本发明涉及可用于治疗和预防代谢性障碍，包括糖尿病（I型和II型），肥胖和相关障碍的某些化合物的改进的合成方法。
发明背景
全世界超过二亿人患有糖尿病。世界卫生组织估计，2005年有110万人死于糖尿病，并预计在2005年到2030年之间全世界由于糖尿病的死亡将增加一倍。有效治疗糖尿病的新化合物可以挽救数百万人的生命。
糖尿病是指导致身体无法有效地调节血糖水平的代谢性障碍。所有糖尿病病例中约90％是2型糖尿病的结果，而剩下的10％是1型糖尿病、妊娠糖尿病和成人隐匿性自身免疫糖尿病（LADA）的结果。所有形式的糖尿病都导致血糖水平升高，并且如果长期不治疗，可以增加大血管（心脏疾病、中风、其它形式的心血管疾病）和微血管[肾功能衰竭（肾病）、糖尿病性视网膜病变导致的失明、神经损害（糖尿病神经病）]并发症的风险。
1型糖尿病，也称为青少年或胰岛素依赖型糖尿病（IDDM），可发生于任何年龄，但最常见的诊断是在儿童、青少年或年轻成年人。1型糖尿病由产生胰岛素的β细胞的自身免疫性破坏引起，导致不能产生足够的胰岛素。胰岛素通过促进血糖运输到细胞用于能量利用来控制血糖水平。胰岛素产生不足将导致细胞内葡萄糖摄取的降低，并导致血流中葡萄糖的蓄积。细胞内可利用葡萄糖的缺乏最终将导致1型糖尿病症状的发作：多尿（尿频）、烦渴（口渴）、常有饥饿感、体重减轻、视力变化和疲劳。在诊断出患有1型糖尿病的5-10年内，患者产生胰岛素的胰腺β细胞被完全破坏，且身体不能再产生胰岛素。因此，1型糖尿病患者将需要每天给予胰岛素来度过余生。
2型糖尿病，也称为非胰岛素依赖型糖尿病（NIDDM）或成人发作型糖尿病，发生于胰腺产生胰岛素不足和/或组织变得对正常或高水平的胰岛素抵抗（胰岛素抵抗）的情形，导致过高的血糖水平。多种因素可导致胰岛素抵抗，包括长期升高的血糖水平、遗传、肥胖、缺乏体力活动和年龄的增长。与1型糖尿病不同，2型糖尿病的症状更加突出，并且因此，疾病可能未被诊断，直到数年后在45岁左右的成年人中的峰值发病。不幸的是，儿童2型糖尿病的发病率在增加。
2型糖尿病治疗的主要目标是实现和维持血糖的控制，以降低微血管（糖尿病性神经病、视网膜病变或肾病）和大血管（心脏疾病、中风、其它形式的心血管疾病）并发症的风险。来自美国糖尿病协会（ADA）和欧洲糖尿病研究协会（EASD）的目前治疗2型糖尿病的指导方针[DiabetesCare, 2008, 31 (12), 1]概述了生活方式的调整，包括减轻体重和增加身体活动作为2型糖尿病管理的一个主要治疗方法。然而，这种方法的单独使用在大多数患者的第一年中失败，导致医生随着时间的推移开出处方药物。ADA和EASD推荐降低肝葡萄糖产生的药剂二甲双胍作为1a级药物；然而，显著数量的服用二甲双胍的患者可出现胃肠道副作用，并且在罕见的情况下，可能出现致命性乳酸中毒。推荐的1b级药物种类包括磺脲类（其通过调节钾通道的活性刺激胰腺胰岛素的分泌）和外源性胰岛素。虽然这两种药物迅速而有效地降低血糖水平，胰岛素需要每天注射1-4次，且这两种药剂可能会导致不想要的体重增加和可能的致命性低血糖。2a级的推荐包括较新的药剂如噻唑烷二酮类药物（TZD类的吡格列酮和罗格列酮），其提高肌肉、肝脏和脂肪对胰岛素的敏感性，以及GLP-1类似物，其加强餐后葡萄糖介导的胰腺β细胞的胰岛素分泌。尽管TZD表现出强劲、持久的血糖水平控制，副作用包括体重增加、水肿、妇女的骨折、加重充血性心力衰竭以及缺血性心血管事件风险的潜在增加。GLP-1类似物也有效地控制血糖水平，但是，此类药物需要注射并且许多患者抱怨恶心。最近增加到2级药物清单的是DPP-4抑制剂，其像GLP-1类似物一样，提高葡萄糖介导的β细胞的胰岛素分泌。不幸的是，DPP-4抑制剂只能中等程度地控制血糖水平，并且DPP-4抑制剂的长期安全性仍然需要可靠的确认。2型糖尿病的其它较少开方的药物包括α-葡萄糖苷酶抑制剂、格列奈类（glinides）和胰淀素（amylin）类似物。显然，2型糖尿病患者需要具有改善的疗效、耐用性和副作用谱的新的药物。
