四氢喹啉，并进行了构型和构像分析(Funabashi等人，BulletinoftheChemicalSocietyofJapan,1969,42,2885-2894)。专利申请WO2011/054841、WO2011/054848、WO2012/143413、WO2012/143415、WO2012/150234和PCT/EP2014/054795(公布为WO2014/140076)描述了一系列作为溴结构域抑制剂的四氢喹啉衍生物。已发现抑制溴结构域与其同源乙酰化蛋白的结合的其它四氢喹啉衍生物，更具体是抑制BET家族溴结构域与乙酰化赖氨酸残基的结合的化合物(以下称为“溴结构域抑制剂”)且据信其具有一种或多种可使其尤其适合于开发为医药产品的特性。发明概述在本发明的第一个方面中，提供选自以下的化合物：1-乙酰基-4-((5-氰基吡啶-2-基)氨基)-N-乙基-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺；1-乙酰基-4-((5-氰基吡啶-2-基)氨基)-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺；1-乙酰基-4-((5-氰基吡啶-2-基)氨基)-2,3-二甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺；1-乙酰基-4-((5-氰基吡啶-2-基)氨基)-N-((R)-2-羟基丙基)-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺；1-乙酰基-4-((5-氰基吡啶-2-基)氨基)-N-((S)-2-羟基丙基)-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺；1-乙酰基-4-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)-N-乙基-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺；1-乙酰基-4-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺；1-乙酰基-4-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)-2,3-二甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺；1-乙酰基-4-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)-N-((S)-2-羟基丙基)-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺；1-乙酰基-4-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)-N-((R)-2-羟基丙基)-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺；1-乙酰基-4-((5-氰基吡嗪-2-基)氨基)-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺；1-乙酰基-4-((5-氰基吡嗪-2-基)氨基)-N-乙基-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺；1-乙酰基-N-乙基-4-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺；1-乙酰基-4-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺；1-乙酰基-4-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)-N-乙基-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺；和1-乙酰基-4-((5-氰基吡啶-2-基)氨基)-N-乙基-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺或其盐，更具体地其药学上可接受的盐。在本发明的第二个方面中，提供包含本发明第一个方面的化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。在本发明的第三个方面中，提供本发明第一个方面的化合物或其药学上可接受的盐，其用于疗法中，具体而言用于治疗适用溴结构域抑制剂的疾病或病况。在本发明的第四个方面中，提供治疗有需要的对象中的适用溴结构域抑制剂的疾病或病况的方法，其包括给药治疗有效量的本发明第一个方面的化合物或其药学上可接受的盐。在本发明的第五个方面中，提供本发明第一个方面的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗适用溴结构域抑制剂的疾病或病况的药物中的用途。发明详述在第一个方面中，本发明涉及选自式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)和(XVI)化合物的化合物1-乙酰基-4-((5-氰基吡啶-2-基)氨基)-N-乙基-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺(式(I)化合物)1-乙酰基-4-((5-氰基吡啶-2-基)氨基)-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺(式(II)化合物)1-乙酰基-4-((5-氰基吡啶-2-基)氨基)-2,3-二甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺(式(III)化合物)1-乙酰基-4-((5-氰基吡啶-2-基)氨基)-N-((R)-2-羟基丙基)-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺(式(IV)化合物)1-乙酰基-4-((5-氰基吡啶-2-基)氨基)-N-((S)-2-羟基丙基)-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺(式(V)化合物)1-乙酰基-4-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)-N-乙基-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺(式(VI)化合物)1-乙酰基-4-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺(式(VII)化合物)1-乙酰基-4-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)-2,3-二甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺(式(VIII)化合物)1-乙酰基-4-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)-N-((S)-2-羟基丙基)-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺(式(IX)化合物)1-乙酰基-4-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)-N-((R)-2-羟基丙基)-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺(式(X)化合物)1-乙酰基-4-((5-氰基吡嗪-2-基)氨基)-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺(式(XI)化合物)1-乙酰基-4-((5-氰基吡嗪-2-基)氨基)-N-乙基-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺(式(XII)化合物)1-乙酰基-N-乙基-4-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺(式(XIII)化合物)；1-乙酰基-4-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺(式(XIV)化合物)1-乙酰基-4-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)-N-乙基-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺(式(XV)化合物)1-乙酰基-4-((5-氰基吡啶-2-基)氨基)-N-乙基-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺(式(XVI)化合物)式(I)-(XVI)化合物含有至少2个手性原子，使得可形成光学异构体，例如对映异构体和非对映异构体。因此，本发明涵盖式(I)-(XVI)化合物的所有异构体，无论是经分离，使得基本上不含其它异构体(即纯的)的个别异构体还是混合物(例如外消旋体或外消旋混合物)。经分离，使得基本上不含其它异构体(即纯的)的个别异构体可进行分离，使得存在少于10%、尤其少于约1%、例如少于约0.1%的其它异构体。可通过本领域技术人员已知的常规技术，例如通过分级结晶、快速柱色谱或HPLC来实现异构体的分离。在一个实施方案中，本发明提供式(Ia)化合物，其为(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-((5-氰基吡啶-2-基)氨基)-N-乙基-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺或其盐。在一个实施方案中，本发明提供式(IIa)化合物，其为(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-((5-氰基吡啶-2-基)氨基)-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺或其盐。在一个实施方案中，本发明提供式(IIIa)化合物，其为(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-((5-氰基吡啶-2-基)氨基)-2,3-二甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺或其盐。在一个实施方案中，本发明提供式(IVa)化合物，其为(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-((5-氰基吡啶-2-基)氨基)-N-((R)-2-羟基丙基)-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺或其盐。在一个实施方案中，本发明提供式(Va)化合物，其为(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-((5-氰基吡啶-2-基)氨基)-N-((S)-2-羟基丙基)-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺或其盐。在一个实施方案中，本发明提供式(VIa)化合物，其为(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)-N-乙基-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺或其盐。在一个实施方案中，本发明提供式(VIIa)化合物，其为(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺或其盐。在一个实施方案中，本发明提供式(VIIIa)化合物，其为(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)-2,3-二甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺或其盐。在一个实施方案中，本发明提供式(IXa)化合物，其为(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)-N-((S)-2-羟基丙基)-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺或其盐。在一个实施方案中，本发明提供式(Xa)化合物，其为(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)-N-((R)-2-羟基丙基)-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺或其盐。在一个实施方案中，本发明提供式(XIa)化合物，其为(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-((5-氰基吡嗪-2-基)氨基)-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺或其盐。在一个实施方案中，本发明提供式(XIIa)化合物，其为(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-((5-氰基吡嗪-2-基)氨基)-N-乙基-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺或其盐。在一个实施方案中，本发明提供式(XIIIa)化合物，其为(2S,3R,4R)-1-乙酰基-N-乙基-4-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺或其盐。在一个实施方案中，本发明提供式(XIVa)化合物，其为(2S,4R)-1-乙酰基-4-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺或其盐。在一个实施方案中，本发明提供式(XVa)化合物，其为(2S,4R)-1-乙酰基-4-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)-N-乙基-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺或其盐。在一个实施方案中，本发明提供式(XVIa)化合物，其为(2S,4R)-1-乙酰基-4-((5-氰基吡啶-2-基)氨基)-N-乙基-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺或其盐。术语“药学上可接受的”是指那些化合物、材料、组合物和剂型，其在合理医疗判断的范围内适用于与人类和动物组织接触而无过度毒性、刺激或其它问题或并发症，与合理效益/风险比相称。当在本文中使用时，术语诸如“一种式(I)-(XVI)化合物”和“多种式(I)-(XVI)化合物”意指如上文所定义的每种和所有化合物，即式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)和(XVI)的化合物以及还有式(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IVa)、(Va)、(VIa)、(VIIa)、(VIIIa)、(IXa)、(Xa)、(XIa)、(XIIa)、(XIIIa)、(XIVa)、(XVa)和(XVIa)的化合物。应理解，本发明涵盖作为游离碱和作为其盐，例如作为其药学上可接受的盐的式(I)-(XVI)化合物。在一个实施方案中，本发明涉及游离碱形式的式(I)-(XVI)化合物。在一个实施方案中，本发明涉及式(I)-(XVI)化合物或其药学上可接受的盐。由于式(I)-(XVI)化合物的盐在药物中的潜在用途，其合意地为药学上可接受的。合适的药学上可接受的盐可以包括酸加成盐。