在此提供了新颖的多粘菌素衍生物、其药物组合物、它们的使用方法，及其制备方法。这些化合物具有抗病原微生物(细菌)物种的有效活性。
背景技术：
迫切需要抗微生物药物来对付耐药性革兰氏阴性感染。目前的革兰氏阴性抗生素由于广泛的细菌耐药性而变得不太有效。新的抗菌剂应具有对某些人类和动物病原体的活性的有效水平，包括涉及严重感染的革兰氏阴性病原体，如鲍曼不动杆菌，绿脓假单胞菌和肺炎克雷伯菌。
在其他抗菌剂中，多粘菌素因对包括绿脓假单胞菌在内的革兰氏阴性病原体的高效力脱颖而出。该类包括几种结构相关的环肽类似物，例如，如velkov等人在j.med.chem.,2010,vol.53,pp.1898-1916中所述，包括多粘菌素b(pmb)和多粘菌素e(粘菌素)。
不幸的是，多粘菌素虽然对细菌具有高度的活性，但仍然具有阳离子肽类固有的毒性。这导致高频率的严重不良反应，主要是由于在施用于哺乳动物或人之后多粘菌素在体内持续存在，且这些药物主要积累在肾脏中。
粘菌素在肾组织中的积累导致严重的副作用，直到并包括器官功能衰竭。在此，提供了新的多粘菌素化合物，其与其他多粘菌素药物相比，具有显著改善的安全性和降低的副作用倾向。
多种多粘菌素衍生物和结构相关的环肽已被报道过，例如，公布物wo2015/149131、wo2015/135976、us2015/0031602、wo2014/188178、wo2014/108469、cn103923190、us2014/0162937、wo2014/028087、wo2013/112548、cn103130876、wo2013/072695、wo2012/168820、wo2012051663、us2012/0283176、us2010/0160215、us2009/0215677、wo2008/017734、wo2006/045156、us2006/0004185、us6380356、和us3450687。这些参考文献均未具体描述或通常考虑本发明的化合物，也没有提供在此提供的多粘菌素抗生素降低肾毒性的新概念。
技术实现要素：
在此提供了具有有效抗菌活性尤其是针对革兰氏阴性微生物的化合物。
已知多粘菌素的抗微生物(抗菌)活性通常与其哺乳动物毒性并存。因此，该类的更有效的抗菌剂通常毒性更大(参见例如keirstead等，toxicol.sci.2014,vol.137,pp.278-291)。多粘菌素的不良反应是由于这些分子与肾小管细胞(肾单位)结合而在肾脏中的积累，接着哺乳动物膜破坏和随后产生的肾毒性，特别是如果需要更长的治疗。
在此提供的新的多粘菌素在体外和体内显示出有效抗菌活性，同时对治疗中的哺乳动物毒性显著降低。这种抗菌活性和改善的耐受性的组合是由在此提供的化合物的独特设计实现的。
与现有技术中描述的常规多粘菌素不同，在此提供的组合物是新的多粘菌素结构，其含有至少一个代谢(化学或生物化学)不稳定官能团(例如酯、氨基甲酸酯或磷酸酯基)，该官能团在该药发挥其所需的杀菌作用后在体内被切断。重要的是，新分子表现出足够的代谢稳定性和停留时间，以发挥所需的抗菌作用，但随后在体内代谢降解，从而避免了器官组织如肾脏中的有害积累。由于这种代谢过程产生毒性远低(于母体药物)的代谢物，所以副作用(如肾毒性)被最小化或被消除。
这种一般方法涉及“软药(softdrug)”的药物化学策略，如brutsche等人在lancet.2000,vol.356,pp.556-561中对抗炎类固醇所描述。
区分软药设计与相反概念“前药(prodrug)”是重要的，前药提供药物的不稳定衍生物以赋予例如改善的溶解度或降低的急性毒性，例如由huttinen等在pharmacol.rev.2011，vol.63,pp.750-771中所描述。虽然这两类都经受体内代谢，但软药和前药之间的关键区别在于软药在其被代谢之前是有活性的，而前药仅在代谢后产生高活性药物，并且在其非代谢形式中通常是无活性的。实际上，软药是真正的药物(即活性实体)，而前药仅为活性药物的递送形式。多粘菌素的某些酯前体药物已经被报道过，例如如hobbs在专利公开fr603519680708中所描述的。粘菌素的前药形式粘菌素甲磺酸酯例如由bergen等人在antimicrob.agentschemother.2006,vol.50,pp.1953-1958中所描述。重要的是，后一种治疗剂仍然具有典型的粘菌素肾毒性，因为从该前药释放的粘菌素仍然积累在肾脏中。
以前的文献没有报道任何多粘菌素软药的设计或应用来限制多粘菌素的长期全身暴露和组织积累，这是该类的肾毒性的原因。此外，已知该类可抑制参与常见代谢过程的酶类似的某些酶类。因而，cohen等人在antibiot.chemother.1954,pp.18-24描述了多粘菌素b抑制酯酶。因此，生物化学技术人员通常会预期多粘菌素酯衍生物的代谢降解不能产生一个多粘菌素的软药。
令人惊奇的是，在此提供的化合物在发挥其所需的抗菌作用后在体内被代谢了。因此，通过促进在此提供的抗菌化合物的代谢的独特设计，所述化合物不在组织中过量积累是可能的。所涉及的代谢过程可包括例如酯酶介导的酯基裂解、磷酸酶介导的磷酸酯或膦酸酯基裂解、水解酶介导的氨基甲酸酯基裂解或还原酶介导的羟胺衍生物裂解。重要的是，上述设计的基团选择性地并入多粘菌素结构中以符合该类的构效关系(sar)，而不降低抗菌功效，甚至可以使后者最大化。
本领域技术人员可以理解，不是用于代谢降解的每种潜在底物都适合用作治疗性软药。在所述降解发生之前，完整的软药分子必须在体内存在足以在血液和/或组织中发挥其抗菌作用的时间。如果降解过程太快，则能够进行抗菌作用的完整软药的量将不足以消除病原体，导致缺乏治疗效果。这些化合物不能作为软药。
另一方面，如果潜在的多粘菌素软药在体内太稳定，则其仍会发挥肾毒性，这会在完整药物在肾脏积累后显示出来。结果是，这种化合物(在实现抗菌作用后)将不会以足够的速率降解，导致其积累和肾毒性。结果是，这种化合物也不能作为软药。
实际上，软药结构必须协调两个相反的特性：足够长的体内停留时间和足够快的代谢降解。令人惊奇的是，在此所述的化合物满足了对抗菌作用所需的软药的相对稳定性、以及防止组织中过度积累及由此产生的肾毒性的这些化合物的受控代谢降解的严格要求。
除了代谢降解之外，在此提供的化合物也可以通过化学裂解在体内降解，例如对于同时含有酯基和游离胺基的分子已知的ph依赖性自裂解。当这两个基团彼此相对接近并且胺基基本上是游离的(在中性或生理ph条件下)时，胺基可以被酯基酰化，导致酰基从氧原子转移到氮原子。母体活性药物结构的这种改变可能生产较低活性或无活性的降解产物，并且具有降低的不良反应倾向。
一方面，在此提供的化合物的上述代谢降解或化学降解导致显著较低毒性的降解产物，例如，其具有减少的净(总)分子正电荷，这种电荷参与其它多粘菌素与哺乳动物膜的结合和它们在肾组织中的积累。