GLP-1和GIP是肽，称为肠降血糖素，分别由L和K细胞分泌，在摄入营养物质后从胃肠道进入血流。这一重要的生理反应充当营养物质（葡萄糖/脂肪）的浓度在胃肠道与其它外周器官之间的主要的信号转导机制。分泌以后，两种循环肽在胰腺β细胞中都发出信号以增强葡萄糖刺激的胰岛素分泌，其反过来控制血流中的葡萄糖浓度（其综述见：Diabetic Medicine 2007, 24(3), 223; Molecularand Cellular Endocrinology 2009, 297(1-2), 127; Experimental and Clinical Endocrinology & Diabetes 2001, 109(Suppl. 2), S288）。
肠降血糖素激素GLP-1和GIP与2型糖尿病之间的关联已经被广泛的探索。大多数研究表明，2型糖尿病与GLP-1分泌的后天缺陷以及GIP功能有关（见Diabetes 2007,56(8), 1951 和 CurrentDiabetesReports 2006, 6(3), 194）。由于其被蛋白酶DPP-4快速降解，使用外源性GLP-1来治疗2型糖尿病患者受到严重限制。多重修饰的肽已经被设计为DPP-4抵抗的GLP-1模拟物并显示比内源性GLP-1更长的半衰期。具有该性质，已被证明对治疗2型糖尿病高度有效的药剂包括艾塞那肽（exenatide）和利拉鲁肽（liraglutide），然而，这些药剂需要注射。抑制DPP-4的口服药剂，如西他列汀（sitagliptin）、维格列汀（vildagliptin）和沙格列汀（saxagliptin），提高完整的GLP-1并中等程度地控制循环的葡萄糖水平（见Pharmacology&Therapeutics 2010, 125(2), 328; DiabetesCare2007, 30(6), 1335; ExpertOpiniononEmergingDrugs 2008, 13(4), 593）。增加GLP-1分泌的新的口服药物对于2型糖尿病的治疗是理想的。
已经表明胆汁酸提高胃肠道的肽分泌。胆汁酸在每餐后从胆囊释放进入小肠以促进营养物质，特别是脂肪、脂质和脂溶性维生素的消化。胆汁酸也可通过核受体（FXR、PXR、CAR、VDR）和G-蛋白偶联受体TGR5充当调节胆固醇体内平衡、能量和葡萄糖体内平衡的激素（其综述见：NatureDrugDiscovery 2008, 7, 672; Diabetes, ObesityandMetabolism 2008, 10, 1004）。TGR5是GPCR的视紫红质样亚家族（A类）的成员之一，其在肠道、胆囊、脂肪组织、肝脏和中枢神经系统的选择区域表达。TGR5被多种胆汁酸激活，石胆酸和脱氧胆酸是最有效的激活剂（JournalofMedicinalChemistry 2008, 51(6), 1831）。脱氧胆酸和石胆酸均增加肠内分泌STC-1细胞系的GLP-1分泌，部分通过TGR5（BiochemicalandBiophysicalResearchCommunications 2005, 329, 386）。合成的TGR5激动剂INT-777已被证明在小鼠体内增加肠道GLP-1的分泌（CellMetabolism2009, 10, 167）。已经显示胆汁盐促进血管灌注大鼠结肠模型中结肠L细胞的GLP-1分泌（JournalofEndocrinology 1995, 145(3), 521），以及血管灌注大鼠回肠模型中GLP-1、肽YY（PYY）和神经降压素的分泌（Endocrinology 1998, 139(9), 3780）。在人类中，向乙状结肠输注脱氧胆酸盐产生血浆PYY和肠高血糖素浓度的迅速和显著的剂量响应性增加（Gut 1993, 34(9), 1219）。增加回肠和结肠的胆汁酸或胆汁盐浓度的药剂将增加肠肽的分泌，其包括，但不限于，GLP-1和PYY。