对于合适的药学上可接受的盐的综述，参见Berge等人，J.Pharm.Sci.,66:1-19(1977)。通常，可以视情况而定，使用期望的酸或碱，容易地制备药学上可接受的盐。所得到的盐可以从溶液中沉淀出来，并且可以过滤收集，或可以通过蒸发溶剂进行回收。药学上可接受的酸加成盐可以通过式(I)-(XVI)化合物与合适的无机或有机酸(例如，氢溴酸、盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、琥珀酸、马来酸、乙酸、丙酸、富马酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、苯甲酸、水杨酸、天冬氨酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、萘磺酸，例如，2-萘磺酸，或己酸)的反应来形成，任选在合适的溶剂中进行，例如，有机溶剂，得到通常能够分离的盐，例如，通过结晶和过滤或蒸发而后研磨的方法进行分离。式(I)-(XVI)化合物的药学上可接受的酸加成盐可以包括或可以是，例如，氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、乙酸盐、丙酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、萘磺酸盐(例如，2-萘磺酸盐)或己酸盐。还可以使用其它非药学上可接受的盐，例如，甲酸盐、草酸盐或三氟乙酸盐，例如，用于分离式(I)-(XVI)化合物，并且这些盐包括在本发明范围内。本发明在其范围内包括所有可能的化学计量和非化学计量形式的式(I)-(XVI)化合物的盐。应理解，许多有机化合物可以与溶剂形成复合物，在这种溶剂中，它们进行反应，或它们从其中沉淀或结晶出来。这些复合物被称为“溶剂合物”。例如，与水形成的复合物被称为“水合物”。高沸点的溶剂和/或能够形成氢键的溶剂，例如，水、二甲苯、N-甲基吡咯烷酮、甲醇和乙醇，可以用于形成溶剂合物。溶剂合物的鉴定方法包括但不局限于：NMR和微量分析。式(I)-(XVI)化合物的溶剂合物在本发明的范围之内。本发明在其范围内包括所有可能的化学计量和非化学计量形式的式(I)-(XVI)化合物的溶剂合物。本发明包括式(I)-(XVI)化合物或其药学上可接受的盐的所有的前药，当将它们给药至接受者时，能够提供(直接或间接)式(I)-(XVI)化合物或其药学上可接受的盐，或其活性代谢物或残余物。这样的衍生物是本领域技术人员不需要过度试验就可以认识到的。尽管如此，还请参考Burger'sMedicinalChemistryandDrugDiscovery,第5版，第1卷：PrinciplesandPractice中的教导，在教导这样的衍生物方面将其通过引用并入本文。式(I)-(XVI)化合物可以是晶体或非晶形式。此外，式(I)-(XVI)化合物的一些结晶形式可以是多晶型体，它们包括在本发明范围内。可以使用许多常规分析技术来表征和区分这样的多晶形式，所述分析技术包括但不限于：X射线粉末衍射图(XRPD)、红外(IR)光谱、拉曼光谱、差示扫描量热(DSC)、热重分析(TGA)和固态核磁共振(SSNMR)。由上文可以理解，在本发明范围内，包括式(I)-(XVI)化合物和其盐的溶剂合物、异构体和多晶形式。可通过多种方法、尤其是本文所述的那些制备式(I)-(XVI)化合物或其盐。本领域技术人员应理解，在此类合成期间，保护上文所述的化合物的一个或多个官能团是有利的。保护基和除去其的方式的实例可见于T.W.Greene‘ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis’(第4版，J.Wiley和Sons,2006)中。合适的胺保护基包括酰基(例如乙酰基)、氨基甲酸酯基(例如2',2',2'-三氯乙氧基羰基、苄基氧基羰基或叔丁氧基羰基)和芳基烷基(例如，苄基)，其可通过适当时水解(例如使用酸，诸如1,4-二氧杂环己烷中的盐酸或二氯甲烷中的三氟乙酸)或还原(例如使用乙酸中的锌氢解苄基或苄基氧基羰基或还原性除去2',2',2'-三氯乙氧基羰基)来除去。其它合适的胺保护基包括三氟乙酰基(-COCF3)，其可通过碱催化的水解来除去。还应理解，将多个基团和部分引入分子中的合成步骤的精确顺序可变化。应在本领域从业人员的技术内确保在本方法一个阶段引入的基团或部分不应受后续转化和反应的影响，且相应地选择合成步骤的顺序。还可通过以下方案1中所述的方法来制备化合物(2S,4R)-1-乙酰基-4-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺。方案1式(I)-(XVI)化合物或其药学上可接受的盐可显示优于已知BET抑制剂的改善概况，因为其可具有例如一个或多个以下特性：(i)有效的BET抑制活性；(ii)优于蛋白的BET家族以外的其它已知的含有溴结构域的蛋白的选择性；或(iii)合适的可展性特征（profile）(例如合适的溶解度、药物-药物相互作用特征、体外毒理学特征和药代动力学/药效学)。本文公开的某些化合物可具有以上特性的组合，所述特性使所述化合物尤其适合于人类中的口服给药。例如，已发现式(XIVa)化合物显示无细胞色素P4503A4代谢依赖性抑制、无hERG倾向且可具有支持人类中的一天一次或间歇口服给药的特征。据信式(I)-(XVI)化合物和其药学上可接受的盐在治疗多种疾病或病况中具有潜在效用。式(I)-(XVI)化合物或其药学上的盐为溴结构域抑制剂且其可用于治疗适用溴结构域抑制剂的疾病或病况。在一个其它方面中，本发明提供式(I)-(XVI)化合物或其药学上可接受的盐，其用于疗法中，具体而言用于治疗适用溴结构域抑制剂的疾病或病况。在一个实施方案中，本发明提供化合物(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-((5-氰基吡啶-2-基)氨基)-N-乙基-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺或其药学上可接受的盐，其用于疗法中，具体而言用于治疗适用溴结构域抑制剂的疾病或病况。在一个实施方案中，本发明提供化合物(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-((5-氰基吡啶-2-基)氨基)-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺或其药学上可接受的盐，其用于疗法中，具体而言用于治疗适用溴结构域抑制剂的疾病或病况。在一个实施方案中，本发明提供化合物(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-((5-氰基吡啶-2-基)氨基)-2,3-二甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺或其药学上可接受的盐，其用于疗法中，具体而言用于治疗适用溴结构域抑制剂的疾病或病况。在一个实施方案中，本发明提供化合物(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-((5-氰基吡啶-2-基)氨基)-N-((R)-2-羟基丙基)-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺或其药学上可接受的盐，其用于疗法中，具体而言用于治疗适用溴结构域抑制剂的疾病或病况。在一个实施方案中，本发明提供化合物(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-((5-氰基吡啶-2-基)氨基)-N-((S)-2-羟基丙基)-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺或其药学上可接受的盐，其用于疗法中，具体而言用于治疗适用溴结构域抑制剂的疾病或病况。在一个实施方案中，本发明提供化合物(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)-N-乙基-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺或其药学上可接受的盐，其用于疗法中，具体而言用于治疗适用溴结构域抑制剂的疾病或病况。在一个实施方案中，本发明提供化合物(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺或其药学上可接受的盐，其用于疗法中，具体而言用于治疗适用溴结构域抑制剂的疾病或病况。在一个实施方案中，本发明提供化合物(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)-2,3-二甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺或其药学上可接受的盐，其用于疗法中，具体而言用于治疗适用溴结构域抑制剂的疾病或病况。在一个实施方案中，本发明提供化合物(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)-N-((S)-2-羟基丙基)-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺或其药学上可接受的盐，其用于疗法中，具体而言用于治疗适用溴结构域抑制剂的疾病或病况。在一个实施方案中，本发明提供化合物(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)-N-((R)-2-羟基丙基)-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺或其药学上可接受的盐，其用于疗法中，具体而言用于治疗适用溴结构域抑制剂的疾病或病况。在一个实施方案中，本发明提供化合物(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-((5-氰基吡嗪-2-基)氨基)-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺或其药学上可接受的盐，其用于疗法中，具体而言用于治疗适用溴结构域抑制剂的疾病或病况。在一个实施方案中，本发明提供化合物(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-((5-氰基吡嗪-2-基)氨基)-N-乙基-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺或其药学上可接受的盐，其用于疗法中，具体而言用于治疗适用溴结构域抑制剂的疾病或病况。在一个实施方案中，本发明提供化合物(2S,3R,4R)-1-乙酰基-N-乙基-4-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺或其药学上可接受的盐，其用于疗法中，具体而言用于治疗适用溴结构域抑制剂的疾病或病况。在一个实施方案中，本发明提供化合物(2S,4R)-1-乙酰基-4-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺或其药学上可接受的盐，其用于疗法中，具体而言用于治疗适用溴结构域抑制剂的疾病或病况。在一个实施方案中，本发明提供化合物(2S,4R)-1-乙酰基-4-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)-N-乙基-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺或其药学上可接受的盐，其用于疗法中，具体而言用于治疗适用溴结构域抑制剂的疾病或病况。在一个实施方案中，本发明提供化合物(2S,4R)-1-乙酰基-4-((5-氰基吡啶-2-基)氨基)-N-乙基-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺或其药学上可接受的盐，其用于疗法中，具体而言用于治疗适用溴结构域抑制剂的疾病或病况。在一个实施方案中，提供式(I)-(XVI)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗急性或慢性自身免疫和/或炎性病况。在另一个实施方案中，提供式(I)-(XVI)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗涉及对细菌、病毒、真菌、寄生虫或其毒素感染的炎性反应的疾病或病况。在另一个实施方案中，提供式(I)-(XVI)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗病毒感染。在另一个实施方案中，提供式(I)-(XVI)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗癌症。还提供式(I)-(XVI)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗适用溴结构域抑制剂的疾病或病况的药物中的用途。在一个实施方案中，提供式(I)-(XVI)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗急性或慢性自身免疫和/或炎性病况的药物中的用途。在另一个实施方案中，提供式(I)-(XVI)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗涉及对细菌、病毒、真菌、寄生虫或其毒素感染的炎性反应的疾病或病况的药物中的用途。在另一个实施方案中，提供式(I)-(XVI)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗病毒感染的药物中的用途。在另一个实施方案中，提供式(I)-(XVI)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗癌症的药物中的用途。还提供治疗有需要的对象中的适用溴结构域抑制剂的疾病或病况的方法，其包括给药治疗有效量的式(I)-(XVI)化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，所述对象为人类。在一个实施方案中，提供治疗有需要的对象中的急性或慢性自身免疫和/或炎性病况的方法，其包括给药治疗有效量的式(I)-(XVI)化合物或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，提供治疗有需要的对象中的涉及对细菌、病毒、真菌、寄生虫或其毒素感染的炎性反应的疾病或病况的方法，其包括给药治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，提供治疗有需要的对象中的病毒感染的方法，其包括给药治疗有效量的式(I)-(XVI)化合物或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，提供治疗有需要的对象中的癌症的方法，其包括给药治疗有效量的式(I)-(XVI)化合物或其药学上可接受的盐。在一个具体实施方案中，提供治疗有需要的对象中的癌症的方法，其包括给药治疗有效量的式(XIVa)化合物，即(2S,4R)-1-乙酰基-4-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺，或其药学上可接受的盐。据信溴结构域抑制剂可用于治疗与系统或组织炎症、对感染或缺氧的炎性反应、细胞活化和增殖、脂质代谢、纤维化有关的各种疾病或病况，并且用于预防和治疗病毒感染。溴结构域抑制剂可以用于治疗各种急性或慢性自身免疫和/或炎性病症，例如，类风湿性关节炎、骨关节炎、急性痛风、牛皮癣、全身性红斑狼疮、多发性硬化、炎症性肠病(克罗恩病和溃疡性结肠炎)、哮喘、慢性阻塞性气道疾病、肺炎、心肌炎、心包炎、肌炎、湿疹、皮炎(包括特异性皮炎)、脱发、白癜风、大疱性皮肤病、肾炎、血管炎、高胆固醇血症、粥样硬化、阿尔茨海默氏症、抑郁症、Sjögren’s综合征、涎腺炎、中枢性视网膜静脉堵塞、支脉视网膜静脉堵塞、Irvine-Gass综合征(白内障后和手术后)、色素性视网膜炎、扁平部睫状体炎、鸟枪弹样视网膜脉络膜病变、视网膜前膜、囊性黄斑性水肿、中央凹毛细管扩张（parafovealtelengiectasis）、牵引性黄斑病、玻璃体黄斑牵引性综合征、视网膜脱离、视神经网膜炎、自发性黄斑水肿、视网膜炎、干眼(干燥性角膜结膜炎)、春天角膜结膜炎、特异性的角膜结膜炎、葡萄膜炎(例如，前葡萄膜炎、全葡萄膜炎、后葡萄膜炎、葡萄膜炎相关的黄斑水肿)、巩膜炎、糖尿病性视网膜病、糖尿病性的斑点水肿、年龄相关的黄斑营养不良、肝炎、胰腺炎、夏科氏肝硬变、硬化性胆管炎、艾迪生病、垂体炎、甲状腺炎、I型糖尿病、II型糖尿病、巨细胞性动脉炎、肾炎(包括狼疮肾炎)、与器官有关的血管炎(例如，肾小球肾炎)、血管炎(包括巨细胞性动脉炎)、Wegener's肉芽肿病、结节性动脉周围炎、贝切特氏病、川崎氏病、Takayasu's动脉炎、坏疽性脓皮病、与器官有关的血管炎和移植器官的急性排斥反应。