另一方面，在此提供的化合物的上述代谢降解或化学降解导致显著更少毒性的降解产物，其具有被截短(被最小化或被切割)的亲脂侧链，该侧链参与由多粘菌素药物粘菌素和多粘菌素b引起的哺乳动物膜的破坏和肾毒性。
一方面，在此提供式i化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中：
r1为ch2ch(ch3)2或ch2ph；并且
x为o，nh，n(c1-6烷基)，-nhc(＝o)ch(ch2ch2nh2)o-，-oc(＝o)ch(ch2ch2nh2)nh-，或-nhc(＝o)ch(ch2ch2nh2)nh在后面的nh基团连接-c(＝o)r2，且r3为nh2，ch2nh2或咪唑基；或者x为n且r3为nh或n(c1-6烷基)且r3和x一起包含nhch2ch2n或n(c1-6烷基)ch2ch2n；并且另外规定如下：
当x为o，-nhc(＝o)ch(ch2ch2nh2)o-，或-oc(＝o)ch(ch2ch2nh2)nh-时，r2为c1-14烷基，c3-12环烷基，芳基，芳基烷基，二芳基，二芳基烷基，芳基杂芳基，杂芳基芳基，二氢呋喃-2(3h)-酮)-3-基，芳基-二氢呋喃-2(3h)-酮)-3-基，c1-14烷基-二氢呋喃-2(3h)-酮)-3-基，四氢-2h-吡喃-2-酮-3-基，芳基-四氢-2h-吡喃-2-酮-3-基，c1-14烷基-四氢-2h-吡喃-2-酮-3-基，nh(c1-14烷基)，nh(ar)，nh-(含有n，s，和o原子中的至少一者且其余原子为c的5至6元杂芳基)，oc1-14烷基，oar，nh(oc1-14烷基)，芳基[c(＝o)or4]r，二芳基[c(＝o)or4]r，芳基[oc(＝o)r4]r，二芳基[oc(＝o)r4]r，芳基-oc(＝o)nr4r5，二芳基-oc(＝o)nr4r5，或杂芳基烷基；或者r2为(cr4r5)m(cr6r7)nc(＝o)or8，(cr4r5)m(cr6r7)noc(＝o)r8，(cr4r5)m[n(c1-6烷基)o]c(＝o)or8，或l-p(＝o)(or11)(or12)；当x为nh，n(c1-6烷基)，或nhc(＝o)ch(ch2ch2nh2)nh-其中后面的nh连接于c(＝o)r2时，r2为芳基[c(＝o)or4]r，二芳基[c(＝o)or4]r，芳基[oc(＝o)r4]r，二芳基[-oc(＝o)or4]r，芳基-oc(＝o)nr4r5，二芳基-oc(＝o)nr4r5，(cr4r5)m(cr6r7)nc(＝o)or8，(cr4r5)m(cr6r7)noc(＝o)r8，(cr4r5)m[n(c1-6烷基)o]c(＝o)or8，二氢呋喃-2(3h)-酮)-3-基，芳基-二氢呋喃-2(3h)-酮)-3-基，c1-14烷基-二氢呋喃-2(3h)-酮)-3-基，四氢-2h-吡喃-2-酮-3-基，芳基-四氢-2h-吡喃-2-酮-3-基，c1-14烷基-四氢-2h-吡喃-2-酮-3-基，或l-p(＝o)(or11)(or12)；
当r3和x一起包含nhch2ch2n或n(c1-6烷基)ch2ch2n时，r2如上述x为nh，-nhc(＝o)ch(ch2ch2nh2)nh-，或-nhc(＝o)ch(ch2ch2nh2)o-时所定义；
其中r为1或者2；
l选自o，nh，n(c1-6烷基)，c1-6亚烷基，(cr4r5)m(cr6r7)n(cr9r10)o，cr4＝cr6-(cr9r10)o，(cr4r5)m-cr6＝cr10，o(cr4r5)m(cr6r7)n(cr9r10)o，nh(cr4r5)m(cr6r7)n(cr9r10)o，n(c1-6烷基)(cr4r5)m(cr6r7)n(cr9r10)o，(cr4r5)m(cr6r7)n(cr9r10)oo，(cr4r5)m(cr6r7)n(cr9r10)onh，和(cr4r5)m(cr6r7)n(cr9r10)on(c1-6烷基)；
r4至r7，r9和r10独立为h，nh2，卤原子，nh(c1-6烷基)，nh(oc1-6烷基)，c1-14烷基，c3-6环烷基，芳基，芳基烷基，二芳基，二芳基烷基，或杂芳基烷基；并且
r8为h，nh(c1-6烷基)，nh(oc1-6烷基)，c1-14烷基，c3-6环烷基，芳基，芳基烷基，二芳基，二芳基烷基，或杂芳基烷基；或者
r4至r10中的任意两者与它们所连接的原子一起形成4至7元饱和或不饱和杂环，所述杂环包含至少一个o原子，或包含一个o原子和另外的杂原子，所述杂原子独立选自n和s，其余原子为c；或者
r4至r10中的任意两者与它们所连接的原子一起形成5至7元饱和或不饱和杂环，该环任选地包含另外的杂原子，所述杂原子选自n，o，和s，其余原子为c；或者i)r4和r5，ii)r6和r7，iii)r4和r6，iv)r9和r10，v)r6和r10，与vi)r4和r9中的任意一组与它们所连接的原子一起形成c3-6环亚烷基；或者
r6和r8与它们所连接的原子一起形成包含至少一个o原子的4至6元饱和杂环，所述杂环任选地包含另外的杂原子，所述杂原子选自n，o，和s，其余原子为c；并且
r11和r12独立为h，n(c1-6烷基)，c1-14烷基，c3-6环烷基，芳基，芳基烷基，二芳基，二芳基烷基，或杂芳基烷基；或者r11和r12与它们所连接的两个o原子一起形成5至7元饱和杂环，其中另外的2，3，或4个原子为c；或者
i)r4和r11、与ii)r6和r12中的任意一组或两组与它们所连接的原子一起形成5至7元饱和杂环，所述杂环含有一个o原子和一个p原子，其余原子为c；
其中m，n，o，和p独立选自0，1，和2，当l为(cr4r5)m(cr6r7)n(cr9r10)o时，m+n+o≥1；并且
[a]，[b]，和[c]中的各者独立选自nh，n(c1-6烷基)和o；
当[a]，[b]，和[c]中的各者为nh，x为o，r3为ch2nh2时，r2不为5-甲基-庚基。
另一方面为一种药物组合物，其包含治疗有效量的式i化合物和药学上可接受的载体。
另一方面为一种用于治疗哺乳动物微生物感染或细菌感染的方法，包括对所述哺乳动物施用治疗有效量的式i化合物。
还提供了与同类中的多粘菌素b和粘菌素类似物密切相关的化合物，其与上述结构的不同之处在于侧链，或所述分子的环肽母核中的至多2个氨基酸，代替存在于多粘菌素b和粘菌素中的某些氨基酸。
这些包括例如包含与在此提供的基团r2类似的代谢不稳定基团的多粘菌素a、多粘菌素f、多粘菌素s1、多粘菌素k或八肽素衍生物。应当理解，这样的分子也可以与式i-v的化合物一起存在于在此提供的抗菌剂中。