胆汁酸从肝脏中的胆固醇合成，然后经历羧酸与牛磺酸和甘氨酸的胺官能团的结合。结合胆汁酸被分泌到胆囊并在此积累，直到有餐食被消耗。进食后，胆囊收缩并将其内容物清空进入十二指肠，在那里结合胆汁酸促进胆固醇、脂肪和脂溶性维生素在近端小肠中的吸收（其综述见：FrontiersinBioscience 2009, 14, 2584; ClinicalPharmacokinetics 2002, 41(10), 751; JournalofPediatricGastroenterologyandNutrition 2001, 32, 407）。结合胆汁酸继续流经小肠直到回肠末端，在那里90％通过顶端钠依赖性胆汁酸转运蛋白（ASBT，也被称为iBAT）被重吸收到肠细胞。剩下的10％在末端回肠和结肠被肠内细菌去结合为胆汁酸，其中5％接着在结肠中被动地重吸收，且剩下的5％在粪便中排泄。在回肠被ASBT重吸收的胆汁酸然后运送到门静脉用于再循环至肝脏。这一高度调节的过程，称为肠肝循环，对身体总胆汁酸池的整体维持是重要的，因为肝脏中合成的胆汁酸的量等同于在粪便中被排泄的胆汁酸的量。ASBT抑制剂对胆汁酸重吸收的药理学破坏导致结肠和粪便中的胆汁酸浓度的增加，生理后果是增加肝胆固醇转化成胆汁酸，以补偿胆汁酸的粪便损失。许多制药公司已经将这种机制作为降低血脂异常/高胆固醇血症患者血清胆固醇的一项策略（其综述见：CurrentMedicinalChemistry 2006, 13, 997）。重要的是，ASBT抑制剂介导的结肠胆汁酸/盐浓度的增加也会增加肠道的GLP-1、PYY、GLP-2和其它肠肽激素的分泌。因此，ASBT抑制剂可用于治疗2型糖尿病、1型糖尿病、血脂异常、肥胖、短肠综合征、慢性特发性便秘、肠易激综合征（IBS）、克罗恩病和关节炎。
某些1,4-硫氮杂䓬类已被公开，例如，在WO 94/18183和WO 96/05188中。据说这些化合物可用作回肠胆汁酸再摄取抑制剂（ASBT）。
除了其它化合物之外，专利公开WO 2011/137,135还公开了以下化合物。该专利公开还公开了该化合物的合成方法。
上述化合物的制备还公开在J. Med. Chem, 第56卷, 第5094-5114页(2013)中。
发明概要
简言之，在一个方面中，本发明公开了以下化合物的改进的合成
其包括从3-羟基-4-甲氧基苯硫酚(中间体A)制备以下化合物(中间体H)的步骤
。
发明详述
在另一个方面中，本发明的方法包括如下步骤：将3-羟基-4-甲氧基苯硫酚转化为
，
然后经由里特反应将其转化为
优选地，所述里特反应使用ClCH2CN。
在另一个方面中，本发明的方法包括如下步骤：将3-羟基-4-甲氧基苯硫酚转化为
例如，通过与(R)-2-铵基-2-乙基己基硫酸盐反应。
在一个方面中，本发明的方法包括从乙酸2-甲氧基苯酯制备3-羟基-4-甲氧基苯硫酚，和将3-羟基-4-甲氧基苯硫酚转化为
然后将其转化为
然后将其转化为
然后将其转化为
。
实施例
专利公开WO 2011/137,135公开了用于制备该化合物的通用方法。此外，该化合物的详细合成公开在实施例26中。J. Med. Chem, 第56卷, 第5094-5114页 (2013)也公开了用于合成该化合物的方法。