在一个实施方案中，急性或慢性自身免疫和/或炎性病况是通过调控APO-A1的脂质代谢的病症，例如，高胆固醇血症、动脉粥样硬化和阿尔茨海默氏症。在另一个实施方案中，急性或慢性自身免疫和/或炎性病况是呼吸病症，例如，哮喘或慢性阻塞性气道疾病。在另一个实施方案中，急性或慢性自身免疫和/或炎性病况是系统炎性病症，例如，类风湿性关节炎、骨关节炎、急性痛风、牛皮癣、全身性红斑狼疮、多发性硬化或炎症性肠病(克罗恩病和溃疡性结肠炎)。在一个具体实施方案中，急性或慢性自身免疫和/或炎性病况是类风湿性关节炎，具体而言难治性(抗治疗性)类风湿性关节炎。在另一个实施方案中，急性或慢性自身免疫和/或炎性病况是多发性硬化。在另一个实施方案中，急性或慢性自身免疫和/或炎性病况是I型糖尿病。溴结构域抑制剂可用于治疗涉及对细菌、病毒、真菌、寄生虫或其毒素感染的炎性反应的疾病或病况，诸如败血症、急性败血症、败血症综合征、败血性休克、内毒素血症、全身性炎性反应综合征(SIRS)、多器官功能障碍综合征、毒性休克综合征、急性肺损伤、ARDS(成人呼吸窘迫综合征)、急性肾衰竭、爆发性肝炎、烧伤、急性胰腺炎、手术后综合征、肉状瘤病、赫氏反应(Herxheimerreaction)、脑炎、脊髓炎、脑膜炎、疟疾和与病毒感染(诸如流感、带状疱疹、单纯疱疹和冠状病毒)相关的SIRS。在一个实施方案中，涉及对细菌、病毒、真菌、寄生虫或其毒素感染的炎性反应的疾病或病况是急性败血症。溴结构域抑制剂可用于治疗与缺血再灌注损伤相关的病况，诸如心肌梗塞、脑血管缺血(中风)、急性冠状动脉综合征、肾再灌注损伤、器官移植、冠状动脉旁路移植、心肺旁路程序、肺、肾、肝、胃肠或周肢栓塞。溴结构域抑制剂可用于治疗心血管疾病，诸如冠状动脉疾病(例如，心绞痛和心肌梗塞)、脑血管缺血(中风)、心脏衰竭、肺动脉高血压(PAH)、高血压性心脏病、风湿性心脏病、心肌病、心房纤维化、先天性心脏病、心内膜炎、主动脉瘤和外周动脉疾病。在一个实施方案中，适用溴结构域抑制剂的疾病或病况是肺动脉高血压(PAH)。溴结构域抑制剂可用于治疗纤维化病况，诸如特发性肺部纤维化、肾纤维化、手术后狭窄、瘢痕瘤疤形成、硬皮病(包括硬斑病)和心肌纤维化。在一个实施方案中，适用溴结构域抑制剂的疾病或病况是硬皮病(全身性硬化症)。溴结构域抑制剂可用于治疗病毒感染，诸如单纯疱疹感染和再活化、唇疱疹、带状疱疹感染和再活化、水痘、shingle、人类乳头状瘤病毒(HPV)、人类免疫缺陷病毒(HIV)、子宫颈瘤形成、腺病毒感染，包括急性呼吸疾病、痘病毒感染(诸如牛痘和天花)和非洲猪瘟病毒。在一个实施方案中，病毒感染是皮肤或子宫颈上皮的HPV感染。在另一个实施方案中，病毒感染是潜在HIV感染。溴结构域抑制剂可用于治疗多种骨病症，诸如骨质疏松和骨质减少。溴结构域抑制剂可用于治疗癌症，包括血液(诸如白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤)，上皮(包括肺、乳腺和结肠癌瘤)，中线癌，间叶细胞、肝、肾和神经肿瘤。溴结构域抑制剂可用于治疗一种或多种选自以下的癌症：脑癌(神经胶质瘤)、神经胶母细胞瘤、Bannayan-Zonana综合征、考登病(Cowdendisease)、Lhermitte-Duclos病、乳腺癌、炎性乳腺癌、结肠直肠癌、肾母细胞瘤(Wilm'stumor)、尤因氏肉瘤(Ewing'ssarcoma)、横纹肌肉瘤、室管膜瘤、成神经管细胞瘤、结肠癌、头颈癌、肾癌、肺癌、肝癌、黑色素瘤、鳞状细胞癌、卵巢癌、胰脏癌、前列腺癌、肉瘤癌、骨肉瘤、骨巨细胞瘤、甲状腺癌、淋巴母细胞性T细胞白血病、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴球性白血病、毛细胞白血病、急性淋巴母细胞性白血病、急性骨髓性白血病、慢性嗜中性白血病、急性淋巴母细胞性T细胞白血病、浆细胞瘤、免疫母细胞性大细胞白血病、套细胞白血病、多发性骨髓瘤、巨核母细胞性白血病、急性巨核细胞性白血病、前髓细胞性白血病、混合谱系白血病、红白血病、恶性淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkinslymphoma)、非霍奇金氏淋巴瘤、淋巴母细胞性T细胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt'slymphoma)、滤泡性淋巴瘤、成神经细胞瘤、膀胱癌、泌尿上皮癌、外阴癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、肾癌、间皮瘤、食道癌、唾液腺癌、肝细胞癌、胃癌、鼻咽癌、口腔癌、口癌、GIST(胃肠基质肿瘤)、NUT-中线癌和睾丸癌。在一个实施方案中，癌症为白血病，例如选自急性单核细胞性白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴球性白血病和混合谱系白血病(MLL)的白血病。在另一个实施方案中，癌症为NUT-中线癌。在另一个实施方案中，癌症为多发性骨髓瘤。在另一个实施方案中，癌症为肺癌，诸如小细胞肺癌(SCLC)。在另一个实施方案中，癌症为神经母细胞瘤。在另一个实施方案中，癌症为伯基特氏淋巴瘤。在另一个实施方案中，癌症为子宫颈癌。在另一个实施方案中，癌症为食道癌。在另一个实施方案中，癌症为卵巢癌。在另一个实施方案中，癌症为乳腺癌。在另一个实施方案中，癌症为结肠直肠癌。在一个实施方案中，适用溴结构域抑制剂的疾病或病况选自与全身性炎性反应综合征相关的疾病，诸如败血症、烧伤、胰腺炎、严重创伤、出血和缺血。在该实施方案中，溴结构域抑制剂在诊断时给药，以减小SIRS发病率，休克、多器官功能障碍综合征发作(其包括急性肺损伤、ARDS、急性肾、肝、心脏或胃肠损伤的发作)和死亡率。在另一个实施方案中，溴结构域抑制剂在与败血症、出血、广泛组织损伤、SIRS或MODS(多器官功能障碍综合征)的高风险相关的手术或其它程序之前给药。在一个具体实施方案中，适用溴结构域抑制剂的疾病或病况为败血症、败血症综合征、败血性休克和内毒素血症。在另一个实施方案中，溴结构域抑制剂适用于治疗急性或慢性胰腺炎。在另一个实施方案中，溴结构域抑制剂适用于治疗烧伤。如本文所用，提及“治疗”特定疾病或病况包括预防或防治此类疾病或病况。术语“适用溴结构域抑制剂的疾病或病况”意欲包括以上疾病或病况中的每种或全部。尽管可能用于疗法，式(I)-(XVI)化合物以及其药学上可接受的盐可以作为化学原料给药，但通常使活性成分呈现为药物组合物。在一个其它方面中，本发明提供药物组合物，其包含式(I)-(XVI)化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。在一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-((5-氰基吡啶-2-基)氨基)-N-乙基-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。在一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-((5-氰基吡啶-2-基)氨基)-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。在一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-((5-氰基吡啶-2-基)氨基)-2,3-二甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。在一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-((5-氰基吡啶-2-基)氨基)-N-((R)-2-羟基丙基)-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。在一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-((5-氰基吡啶-2-基)氨基)-N-((S)-2-羟基丙基)-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。在一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)-N-乙基-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。在一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。在一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)-2,3-二甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。在一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)-N-((S)-2-羟基丙基)-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。在一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)-N-((R)-2-羟基丙基)-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。在一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-((5-氰基吡嗪-2-基)氨基)-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。在一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-((5-氰基吡嗪-2-基)氨基)-N-乙基-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。在一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含(2S,3R,4R)-1-乙酰基-N-乙基-4-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。在一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含(2S,4R)-1-乙酰基-4-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。在一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含(2S,4R)-1-乙酰基-4-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)-N-乙基-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。在一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含(2S,4R)-1-乙酰基-4-((5-氰基吡啶-2-基)氨基)-N-乙基-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。一种或多种载体、稀释剂或赋形剂必须在与组合物的其它成分相容且对其接受者无害的意义上为药学上可接受的。根据本发明的另一个方面，还提供制备药物组合物的方法，其包括将式(I)-(XVI)化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合。药物组合物可用于治疗本文所述的病况中的任一种。由于式(I)-(XVI)化合物意欲用于药物组合物，所以容易理解，其各自优选以基本上纯的形式、例如至少85%纯、尤其至少98%纯(基于重量的重量%)提供。药物组合物可以每单位剂量含有预定量的活性成分的单位剂型呈现。优选的单位剂量组合物为含有日剂量或亚剂量或其适当部分的活性成分的那些。因此，此类单位剂量可一天给药超过一次。药物组合物可适用于通过任何适当途径给药，例如通过口服(包括经颊或舌下)、直肠、吸入、鼻内、局部(包括经颊、舌下或经皮)、经眼(包括局部、眼内、结膜下、巩膜外、筋膜下(sub-Tenon))、阴道或肠胃外(包括皮下、肌肉内、静脉内或皮内)途径。此类组合物可通过药剂学领域中已知的任何方法(例如通过将活性成分与一种或多种载体或赋形剂结合)来制备。在一个实施方案中，药物组合物适用于肠胃外给药，尤其是静脉内给药。在一个实施方案中，药物组合物适用于口服给药。在一个实施方案中，药物组合物适用于局部给药。适用于肠胃外给药的药物组合物包括可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使组合物与预期接受者的血液等渗的溶质的水性和非水性无菌注射溶液；和可包含悬浮剂和增稠剂的水性和非水性无菌悬浮液。组合物可存在于单位剂量或多剂量容器(例如密封安瓿和小瓶)中，且可储存于冷冻干燥(冻干)条件下，仅需要在临使用之前添加无菌液体载体，例如注射用水。可从无菌粉剂、颗粒剂和片剂制备即用型注射溶液和悬浮液。适合于口服给药的药物组合物可以以离散单位形式提供，例如，胶囊或片剂；粉剂或颗粒剂；在水性或非水性液体中的溶液或悬浮液；食用泡沫胶或泡沫体（whips）；或水包油型液体乳剂或油包水型液体乳剂。例如，对于片剂或胶囊形式的口服给药，可以将活性药物组分与口服、无毒的药学上可接受的惰性载体例如乙醇、丙三醇、水等等组合。适合于并入片剂或胶囊中的粉末可以如下制备：将化合物缩小到合适的细粒径(例如，通过微粉化)，并与类似制备的药物载体，例如，食用碳水化合物，例如，淀粉或甘露醇混合。还可以存在调味剂、防腐剂、分散和着色剂。胶囊可以如下制备：如上所述制备粉末混合物，并填充到成形的明胶壳中。可以将助流剂和润滑剂加入到粉末混合物中，例如，胶态硅石、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固体聚乙二醇，而后进行填充。还可以加入崩解剂或增溶剂例如琼脂、碳酸钙或碳酸钠，以当摄取胶囊时提高药物的利用率。此外，当要求或需要时，还可以将合适的粘合剂、助流剂、润滑剂、甜味剂、调味剂、崩解剂和着色剂并入混合物中。合适的粘合剂包括：淀粉、明胶、天然糖，例如，葡萄糖或β-乳糖，玉米甜味剂、天然和合成树胶，例如，阿拉伯胶、黄芪胶或海藻酸钠，羧甲基纤维素、聚乙二醇、石蜡等等。用于这些剂型中的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等等。崩解剂包括淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等等。如下配制片剂：例如，制备粉末混合物，造粒或形成棒条，加入润滑剂和崩解剂，并挤压成为片剂。如下制备粉剂混合物：将合适粉碎的化合物与如上所述的稀释剂或基质混合，任选与下列混合：粘合剂例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶或聚乙烯吡咯烷酮，溶解阻滞剂例如石蜡烃、再吸收促进剂例如季盐和/或吸收剂例如膨润土、高岭土或磷酸氢钙。可以将粉剂混合物如下进行造粒：用粘合剂例如糖浆、淀粉糊、阿卡迪亚胶浆或纤维素或聚合物质的溶液湿润，并迫使其通过筛。作为造粒的替代性方法，可以使粉末混合物流过压片机，结果是，不完全成形的棒条被分裂成颗粒。借助于加入硬脂酸、硬脂酸盐、滑石粉或矿物油，可以将颗粒润滑，以防止粘住片剂胎模。然后将润滑的混合物压缩成片剂。