另一方面，式i-v化合物中的基团r2包含与多粘菌素抗微生物类不同的结构，其在额外的生物靶标上起作用。该修饰可用于实现最佳抗微生物谱，例如靶向革兰氏阴性和革兰氏阳性病原体，或多粘菌素耐药细菌或分枝杆菌。所述抗微生物结构r2可以包含抗菌剂或其生物活性结构单元，可选自蛋白质合成抑制剂(例如恶唑烷酮，苯酚，氨基糖苷，恶唑烷，肽去甲酰化酶抑制剂，四环素，莫匹罗星或夫西地酸)，细胞壁生物合成抑制剂(例如β-内酰胺，环丝氨酸或磷霉素)，促旋酶a和/或拓扑异构酶iv抑制剂(例如氟喹诺酮或吡啶酮)，二氢叶酸抑制剂(例如甲氧苄氨嘧啶)，叶酸合成抑制剂(例如磺胺药物)，脂肪酸生物合成(fab)抑制剂(例如pctwo2011026529中描述的结构或例如在europ.j.med.chem.2014,vol.84,pp.382-394描述的其他抑制剂结构)或细菌外排泵抑制剂(例如，含有碱性氨基酸例如精氨酸和/或赖氨酸的二、三或多肽片段)。
另一方面，式i-v化合物中的基团r2包含一种铁螯合的铁载体基团(例如，儿茶酚或卤代邻苯二酚基，n-羟基酰胺基或6元酰胺或n-羟基酰胺含n杂环)，该基团被引入可以通过利用细菌铁运输系统，更有效地将药物递送至细菌靶标，以增加式i-v化合物的抗菌活性。
另一方面，提供了药物组合物，其包含式i-v化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物或水合物，以及药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
另一方面，提供了一种用于治疗人或其它温血动物的微生物(细菌)感染的方法，通过向需要的受试者施用治疗有效量的式i-v化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物或水合物。式i-v化合物可以例如口服、肠胃外、经皮、局部、直肠或鼻内施用，包括作为液体或固体气溶胶形式的所述施用。
另一方面，提供了用于制备式i-v化合物的新中间体和方法。
具体实施方式
除非另有说明，本说明书和权利要求书中使用的以下术语具有下面给出的含义。
各种含碳氢结构部分的碳原子含量由该部分的标有最小和最大碳原子数目的前缀表示，即前缀ci-j表示该部分的碳原子数为整数“i”至整数“j”，包括i和j。因此，例如，c1-14烷基是指1至14个碳原子的烷基，包括1和14。
术语烷基是指直链和支链饱和烃基。在述及如“丙基”这样的个别基团时只包括直链基团，而“异丙基”等支链异构体则特别指出。除非另有说明，“烷基”含有1-12个碳原子。除了在任何实施方式或权利要求中具体叙述的任何基团之外，烷基可任选地被一个、两个、三个或四个取代基取代，该取代基选自由卤原子、羟基、氰基、c1-12烷基、c3-7环烷基、芳基、二芳基、杂环和杂芳基(het)基团组成的组。在一些实施方式中，烷基包括但不限于二氟甲基、2-氟乙基、三氟乙基、(金刚烷-1-基)甲基、3-(环己基)丙基、4-丙基环己基、-ch＝ch-芳基、ch＝ch-杂环、-ch＝ch-杂芳基、-ch2-苯基、二苯基甲基等。在一些实施方式中，烷基是未取代的。
术语“亚烷基”(alkylene)是指二价烷基。除非另有说明，线性“亚烷基”含有1-12个碳原子。亚烷基任选地被取代，如对烷基所述。在一些实施方式中，亚烷基是未取代的。
术语烯基(alkenyl)是指包含至少一个双键的直链和支链烃基，在一些实施方式中是1、2或3个双键。除非另有说明，“烯基”含有2-12个碳原子。除了在任何实施方式或权利要求中具体叙述的任何基团之外，烯基可任选地被一个、两个或三个取代基取代，该取代基选自由卤原子、c1-12烷基、c3-7环烷基、芳基、二芳基、杂环和杂芳基组成的组。在一些实施方式中，烯基包括但不限于二氟甲基、2-氟乙基、三氟乙基，(金刚烷-1-基)甲基、3-(环己基)丙基、4-丙基环己基、-ch＝ch-芳基、-ch＝ch-杂环基、-ch＝ch-杂芳基、-ch2-苯基、二苯基甲基等。在一些实施方式中，烯基是未取代的。
术语亚烯基(alkenylene)是指二价烯基。除非另有说明，“亚烯基”含有2-12个碳原子。亚烯基可任选地被取代，如对烯基所述。在一些实施方式中，亚烯基是未取代的。
术语“环烷基”(cycloalkyl)或“碳环”(carbocycle)是指3至18个(在一些实施方式中为3至6个)碳原子的环状饱和、单价、单环或双环、饱和或不饱和烃基。在一些实施方式中，环烷基包括但不限于环丙基、环己基、环十二烷基等。除了任何实施方式或权利要求书中具体叙述的任何基团外，环烷基基团可任选地被一个、两个或三个取代基取代，该取代基选自由卤原子、c1-12烷基、c3-7环烷基、芳基、杂环和杂芳基组成的组。在一些实施方式中，环烷基是未取代的。
术语“环亚烷基”(cycloalkylene)是指二价环烷基或二价碳环基团。除了任何实施方式或权利要求书中具体叙述的任何基团之外，环亚烷基基团如环烷基可任选地被取代，如对环烷基所述。在一些实施方式中，环亚烷基是未取代的。在一些或任何实施方式中，由i)r4和r5，ii)r6和r7，iii)r4和r6，iv)r9和r10，v)r6和r10，与vi)r4和r9中的任意一组与它们所连接的原子一起形成c3-6环亚烷基，该c3-6环亚烷基任选地被一个或两个独立地选自c1-6烷基和芳基的基团取代。
术语“杂烷基”是指具有含选自卤原子、n、o和s(o)n的杂原子的取代基的如上定义的烷基或环烷基，其中n是0至2的整数，在一些实施方式中取代基包括羟基(oh)、c1-4烷氧基、氨基、巯基(-sh)和类似基团。所述杂原子可以并入杂烷基的任何部分[例如，杂烷基可以是c1-4烷基c(＝o)oc3-6环烷基nh2]、或含有杂环取代基[例如杂烷基可以是2-(4-吗啉代)乙基]。在一些实施方式中取代基包括-nrarb、-ora和-s(o)nrc，其中每个ra独立为氢、c1-4烷基、c3-6环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基或-c(o)r(其中r是c1-4烷基或c1-4羟烷基)；每个rb独立为氢、c1-4烷基、-so2r(其中r是c1-4烷基或c1-4羟烷基)、-so2nrr'(其中r和r'各自独立地为氢或c1-4烷基)、-conr'r"(其中r'和r"各自独立地为氢或c1-4烷基)；n为0至2的整数；并且每个rc独立为氢、c1-4烷基、c3-6环烷基、任选取代的芳基或nrarb，其中ra和rb的定义如上所述。在一些实施方式中，杂烷基包括但不限于：2-甲氧基乙基(-ch2ch2och3)、2-羟乙基(-ch2ch2oh)、羟甲基(-ch2oh)、2-氨基乙基(-ch2ch2nh2)、2-二甲基氨基乙基(-ch2ch2nhch3)、苄基氧代甲基、噻吩-2-基巯基甲基和类似基团。
术语“卤原子”是指氟(f)、氯(cl)、溴(br)，或碘(i)。
