1.一种能够特异性结合人TFPI(SEQ ID NO:1)的位置1至161内的第一表位和第二表位的双特异性抗体。
2.根据权利要求1所述的双特异性抗体,其中所述第一表位在人TFPI(SEQ ID NO:1)的位置1-76内并且所述第二表位在位置77-161内。
3.根据权利要求2所述的双特异性抗体,其中所述第一表位在人TFPI的Kunitz型抑制剂1结构域(残基26-76)内。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的双特异性抗体,其中所述第二表位在人TFPI的Kunitz型抑制剂2结构域(残基97-147)内。
5.根据权利要求1或2所述的双特异性抗体,其中所述第一表位包含SEQ ID NO:1的氨基酸残基Leu 16、Pro 17、Leu 19、Lys 20、Leu 21、Met 22、Phe 25、Cys 35、Ala 37、Met 39、Arg 41、Tyr 56、Gly 57、Gly 58、Cys 59、Glu 60、Gly 61、Asn 62、Gln 63、Arg 65、Phe 66、Glu 67、Glu 71和Met 75。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的双特异性抗体,其中所述第二表位包含SEQ ID NO:1的氨基酸残基Arg 107。
7.根据权利要求6所述的双特异性抗体,其中所述第二表位包含SEQ ID NO:1的氨基酸残基Glu 100、Glu 101、Asp 102、Pro 103、Arg 107、Tyr 109、Thr 111、Tyr 113、Phe 114、Asn 116、Gln 118、Gln 121、Cys 122、Glu 123、Arg 124、Phe 125、Lys 126和Leu 140。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的双特异性抗体,其中该双特异性抗体是双特异性Fab-Fab缀合物(BiFab)。
9.根据权利要求1所述的双特异性抗体,其中第一抗原识别位点的重链包含:
·对应于SEQ ID NO:4的氨基酸31至35(SYGVH)、SEQ ID NO:6的氨基酸31至35(NYGVH)或SEQ ID NO:8的氨基酸31至35(GYGVH)的CDR1序列,其中这些氨基酸残基中的一个可被不同的氨基酸残基保守置换;和/或
·对应于SEQ ID NO:4的氨基酸50至65(VIWRGGSTDFNAAFMS)、SEQ ID NO:6的氨基酸50至65(VIWRGGSIDYNAAFMS)或SEQ ID NO:8的氨基酸50至65(VIWRGGSIDYNAAFMS)的CDR2序列,其中这些氨基酸中的一个、两个或三个可被不同的氨基酸残基保守置换;和/或
·对应于SEQ ID NO:4的氨基酸98至110(NSHGNYVGYAMDY)、SEQ ID NO:6的氨基酸98至110或SEQ ID NO:8的氨基酸98至110(NSHGNYVGYAMDY)的CDR3序列,其中这些氨基酸残基中的一个或两个可被不同的氨基酸保守置换;
并且其中所述第一抗原识别位点的轻链包含:
·对应于SEQ ID NO:5的氨基酸24至34(KASENVGAAVA)、SEQ ID NO:7的氨基酸24至34(KASQSVGPAVA)或SEQ ID NO:9的氨基酸24至34(KASQNVGTAVA)的CDR1序列,其中这些氨基酸残基中的一个、两个或三个可被不同的氨基酸残基保守置换;和/或
·对应于SEQ ID NO:5的氨基酸50至56(SASNRYT)、SEQ ID NO:7的氨基酸50至56或SEQ ID NO:9的氨基酸50至56(SASNRYT)的CDR2序列,其中这些氨基酸残基中的一个可被不同的氨基酸残基保守置换;和/或
·对应于SEQ ID NO:5的氨基酸89至96(QQYTNYPT)、SEQ ID NO:7的氨基酸89至96(QQYTSYPT)或SEQ ID NO:9的氨基酸89至96(QQYTSYPT)的CDR3序列,其中这些氨基酸残基中的一个可被不同的氨基酸残基保守置换。
10.根据权利要求1所述的双特异性抗体,其中第一抗原识别位点的重链包含:
·对应于SEQ ID NO:4的氨基酸31至35(SYGVH)、SEQ ID NO:6的氨基酸31至35(NYGVH)或SEQ ID NO:8的氨基酸31至35(GYGVH)的CDR1序列;和
·对应于SEQ ID NO:4的氨基酸50至65(VIWRGGSTDFNAAFMS)、SEQ ID NO:6的氨基酸50至65(VIWRGGSIDYNAAFMS)或SEQ ID NO:8的氨基酸50至65(VIWRGGSIDYNAAFMS)的CDR2序列;和