本发明公开了该化合物的改进的合成。
本发明的合成方案描述于方案1中。用一氯化硫处理乙酸2-甲氧基苯酯，随后进行酯水解和用锌还原，得到苯硫酚(A)。用苯硫酚(A)进行(±)-2-丁基-乙基环氧乙烷的环氧化物开环，并随后在酸性条件下用氯乙腈处理叔醇(B)，得到氯乙酰胺(C)，然后通过用硫脲裂解氯乙酰胺和随后用二苯甲酰-L-酒石酸进行经典拆分(classical resolution)将其转化为中间体(E)。用三氟甲磺酸和苯甲酰氯苯甲酰化中间体(E)，得到中间体(H)。环化中间体(H)，随后将硫化物氧化为砜，随后进行亚胺还原和用(+)-樟脑磺酸进行经典拆分，得到中间体(G)，然后将其转化为中间体(H)。使用专利公开WO 2011/137,135中公开的方法将中间体(H)转化为目标化合物。
如方案2中所描述的那样，本发明还公开了用于构建季手性中心（quaternary chiral center）的可替代的方法。使中间体(A)与(R)-2-铵基-2-乙基己基硫酸盐(K)反应，随后形成二-对-甲苯酰基-L-酒石酸盐，得到中间体(L)。
如在方案3中所述的那样，本发明还公开了中间体(H)的可替代的合成。将中间体(F)进行酸催化的环化，随后三氟甲磺酸化（triflation），得到亚胺(M)，将其用催化剂Ir(COD)2BArF和配位体(N)进行不对称还原，得到中间体(O)。氧化中间体(O)中的硫化物（sulfide），得到砜中间体(H)。
本发明与WO 2011/137,135和J. Med. Chem, 第56卷, 第5094-5114页(2013)中公开的合成的区别在于本发明中的中间体(H)是经由一种新的、更短的和更加有成本效率的合成制备的，而从中间体(H)向目标化合物的合成是保持不变的。
本发明的优点:
1 ) 在改进的合成中，合成的步骤数减少了。
2) 改进的合成显著更有成本效率。
3) 改进的合成不需要任何色谱纯化。
缩写
Bz 苯甲酰基
TfOH 三氟甲磺酸
PhCOCl 苯甲酰氯
Tf2O 三氟乙酸酐
Py 吡啶
DME 二甲氧基乙烷
MTBE 甲基叔丁基醚
EtOAc 乙酸乙酯
HOAc 乙酸
EtOH 乙醇
MeCN 乙腈
DCM 二氯甲烷。
中间体A: 3-羟基-4-甲氧基苯硫酚
向反应容器中装入乙酸2-甲氧基苯酯(60 g, 0.36 mol)、氯化锌(49.2 g, 0.36 mol)和DME (600 mL)。搅拌混合物并加入S2Cl2(53.6 g, 0.40 mol)。在环境温度搅拌混合物2 h。将浓HCl (135.4 mL, 1.63 mol)用水(60 mL)稀释并缓慢加入至rxn 混合物中，保持温度低于60℃。在60℃搅拌混合物2 h，然后冷却至环境温度。 分批次加入锌粉(56.7 g, 0.87 mol)，保持温度低于60℃。在20-60℃搅拌混合物1 h，然后在真空下浓缩至~300 mL。加入MTBE (1.2 L)和水(180 mL)并搅拌混合物10 min。分离各层并将有机层用水(2x 240 mL)洗涤2次。分离各层并将有机层在真空下浓缩，得到油状物。将油状物在110-115℃/2 mbar蒸馏，得到标题化合物(42 g, 75%)，为无色油状物，其在放置后固化，得到标题化合物，为白色固体。
中间体E: (R)-5-((2-氨基-2-乙基己基)硫基)-2-甲氧基苯酚，二苯甲酰基-L-酒石酸盐