术语“芳基”是指苯基或萘基。除了任何实施方式或权利要求书中具体叙述的任何基团之外，芳基可任选地被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤原子、-c1-12烷基(未被取代或被取代，在一个实施方式中被1、2或3个卤原子取代)、芳基、-oh、-oc1-12烷基、-s(o)nc1-4烷基(其中n是0、1或2)、-c1-4烷基nh2、-nhc1-4烷基、-c(＝o)h、c(＝o)ora、oc(＝o)ra、oc(＝o)rarc、oc(＝o)杂芳基、oc(＝o)(杂环)和-c＝n-ord(其中rd是氢或-c1-4烷基)。
术语“芳基烷基”是指被芳基取代的烷基，其各自如本文所定义，包括芳基和烷基如其各自定义中所述任选地被取代。
术语“芳基杂芳基”是指被杂芳基取代的芳基，其各自如本文所定义，包括芳基和杂芳基任选地被取代，如其各自定义中所述。
术语“杂芳基芳基”是指被芳基取代的杂芳基，其各自如本文所定义，包括芳基和杂芳基任选地被取代，如其各自定义中所述。
术语“二芳基”是指本文所定义的芳基其被本文所定义的另一芳基取代，包括芳基独立地任选地被取代，如其定义中所述。
术语“二芳基烷基”是指被芳基取代的烷基，该芳基又被另一芳基取代，其各自如本文所定义，包括每个芳基独立地和烷基任选地被取代，如它们各自定义中所述。
术语杂环是指单环或双环芳族环、或饱和或不饱和的非芳族的单环或双环，其在环中包含3至12个碳原子和1至4个杂原子，所述杂原子独立地选自由氧、氮、p(＝o)、和s(o)m组成的组，其中m是0至2的整数。除了在任何实施方式或权利要求中具体叙述的任何基团之外，杂环可任选地被一个、两个或三个卤原子、c(＝o)ora、oc(＝o)ra、oc(＝o)rarb、-c1-20烷基、-oh，-nh2、-oc1-20烷基、-s(o)mc1-20烷基(其中m为0、1或2)、-c1-20烷基-nh2，-nhc1-4烷基、-c(＝o)h、或-c＝n-ord(其中每个ra、rb和rd独立为氢或-c1-20烷基)。在一些实施方式中，杂环是未取代的。在一些或任何实施方式中，由r4至r10中的任何两个形成的和/或由r11和r12形成的和/或由r4和r11形成的和/或由r6和r12形成的4至7或5至7元环任选地被取代，如本文对杂环所述。在一些或任何实施方式中，由r11和r12形成的和/或由r4和r11形成的和/或由r6和r12形成的4至7元环任选地被一个或两个独立地选自c1-6烷基和芳基的基团取代。
术语环烷基、环亚烷基和杂环的环境中的术语“不饱和”是指部分不饱和但不是芳环。
在一些实施方式中，杂环包括但不限于：氮杂环丁烷、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、中氮茚(indolizine)、异氮茚(isoindole)、吲哚、吲哚满、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘基吡啶(naphthylpyridine)、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、邻二氮杂菲、异噻唑、吩嗪、异噁唑、异噁唑酮、吩噁嗪、吩噻嗪、咪唑烯、咪唑啉、哌啶、哌嗪、二氢吲哚、邻苯二甲酰亚胺、1,2,3,4-四氢-异喹啉、4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩、噻唑、噻重氮四唑(thiadiazoletetrazole)、四氢噻唑、噻吩、苯并[b]噻吩、吗啉基、硫代吗啉基(thiomorpholinyl，也可称为thiamorpholinyl)、哌啶、吡咯烷、四氢呋喃基(tetrahydrofuranyl)、1,3-苯并噁嗪、1,4-噁嗪-3-酮(1,4-oxazine-3-one)、1,3-苯并噁嗪-4-酮(1,3-benzoxazine-4-one)、吡咯烷、吡咯烷-2-酮(pyrrolidine-2-one)、噁唑烷-2-酮(oxazolidine-2-one)、吖庚因(azepine)、全氢化吖庚因(perhydroazepine)、全氢化吖庚因-2-酮(perhydroazepine-2-one)、全氢化-1,4-噁吖庚因(perhydro-1,4-oxazepine)、全氢化-1,4-噁吖庚因-2-酮(perhydro-1,4-oxazepine-2-one)、全氢化-1,4-噁吖庚因-3-酮(perhydro-1,4-oxazepine-3-one)、全氢化-1,3-噁吖庚因-2-酮(perhydro-1,3-oxazepine-2-one)、氮杂双环[3.1.0]己烷(azabicyclo[3.1.0]己烷)和其类似物，以及所述氮杂环的n-氧化物。除了任何实施方式或权利要求中具体叙述的任何基团之外，杂环包括取代和未取代的环，包括被选自c(＝o)ora、oc(＝o)ra、oc(＝o)nrarb(其中，每个ra和rb独立为氢或c1-6烷基)的基团取代的杂环。
术语杂芳基是指五(5)或六(6)元c-或n-连接的杂环，任选地与苯或另一个杂环稠合(其中至少一个杂环是芳族的)。在一些实施方式中，杂芳基包括但不限于：吡啶、噻吩、呋喃、吡唑、嘧啶、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、3-吡嗪基、4-氧代-2-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、5-吡唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、4-氧代-2-噁唑基、5-噁唑基、1,2,3-噁噻唑(1,2,3-oxathiazole)、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、1,2,5-噁二唑、1,3,4-噁二唑、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、3-异噻唑、4-异噻唑、5-异噻唑、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-异吡咯基、4-异吡咯基、5-异吡咯基、1,2,3-噁噻唑-1-氧化物(1,2,3-oxathiazole-1-oxide)、1,2,4-噁二唑-3-基、1,2,4-噁二唑-5-基、5-氧代-1,2,4-噁二唑-3-基、1,2,4-噻二唑-3-基、1,2,5-噻二唑-3-基、1,2,4-噻二唑-5-基、3-氧代-1,2,4-噻二唑-5-基、1,3,4-噻二唑-5-基、2-氧代-1,3,4-噻二唑-5-基、1,2,4-三唑-3-基、1,2,4-三唑-5-基、1,2,3,4-四唑-5-基、5-噁唑基、3-异噻唑基、4-异噻唑基及5-异噻唑基、1,3,4,-噁二唑、4-氧代-2-噻唑啉基或5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基、噻唑二酮(thiazoledione)、1,2,3,4-噻三唑和1,2,4-二噻唑酮。除了任何实施方式或权利要求中具体叙述的任何基团外，杂芳基包括取代和未取代的环，包括被选自c(＝o)ora、oc(＝o)ra和oc(＝o)rarb(其中每个ra和rb独立地为氢或c1-6烷基)的基团取代的环。在一些实施方式中，杂芳基是未取代的。