还可以将式(I)的化合物和其药学上可接受的盐与自由流动性惰性载体结合，并直接压缩成片剂，不用经过造粒或形成棒条步骤。可以提供透明的或不透明防护包衣（由密封的片胶包衣、糖包衣或聚合材料包衣和石蜡的抛光包衣组成）。可以将染料加入到这些包衣中，以区别不同的单位剂量。可以制备剂量单位形式的口服液体例如溶液、糖浆剂和酏剂，以使给定数量包含预定数量的化合物。可以通过将化合物溶解在合适调味的水溶液中来制备糖浆剂，而酏剂是通过使用无毒的醇赋形剂来制备的。可以通过将化合物分散在无毒的赋形剂中来配制悬浮液。还可以加入增溶剂和乳化剂（例如乙氧基化异十八烷醇和聚氧乙烯山梨糖醇醚）、防腐剂、调味添加剂（例如薄荷油或天然甜味料或糖精或其它人工甜味料），等等。可以设计口服给药的组合物，提供改变的释放特征，使治疗活性剂持续释放或控制释放。如果合适的话，可以将口服给药的剂量单位组合物微囊密封。还可以制备延长或持续释放的组合物，例如，通过在聚合物、石蜡等等中涂渍或嵌入颗粒性物质。还可以以脂质体递送系统的形式，例如小单层囊泡、大单层囊泡和多层囊泡给药组合物。脂质体可以由各种磷脂例如胆固醇、十八烷胺或磷脂酰胆碱形成。可以将适合于局部给药的药物组合物配制为软膏剂、乳膏剂、悬浮液、乳剂、洗剂、粉剂、溶液、糊剂、凝胶剂、泡沫体、喷雾剂、气雾剂或油。这种药物组合物可以包括常规的添加剂，这种添加剂包括但不局限于：防腐剂、促进药物渗透的溶剂、共溶剂、软化剂、抛射剂、粘度调节剂(凝胶剂)、表面活性剂和载体。在一个实施方案中，提供了适合于局部给药的药物组合物，它含有组合物重量的0.01-10%或0.01-1%的式(I)-(XVI)的化合物或其药学上可接受的盐。对于治疗眼睛或其它外部组织，例如，口腔和皮肤，优选，以局部软膏剂、乳膏剂、凝胶、喷雾剂或泡沫体的形式施用组合物。当配制软膏剂时，活性组分可以与石蜡或水可互溶的软膏基质一起使用。或者，可以将活性组分与水包油型膏用底物或油包水型基质一起配制乳膏剂。适合于局部给药至眼睛的药物组合物包括滴眼剂，其中，活性组分溶解或悬浮在合适载体，尤其是水溶剂中。给药至眼睛的组合物具有眼科相容的pH值和渗透压。一或多种眼用可接受的pH值调节剂和/或缓冲剂可以包括在本发明的组合物中，包括酸，例如，乙酸、硼酸、柠檬酸、乳酸、磷酸和盐酸；碱，例如，氢氧化钠、磷酸钠、硼酸钠、柠檬酸钠、乙酸钠和乳酸钠；以及缓冲剂，例如，柠檬酸盐/葡萄糖、碳酸氢钠和氯化铵。可以包括这种酸、碱和缓冲剂，其数量要求保持组合物的pH值在眼用可接受的范围内。一或多种眼用可接受的盐可以包括在组合物中，其数量要求足以使组合物的渗透压在眼用可接受的范围内。这种盐包括具有钠、钾或铵阳离子以及盐酸根、柠檬酸根、抗坏血酸根、硼酸根、磷酸根、碳酸氢根、硫酸根、硫代硫酸根或亚硫酸氢根阴离子的那些盐。可以设计眼睛递送装置，以控制释放一或多种治疗剂，具有多个限定的释放速率，以及持续的给药动力学和渗透性。控制释放可以通过以下设计来实现：聚合物基体中结合各种选择和性能的可生物降解的/生物蚀解的聚合物(例如，聚(亚乙基乙烯基)乙酸酯(EVA)、高水解的PVA)、羟烷基纤维素(HPC)、甲基纤维素(MC)、羟基丙基甲基纤维素(HPMC)、聚己内酯、聚(乙二醇)酸、聚(乳酸)、聚酐，设计聚合物分子量、聚合物结晶性、共聚物比例、加工条件、表面修饰、几何形状、赋形剂用量和聚合物包衣，这些设计将可增加药物扩散、侵蚀、溶解和渗透性。用于眼睛递送的药物组合物还包括原位可胶凝的水性组合物。这种组合物含有凝胶剂，凝胶剂的浓度应该有效促进当其与眼睛或泪液接触时胶凝。合适的凝胶剂包括但不局限于：热固性聚合物。本文使用的术语“原位可胶凝的”不但包括低粘度的液体，当这种液体与眼睛或泪液接触时，能够形成凝胶，而且包括更粘的液体，例如，半流体和触变性凝胶，当给药至眼睛时，它们的粘度显著提高，或凝胶粘稠性增加。参见，例如，Ludwig(2005)Adv.DrugDeliv.Rev.3;57:1595-639，为了其眼睛给药所使用的聚合物的例子的内容，该文献通过引用并入本文。可以将鼻部给药或吸入给药的剂型方便地配制为气雾剂、溶液、悬浮液、凝胶剂或干粉剂。对于适宜和/或适合于吸入给药的组合物，优选，式(I)-(XVI)化合物或其药学上可接受的盐是小粒度形式，例如，通过微粉化获得的小粒度形式。优选，通过D50值定义的小粒度(例如，微粉化)化合物或盐的粒径为大约0.5至大约10微米(例如，使用激光衍射测定)。例如，吸入给药的气雾剂可以包含在药用水或非水溶剂中的活性物质的溶液或微悬浮液。可以在密封容器中，以无菌形式的单或多剂量形式提供气雾剂，密封容器可以采用药筒形式，或与喷雾装置或吸入器一起使用的再填充容器。或者，密封容器可以是单位分配装置，例如，单剂量鼻部吸入器或配备计量阀的气雾剂分配器(定量吸入器)，一旦容器的内含物已经排空，可以将容器弃置。如果剂型包含气雾剂分配器，优选包含具有压力的合适抛射剂，例如，压缩空气、二氧化碳或有机抛射剂，例如氢氟烃(HFC)。合适的HFC抛射剂包括1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷和1,1,1,2-四氟乙烷。气雾剂剂型还可以采用泵送喷雾的形式。加压气雾剂可以含有活性化合物的溶液或悬浮液。为了提高悬浮液的分散特性和均匀性，可能需要结合其它赋形剂，例如，共溶剂和/或表面活性剂。溶液制剂还可能需要加入共溶剂，例如，乙醇。对于适宜和/或适合于吸入给药的药物组合物，药物组合物可以是干粉吸入形式的组合物。这种组合物可以包含粉末基质(例如，乳糖、葡萄糖、海藻糖、甘露糖醇或淀粉)、式(I)-(XVI)化合物或其药学上可接受的盐(优选小粒度形式，例如，微粉化形式)和任选的性能调节剂，例如，L-亮氨酸或其它氨基酸，和/或，硬脂酸的金属盐，例如，硬脂酸镁或硬脂酸钙。优选，干粉吸入式组合物包含乳糖(例如，乳糖一水合物)和式(I)-(XVI)化合物或其盐的干粉混合物。可以使用合适的装置，例如，GlaxoSmithKline销售的DISKUS®装置(GB2242134A对其进行了描述)，给药至患者这种组合物。可以将式(I)-(XVI)化合物和其药学上可接受的盐配制为能够利用液体分配器递送的液体制剂，例如，具有分配喷头或分配口的液体分配器，当使用者给液体分配器的泵送装置施加外力时，液体制剂通过分配喷头或分配口定量分配。这种液体分配器通常拥有多个测量液体制剂剂量的储液器，可随着泵的顺序启动来分配剂量。可以将分配喷头或口设计成为能够插入到使用者的鼻孔中的形状，使液体制剂喷雾分配到鼻腔中。WO-A-2005/044354描述并说明了上述类型的液体分配器。式(I)-(XVI)化合物或其药学上可接受的盐的治疗有效量取决于许多因素，包括，例如，对象的年龄和体重，需要治疗的确切病症和它的严重程度，制剂的特性和给药途径，并且最终由治疗医生或兽医来决定。在药物组合物中，优选，口服或肠胃外给药的每个剂量单位含有0.01至3000mg的式(I)-(XVI)化合物或其药学上可接受的盐(根据游离碱来计算)，更优选0.5至1000mg。优选，鼻部或吸入给药的每个剂量单位含有0.001至50mg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐(根据游离碱来计算)，更优选0.01至5mg。可以给药日剂量(对于成年患者)的药学上可接受的式(I)-(XVI)化合物和其药学上可接受的盐，例如，每天0.01mg至3000mg、每天0.5至1000mg或每天100mg至2500mg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的口服或肠胃外剂量，或每天0.001至50mg或每天0.01至5mg的鼻部或吸入剂量的式(I)-(XVI)化合物或其药学上可接受的盐(根据游离碱来计算)。每天可以以单剂量形式给药该数量，或更通常每天以许多(例如，两个、三个、四个、五个或六个)亚剂量的形式给药，但总的日剂量相同。其盐的有效量可以按照式(I)-(XVI)化合物本身的有效量比例来确定。式(I)-(XVI)化合物和其药学上可接受的盐可以单独使用，或与其它治疗剂联用。由此，按照本发明的联合治疗包括：给药至少一种式(I)-(XVI)化合物或其药学上可接受的盐，并且使用至少一种其它治疗活性剂。一种或多种式(I)-(XVI)化合物和其药学上可接受的盐以及一种或多种其它治疗活性剂可以在单一药物组合物中一起给药，或分别给药，当分别给药时，可以同时给药，或以任何顺序依次给药。为了获得目标合并治疗效果，可以选择式(I)-(XVI)化合物和其药学上可接受的盐以及一种或多种其它治疗活性剂的数量与给药的相对时机。由此，在另一个方面中，提供了含有式(I)-(XVI)化合物或其药学上可接受的盐，以及与一或多种其它治疗活性剂的组合产品。在一个实施方案中，式(I)-(XVI)化合物或其药学上可接受的盐，以及含有其的药物组合物，可以与一或多种其它治疗剂联用，或包括一或多种其它治疗剂，例如，选自抗生素、抗病毒剂、糖皮质类固醇、毒蕈碱拮抗剂、β-2激动剂和维生素D3类似物的其它治疗剂。在进一步的实施方案中，式(I)-(XVI)化合物或其药学上可接受的盐可以与适合于治疗癌症的其它治疗剂联用。这种其它治疗剂的例子描述在下列文献中：CancerPrinciplesandPracticeofOncologybyV.T.DevitaandS.Hellman(editors),第6版(2001),LippincottWilliams&WilkinsPublishers。本领域普通技术人员基于药物的特性和所涉及的癌症能够理解，使用何种联用药。与式(I)-(XVI)化合物或其药学上可接受的盐联用的其它治疗剂包括但不局限于：抗微管剂(例如，二萜类和长春花生物碱)；铂配位复合物；烷基化剂(例如，氮芥、噁嗪磷、烷基磺酸酯、亚硝基脲和三氮烯)；抗生素(例如，蒽环类抗生素、纳霉素和博来霉素)；拓扑异构酶II抑制剂(例如，表鬼臼脂素)；代谢拮抗剂(例如，嘌呤和嘧啶类似物，以及抗叶酸化合物)；拓扑异构酶I抑制剂(例如，喜树碱；激素和激素类似物)；信号转导途径抑制剂(例如，酪氨酸受体抑制剂)；非受体酪氨酸激酶血管生成抑制剂；免疫治疗剂；促凋亡药剂；外遗传或转录调节剂(例如，组蛋白脱乙酰基酶抑制剂)，细胞周期信号抑制剂和激素核受体的抑制剂。应理解，当式(I)-(XVI)化合物或其药学上可接受的盐与通常利用吸入、静脉内、口服或鼻内途径给药的其它治疗剂联合给药时，可以利用相同途径给药所得到的药物组合物。或者，可以通过各种途径给药组合物的单一组分。本发明的一个实施方案包括含有一或两个其它治疗剂的联用药。本领域技术人员很清楚，如果合适的话，可以使用盐(例如碱金属或胺盐或酸加成盐)或前体药物或酯(例如低级烷基酯)或溶剂化物(例如水合物)形式的其它治疗组分，以使该治疗组分的活性和/或稳定性和/或物理性质(例如，溶解度)最佳化。同样清楚的是，如果合适的话，可以使用光学纯形式的治疗组分。可以方便地以药物组合物形式提供上面提及的联用药，由此，包含上述联用药以及药用稀释剂或载体的药物组合物代表本发明的进一步的方面。式(I)-(XVI)化合物和其药学上可接受的盐可以通过下述方法或类似的方法制备。由此，下列中间体和实施例用来举例说明其制备，不认为以任何方式限制本发明的范围。通用实验提及的所有温度都以℃计。已使用化合物命名程序ChemDrawUltra12.0或“ACDNamePro6.02”获得以下化合物的名称。缩写AcCl乙酰氯DCM二氯甲烷DIPEA二异丙基乙胺DMAP4-(二甲基氨基)吡啶DMFN,N-二甲基甲酰胺DMSO二甲亚砜Et2O二乙醚EtOH乙醇EtOAc乙酸乙酯h小时HATUO-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐HCl盐酸i-pentPEPPSI二氯[1,3-双(2,6-二-3-戊基苯基)亚咪唑-2-基](3-氯吡啶基)钯(II)LCMS液相色谱–质谱LiOH氢氧化锂M摩尔(浓度)MeOH甲醇MDAP质量导向的自动制备min分钟N2氮气NEt3三乙胺Pd/C碳载钯Pd2(dba)3三(二亚苄基丙酮)二钯QPhos1,2,3,4,5-五苯基-1′-(二-叔丁基膦基)二茂铁Rt保留时间rt室温s,sec秒THF四氢呋喃UPLC超高效液相色谱。LCMS方法甲酸方法LC条件在40℃下在AcquityUPLCBEHC18柱(50mmx2.1mm,i.d.1.7µm填充直径)上进行UPLC分析。采用的溶剂为：A=甲酸于水中的0.1%v/v溶液B=甲酸于乙腈中的0.1%v/v溶液。采用的梯度为：时间(min)流速(mL/min)%A%B019731.5101001.9101002.01973UV检测为210nm至350nm的波长的信号总和。MS条件MS：WatersZQ电离模式：交替扫描正和负电喷雾扫描范围：100至1000AMU扫描时间：0.27秒中间扫描延迟：0.10秒。高pH方法LC条件在40℃下在AcquityUPLCBEHC18柱(50mmx2.1mm,i.d.1.7µm填充直径)上进行UPLC分析。采用的溶剂为：A=水中的10mM碳酸氢铵，用氨溶液调节至pH10B=乙腈。采用的梯度为：时间(min)流速(mL/min)%A%B019911.513971.913972.010100UV检测为210nm至350nm的波长的信号总和。MS条件MS：WatersZQ电离模式：交替扫描正和负电喷雾扫描范围：100至1000AMU扫描时间：0.27秒中间扫描延迟：0.10秒。NMR在400MHzNMR机器上在302K下运行光谱或在392-393K下运行VT光谱。中间体1:(E)-丙-1-烯-1-基氨基甲酸苄酯在-78℃下，经5分钟将偶氮二甲酸二异丙酯(4.05mL,20.85mmol)逐滴添加至三苯基膦(5.47g,20.85mmol)于THF(125mL)中的溶液中。将混合物搅拌分钟，然后仍在-78℃下经10分钟逐滴添加THF(50mL)中的(2S,3R)-2-(((苄基氧基)羰基)氨基)-3-羟基丁酸(4.8g,18.95mmol)。将溶液在-78℃下搅拌1小时并温热至室温并搅拌过夜。然后在真空中蒸发溶剂并将残余物装填于100g二氧化硅柱（cartridge）上并使用EtOAc/环己烷的梯度0-30%通过柱色谱来纯化。合并所需级分并在真空中蒸发，得到作为白色固体的产物(3.06g)。LCMS(2分钟，甲酸)：Rt=0.99分钟，未观察到[MH]+。中间体2:(2S,3S,4R)-4-(((苄基氧基)羰基)氨基)-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸乙酯将4-氨基苯甲酸乙酯(15.6g,94mmol)和乙醛(8.00mL,142mmol)溶解于DCM(300mL)中并将其在室温下搅拌1小时。然后将反应物冷却至0℃并用(E)-丙-1-烯-1-基氨基甲酸苄酯(对于制备，参见中间体1，19.86g，104mmol)和(11bS)-2,6-双(4-氯苯基)-4-羟基-8,9,10,11,12,13,14,15-八氢二萘并[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]二氧杂膦4-氧化物(对于制备，参见JACS,2011,133,14804,0.545g,0.944mmol)处理，将反应物在0℃下搅拌3小时，然后将反应混合物添加至分液漏斗。将混合物用DCM(300mL)稀释，用饱和碳酸氢钠溶液(600mL)洗涤，得到浓乳液，等待半小时后从其分离有机层。将剩余水性乳液用DCM(200mL)萃取，然后用饱和盐水(300mL)稀释并用DCM(200mL)再次萃取。将该混合物静置过夜。将合并的有机物干燥并在真空中蒸发，以得到无色固体。将固体悬浮于EtOAc(300mL)中并加热至回流，得到透明、无色溶液。将其用环己烷稀释，直至混合物变得浑浊，然后再加热以溶解所有固体，并将其经1小时冷却至室温。在真空下过滤悬浮液并在真空烘箱中干燥固体产物，以得到作为无色固体的产物(23.3g)。使用250x4.6mmChiralcelIC柱、以1mL/min的流速用庚烷中的15%乙醇洗脱来进行手性HPLC分析。峰1/次要对映异构体(通过UV，0.2%)在10.6分钟洗脱，且峰2/主要对映异构体(通过UV，99.8%)在15.4分钟洗脱。这表明产物具有99.6%的ee。LCMS(2分钟，高pH)：Rt=1.20分钟，[MH]+=383。