向反应容器中装入3-羟基-4-甲氧基苯硫酚(5.0 g, 25.2 mmol)、(±)-2-丁基-2-乙基环氧乙烷(3.56 g, 27.7 mmol)和EtOH (30 mL)。将混合物用NaOH (2.22 g, 55.5 mmol)在水(20 mL)中的溶液处理，加热至40℃并在40℃搅拌5 h。将混合物冷却至环境温度，用甲苯(25 mL)处理并搅拌10 min。分离各层并将有机层丢弃。将水层用2N HCl (27.8 mL, 55.6 mmol)中和并用甲苯(100 mL)萃取。将有机层用水(25 mL)洗涤，在真空中浓缩，得到油状物。将油状物用氯乙腈(35.9 mL)和HOAc (4.3 mL)处理并冷却至0℃。以保持温度低于10℃的速率加入H2SO4(6.7 mL, 126 mmol, 用2.3 mL水预稀释)。在0℃搅拌0.5 h后，将反应混合物用20% Na2CO3水溶液处理以将pH调节至7-8，然后用MTBE (70 mL)萃取。将萃取液用水(35 mL)洗涤并在真空中浓缩，得到油状物。然后将油状物溶解于EOH (50 mL)中并用HOAc (10 mL)和硫脲(2.30 g, 30.2 mmol)处理。将混合物在回流下加热过夜，然后冷却至环境温度。将固体过滤并用EtOH(10 mL)洗涤。将滤液和洗涤液合并并在真空中浓缩，用MTBE (140 mL)处理并接连用10%Na2CO3水溶液和水洗涤。 将混合物在真空中浓缩，得到油状物。将油状物溶解于MeCN (72 mL)中，加热至~50℃，然后缓慢地加入二苯甲酰-L-酒石酸(9.0 g, 25.2 mmol)在乙腈(22 mL)中的溶液。在~50℃加入晶种。将得到的浆料在45-50℃搅拌5 h，然后冷却至环境温度并在环境温度搅拌过夜。将固体过滤并用MeCN (2x 22 mL)洗涤。将湿滤饼用MeCN (150 mL)处理并加热至50℃。将浆料在50℃搅拌5 h，经1 h冷却至环境温度并在环境温度搅拌过夜。通过过滤收集固体，用MeCN (2 x 20 mL)洗涤，在真空下干燥，得到标题化合物(5.5 g, 34% 总收率, 99.5% 纯度, 93.9% ee)，为白色固体。
EI-LCMS m/z 284 (游离碱的M++1)。
中间体F: (R)-(2-((2-氨基-2-乙基己基)硫基)-4-羟基-5-甲氧基苯基)(苯基)甲酮
将(R)-5-((2-氨基-2-乙基己基)硫基)-2-甲氧基苯酚、二苯甲酰基-L-酒石酸盐(29 g, 45.2 mmol)在DCM (435 mL)中的混悬液用水(116 mL)和10%Na2CO3水溶液(116 mL)处理。在环境温度搅拌混合物，直到所有固体都已溶解(30 min)。分离各层。将有机层用水(2 x 60 mL)洗涤，在真空下浓缩，得到(R)-5-((2-氨基-2-乙基己基)硫基)-2-甲氧基苯酚(游离碱)，为米色固体(13.0 g, 定量)。向容器中装入TfOH (4.68 ml, 52.9 mmol)和DCM (30 mL)并将混合物冷却至0℃。将5 g (17.6 mmol) (R)-5-((2-氨基-2-乙基己基)硫基)-2-甲氧基苯酚(游离碱)溶解于DCM (10 mL)中并以保持温度低于10℃的速率加入。以保持温度低于10℃的速率加入苯甲酰氯(4.5 mL, 38.8 mmol)。然后将混合物加热至回流并在回流下搅拌48 h。将混合物冷却至30℃。加入水(20 mL)并将混合物浓缩以除去DCM。加入EtOH (10 mL)。将混合物加热至40℃，用50%NaOH水溶液(10 mL)处理并在55℃搅拌。1 h后，将混合物冷却至环境温度并将pH用浓HCl调节至6-7。将混合物在真空中浓缩以除去EtOH。加入EtOAc (100 mL)。搅拌混合物5 min并分离各层。将有机层接连用10%Na2CO3水溶液(25 mL)和水(25 mL)洗涤，然后在真空中浓缩。将得到的油状物用DCM (15 mL)处理。将得到的稠厚浆料用DCM (15 mL)进一步稀释，随后加入己烷类(60 mL)。将浆料搅拌5 min，过滤，用 DCM/己烷类(1:2, 2 x 10 mL)洗涤并在真空下干燥，得到标题化合物(7.67 g, 80%)，为黄色固体。