术语“杂芳基烷基”是指被杂芳基取代的烷基，各基团如本文所定义。
除非另有说明，“碳原子”是指任选地被h、卤原子、nrarb、c1-12烷基、c3-7环烷基、芳基、杂芳基或杂环取代的元素碳原子。碳原子包括具有sp3、sp2和sp电子杂化的原子。
“任选的”或“任选地”是指所述的事件或情况可以但不是必须发生，并且所述术语包括所述事件或情况的例子出现以及不出现的例子。例如，“任选地被烷基单取代或二取代的芳基”是指烷基可以存在但不是必须存在，并且包括芳基被烷基单取代或二取代的情况以及芳基没有被烷基取代的情况。
wo2015/135976中的化合物d93具有如下结构：
其中上述结构中的r基团为：
该化合物被特别排除于在此所述的任何方面和实施方式中。
一些实施方式中，式i和ii化合物中，x为o时，r2不为c1-14烷基。
具有相同分子式但其性质或其原子间连接顺序或原子空间排列不同的化合物称为“异构体”。原子空间排列不同的异构体称为“立体异构体”。
相互之间不为镜像的立体异构体称为“非对映异构体”，而相互之间为非重叠镜像的立体异构体称为“对映异构体”。当化合物具有不对称中心时，例如连接有四个不同的基团，就可能存在一对对映异构体。对映异构体可用其不对称中心的绝对构型来表征，用卡恩和普莱洛格的r-和s-排序规则表示，或者用分子旋转偏振光的平面来表示，称为右旋的或左旋的(即分别称为(+)或(-)异构体)。手性化合物可以单一的对映异构体存在或者以对映体混合物存在。含有相同比例的对映体的混合物称为“外消旋混合物”。
在此提供的化合物可以具有一个或多个不对称中心，因此该化合物可以作为单一的(r)-或(s)-立体异构体或其混合物来制备。除非另有说明，在本申请的说明书和权利要求书中描述和命名的具体化合物既包括单一的对映体，也包括混合物、其外消旋混合物或其它混合物。用于测定立体化学和分离立体异构体的方法是现有技术中众所周知的(参见j.march,johnwiley和sons(newyork)于1992年出版的《高等有机化学》第四章(advancedorganicchemistry,4theditionj.march,johnwiley和sons,newyork,1992))。
对于式i化合物的氢(h)或(c)取代包括用相关原子的任何同位素的取代。因此，如果需要的话，例如为了特别的治疗或者诊断治疗,或者代谢研究应用，氢(h)取代包括1h、2h(氘)或3h(氚)同位素取代。任选地，本发明的化合物可以引入现有技术已知的同位素或放射性同位素,例如3h、15o、13c或13n同位素，以提供相应的放射性同位素标记的式i化合物。
“药学上可接受的载体”表示能用于制备药物组合物的载体，它们一般是安全的、无毒性的，不是生物上或其他方面不期待的，且包括能被动物和人类药学上接受的载体。在说明书和权利要求书中使用的“药学上可接受的载体”包括一种或一种以上的这类载体。
化合物的“药学上可接受的盐”是指药学上可接受的盐，且具有母体化合物的所需药理活性。这类盐包括：
(1)与无机酸或有机酸形成的酸加成盐，所述无机酸例如为盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸，或类似的酸；所述有机酸例如为乙酸、丙酸、己酸、环戊基丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、4,4'-甲基烯-(3-羟基-2-烯-1-羧酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸，和其类似物；或者(2)在如下情况下形成的盐：母体化合物中存在的酸性质子被金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子取代；或者与有机碱例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨基丁三醇、n-甲基葡糖胺和其类似物结合。
疾病的“处理”或“治疗”包括：
(1)预防疾病，例如，在可能暴露或预先处置于疾病但尚未经历或显示疾病症状的哺乳动物中使疾病临床症状不发展，
(2)抑制疾病，例如，阻止或降低疾病或其临床症状的发展，或者
(3)缓解疾病，例如，使疾病或其临床症状退化。
“治疗有效量”表示当给予哺乳动物用于治疗疾病时，化合物的该剂量足以实施对疾病的这种治疗。“治疗有效量”可以随化合物、疾病和严重性、以及进行治疗的哺乳动物的年龄、体重等变化。
“离去基团”具有合成有机化学领域其通常具有的含义，即，能够被亲核基团取代的原子或基团，包括：卤原子、c1-4烷基磺酰氧基、酯、或氨基，例如氯、溴、碘、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、三氟磺酰氧基、甲氧基、n,o-二甲基羟基-氨基等。
“前药”表示当给予哺乳动物对象时，能够在体内释放在此提供的化合物的活性母体药物的任何化合物。在此提供的化合物的前药是通过修饰在此提供的化合物的功能基团制备的，在这种方法中，这种修饰可以在体内断裂释放出母体化合物。前药包括在此提供的化合物，其中，化合物中的羟基、巯基、酰胺基或氨基分别链接到可以在体内断裂再重新产生相应的游离羟基、酰胺基、氨基、或巯基的任何基团。前药的例子包括但不限于在此提供的化合物中羟基官能团的酯(例如乙酸酯，甲酸酯，苯甲酸酯，磷酸酯或磷酸衍生物)，氨基甲酸酯(例如，n,n-二甲基氨基羰基)，和其类似物。
术语“哺乳动物”指所有哺乳动物，包括人、家畜和宠物。
在此描述的化合物一般按照iupac或cas命名体系命名。可以使用本领域技术人员公知的缩写(例如，“ph”表示苯基、“me”表示甲基、“et”表示乙基、“h”表示小时，“r.t.”表示室温)。
说明性实施方式
在本发明的广义定义内，式i化合物中的一些化合物是优选的。下面列出的基团、取代基和范围的特定值和优选值都仅是用于说明；它们并不排除其他定义的值或在对基团和取代基的定义范围之内的其他值。
在此描述的一些优选化合物中，c1-14烷基可以是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、辛基、壬基、癸基、以及它们的异构体形式。