中间体3:(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-(((苄基氧基)羰基)氨基)-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸乙酯在氮气下在冰浴中冷却(2S,3S,4R)-4-(((苄基氧基)羰基)氨基)-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸乙酯(对于制备，参见中间体2,29.5g,77mmol)和吡啶(18.72mL,231mmol)于无水DCM(800mL)中的溶液，然后将其与经10分钟逐滴添加的乙酰氯(6.58mL,93mmol)反应。将混合物在0℃下搅拌1小时，然后温热至室温并再搅拌3小时。将反应混合物转移至分液漏斗并用1MHCl(500mL)、H2O(500mL)和饱和碳酸氢钠溶液(500mL)洗涤，干燥并在真空中蒸发，以得到产物(33.5g)。LCMS(2分钟，高pH)：Rt=1.13分钟，[MH]+=425。中间体4:(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-氨基-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸乙酯将(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-(((苄基氧基)羰基)氨基)-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸乙酯(对于制备，参见中间体3,7.5g,17.67mmol)于乙醇(75mL)中的溶液添加至5%Pd/C(湿)(1.43g,0.672mmol)并在氢气气氛下在室温下搅拌4.5小时。再添加5%Pd/C(湿)(1.43g,0.672mmol)并将反应物在氢气下再搅拌16小时。再添加5%Pd/C(湿)(1.43g,0.672mmol)并将反应物在氢气下搅拌过夜。将反应混合物通过10gCelite®柱过滤，用额外EtOH洗涤。将滤液在真空中浓缩并在真空下干燥过夜，以留下作为粘性油的产物(4.5g)。LCMS(2分钟，甲酸)：Rt=0.49分钟，[M]+=274(NH2-的损失)。中间体5:(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-((5-氰基吡啶-2-基)氨基)-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸乙酯在室温下将DIPEA(2.83mL,16.22mmol)一次性添加至(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-氨基-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸乙酯(对于制备，参见中间体4,1.57g,5.41mmol)和6-氟烟腈(1.320g,10.81mmol)于DMSO(10mL)中的搅拌溶液中。将小瓶密封，然后在BiotageInitiator微波中使用初始高吸收设置加热至160℃持续45分钟。冷却至室温后，添加EtOAc(40mL)和H2O(40mL)。用EtOAc(2x40mL)萃取分离的水相。将合并的有机相通过疏水性玻璃料并在减压下蒸发，以得到棕色油。将油装填于DCM中并通过柱色谱(100g二氧化硅)使用0-60%EtOAc/环己烷的梯度来纯化。将适当级分合并并在真空下蒸发，以得到作为白色泡沫的产物(1.95g)。LCMS(2分钟，甲酸)：Rt=1.06分钟，[MH]+=393。中间体6:(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-((5-氰基吡啶-2-基)氨基)-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸在室温下将氢氧化锂(14.91mL,1M,在H2O中,10.98mmol)一次性添加至(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-((5-氰基吡啶-2-基)氨基)-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸乙酯(对于制备，参见中间体5，1.95g，4.97mmol)于MeOH(15mL)和THF(15mL)中的搅拌溶液中。将所得溶液在室温下搅拌30分钟，然后将其在室温下静置72小时。添加2MHCl(7.5mL)，随后添加H2O(20mL)和EtOAc(40mL)。用EtOAc(2x20mL)萃取分离的水相。将合并的有机相通过疏水性玻璃料并在减压下蒸发，以得到作为淡黄色泡沫的产物(1.75g)。LCMS(2分钟，甲酸)：Rt=0.85分钟，[MH]+=365。中间体7:(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸乙酯在室温下将DIPEA(2.91mL,16.63mmol)一次性添加至(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-氨基-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸乙酯(对于制备，参见中间体4,1.61g,5.54mmol)和2,5-二氯嘧啶(1.652g,11.09mmol)于DMSO(10mL)中的搅拌溶液中。将小瓶密封，然后在BiotageInitiator微波中使用初始高吸收设置加热至160℃持续90分钟。冷却至室温后，添加EtOAc(40mL)和H2O(40mL)。用EtOAc(2x40mL)萃取分离的水相。将合并的有机相通过疏水性玻璃料并在减压下蒸发，以得到棕色油。将样品装填于DCM中并通过柱色谱(100g二氧化硅)使用0-50%EtOAc/环己烷的梯度来纯化。将适当级分合并并在真空下蒸发，以得到作为淡黄色泡沫的产物(1.475g)。LCMS(2分钟，甲酸)：Rt=1.15分钟，[MH]+=403。中间体8:(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸在室温下将氢氧化锂(10.98mL,1M，在H2O中,10.98mmol)一次性添加至(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸乙酯(对于制备，参见中间体7,1.475g,3.66mmol)于MeOH(15mL)和THF(15mL)中的搅拌溶液中。将所得溶液在室温下搅拌30分钟，然后将其在室温下静置72小时。添加2MHCl(5.5mL)。添加H2O(20mL)和EtOAc(40mL)，用EtOAc(2x20mL)萃取分离的水相。将合并的有机相通过疏水性玻璃料并在减压下蒸发，以得到作为淡黄色泡沫的产物(1.36g)。LCMS(2分钟，甲酸)：Rt=0.92分钟，[MH]+=375。中间体9:(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-((5-氰基吡嗪-2-基)氨基)-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸乙酯向微波小瓶中添加(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-氨基-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸乙酯(对于制备，参见中间体4,200mg,0.689mmol)和5-氯吡嗪-2-甲腈(192mg,1.378mmol)。添加DMSO(1mL)，随后添加DIPEA(0.361mL,2.066mmol)，并将微波小瓶密封并在微波反应器中加热至160℃持续30分钟。添加H2O(20mL)，随后添加Et2O(20mL)并分离层。用Et2O(2x20mL)进一步萃取水层，然后用盐水(2x20mL)反萃取合并的有机物。然后将合并的有机物干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩，以提供棕色油。将其装填于DCM中并通过柱色谱(25g二氧化硅)使用0-60%EtOAc/环己烷的梯度来纯化。将适当级分收集并在真空中浓缩，以提供作为棕色油的产物(268mg)。LCMS(2分钟，甲酸)：Rt=1.01分钟，[MH]+=394。中间体10:(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-((5-氰基吡嗪-2-基)氨基)-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸将(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-((5-氰基吡嗪-2-基)氨基)-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸乙酯(对于制备，参见中间体9,268mg,0.681mmol)溶解于THF(1mL)和H2O(1mL)中。添加氢氧化锂(48.9mg,2.044mmol)并将反应物在室温下搅拌19小时。添加2MHCl(水溶液)(1.022mL,2.044mmol)并将反应混合物用H2O(20mL)稀释并萃取至10%MeOH/DCM(3x20mL)中。将合并的有机物收集并在真空中浓缩，以提供作为黄色固体的产物(72mg)。LCMS(2分钟，甲酸)：Rt=0.80分钟，[MH]+=366。中间体11:(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸乙酯向烧瓶中添加(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-氨基-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸乙酯(对于制备，参见中间体4,150mg,0.517mmol)和2-溴-5-氟吡啶(182mg,1.033mmol)。添加1,4-二氧杂环己烷(3.25mL)，随后添加碳酸铯(370mg,1.137mmol)并将N2鼓泡通过烧瓶(5分钟)。添加Pd2(dba)3(47.3mg,0.052mmol)和QPhos(36.8mg,0.052mmol)，并将N2进一步鼓泡通过烧瓶。将反应物加热至90℃并将其搅拌3小时。添加另外的Pd2(dba)3(47.3mg,0.052mmol)和QPhos(36.8mg,0.052mmol)并将反应物在90℃下搅拌过夜。添加另外的2-溴-5-氟吡啶(91mg)并将反应物在110℃下加热约3小时。将反应混合物冷却。将反应混合物用EtOAc(20mL)稀释并过滤。将残余物用另外的EtOAc(20mL)洗涤，然后在真空中浓缩滤液，以提供棕色油。将其装填于DCM中并通过柱色谱(25g二氧化硅)使用0-60%EtOAc/环己烷的梯度来纯化。将适当级分收集并在真空中浓缩，以提供作为橙色泡沫的产物(37mg)。LCMS(2分钟，甲酸)：Rt=1.02分钟，[MH]+=386。中间体12:(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸将(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸乙酯(对于制备，参见中间体11,37mg,0.096mmol)溶解于THF(0.5mL)和H2O(0.5mL)中。添加氢氧化锂(9.20mg,0.384mmol)并将反应物在室温下搅拌3小时。添加另一份LiOH(4mg)并将反应物在室温下搅拌16小时。添加2MHCl(水溶液)(0.288mL,0.576mmol)并将反应混合物分配于10%MeOH/DCM(20mL)和H2O(20mL)之间。用另外的10%MeOH/DCM(2x20mL)洗涤水层，然后干燥合并的有机物并在真空中浓缩，以提供作为黄色油的产物(30mg)。LCMS(2分钟，甲酸)：Rt=0.66分钟，[MH]+=358。中间体13:((2S,4R)-1-乙酰基-6-氰基-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸叔丁酯用四(三苯基膦)钯(0)(301mg,5mol%)处理((2S,4R)-1-乙酰基-6-溴-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸叔丁酯(对于制备，参见WO2012/143415A1中的中间体29,2.0g,5.22mmol)和氰化锌(766mg,6.52mmol)于干燥、脱气DMF(20mL)中的混合物。将反应混合物在115℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温并通过Celite®过滤。从滤液蒸发溶剂。将残余物分配于EtOAc(100mL)和H2O(50mL)之间。将有机相分离，用H2O、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并蒸发。将残余物通过柱色谱使用25-50%EtOAc/环己烷的梯度来纯化，以得到作为无色固体的产物(1.36g)。LCMS(2分钟，甲酸)：Rt=0.98分钟，[MH]+=330。中间体14:(2S,4R)-1-乙酰基-4-氨基-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲腈盐酸盐将1,4-二氧杂环己烷中的4M氯化氢(5mL,20mmol)添加至((2S,4R)-1-乙酰基-6-氰基-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸叔丁酯(对于制备，参见中间体13,1.35g,4.1mmol)于1,4-二氧杂环己烷(5mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在室温下搅拌24小时。添加Et2O(50mL)并将混合物搅拌20分钟。倾析溶剂。将残余物用Et2O研磨，以得到作为无色固体的产物(0.98g)。LCMS(2分钟，高pH)：Rt=0.65分钟，[M]+=213(NH2-的损失)。中间体15:(2S,4R)-1-乙酰基-4-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲腈在室温下将DIPEA(0.493mL,2.82mmol)一次性添加至(2S,4R)-1-乙酰基-4-氨基-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲腈盐酸盐(对于制备，参见中间体14,250mg,0.941mmol)和2,5-二氯嘧啶(280mg,1.882mmol)于DMSO(2mL)中的搅拌溶液中。将小瓶密封，然后在BiotageInitiator微波中使用初始高吸收设置加热至160℃持续30分钟。冷却至室温后，将小瓶在BiotageInitiator微波中使用初始高吸收设置再加热至160℃持续30分钟。冷却至室温后，添加EtOAc(10mL)和H2O(10mL)。用EtOAc(2x10mL)萃取分离的水相。将合并的有机相通过疏水性玻璃料并在减压下蒸发，以得到棕色油。将油装填于DCM中并通过柱色谱(25g二氧化硅)使用0-50%EtOAc/环己烷的梯度来纯化。将适当级分合并并在真空下蒸发，以得到作为淡黄色油的产物(248mg)。LCMS(2分钟，甲酸)：Rt=0.94分钟，[MH]+=342。中间体16:(2S,4R)-1-乙酰基-4-((异丙氧基羰基)氨基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸丁酯在N2下将((2S,4R)-1-乙酰基-6-溴-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸异丙酯(对于制备，参见WO2012/143415A1,5.7g,15.44mmol)溶解于1,4-二氧杂环己烷(20mL)中。添加丁-1-醇(17.16g,232mmol),DMAP(3.77g,30.9mmol),DIPEA(5.50mL,31.5mmol),反式-双(乙酸根合)双[邻-(二-邻甲苯基膦基)苄基]二钯(II)(0.724g,0.772mmol)和六羰基钼(2.038g,7.72mmol)并将混合物加热至120℃过夜。