中间体G: (3R,5R)-3-丁基-3-乙基-8-羟基-7-甲氧基-5-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]硫氮杂䓬1,1 -二氧化物, (+)-樟脑磺酸盐
向容器中装入(R)-(2-((2-氨基-2-乙基己基)硫基)-4-羟基-5-甲氧基苯基)(苯基)甲酮(1 .4 g, 3.61 mmol)、甲苯(8.4 mL)和柠檬酸(0.035 g, 0.181 mmol, 5 mol%)。将混合物加热至回流过夜，采用迪安-斯达克榻分水器（Dean-Stark trap）以除去水。将混合物在减压下浓缩以除去溶剂。加入甲醇(14.0 mL)和臭氧(2.22 g, 3.61 mmol, 1.0 当量)。在温和回流下搅拌混合物2 h。将混合物冷却至环境温度，并过滤以除去固体。将滤饼用少量甲醇洗涤。将滤液冷却至5℃，并用分小批次的硼氢化钠(0.410 g, 10.84 mmol, 3.0 当量)处理。在5℃搅拌混合物2 h，然后浓缩以除去大部分溶剂。将混合物用水(28.0 mL)淬灭并用EtOAc (28.0 mL)萃取。将有机层用盐水洗涤，然后浓缩以除去溶剂。将残余物溶解于MeCN(14.0 mL)中并再次浓缩以除去溶剂。在40℃将残余物溶解于MeCN (7.00 mL)和MTBE (7.00 mL)中，并在40℃用(+)-樟脑磺酸(0.839 g, 3.61 mmol, 1.0 当量)处理30 min。将混合物冷却至环境温度，搅拌2 h，并过滤以收集固体。将滤饼用MTBE/MeCN (2:1, 3 mL)洗涤，并在50℃干燥，得到标题化合物(0.75 g, 32% 总收率, 98.6 纯度, 97% de, 99.7% ee)，为白色固体。
EI-LCMS m/z 404 (游离碱的M++1)。
中间体H: (3R,5R)-三氟甲磺酸3-丁基-3-乙基-7-甲氧基-1,1-二氧代-5-苯基-2, 3,4,5-四氢苯并[f][1,4]硫氮杂䓬-8-酯
方法1 : 将(3R,5R)-3-丁基-3-乙基-8-羟基-7-甲氧基-5-苯基- 2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]硫氮杂䓬1,1-二氧化物, (+)-樟脑磺酸盐(0.5 g, 0.786 mmol)、EtOAc(5.0 mL)和10% Na2CO3水溶液(5 mL)的混合物搅拌15 min。分离各层并将水层丢弃。将有机层用稀盐水洗涤两次，浓缩以除去溶剂。加入EtOAc (5.0 mL)并将混合物浓缩，得到淡黄色固体游离碱。加入1,4-二噁烷(5.0 mL)和吡啶(0.13 mL, 1.57 mmol)。 将混合物冷却至5-10℃并加入三氟甲磺酸酐(0.199 mL, 1.180 mmol)，同时维持温度低于15℃。在环境温度搅拌混合物，直到HPLC认为已完成(1 h)。加入甲苯(5 mL)和水(5 mL)。分离各层。将有机层用水洗涤，浓缩以除去溶剂。加入甲苯(1.0 mL)以溶解残余物，随后加入异辛烷(4.0 mL)。在室温搅拌混合物过夜。将固体过滤，用异辛烷(4.0 mL)洗涤，得到标题化合物(0.34 g, 81 %)，为淡黄色固体。