在此描述的一些优选化合物中，c2-12烯基可以是乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基以及它们的异构体形式(包括顺式和反式异构体)。
在此描述的一些优选化合物中，c3-7环烷基可以是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、以及它们的异构体形式。
在此描述的一些优选化合物中，c1-14杂烷基可以是羟基甲基、羟基乙基、2-(n，n-二甲基氨基)乙基，2-(4-吗啉代)乙基和2-甲氧基乙基。
在此描述的一些优选化合物中，卤原子可以是氟(f)或氯(cl)。
本领域技术人员也可以理解，在此描述的化合物可能含有额外的手性中心，并可以分离得到光学活性或消旋形式。本发明包含本发明的化合物的任何消旋、光学活性、互变异构体、几何异构、或立体异构体形式，或其混合物。
本文描述的任何实施方式可以与本文所述的任何其它实施方式组合。
一个实施方式中，提供式ia化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中：
r1为ch2ch(ch3)2或ch2ph；当x为o或-nhc(＝o)ch(ch2ch2nh2)o-时，r2为c1-14烷基，c3-12环烷基，芳基，芳基烷基，二芳基，二芳基烷基，芳基杂芳基，杂芳基芳基，芳基-c(＝o)or4，二芳基-c(＝o)or4，芳基-oc(＝o)r4，二芳基-oc(＝o)r4，芳基-oc(＝o)nr4r5，二芳基-oc(＝o)nr4r5，或杂芳基烷基；
当x为nh时，r2为芳基-c(＝o)or4，二芳基-c(＝o)or4，芳基-oc(＝o)r4，芳基-oc(＝o)nr4r5，二芳基-oc(＝o)nr4r5，(cr4r5)m(cr6r7)nc(＝o)or8，(cr4r5)m(cr6r7)noc(＝o)r8，(cr4r5)m(cr6r7)np(＝o)(or8)2，或(cr4r5)m(cr6r7)no(p＝o)(or8)2，其中r4，r5，r6，r7和r8独立选自h、c1-14烷基，c3-6环烷基，芳基，芳基烷基，二芳基，二芳基烷基，或杂芳基烷基；或者r4和r5、或r6和r7中的任一组一起形成c3-6环烷基基团；其中m和n独立选自0至2；其中r3为ch2nh2或咪唑基，并且其中a，b和c独立选自nh或o。
一个实施方式中，式ia化合物中r1为ch2ch(ch3)2或ch2ph，且r3为ch2nh2，且其中a，b和c均为nh。
另一实施方式中，提供式ia化合物，且附带排除现有技术提供的化合物，例如粘菌素，多粘菌素b，以及公布物wo2013/072695，us2012/0316105，us8,415,307，wo2010/091294，wo2010/130007，us2010/0160215，wo2007/066906，us2006/0004185，us4,091,092，jp5,305,3680，jp4,601,6152，和de1,906,699中报道的那些化合物。
另一实施方式中提供式iia化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中：
r1为ch2ch(ch3)2或ch2ph；r2为c1-14烷基，c3-12环烷基，芳基，芳基烷基，二芳基，二芳基烷基，芳基-c(＝o)or4，二芳基-c(＝o)or4，芳基-oc(＝o)r4，芳基-oc(＝o)nr4r5，二芳基-oc(＝o)nr4r5，或杂芳基烷基；r3为ch2nh2或咪唑基。
在另外的实施方式中提供的下式iiia化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中：
r1为ch2ch(ch3)2或ch2ph；r2为芳基-c(＝o)or4，二芳基-c(＝o)or4，芳基-oc(＝o)r4，二芳基-oc(＝o)r4，芳基-oc(＝o)nr4r5，二芳基-oc(＝o)nr4r5，(cr4r5)m(cr6r7)nc(＝o)or8或(cr4r5)m(cr6r7)noc(＝o)r8，其中r4，r5，r6，r7，和r8独立选自h，c1-14烷基，c3-6环烷基，芳基，芳基烷基，二芳基，二芳基烷基，或杂芳基烷基；或者r4和r5、或r6和r7中的任一组一起形成c3-6环烷基基团；m和n独立选自0至2；r3为ch2nh2或咪唑基。
另一实施方式中，本发明提供下式iva化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中：
r1为ch2ch(ch3)2或ch2ph；r2为芳基-c(＝o)or4，二芳基-c(＝o)or4，芳基-oc(＝o)r4，二芳基-oc(＝o)r4，芳基-oc(＝o)r4r5，二芳基-oc(＝o)r4r5，(cr4r5)m(cr6r7)nc(＝o)or8或(cr4r5)m(cr6r7)noc(＝o)r8，其中r4，r5，r6，r7和r8独立选自h，c1-14烷基，c3-6环烷基，芳基，芳基烷基，二芳基，二芳基烷基，或杂芳基烷基；或者r4和r5、或r6和r7中的任一组一起形成c3-6环烷基基团；m和n独立选自0至2；且r3为ch2nh2或咪唑基。
式iia化合物的优选组如下所示：
其中r1为ch2ch(ch3)2或ch2ph；且r2选自如下基团：
且r3为ch2nh2或咪唑基。
式iiia化合物的优选组如下所示：
其中r1为ch2ch(ch3)2或ch2ph；且r2选自如下基团：
且r3为ch2nh2或咪唑基。
式iva化合物的优选组如下所示：
其中r1为ch2ch(ch3)2或ch2ph；且r2选自如下基团：
且r3为ch2nh2或咪唑基。
在一些或任意实施方式中，式i化合物中
p为1；
r1为ch2ch(ch3)2或ch2ph；
[a]，[b]，和[c]各自为nh；
x为o；r3为ch2nh2或nh2；且r2为c1-14烷基，芳基，芳基烷基，二芳基，二芳基烷基，杂芳基，二氢呋喃-2(3h)-酮)-3-基，芳基-二氢呋喃-2(3h)-酮)-3-基，c1-14烷基-二氢呋喃-2(3h)-酮)-3-基，四氢-2h-吡喃-2-酮-3-基，芳基-四氢-2h-吡喃-2-酮-3-基，c1-14烷基-四氢-2h-吡喃-2-酮-3-基，或l-p(＝o)(or11)(or12)；或者
x为-nhc(＝o)ch(ch2ch2nh2)o-或-oc(＝o)ch(ch2ch2nh2)nh-；r3为ch2nh2或nh2；且r2为c1-14烷基，芳基，芳基烷基，二芳基，二芳基烷基，杂芳基，或l-p(＝o)(or11)(or12)；或者