将反应物冷却并通过Celite®过滤。用EtOAc(100mL)洗涤滤饼。用H2O(100mL)洗涤滤液并用EtOAc(100mL)再萃取水相。将合并的有机物用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以产生棕色油。将油装填于DCM中并通过柱色谱使用5-50%EtOAc/环己烷的梯度来纯化。将适当级分在真空中浓缩，以得到作为白色固体的产物(3.7282g)。LCMS(2分钟，高pH)：Rt=1.20分钟，[MH]+=391。中间体17:(2S,4R)-1-乙酰基-4-氨基-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸丁酯在N2下将AlCl3(3.82g,28.7mmol)悬浮于DCM(100mL)中并在冰浴中冷却并搅拌。添加(2S,4R)-1-乙酰基-4-((异丙氧基羰基)氨基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸丁酯(对于制备，参见中间体16,2.9448g,7.54mmol)并将混合物搅拌30分钟，产生透明溶液。缓慢添加MeOH(13.33mL)中的NEt3(12.61mL,90mmol)，产生稠白色沉淀物。将反应物搅拌并将其温热至室温过夜。添加另外的AlCl3(1.91g)并继续再搅拌3小时。在冰浴中冷却反应物并添加另一份MeOH(6.5mL)中的NEt3(6.3mL)。再搅拌4小时后，将DCM(100mL)和饱和NaHCO3(100mL)添加至反应混合物，随后添加罗谢尔盐(Rochelle'ssalt)(20g)并进行搅拌30分钟。添加H2O(100mL)并继续搅拌30分钟。添加DCM和H2O(100mL)，然后分离。用DCM(2x200mL)再萃取水相并将合并的有机物通过Celite®过滤，通过疏水性玻璃料洗脱并在真空中浓缩，以得到透明油。将油装填于DCM中并通过柱色谱使用5-50%(3:1EtOAc/EtOH)/环己烷的梯度来纯化。将适当级分在真空中浓缩，以得到作为黄色油的产物(2.0818g)。LCMS(2分钟，高pH)：Rt=0.98分钟，[MH]+=329。中间体18:(2S,4R)-1-乙酰基-4-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸丁酯在室温下将DIPEA(0.344mL,1.971mmol)一次性添加至(2S,4R)-1-乙酰基-4-氨基-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸丁酯(对于制备，参见中间体17,200mg,0.657mmol)和2,5-二氯嘧啶(196mg,1.314mmol)于DMSO(2mL)中的搅拌溶液中。将小瓶密封，然后在BiotageInitiator微波中使用初始高吸收设置加热至160℃持续40分钟。冷却至室温后，添加EtOAc(10mL)和H2O(10mL)。用EtOAc(2x10mL)萃取分离的水相。将合并的有机相通过疏水性玻璃料并在减压下蒸发，以得到棕色油。将样品装填于DCM中并通过柱色谱(25g，二氧化硅)使用0-40%EtOAc/环己烷的梯度来纯化。将适当级分合并并在真空下蒸发，以得到作为淡黄色油的产物(265mg)。LCMS(2分钟，甲酸)：Rt=1.23分钟，[MH]+=417。中间体19:(2S,4R)-1-乙酰基-4-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸在室温下将氢氧化锂(1.91mL,1M,在H2O中,1.91mmol)一次性添加至(2S,4R)-1-乙酰基-4-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸丁酯(对于制备，参见中间体18,265mg,0.636mmol)于MeOH(2mL)和THF(2mL)中的搅拌溶液中。将所得溶液在室温下搅拌2小时，然后添加2MHCl(1mL)。添加H2O(20mL)和EtOAc(20mL)，用EtOAc(2x10mL)萃取分离的水相。将合并的有机相通过疏水性玻璃料并在减压下蒸发，以得到作为黄色油的产物(212mg)。LCMS(2分钟，甲酸)：Rt=0.83分钟，[MH]+=361。中间体20:(2S,4R)-1-乙酰基-4-氨基-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸丁酯盐酸盐用Et2O中的1.0MHCl(3.0mL)处理(2S,4R)-1-乙酰基-4-氨基-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸丁酯(对于制备，参见中间体17,1.95g,6.41mmol)于Et2O(20mL)中的溶液。蒸发溶剂，以得到作为淡黄色固体的产物(1.8g)。LCMS(2分钟，甲酸)：Rt=0.64分钟，[M]+=288(NH2-的损失)。中间体21:(2S,4R)-1-乙酰基-4-((5-氰基吡啶-2-基)氨基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸丁酯在室温下将DIPEA(0.384mL,2.200mmol)一次性添加至(2S,4R)-1-乙酰基-4-氨基-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸丁酯盐酸盐(对于制备，参见中间体20,250mg,0.733mmol)和6-氟烟腈(179mg,1.467mmol)于DMSO(2mL)中的搅拌溶液中。将小瓶密封，然后在BiotageInitiator微波中使用初始高吸收设置加热至160℃持续30分钟。冷却至室温后，添加EtOAc(10mL)和H2O(10mL)。用EtOAc(2x10mL)萃取分离的水相。将合并的有机相通过疏水性玻璃料并在减压下蒸发，以得到棕色油。将样品装填于DCM中并通过柱色谱(25g，二氧化硅)使用0-40%EtOAc/环己烷的梯度来纯化。将适当级分合并并在真空下蒸发，以得到作为淡黄色油的产物(285mg)。LCMS(2分钟，甲酸)：Rt=1.15分钟，[MH]+=407。中间体22:(2S,4R)-1-乙酰基-4-((5-氰基吡啶-2-基)氨基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸在室温下将氢氧化锂(2.10mL,1M,在H2O中,2.10mmol)一次性添加至(2S,4R)-1-乙酰基-4-((5-氰基吡啶-2-基)氨基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸丁酯(对于制备，参见中间体21,285mg,0.701mmol)于MeOH(2mL)和THF(2mL)中的搅拌溶液中。将所得溶液在室温下搅拌2小时，然后添加2MHCl(1mL)。添加H2O(20mL)和EtOAc(20mL)，用EtOAc(2x10mL)萃取分离的水相。将合并的有机相通过疏水性玻璃料并在减压下蒸发，以得到作为淡黄色泡沫的产物(223mg)。LCMS(2分钟，甲酸)：Rt=0.78分钟，[MH]+=351。中间体23:(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-((5-氯吡啶-2-基)氨基)-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸乙酯在100℃下在N2下在搅拌下将(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-氨基-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸乙酯(对于制备，参见中间体4,295.0mg,1.016mmol)、2-溴-5-氯吡啶(217.2mg,1.129mmol)、异戊PEPPSI(40.7mg,0.051mmol)和碳酸铯(654.4mg,2.008mmol)于1,4-二氧杂环己烷(3mL)中的混合物加热22.5小时。将其冷却后，将混合物通过硅藻土过滤，用EtOAc(3x5mL)洗脱。在N2流下浓缩合并的滤液并通过MDAP纯化残余物。将所需级分在N2流下浓缩，合并，然后在真空中蒸发至干燥，以得到作为淡棕色胶的产物(46.8mg)。LCMS(2分钟，甲酸)：Rt=1.15分钟，[MH]+=402。中间体24:(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-((5-氯吡啶-2-基)氨基)-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸在N2下在THF(0.5mL)和H2O(0.5mL)中搅拌(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-((5-氯吡啶-2-基)氨基)-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸乙酯(对于制备，参见中间体23,67.7mg,0.168mmol)。添加氢氧化锂(13.6mg,0.568mmol)并将反应物在室温下搅拌24小时。静置过夜后，将混合物通过添加2MHCl(3mL)酸化并用EtOAc(3x3mL)萃取。分离相并通过将有机相通过疏水性玻璃料来将其干燥。在N2流下从两个相蒸发挥发物，将残余物合并并通过MDAP纯化。在N2流下浓缩所需级分，将残余物合并并在真空中干燥，以得到作为乳膏固体的产物(48mg)。LCMS(2分钟，甲酸)：Rt=0.89分钟，[MH]+=374。实施例1:(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-((5-氰基吡啶-2-基)氨基)-N-乙基-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺将(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-((5-氰基吡啶-2-基)氨基)-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸(对于制备，参见中间体6,88mg,0.121mmol)溶解于DMF(1.4mL)中，添加HATU(50.5mg,0.133mmol)，随后添加DIPEA(0.042mL,0.241mmol)。将反应混合物搅拌5分钟，然后添加乙胺(2M，在THF中)(0.121mL,0.241mmol)并将反应物在室温下搅拌约1小时。将反应混合物直接添加至小瓶并用2份MeOH/DMSO(1:1,0.2mL)洗涤烧瓶。直接通过MDAP纯化小瓶。将适当级分收集并在真空中浓缩，得到作为乳膏固体的产物(32mg)。LCMS(2分钟，甲酸)：Rt=0.82分钟，[MH]+=392。实施例2:(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-((5-氰基吡啶-2-基)氨基)-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺将(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-((5-氰基吡啶-2-基)氨基)-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸(对于制备，参见中间体6,88mg,0.121mmol)溶解于DMF(1.4mL)中，添加HATU(50.5mg,0.133mmol)，随后添加DIPEA(0.042mL,0.241mmol)。将反应混合物搅拌5分钟，然后添加氯化铵(12.92mg,0.241mmol)并将反应物在室温下搅拌约1小时。将反应混合物直接添加至小瓶并用2份MeOH/DMSO(1:1,0.2mL)洗涤烧瓶。直接通过MDAP纯化小瓶。将适当级分收集并在真空中浓缩，得到作为乳膏固体的产物(28mg)。LCMS(2分钟，甲酸)：Rt=0.72分钟，[MH]+=364。实施例3:(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-((5-氰基吡啶-2-基)氨基)-2,3-二甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺在室温下在N2下将HATU(172mg,0.453mmol)一次性添加至(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-((5-氰基吡啶-2-基)氨基)-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸(对于制备，参见中间体6,150mg,0.412mmol)和DIPEA(0.216mL,1.235mmol)于DMF(2mL)中的搅拌溶液中。在室温下搅拌15分钟后，一次性添加四氢-2H-吡喃-4-胺盐酸盐(113mg,0.823mmol)并将所得溶液在室温下搅拌30分钟。然后通过MDAP纯化DMF溶液。将适当级分合并并在真空下蒸发溶剂，得到作为白色固体的产物(81mg)。LCMS(2分钟，甲酸)：Rt=0.82分钟，[MH]+=448。实施例4:(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-((5-氰基吡啶-2-基)氨基)-N-((R)-2-羟基丙基)-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺在室温下在N2下将HATU(172mg,0.453mmol)一次性添加至(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-((5-氰基吡啶-2-基)氨基)-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸(对于制备，参见中间体6,150mg,0.412mmol)和DIPEA(0.216mL,1.235mmol)于DMF(2mL)中的搅拌溶液中。在室温下搅拌15分钟后，一次性添加(R)-1-氨基丙-2-醇(62mg,0.825mmol)。将所得溶液在室温下搅拌30分钟。然后通过MDAP纯化DMF溶液。将适当级分合并并在真空下蒸发溶剂，以得到作为白色固体的产物(119mg)。LCMS(2分钟，甲酸)：Rt=0.75分钟，[MH]+=422。实施例5:(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-((5-氰基吡啶-2-基)氨基)-N-((S)-2-羟基丙基)-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺在室温下在N2下将HATU(172mg,0.453mmol)一次性添加至(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-((5-氰基吡啶-2-基)氨基)-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸(对于制备，参见中间体6,150mg,0.412mmol)和DIPEA(0.216mL,1.235mmol)于DMF(2mL)中的搅拌溶液中。在室温下搅拌15分钟后，一次性添加(S)-1-氨基丙-2-醇(0.065mL,0.823mmol)。将所得溶液在室温下搅拌30分钟。然后通过MDAP纯化DMF溶液。将适当级分合并并在真空下蒸发溶剂，以得到作为白色固体的产物(121mg)。LCMS(2分钟，甲酸)：Rt=0.75分钟，[MH]+=422。实施例6:((2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)-N-乙基-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺向(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸(对于制备，参见中间体8,96.6mg,0.258mmol)、乙胺(0.5mL,2M，在THF中,1.000mmol)和HATU(117.5mg,0.309mmol)于DMF(1.5mL)中的混合物中添加(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-((5-氯吡啶-2-基)氨基)-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸(对于制备，参见中间体24,24.0mg,0.064mmol)于DMF(0.5mL)中的溶液。