头孢菌素化合物的合成的制作方法

技术特征：

1.用于制备式(II)的化合物或其盐的方法：

包括如下步骤：

在包含以下的试剂的存在下：

(a)钯源；和

(b)结合钯的配体，

使式(III)的化合物或其盐

与亲核试剂(Nuc)混合，

以形成式(II)的化合物或其盐，

其中，

Nuc是R⁴-M，其中M是H、金属阳离子、非金属阳离子或孤对电子；

R⁴是由Nuc的添加所产生的基团；

LG是选自卤素、-O(C＝O)N(R¹⁸)₂、-O(C＝O)OR¹⁸和-OC(O)R¹⁸的离去基团，其中R¹⁸在每种情况下独立地选自C_1-6烷基和卤代烷基；

R¹选自：

Y选自：

-CH₂-、

R²是氢；

R³是氧保护基；

Z’是氧保护基；

R’是氧保护基；和

R”是氮保护基。

2.权利要求1的方法，其中R¹是

3.权利要求1的方法，其中

R¹是

4.权利要求1-3任一项的方法，其中Y是

5.权利要求1-4任一项的方法，其中LG是Cl。

6.权利要求1-5任一项的方法，其中R⁴是被取代的吡唑。

7.权利要求1的方法，所述方法包括制备具有式(IIa)的结构的式(II)的化合物或其盐：

包括如下步骤：

在包含以下的试剂的存在下：

(a)钯源；和

(b)结合钯的配体；

使具有式(IIIa)的结构的式(III)的化合物或其盐

与具有式(X)的结构的亲核试剂混合：

以形成式(IIa)的化合物或其盐，

其中，

是药学上可接受的阴离子；

LG是卤素或-OC(O)R¹⁸，其中R¹⁸选自C_1-6烷基和卤代烷基；

R³是氧保护基；

R’是氧保护基；

R⁵是氮保护基；和

R⁶是氮保护基。

8.权利要求1-7任一项的方法，其中R³和R’各自独立地是叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基、4-甲氧基苄基、2-甲氧基苄基或三苯基甲基。

9.权利要求7的方法，其中R⁵和R⁶各自独立地是三苯基甲基、叔丁基、叔丁氧基羰基、2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基或4-甲氧基苄基氧基羰基。

10.权利要求7的方法，其中在包含(a)钯源和(b)结合钯的配体的试剂的存在下使式(IIIa)的化合物混合的步骤形成pi-烯丙基中间体。

11.权利要求1-10任一项的方法，其中所述试剂进一步包含(c)盐添加剂。

12.权利要求11的方法，其中所述盐添加剂选自三氟乙酸钾、三氟乙酸钠、三氟乙酸锂、三氟甲磺酸钾、三氟甲磺酸钠、三氟甲磺酸锂、三氟甲磺酸银和硫酸铜。

13.权利要求7-12任一项的方法，其中

R’是叔丁基；

R³是4-甲氧基苄基；

R⁵是叔丁基氧基羰基；和

R⁶是三苯基甲基。

14.权利要求1-13任一项的方法，其中所述钯源选自二(乙腈)二氯化钯(II)、二(乙酰基丙酮酸)钯(II)、二(苄腈)二氯化钯(II)、二(二亚苄基丙酮)钯、烯丙基二氯化钯(II)二聚体、乙酸钯(II)、三氟乙酸钯(II)、二氯化钯(II)、二溴化钯(II)、四(乙腈)四氟硼酸钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)-氯仿加合物、[1,2-二(二苯基膦基)乙烷]二氯化钯(II)、1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷加合物、二(三环己基膦)钯(0)、二(三乙基膦)二氯化钯(II)、二(三苯基膦)乙酸钯(II)、二(三苯基膦)二氯化钯(II)、二(三-叔丁基膦)钯(0)、二[1,2-二(二苯基膦基)乙烷]钯(0)、二[三(邻-甲苯基)膦]二氯化钯(II)、二氯二(三环己基膦)钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)和反式-苄基(氯)二(三苯基膦)钯(II)。

15.权利要求1-14任一项的方法，其中所述钯源以相对于式(IIIa)的化合物而言约0.2摩尔％至约5摩尔％的量存在。

16.权利要求1-15任一项的方法，其中所述结合钯的配体是式(VI)的亚磷酸酯配体：

其中

R⁷在每次出现时独立地选自苯基、杂芳基、杂环基和C_1-6烷基，其中所述苯基、杂芳基、杂环基和C_1-6烷基任选被卤素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或N(R⁹)₂中的一个或多个取代，并且其中所述苯基和杂芳基任选被稠合的C_3-6环烷基或C_3-6杂环基进一步取代；

R⁸选自苯基、杂芳基、杂环基和C_1-6烷基，其中所述苯基、杂芳基、杂环基和C_1-6烷基任选被卤素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或N(R⁹)₂中的一个或多个取代，并且其中所述苯基和杂芳基任选被稠合的C_3-6环烷基或C_3-6杂环基取代，或

R⁸是

其中

L选自–(CH₂)_n–、

R⁸任选通过键或-(CH₂)_n-与一个R⁷连接以形成一个环，或与每个R⁷连接以形成两个环；

每个R⁹是C_1-6烷基或两个R⁹可以组合形成3-10元杂环基，其中杂环基包含1-3个氮原子并且任选被C_1-6烷基或C(O)-(C_1-6烷基)取代；和

n是1、2或3。

17.权利要求16的方法，其中所述结合钯的配体是亚磷酸酯配体，其选自：

18.权利要求1-17任一项的方法，其进一步包括如下步骤：在形成式(II)的化合物之后通过用酸性水溶液洗涤来去除钯。

19.权利要求18的方法，其进一步包括回收钯的步骤：在去除钯的步骤之后，通过增加酸性水溶液的pH并将氧化剂添加至酸性水溶液中，由此回收钯。

20.权利要求7的方法，其进一步包括如下步骤：使式(IIa)的化合物或其盐与强酸混合以形成包含式(Va)的化合物的混合物：

其中是药学上可接受的阴离子。

21.权利要求20的方法，其进一步包括分离式(Va)的化合物的步骤，其包括以下步骤：

(a)用非极性溶剂萃取混合物；和

(b)添加约2至约6体积的乙腈以分离式(Va)的化合物。

22.一种组合物，其包含式(Va)的化合物或其盐：

和约0.01ppm至约5ppm的钯，

其中是药学上可接受的阴离子。

23.权利要求22的组合物，其中是硫酸氢根。

24.用于制备式(VIIIa)的化合物或其盐的方法：

包括如下步骤：

在包含以下的试剂的存在下：

(a)钯源；和

(b)结合钯的配体；

使式(IXa)的化合物或其盐

与式(X)的化合物混合：

以形成式(VIIIa)的化合物或其盐，

其中，

是药学上可接受的阴离子；

LG是卤素、-O(C＝O)N(R¹⁸)₂、-O(C＝O)OR¹⁸或-OC(O)R¹⁸，其中R¹⁸选自C_1-6烷基和卤代烷基；

R³是氧保护基；

R⁵是氮保护基；和

R⁶是氮保护基。