x为nh；r3为ch2nh2或nh2；且r2为(cr4r5)m(cr6r7)nc(＝o)or8，(cr4r5)m(cr6r7)noc(＝o)r8，芳基[c(＝o)or4]r，二芳基[c(＝o)or4]r，芳基[oc(＝o)r4]r，二芳基[-oc(＝o)or4]r，芳基-oc(＝o)nr4r5，二芳基-oc(＝o)nr4r5，二氢呋喃-2(3h)-酮)-3-基，芳基-二氢呋喃-2(3h)-酮)-3-基，c1-14烷基-二氢呋喃-2(3h)-酮)-3-基，四氢-2h-吡喃-2-酮-3-基，芳基-四氢-2h-吡喃-2-酮-3-基，c1-14烷基-四氢-2h-吡喃-2-酮-3-基，或l-p(＝o)(or11)(or12)；或者
x为n且r3为nh或n(c1-6烷基)且r3和x一起包含nhch2ch2n或n(c1-6烷基)ch2ch2n；且r2为(cr4r5)m(cr6r7)nc(＝o)or8；cr4r5)m(cr6r7)noc(＝o)r8；并且
其中r为1或2；
l为nh，n(ch3)，cf2，ch2，ch(ch3)，c(ch3)2，ch2ch2，ch2cf2，cf2ch2，ch2ch(ch3)，ch(ch3)ch2，ch2ch2c(ch3)2o，oc(ch3)2ch2ch2，ch2ch2c(ch3)2nh，nhc(ch3)2ch2ch2，ch2ch(n-己基)，ch(n-己基)ch2，ch2ch2c(i-pr)2o，oc(i-pr)2ch2ch2，och(ch3)ch2ch2，ch2ch2ch(ch3)o，
r4至r7独立为h，卤原子，c1-14烷基；且r8为h或c1-14烷基；或者
i)r4和r5、与ii)r6和r7中的任意一组或两组与它们所连接的原子一起形成c3-6环亚烷基；
r6和r8与它们所连接的原子一起形成包含至少一个o原子的4至6元饱和杂环，所述杂环任选地包含另外的杂原子，所述杂原子选自n，o，和s，其余原子为c；
r11和r12独立为h或c1-14烷基；或者r11和r12与它们所连接的两个氧原子一起形成6元饱和杂环，其中3个另外的原子为c，其任选地被c1-6烷基取代；并且
其中m，n和o独立选自0，1和2；并且
规定当x为o时，r2不为5-甲基庚基。
在一些或任意实施方式中，式i，ii，iii，iv或v化合物中，[a]为nh；所有其它基团如本文所述的任何方面和/或实施方式中所定义。在一些或任意实施方式中，式i，ii，iii，iv或v化合物中，[a]为n(c1-6烷基)；所有其它基团如本文所述的任何方面和/或实施方式中所定义。在一些或任意实施方式中，式i，ii，iii，iv或v化合物中，[a]为o；所有其它基团如本文所述的任何方面和/或实施方式中所定义。
在一些或任意实施方式中，式i，ii，iii，iv或v化合物中，[b]为nh；所有其它基团如本文所述的任何方面和/或实施方式中所定义。在一些或任意实施方式中，式i，ii，iii，iv或v化合物中，[b]为n(c1-6烷基)；所有其它基团如本文所述的任何方面和/或实施方式中所定义。在一些或任意实施方式中，式i，ii，iii，iv或v化合物中，[b]为o；所有其它基团如本文所述的任何方面和/或实施方式中所定义。
在一些或任意实施方式中，式i，ii，iii，iv或v化合物中，[c]为nh；所有其它基团如本文所述的任何方面和/或实施方式中所定义。在一些或任意实施方式中，式i，ii，iii，iv或v化合物中，[c]为n(c1-6烷基)；所有其它基团如本文所述的任何方面和/或实施方式中所定义。在一些或任意实施方式中，式i，ii，iii，iv或v化合物中，[c]为o；所有其它基团如本文所述的任何方面和/或实施方式中所定义。
在一些或任意实施方式中，式i，ii，iii，iv或v化合物中，[a]，[b]和[c]为nh；所有其它基团如本文所述的任何方面和/或实施方式中所定义。在一些或任意实施方式中，式i，ii，iii，iv或v化合物中，[a]，[b]和[c]为n(c1-6烷基)；所有其它基团如本文所述的任何方面和/或实施方式中所定义。在一些或任意实施方式中，式i，ii，iii，iv或v化合物中，[a]，[b]和[c]为o；所有其它基团如本文所述的任何方面和/或实施方式中所定义。
在一些或任意实施方式中，式i，ii，iii，iv或v化合物中，r1为ch2ch(ch3)2；所有其它基团如本文所述的任何方面和/或实施方式中所定义。
在一些或任意实施方式中，式i，ii，iii，iv或v化合物中，r1为ch2ph；所有其它基团如本文所述的任何方面和/或实施方式中所定义。
在一些或任意实施方式中，式i，ii，iii，iv或v化合物中，p为0；所有其它基团如本文所述的任何方面和/或实施方式中所定义。在一些或任意实施方式中，式i，ii，iii，iv或v化合物中，p为1；所有其它基团如本文所述的任何方面和/或实施方式中所定义。在一些或任意实施方式中，式i，ii，iii，iv或v化合物中，p为2；所有其它基团如本文所述的任何方面和/或实施方式中所定义。
在一些或任意实施方式中，式i化合物中，x为n且r3为nh或n(c1-6烷基)且r3和x一起包含nhch2ch2n或n(c1-6烷基)ch2ch2n；且r2如上述x为nh，-nhc(＝o)ch(ch2ch2nh2)nh-，-nhc(＝o)ch(ch2ch2nh2)o-，或-oc(＝o)ch(ch2ch2nh2)nh-时所定义；所有其它基团如本文所述的任何实施方式中所定义。在一些或任意实施方式中，式i化合物中，r3和x一起包含nhch2ch2n或n(c1-6烷基)ch2ch2n；且r2为c1-14烷基，c3-12环烷基，芳基，芳基烷基，二芳基，二芳基烷基，芳基杂芳基，杂芳基芳基，二氢呋喃-2(3h)-酮)-3-基，芳基-二氢呋喃-2(3h)-酮)-3-基，c1-14烷基-二氢呋喃-2(3h)-酮)-3-基，四氢-2h-吡喃-2-酮-3-基，芳基-四氢-2h-吡喃-2-酮-3-基，c1-14烷基-四氢-2h-吡喃-2-酮-3-基，nh(c1-14烷基)，nh(ar)，nh-(含有n，s，和o原子中的至少一者且其余原子为c的5至6元杂芳基)，oc1-14烷基，oar，nh(oc1-14烷基)，芳基[c(＝o)or4]r，二芳基[c(＝o)or4]r，芳基[oc(＝o)r4]r，二芳基[oc(＝o)r4]r，芳基-oc(＝o)nr4r5，二芳基-oc(＝o)nr4r5，或杂芳基烷基；或者r2为(cr4r5)m(cr6r7)nc(＝o)or8，(cr4r5)m(cr6r7)noc(＝o)r8，(cr4r5)m[n(c1-6烷基)o]c(＝o)or8，或l-p(＝o)(or11)(or12)；所有其它基团如本文所述的任何实施方式中所定义。在一些或任意实施方式中，式i化合物中，r3和x一起包含nhch2ch2n或n(c1-6烷基)ch2ch2n；且r2为芳基[c(＝o)or4]r，二芳基[c(＝o)or4]r，芳基[oc(＝o)r4]r，二芳基[-oc(＝o)or4]r，芳基-oc(＝o)nr4r5，二芳基-oc(＝o)nr4r5，(cr4r5)m(cr6r7)nc(＝o)or8，(cr4r5)m(cr6r7)noc(＝o)r8，(cr4r5)m[n(c1-6烷基)o]c(＝o)or8，二氢呋喃-2(3h)-酮)-3-基，芳基-二氢呋喃-2(3h)-酮)-3-基，c1-14烷基-二氢呋喃-2(3h)-酮)-3-基，四氢-2h-吡喃-2-酮-3-基，芳基-四氢-2h-吡喃-2-酮-3-基，c1-14烷基-四氢-2h-吡喃-2-酮-3-基，或l-p(＝o)(or11)(or12)；所有其它基团如本文所述的任何实施方式中所定义。