添加DIPEA(0.113mL,0.644mmol)并将所得混合物在室温下搅拌2小时。将混合物用DMF稀释，以得到3mL的总体积，然后直接通过MDAP纯化。合并所需级分并在真空中蒸发溶剂，以得到作为白色固体的产物(58mg)。LCMS(2分钟，甲酸)：Rt=0.89分钟，[MH]+=402。实施例7:(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺向(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸(对于制备，参见中间体8,97.1mg,0.259mmol)、氯化铵(71.4mg,1.335mmol)和HATU(118.9mg,0.313mmol)于DMF(1.5mL)中的混合物中添加(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-((5-氯吡啶-2-基)氨基)-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸(对于制备，参见中间体24,24.0mg,0.064mmol)于DMF(0.5mL)中的溶液。添加DIPEA(0.113mL,0.648mmol)并将所得混合物在室温下搅拌2小时。用DMF稀释混合物，以得到3mL的总体积，然后直接通过MDAP纯化。合并所需级分并在真空中蒸发溶剂，以得到作为白色固体的产物(72.9mg)。LCMS(2分钟，甲酸)：Rt=0.77分钟，[MH]+=374。实施例8:(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)-2,3-二甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺在室温下在N2下将HATU(167mg,0.440mmol)一次性添加至(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸(对于制备，参见中间体8,150mg,0.400mmol)和DIPEA(0.210mL,1.201mmol)于DMF(2mL)中的搅拌溶液中。在室温下搅拌15分钟后，一次性添加四氢-2H-吡喃-4-胺盐酸盐(110mg,0.800mmol)并将所得溶液在室温下搅拌30分钟。然后通过MDAP纯化DMF溶液。将适当级分合并并在真空下蒸发溶剂，以得到作为白色固体的产物(88mg)。LCMS(2分钟，甲酸)：Rt=0.89分钟，[MH]+=458。实施例9:(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)-N-((S)-2-羟基丙基)-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺在室温下在N2下将HATU(167mg,0.440mmol)一次性添加至(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸(对于制备，参见中间体8,150mg,0.400mmol)和DIPEA(0.210mL,1.201mmol)于DMF(2mL)中的搅拌溶液中。在室温下搅拌15分钟后，一次性添加(S)-1-氨基丙-2-醇(0.063mL,0.800mmol)。将所得溶液在室温下搅拌30分钟。然后通过MDAP纯化DMF溶液。将适当级分合并并在真空下蒸发溶剂，以得到作为白色固体的产物(120mg)。LCMS(2分钟，甲酸)：Rt=0.82分钟，[MH]+=432。实施例10:(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)-N-((R)-2-羟基丙基)-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺在室温下在N2下将HATU(167mg,0.440mmol)一次性添加至(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸(对于制备，参见中间体8,150mg,0.400mmol)和DIPEA(0.210mL,1.201mmol)于DMF(2mL)中的搅拌溶液中。在室温下搅拌15分钟后，一次性添加(R)-1-氨基丙-2-醇(60mg,0.799mmol)。将所得溶液在室温下搅拌30分钟。然后通过MDAP纯化DMF溶液。将适当级分合并并在真空下蒸发溶剂，以得到作为白色固体的产物(76mg)。LCMS(2分钟，甲酸)：Rt=0.82分钟，[MH]+=432。实施例11:(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-((5-氰基吡嗪-2-基)氨基)-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺将(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-((5-氰基吡嗪-2-基)氨基)-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸(对于制备，参见中间体10,72mg,0.197mmol)溶解于DMF(0.7mL)中，添加HATU(82mg,0.217mmol)，随后添加DIPEA(0.069mL,0.394mmol)。将反应混合物搅拌5分钟，然后添加氯化铵(21.08mg,0.394mmol)并将反应物在室温下搅拌约4小时。将反应混合物直接添加至小瓶并用2份MeOH/DMSO(1:1,0.2mL)洗涤烧瓶。直接通过MDAP纯化小瓶。将适当级分收集并在真空中浓缩，得到作为乳膏固体的产物(32mg)。LCMS(2分钟，甲酸)：Rt=0.70分钟，[MH]+=365。实施例12:(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-((5-氰基吡嗪-2-基)氨基)-N-乙基-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺将(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-((5-氰基吡嗪-2-基)氨基)-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸(对于制备，参见中间体10,120mg,0.328mmol)溶解于DMF(1.4mL)中，添加HATU(137mg,0.361mmol)，随后添加DIPEA(0.115mL,0.657mmol)。将反应混合物搅拌5分钟，然后添加乙胺(2M，在THF中)(0.328mL,0.657mmol)并将反应物在室温下搅拌约2.5小时。将反应混合物直接添加至两个小瓶并用2份MeOH/DMSO(1:1,0.2mL)洗涤烧瓶。直接通过MDAP纯化小瓶。将适当级分收集并在真空中浓缩，以提供作为乳膏固体的产物(58mg)。LCMS(2分钟，甲酸)：Rt=0.80分钟，[MH]+=393。实施例13:(2S,3R,4R)-1-乙酰基-N-乙基-4-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺将(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸(对于制备，参见中间体12,30mg,0.084mmol)溶解于DMF(0.7mL)中，添加HATU(35.1mg,0.092mmol)，随后添加DIPEA(0.029mL,0.168mmol)。将反应混合物搅拌5分钟，然后添加乙胺(2M，在THF中)(0.084mL,0.168mmol)并将反应物在室温下搅拌约1小时。将反应混合物直接添加至小瓶并用2份MeOH/DMSO(1:1,0.2mL)洗涤烧瓶。直接通过MDAP纯化小瓶。将适当级分收集并在真空中浓缩，得到作为乳膏固体的产物(16mg)。LCMS(2分钟，甲酸)：Rt=0.71分钟，[MH]+=385。实施例14:(2S,4R)-1-乙酰基-4-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺在室温下在N2下将过氧化氢(0.12mL，35重量%，在H2O中，1.40mmol)经30秒逐滴添加至(2S,4R)-1-乙酰基-4-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲腈(对于制备，参见中间体15,240mg,0.702mmol)和碳酸钾(388mg,2.81mmol)于DMSO(5mL)中的搅拌悬浮液中。将所得悬浮液在室温下搅拌2小时。添加EtOAc(10mL)和H2O(10mL)。用EtOAc(2x10mL)萃取分离的水相，将合并的有机相通过疏水性玻璃料并在减压下蒸发，以得到淡黄色油。将样品装填于DCM中并通过柱色谱(25g二氧化硅)使用0-100%EtOAc/环己烷、然后0-10%EtOH/EtOAc的梯度来纯化。将适当级分合并并在真空下蒸发，以得到作为白色固体的产物(150mg)。LCMS(2分钟，甲酸)：Rt=0.71分钟，[MH]+=360。1HNMR(400MHz,d6-DMSO)δppm8.39(br.s,2H),7.95(d,J=8Hz,2H),7.80(dd,J=8,2Hz,1H),7.69(s,1H),7.41(d,J=8Hz,1H),7.29(br.s,1H),4.82(ddd,J=12,8,4Hz,1H),4.71–4.65(m,1H),2.57–2.53(m,1H),2.11(s,3H),1.38(td,J=13,9Hz,1H),1.08(d,J=6Hz,3H)。通过手性HPLC分析测定对映异构体过量(>99%ee)：25cmChiralcelAD柱，40%EtOH/庚烷，1mL/min，波长215nm，室温，保留时间=6.845分钟。实施例15:(2S,4R)-1-乙酰基-4-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)-N-乙基-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺在室温下在N2下将HATU(246mg,0.646mmol)一次性添加至(2S,4R)-1-乙酰基-4-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸(对于制备，参见中间体19,212mg,0.588mmol)和DIPEA(0.205mL,1.175mmol)于DMF(5mL)中的搅拌溶液中。在室温下搅拌10分钟后，经30秒逐滴添加乙胺(0.59mL，2M，在THF中，1.18mmol)。将所得溶液在室温下搅拌16小时。添加EtOAc(10mL)和H2O(10mL)。用EtOAc(2x10mL)萃取分离的水相。将合并的有机相通过疏水性玻璃料并在减压下蒸发，以得到淡黄色油。将样品装填于DCM中并通过柱色谱(25g二氧化硅)使用0-100%EtOAc/环己烷的梯度来纯化。将适当级分合并并在真空下蒸发，以得到黄色油。将油溶解于1:1MeOH:DMSO(3mL)中并通过MDAP纯化。在真空下蒸发溶剂，得到作为白色固体的产物(67mg)。LCMS(2分钟，甲酸)：Rt=0.83分钟，[MH]+=388。实施例16:(2S,4R)-1-乙酰基-4-((5-氰基吡啶-2-基)氨基)-N-乙基-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺在室温下在N2下将HATU(266mg,0.700mmol)一次性添加至(2S,4R)-1-乙酰基-4-((5-氰基吡啶-2-基)氨基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸(对于制备，参见中间体22,223mg,0.636mmol)和DIPEA(0.222mL,1.273mmol)于DMF(5mL)中的搅拌溶液中。在室温下搅拌10分钟后，经30秒逐滴添加乙胺(0.64mL，2M，在THF中，1.27mmol)。将所得溶液在室温下搅拌16小时。添加EtOAc(10mL)和H2O(10mL)。用EtOAc(2x10mL)萃取分离的水相。将合并的有机相通过疏水性玻璃料并在减压下蒸发，以得到淡黄色油。将油溶解于1:1MeOH:DMSO(3mL)中并通过MDAP纯化。在真空下蒸发溶剂，得到作为白色固体的产物(106mg)。LCMS(2分钟，甲酸)：Rt=0.77分钟，[MH]+=378。生物测试方法可以在一个或多个以下测定中测试式(I)-(XVI)化合物：时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)测定法使用时间分辨荧光共振能量转移结合测定法来评价结合。这利用蛋白N端的6His纯化标签（purificationtag）作为标记有铕螯合物(PerkinElmerAD0111)的抗6His抗体的表位，所述铕螯合物使铕结合至蛋白，所述6His纯化标签充当供体荧光团。小分子，即溴结构域BRD2、BRD3、BRD4和BRDT的高亲合力结合剂已标记有AlexaFluor647(参考化合物X)且这充当FRET对中的受体。参考化合物X：4-((Z)-3-(6-((5-(2-((4S)-6-(4-氯苯基)-8-甲氧基-1-甲基-4H-苯并[f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂䓬-4-基)乙酰胺基)戊基)氨基)-6-氧代己基)-2-((2E,4E)-5-(3,3-二甲基-5-磺基-1-(4-磺基丁基)-3H-吲哚-1-鎓-2-基)亚戊-2,4-二烯-1-基)-3-甲基-5-磺基吲哚啉-1-基)丁烷-1-磺酸酯)向N-(5-氨基戊基)-2-((4S)-6-(4-氯苯基)-8-甲氧基-1-甲基-4H-苯并[f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂䓬-4-基)乙酰胺(对于制备，参见参考化合物J,WO2011/054848A1,1.7mg,3.53µmol)于DMF(40μl)中的溶液中添加AlexaFluor647-ONSu(2.16mg,1.966µmol)也于DMF(100μl)中的溶液。将混合物用DIPEA(1µl,5.73µmol)碱化并在涡旋混合器上搅拌过夜。将反应混合物蒸发至干燥。将固体溶解于乙腈/水/乙酸(5/4/1,<1ml)中，过滤并施加至PhenomenexJupiterC18制备型柱并用以下梯度洗脱(A=水中的0.1%三氟乙酸，B=0.1%TFA/90%乙腈/10%水)：流速=10ml/min.，AU=20/10(214nm)：5-35%，t=0min：B=5%；t=10min：B=5%；t=100min：B=35%；t=115min：B=100%(分离梯度：0.33%/min)主要组分在26-28%B的范围内洗脱，但看起来由两个峰组成。通过分析型HPLC(SpherisorbODS2，1至35%，经60分钟)分析应含有“两种”组分的中间级分(F1.26)：在28%B洗脱的单一组分。合并级分F1.25/26和27并蒸发至干燥。用DMF转移，蒸发至干燥，用干燥乙醚研磨并在<0.2mbar下干燥蓝色固体过夜：1.54mg。分析型HPLC(SphersisorbODS2，1至35%B，经60分钟)：MSM10520-1：[M+H]+(obs)：661.8/-，与M-29对应。这等于[(M+2H)/2]+的1320.984的计算质量，其为M-29。这是用AlexaFluor647染料的普遍情况且代表在质谱仪条件下两个亚甲基的理论损失。测定原理：在竞争化合物不存在的情况下，铕的激发导致供体在λ618nm下发射，其激发Alexa标记的溴结构域结合化合物，导致在λ647nM下可测量的增加的能量转移。在足够浓度的可结合这些蛋白的化合物存在的情况下，相互作用被破坏，导致荧光共振能量转移的可定量下降。