方法2: 将(R)-三氟甲磺酸3-丁基-3-乙基-7-甲氧基-5-苯基-2,3-二氢苯并[f][1,4]硫氮杂䓬-8-酯(0.5 g, 0.997 mmol)、配位体(N) (0.078 g, 0.110 mmol)和Ir(COD)2BArF(0.127 g, 0.100 mmol)在DCM(10.0 mL)中的混合物用氮气净化三次， 然后用氢气净化三次。将混合物在10 Bar H2下在Parr振荡器中振荡24 h。在加入1.0 g (1.994 mmol)(R)-三氟甲磺酸3-丁基-3-乙基-7-甲氧基-5-苯基-2,3-二氢苯并[f][1,4]硫氮杂䓬-8-酯的条件下重复上述实验。将两批次的反应混合物合并，浓缩以除去溶剂，并通过硅胶色谱法(己烷类:EtOAc =9:1)纯化，得到硫化物(O)，为淡黄色油状物(0.6 g, 40% 收率, 99.7% 纯度)。将油状物(0.6 g, 1.191 mmol)溶解于TFA (1.836 mL, 23.83 mmol)中并在40℃搅拌。经30 min缓慢加入H2O2(0.268 mL, 2.62 mmol)。在40℃搅拌混合物2 h，然后冷却至室温。加入水(10 mL)和甲苯(6.0 mL)。分离各层并将有机层接连用碳酸钠水溶液和水洗涤，并浓缩至干。加入甲苯(6.0 mL)并将混合物浓缩至干。将残余物溶解于甲苯(2.4 mL)中并加入异辛烷(7.20 mL)。将混合物加热至回流，然后冷却至室温。在室温搅拌混合物30 min。将固体过滤并用异辛烷洗涤，得到标题化合物(0.48 g, 75%)。
中间体L: (R)-5-((2-氨基-2-乙基己基)硫基)-2-甲氧基苯酚, 二-对-甲苯酰基-L-酒石酸盐
向(R)-硫酸氢2-氨基-2-乙基己酯(11.1 g, 49.3 mmol)在水(23.1 mL)中的混合物中加入NaOH (5.91 g, 148 mmol)。在回流下搅拌混合物2 h。将混合物冷却至室温并用MTBE(30.8 mL)萃取。将萃取液用盐水(22 mL)洗涤，在真空下浓缩并用甲醇(30.8 mL)处理。在氮气下搅拌混合物并用3-羟基-4-甲氧基苯硫酚(7.70 g, 49.3 mmol)处理。在氮气下在室温搅拌混合物1 h。将混合物在真空下浓缩，用乙腈(154 mL)处理，然后加热至45℃。向搅拌的混合物中加入(2R,3R)-2,3-双((4-甲基苯甲酰基)氧基)琥珀酸(19.03 g, 49.3 mmol)。将得到的浆料在45℃搅拌。2 h后，将浆料冷却至室温并搅拌5 h。将固体过滤，用乙腈(30 mL)洗涤两次并干燥，得到标题化合物(28.0 g, 85%)，为白色固体。
中间体M: (R)-三氟甲磺酸3-丁基-3-乙基-7-甲氧基-5-苯基-2,3二氢苯并[f][1,4]硫氮杂䓬-8-酯
向烧瓶中装入(R)-(2-((2-氨基-2-乙基己基)硫基)-4-羟基-5-甲氧基苯基)(苯基)甲酮(3.5 g, 9.03 mmol)、柠檬酸(0.434 g, 2.258 mmol)、1,4-二噁烷(17.50 mL)和甲苯(17.50 mL)。将混合物加热至回流，采用迪安-斯达克榻分水器来共沸蒸馏出水。将混合物回流20 h，然后冷却至室温。加入EtOAc (35.0 mL)和水(35.0 mL)并分离各层。将有机层用碳酸钠水溶液洗涤并浓缩以除去溶剂，得到粗制的亚胺，为棕色油状物。将油状物溶解于EtOAc(35.0 mL)中并冷却至0-5℃。向混合物中加入三乙胺(1.888 mL, 13.55 mmol)，随后在0-5℃缓慢加入Tf2O (1.831 mL, 10.84 mmol)。在室温搅拌混合物1 h。加入水并分离各层。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空下浓缩。通过硅胶色谱法(己烷:EtOAc =90:10)纯化粗制的三氟甲磺酸酯，得到标题化合物(3.4 g, 75%)，为琥珀色油状物。