·对应于SEQ ID NO:4的氨基酸98至110、SEQ ID NO:6的氨基酸98至110或SEQ ID NO:8的氨基酸98至110(NSHGNYVGYAMDY)的CDR3序列;
并且其中所述第一抗原识别位点的轻链包含:
·对应于SEQ ID NO:5的氨基酸24至34(KASENVGAAVA)、SEQ ID NO:7的氨基酸24至34(KASQSVGPAVA)或SEQ ID NO:9的氨基酸24至34(KASQNVGTAVA)的CDR1序列;和
·对应于SEQ ID NO:5的氨基酸50至56、SEQ ID NO:7的氨基酸50至56或SEQ ID NO:9的氨基酸50至56(SASNRYT)的CDR2序列;和
·对应于SEQ ID NO:5的氨基酸89至96(QQYTNYPT)、SEQ ID NO:7的氨基酸89至96(QQYTSYPT)或SEQ ID NO:9的氨基酸89至96(QQYTSYPT)的CDR3序列。
11.根据权利要求1所述的双特异性抗体,其中第一抗原识别位点的重链包含:
·对应于SEQ ID NO:6的氨基酸31至35(NYGVH)的CDR1序列;和
·对应于SEQ ID NO:6的氨基酸50至65(VIWRGGSIDYNAAFMS)的CDR2序列;和
·对应于SEQ ID NO:6的氨基酸98至110(NSHGNYVGYAMDY)的CDR3序列;
并且其中所述第一抗原识别位点的轻链包含:
·对应于SEQ ID NO:7的氨基酸24至34(KASQSVGPAVA)的CDR1序列;和
·对应于SEQ ID NO:7的氨基酸50至56(SASNRYT)的CDR2序列;和
·对应于SEQ ID NO:7的氨基酸89至96(QQYTSYPT)的CDR3序列。
12.根据权利要求1所述的双特异性抗体,其中第一抗原识别位点的重链包含:
·对应于SEQ ID NO:10的氨基酸31至36(SDYAWN)的CDR1序列,其中这些氨基酸残基中的一个可被不同的氨基酸残基保守置换;和/或
·对应于SEQ ID NO:10的氨基酸51至66(YISYSGSTSYNPSLKS)的CDR2序列,其中这些氨基酸中的一个、两个或三个可被不同的氨基酸残基保守置换;和/或
·对应于SEQ ID NO:10的氨基酸99至104(WAYDGP)的CDR3序列,其中这些氨基酸残基中的一个可被不同的氨基酸保守置换,
并且其中所述第一抗原识别位点的轻链包含:
·对应于SEQ ID NO:11的氨基酸24至33(RASSSVSHMH)的CDR1序列,其中这些氨基酸残基中的一个或两个可被不同的氨基酸残基保守置换;和/或
·对应于SEQ ID NO:11的氨基酸49至55(ATSNLAS)的CDR2序列,其中这些氨基酸残基中的一个可被不同的氨基酸残基保守置换;和/或
·对应于SEQ ID NO:11的氨基酸88至96(QQWSSNPFT)的CDR3序列,其中这些氨基酸残基中的一个可被不同的氨基酸残基保守置换。
13.根据权利要求9-12中任一项所述的双特异性抗体,其中第二抗原识别位点的重链包含:
·对应于SEQ ID NO:19的氨基酸31至35(NYAMS)的CDR1序列,其中这些氨基酸中的一个可被不同的氨基酸保守置换;和/或
·对应于SEQ ID NO:19的氨基酸50至66(TISRSGSYSYFPDSVQG),SEQ ID NO:21的氨基酸50至66(TISRSGSYSYYPDSVKG)或SEQ ID NO:25的氨基酸50至66(TISRSGSYSYYADSVKG)的CDR2序列,其中这些氨基酸中的一个、两个或三个可被不同的氨基酸保守置换;和/或
·对应于SEQ ID NO:19的氨基酸99至110(LGGYDEGDAMDS)的CDR3序列,其中这些氨基酸中的一个、两个或三个可被不同的氨基酸保守置换。
并且其中所述第二抗原识别位点的轻链包含:
·对应于SEQ ID NO:20的氨基酸24至39(KSSQSLLESDGKTYLN)的CDR1序列,其中这些氨基酸中的一个、两个或三个可被不同的氨基酸保守置换;和/或
·对应于SEQ ID NO:20的氨基酸55至61(LVSILDS)的CDR2序列,其中这些氨基酸中的一个或两个可被不同的氨基酸保守置换;和/或
·对应于SEQ ID NO:20的氨基酸94至102(LQATHFPQT)的CDR3序列,其中这些氨基酸中的一个或两个可被不同的氨基酸保守置换。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的双特异性抗体,其用于医疗。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的双特异性抗体,其用于治疗凝血障碍,如具有或不具有抑制物的A型或B型血友病。