使用突变蛋白评价式(I)-(XVI)化合物与溴结构域BRD2、BRD3、BRD4和BRDT的结合以检测与溴结构域上的结合结构域1(BD1)或结合结构域2(BD2)的差异结合。乙酰基赖氨酸结合口袋（pocket）中的这些单残基突变大大降低氟配体(参考化合物X)对突变结构域的亲合力(>1000倍的对非突变结构域的选择性)。因此在最终测定条件下，氟配体与突变结构域的结合无法检测且随后该测定适于测定化合物与单一非突变溴结构域的结合。蛋白产生：重组人类溴结构域[(BRD2(1-473)(Y113A)和(Y386A)，BRD3(1-435)(Y73A)和(Y348A)BRD4(1-477)(Y97A)和(Y390A)和BRDT(1-397)(Y66A)和(Y309A)]在大肠杆菌细胞中表达(对于BRD2/3/4，在pET15b载体（vector）中，对于BRDT，在pET28a载体中)，其在N端具有6-His标签。将His标记的溴结构域团块再悬浮于50mMHEPES(pH7.5)、300mMNaCl、10mM咪唑和1μl/ml蛋白酶抑制剂混合物中并使用超声处理从大肠杆菌细胞提取并使用镍琼脂糖高效柱纯化，洗涤蛋白，然后经20个柱体积以0-500mM咪唑的线性梯度用缓冲液50mMHEPES(pH7.5)、150mMNaCl、500mM咪唑洗脱。通过Superdex200制备级尺寸排阻柱完成最终纯化。将纯化的蛋白在-80℃下储存于20mMHEPESpH7.5和100mMNaCl中。通过肽质量指纹识别证实蛋白身份并通过质谱证实预测的分子量。用于溴结构域BRD2、3、4和T、BD1+BD2突变体测定的方案：将所有测定组分溶解于50mMHEPESpH7.4、50mMNaCl、5%甘油、1mMDTT和1mMCHAPS的缓冲组合物中。溴结构域蛋白的最终浓度为10nM且AlexaFluor647配体在Kd处。预混合这些组分并将5μl该反应混合物添加至Greiner384孔黑色小体积微量滴定板中的所有含有50nl各种浓度的测试化合物或DMSO媒介物(0.5%DMSO最终)的孔中并在室温下在暗处培育30分钟。将5μl含有1.5nM最终浓度抗6His铕螯合物的检测混合物添加至所有孔中并进一步进行至少30分钟的暗处培育。然后在Envision读板仪上读取板(λex=317nm，供体λem=615nm；受体λem=665nm；二色性LANCE双重)。在两种发射波长下进行时间分辨荧光强度测量，并计算受体/供体的比率并将其用于数据分析。将所有数据归一化至各板上的16个高(抑制剂对照-WO2011/054846A1的实施例11)和16个低(DMSO)对照孔的平均值。然后应用以下形式的四参数曲线拟合：y=a+((b–a)/(1+(10^x/10^c)^d)其中‘a’为最小值，‘b’为希尔斜率(Hillslope)，‘c’为pIC50，且‘d’为最大值。在以上BRD4测定中测试实施例1-16的全部且发现在BRD4BD1测定中具有5.9-7.1范围内的pIC50且在BRD4BD2测定中具有6.8-7.6范围内的pIC50。从全血测量LPS诱导的MCP-1的分泌通过toll样受体的激动剂诸如细菌脂多糖(LPS)活化单核细胞导致产生关键炎性介体，包括MCP-1。广泛认为此类途径对一系列自身免疫和炎性病症的病理生理学至关重要。在含有肝素钠(LeoPharmaceuticals)(10单位肝素/mL血液)的管中收集血液。制备在100%DMSO中含有1μL测试样品的96孔复合板（compoundplate）(由于供体可变性，一式两份)。将130μL全血分配至96孔复合板的各孔中并在37℃、5%CO2下培育30分钟。将在PBS中制成的10μL脂多糖(200ng/mL最终分析浓度)添加至复合板的各孔中。然后将板加盖并置于37℃、5%CO2下的潮湿原代细胞培养箱中18-24小时。将140μLPBS添加至含有血液的复合板的所有孔中。然后将板密封并以2500rpm离心10分钟。将20μL细胞上清液置于用人类MCP-1捕获抗体预包被的（pre-coated）96孔MSD板中。将板密封并置于600rpm的振荡器上2小时(室温)。将20μL用MSDSULFO-TAGTM试剂标记的抗人类MCP-1抗体添加至MSD板的各孔中(用稀释剂1001:50稀释储备物50X，最终测定浓度为1μg/mL)。然后将板再密封并在用PBS洗涤之前再振荡一小时。然后将150μL2XMSD读取缓冲液T(用去离子水50:50稀释储备物4XMSD读取缓冲液T)添加至各孔中并在MSDSectorImager6000上读取板。由数据生成各化合物的浓度响应曲线并计算IC50值。在以上测定中测试实施例1-16的全部并发现具有6.2-7.8范围内的pIC50。这些数据表明在以上全血测定中测试的溴结构域抑制剂抑制关键炎性介体MCP-1的产生。从全血测量LPS诱导的IL-6的分泌在全血中通过toll样受体的激动剂诸如细菌脂多糖(LPS)活化主要单核细胞导致产生关键炎性介体，包括IL-6。广泛认为此类途径对一系列自身免疫和炎性病症的病理生理学至关重要。使用肝素钠作为抗凝剂(Wockhardt目录号FP1712)(10单位肝素/mL血液)从2个供体(n=2)收集人类全血。将化合物制备为[10mM]DMSO储备物，然后稀释，使得最高起始浓度为[1.4mM]，随后为8次在DMSO中3倍稀释。对于所有化合物，最终测定浓度起始于[10μM]。将1μL稀释的化合物添加至96孔U底板中的每孔中。仅将1μLDMSO添加至柱10(+ve对照)并将1-((2S,4R)-2-甲基-4-(苯基氨基)-6-(4-(哌啶-1-基甲基)苯基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(对于制备，参见化合物28,J.Med.Chem.2014,57,8111-8131,1µL,1.4mM)添加至柱11(-ve对照)。将130μL全血分配至96孔复合板的各孔中并在37℃、5%CO2下培育30分钟。将在RPMI1640中制成的10μlLPS(伤寒沙门氏菌Sigma目录号L6386)([200ng/mL]最终测定浓度)添加至各孔(包括+ve和-ve柱)中。短暂振荡板，然后在37℃、5%CO2下培育过夜(22-24小时)。第二天，将140μLPBS添加至各孔中，密封板，以600rpm振荡5分钟，然后以x1350g(2500rpm)离心10分钟。小心除去100μL血浆用于分析。在分析之前，将IL-6在PBS中稀释10倍，以在MSD标准曲线内拟合。将25μL细胞上清液置于用人类IL-6捕获抗体预包被的96孔MSD板中。密封板并将其置于600rpm的振荡器上1.5小时(室温)。将25μL用MSDSULFO-TAGTM试剂标记的抗人类IL-6抗体添加至MSD板的各孔中(用稀释剂1001:50稀释储备物50X，最终分析浓度为[1μg/mL])。然后将板再密封并在用PBS/Tween20[0.05%]洗涤3次之前再振荡一小时。然后将150μL2XMSD读取缓冲液T(用去离子水50:50稀释储备物4XMSD读取缓冲液T)添加至各孔中并在MSDSectorImager6000上读取板。使用内部XC50分析从数据生成各化合物的浓度响应曲线并计算IC50值。在以上测定中测试实施例14的化合物并发现其具有pIC50：6.7(n=6)。从全血测量LPS诱导的TNFα的分泌在全血中通过toll样受体的激动剂诸如细菌脂多糖(LPS)活化主要单核细胞导致产生关键炎性介体，包括TNFα。广泛认为此类途径对一系列自身免疫和炎性病症的病理生理学至关重要。使用肝素钠作为抗凝剂(Wockhardt目录号FP1712)(10单位肝素/mL血液)从2个供体(n=2)收集人类全血。将化合物制备为[10mM]DMSO储备物，然后稀释，使得最高起始浓度为[1.4mM]，随后为8次在DMSO中3倍稀释。对于所有化合物，最终测定浓度起始于[10μM]。将1μL稀释的化合物添加至96孔U底板中的每孔中。仅将1μLDMSO添加至柱10(+ve对照)并将1-((2S,4R)-2-甲基-4-(苯基氨基)-6-(4-(哌啶-1-基甲基)苯基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(对于制备，参见化合物28,J.Med.Chem.2014,57,8111-8131,1µL,1.4mM)添加至柱11(-ve对照)。将130μL全血分配至96孔复合板的各孔中并在37℃、5%CO2下培育30分钟。将RPMI1640中制成的10μlLPS(伤寒沙门氏菌Sigma目录号L6386)([200ng/mL]最终测定浓度)添加至各孔(包括+ve和-ve柱)中。短暂振荡板，然后在37℃、5%CO2下培育过夜(22-24小时)。第二天，将140μLPBS添加至各孔中，将板密封，以600rpm振荡5分钟，然后以x1350g(2500rpm)离心10分钟。小心除去100μL血浆用于分析。使用纯净血浆进行TNFα的分析，以在MSD标准曲线内拟合。将25μL细胞上清液置于用人类TNFα捕获抗体预包被的96孔MSD板中。将板密封并将其置于600rpm的振荡器上1.5小时(室温)。将25μL用MSDSULFO-TAGTM试剂标记的抗人类TNFα抗体添加至MSD板的各孔中(用稀释剂1001:50稀释储备物50X，最终测定浓度为[1μg/mL])。然后将板再密封并在用PBS/Tween20[0.05%]洗涤3次之前再振荡一小时。然后将150μL2XMSD读取缓冲液T(用去离子水50:50稀释储备物4XMSD读取缓冲液T)添加至各孔中并在MSDSectorImager6000上读取板。使用内部XC50分析从数据生成各化合物的浓度响应曲线并计算IC50值。在以上测定中测试实施例14的化合物且发现其具有pIC50：7.2(n=4)。脂多糖(LPS)诱导的白介素-6(IL-6)产生小鼠测定在小鼠中测定化合物抑制产生脂多糖(LPS)诱导的白介素-6(IL-6)的能力。口服给药化合物(在1%(w/v)甲基纤维素中，aq400)1小时后，雄性CD1小鼠(CharlesRiverLaboratories，每组5只)接受LPS的静脉内攻击(100μg/kg，L3192大肠杆菌0127:B8)。口服药物给药后经由尾静脉收集连续血液样品直至4小时或经由6小时时的心脏穿刺(最终样品)收集连续血液样品并在-80℃下冷冻从血液样品收集的血清。在分析日，将血清解冻至室温并使用来自MesoScaleDiscovery(MSD，Gaithersburg，Maryland)的单点细胞因子测定板(K152QXD)测量IL-6的水平。根据制造商的方案(MSD)检测IL-6的水平并在SECTOR成像器6000(MSD)上读取。使用WinNonlinPhoenix版本6.3产生平均IL-6Cmax和AUC0-t值，且相比于相应媒介物治疗组计算用化合物治疗后的平均百分比Cmax和AUC0-tIL-6减小。通过方差分析(ANOVA)，随后是使用GraphpadPrism版本5.04(GraphpadSoftware，SanDiego，CA)的Dunnett多重比较t-检验，来计算显著性水平。统计学差异被确定为*P<0.05，**P<0.01。结果显示于表1中。表1：显示LPS-诱导的IL-6测定中的实施例14的化合物的效力这些数据表明，在以上体内测定中测试的化合物抑制急性攻击后IL-6产生且因此可在治疗炎性疾病或病况中具有效用。三硝基苯酚-匙孔血蓝蛋白（keyholelimpethemocyanin）(TNP-KLH)诱导的免疫球蛋白-1(IgG1)产生小鼠测定在小鼠中测定化合物抑制三硝基苯酚-匙孔血蓝蛋白(TNP-KLH)诱导的免疫球蛋白-1(IgG1)产生的能力。在14天给药周期内，雄性CD1小鼠(CharlesRiverLaboratories，每组8只)每天一次(QD)、每隔一天一次(QOD)或每72小时一次(QOED)接受单一口服给药化合物(在1%(w/v)甲基纤维素中，aq400)。在研究的第1天，在口服给药化合物1小时后，各小鼠接受TNP-KLH(100ug/kg，T-5060-25，批号021562-06)的单一推注腹膜内(ip)给药。在第1、4、7、9和11天在口服给药化合物1小时后经由尾静脉收集连续血液样品或在第14天经由心脏穿刺(最终样品)收集连续血液样品并在-80℃下冷冻从血液样品收集的血清。在分析日，将血清解冻至室温并使用TNPELISA(内部开发)测量IgG1的水平并在SpectraMax190分光光度计(MolecularDevices，CA)上读取。产生平均IgG1值且相比于相应媒介物治疗组计算用化合物治疗后第14天的平均百分比IgG1减少。通过方差分析(ANOVA)，随后是使用GraphpadPrism版本5.04(GraphpadSoftware，SanDiego，CA)的Dunnett多重比较t-检验，来计算显著性水平。统计学差异被确定为***P<0.01。结果显示于表2中。表2：显示TNP-KLH-诱导的IgG1产生小鼠测定中实施例14的化合物的效力这些数据表明，在该体内慢性炎性模型中，测试的化合物可适用于每天一次或间歇给药两者。癌细胞系增殖测定在72小时增殖测定中使用源自患者的NUT中线癌细胞(11060)、多发性骨髓瘤细胞(OPM-2，DSMZ)和双表型B骨髓单核细胞性白血病细胞(MV-4-11，ATCC)来测定实施例7和14的化合物对癌细胞增殖的影响。在37℃和5%CO2的气氛下将11060和OPM-2细胞维持于补充有10%HI-FBS(热失活胎牛血清，Hyclone)和2mML-谷氨酰胺(Invitrogen)的RPMI1640培养基(Invitrogen)中。将MV-4-11细胞维持于补充有10%HI-FCS、2mML-谷氨酰胺、1x非必需氨基酸(Invitrogen)和1x丙酮酸钠(1mM)(Invitrogen)的IMDM培养基中。使用补充有青霉素/链霉素(Invitrogen)的生长培养基，将细胞稀释至1.11x105个细胞/mL，并以90µL/孔接种于黑边、透明底的96孔组织培养板(Corning)中。将细胞在37℃下且在一个板中培育过夜，根据制造商说明使用CellTiterGlo测定法(Promega)测量ATP水平，以得到基线读数(t=0)。在100%DMSO中制备范围为6mM至0.3μM的化合物的3倍连续稀释液。将DMSO稀释液系列在生长培养基中稀释20倍，然后将10μl所得稀释液添加至剩余细胞板的适当孔中。孔中的最终化合物浓度范围为0.5%DMSO中的30μM至1.5nM。将细胞与化合物培育72小时，然后使用CellTiterGlo(t=72)测定ATP含量。将来自各t=72时间点的CellTiterGlo数据归一化为相关t=0时间点数据，且表示为%t=0。使用GraphPadPrismV5.04软件以S形曲线拟合(log(抑制剂)vs.响应-变量斜率(四参数))分析该数据，将曲线的最小值限制为≥100%的值以获得gpIC50(生长pIC50)值，同时从完全曲线拟合获得pIC50值，报告于表3中。表3：显示使用11060、MV-4-11和OPM-2细胞的细胞增殖测定中的实施例14的化合物和实施例7的化合物的效力这些数据表明，在以上测定中测试的化合物在一系列肿瘤学细胞系中抑制细胞生长且因此可在治疗一种或多种癌症中具有效用。小鼠异种移植肿瘤测定将200μl75%基质胶中的1x107个NMC11060细胞皮下注入至各NOD/SCID小鼠中。从肿瘤体积达到160-301mm3之日开始媒介物制剂、1%甲基纤维素(MC)或化合物的随机口服给药。然后每三日测量肿瘤体积，直至接种后第21天或肿瘤体积超过约1000mm3。结果显示于表4中。表4：显示NMC小鼠异种移植测定中的实施例14的化合物的效力组治疗剂量组小鼠数目/组%TGI1媒介物媒介物7--2实施例14的化合物10mg/kg/天PO,QD，持续21天751*3实施例14的化合物30mg/kg/天PO,QD，持续21天793***肿瘤生长抑制=100-治疗组的平均肿瘤体积/对照组的平均肿瘤体积x100。使用软件PASS12从变化系数分析推导出P值，比较媒介物治疗组与药物治疗组。基于第21天，*p<0.05，**p<0.01且***p<0.001。这些数据进一步表明实施例14的化合物用于治疗NUT中线癌中的效用。本说明书中引用的所有出版物(包括但不限于专利和专利申请)均通过引用并入本文，如同特定且个别地指出各个别出版物如同充分阐述通过引用并入本文。当前第1页1 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