在一些或任意实施方式中，式i或ii化合物中，r3为nh2，ch2nh2或咪唑基；x为o；且r2为c1-14烷基，c3-12环烷基，芳基，芳基烷基，二芳基，二芳基烷基，杂芳基，芳基杂芳基，杂芳基芳基，nh(c1-14烷基)，h(ar)，nh-(含有n，s，和o原子中的至少一者且其余原子为c的5至6元杂芳基)，oc1-14烷基，oar，nh(oc1-14烷基)，芳基[c(＝o)or4]r，二芳基[c(＝o)or4]r，芳基[oc(＝o)r4]r，二芳基[oc(＝o)r4]r，芳基-oc(＝o)nr4r5，二芳基-oc(＝o)nr4r5，或杂芳基烷基；或者r2为(cr4r5)m(cr6r7)nc(＝o)or8，(cr4r5)m(cr6r7)noc(＝o)r8，(cr4r5)m[n(c1-6烷基)o]c(＝o)or8，二氢呋喃-2(3h)-酮)-3-基，芳基-二氢呋喃-2(3h)-酮)-3-基，c1-14烷基-二氢呋喃-2(3h)-酮)-3-基，四氢-2h-吡喃-2-酮-3-基，芳基-四氢-2h-吡喃-2-酮-3-基，c1-14烷基-四氢-2h-吡喃-2-酮-3-基，或l-p(＝o)(or11)(or12)；所有其它基团如本文所述的任何实施方式中所定义。在一些或任意实施方式中，式i或ii化合物中，r3为nh2，ch2nh2或咪唑基；x为o；且r2为c1-14烷基，芳基，芳基烷基，二芳基，二芳基烷基，杂芳基，或l-p(＝o)(or11)(or12)；所有其它基团如本文所述的任何实施方式中所定义。在一些或任意实施方式中，式i或ii化合物中，r3为nh2，ch2nh2或咪唑基；x为o；且r2为芳基，芳基烷基，二芳基，二芳基烷基，杂芳基，或l-p(＝o)(or11)(or12)；所有其它基团如本文所述的任何实施方式中所定义。在一些或任意实施方式中，式i或ii化合物中，r3为nh2，ch2nh2或咪唑基；x为o；且r2为c1-14烷基，芳基，芳基烷基，二芳基，二芳基烷基，杂芳基，或l-p(＝o)(or11)(or12)；其中每个芳基和杂芳基独立任选地被1、2或3个基团取代，所述基团独立选自卤原子、-c1-12烷基、和羟基；其中烷基和c1-14烷基任选地被1、2、3或4个基团取代，所述基团独立选自卤原子，羟基和氰基；所有其它基团如本文所述的任何实施方式中所定义。
在一些或任意实施方式中，式i或iv化合物中，r3为nh2，ch2nh2或咪唑基；x为-nhc(＝o)ch(ch2ch2nh2)o-(其中后面的o连接于-c(＝o)r2)；r2为c1-14烷基，c3-12环烷基，芳基，芳基烷基，二芳基，二芳基烷基，芳基杂芳基，杂芳基芳基，二氢呋喃-2(3h)-酮)-3-基，芳基-二氢呋喃-2(3h)-酮)-3-基，c1-14烷基-二氢呋喃-2(3h)-酮)-3-基，四氢-2h-吡喃-2-酮-3-基，芳基-四氢-2h-吡喃-2-酮-3-基，c1-14烷基-四氢-2h-吡喃-2-酮-3-基，nh(c1-14烷基)，nh(ar)，nh-(含有n，s，和o原子中的至少一者且其余原子为c的5至6元杂芳基)，oc1-14烷基，oar，nh(oc1-14烷基)，芳基[c(＝o)or4]r，二芳基[c(＝o)or4]r，芳基[oc(＝o)r4]r，二芳基[oc(＝o)r4]r，芳基-oc(＝o)nr4r5，二芳基-oc(＝o)nr4r5，或杂芳基烷基；或者r2为(cr4r5)m(cr6r7)nc(＝o)or8，(cr4r5)m(cr6r7)noc(＝o)r8，(cr4r5)m[n(c1-6烷基)o]c(＝o)or8，或l-p(＝o)(or11)(or12)；所有其它基团如本文所述的任何实施方式中所定义。在一些或任意实施方式中，式i或iv化合物中，r3为nh2，ch2nh2或咪唑基；x为-nhc(＝o)ch(ch2ch2nh2)o-(其中后面的o连接于-c(＝o)r2)；r2为c1-14烷基，芳基，芳基烷基，二芳基，二芳基烷基，杂芳基，或l-p(＝o)(or11)(or12)；所有其它基团如本文所述的任何实施方式中所定义。在一些或任意实施方式中，式i或iv化合物中，r3为nh2，ch2nh2或咪唑基；x为-nhc(＝o)ch(ch2ch2nh2)o-(其中后面的o连接于-c(＝o)r2)；r2为c1-14烷基，芳基，芳基烷基，二芳基，二芳基烷基，杂芳基，或l-p(＝o)(or11)(or12)；其中每个芳基和杂芳基独立任选地被1、2或3个基团取代，所述基团独立选自卤原子，-c1-12烷基，和羟基；其中烷基和c1-14烷基任选地被1，2，3或4个基团取代，所述基团独立选自卤原子，羟基，和氰基；所有其它基团如本文所述的任何实施方式中所定义。
在一些或任意实施方式中，式i化合物中，r3为nh2，ch2nh2或咪唑基；x为o，-nhc(＝o)ch(ch2ch2nh2)o-，或-oc(＝o)ch(ch2ch2nh2)nh-；且r2为c1-14烷基，c3-12环烷基，芳基，芳基烷基，二芳基，二芳基烷基，芳基杂芳基，杂芳基芳基，二氢呋喃-2(3h)-酮)-3-基，芳基-二氢呋喃-2(3h)-酮)-3-基，c1-14烷基-二氢呋喃-2(3h)-酮)-3-基，四氢-2h-吡喃-2-酮-3-基，芳基-四氢-2h-吡喃-2-酮-3-基，c1-14烷基-四氢-2h-吡喃-2-酮-3-基，nh(c1-14烷基)，nh(ar)，nh-(含有n，s，和o原子中的至少一者且其余原子为c的5至6元杂芳基)，oc1-14烷基，oar，nh(oc1-14烷基)，芳基[c(＝o)or4]r，二芳基[c(＝o)or4]r，芳基[oc(＝o)r4]r，二芳基[oc(＝o)r4]r，芳基-oc(＝o)nr4r5，二芳基-oc(＝o)nr4r5，或杂芳基烷基；或者r2为(cr4r5)m(cr6r7)nc(＝o)or8，(cr4r5)m(cr6r7)noc(＝o)r8，(cr4r5)m[n(c1-6烷基)o]c(＝o)or8，或l-p(＝o)(or11)(or12)；所有其它基团如本文所述的任何实施方式中所定义。在一些或任意实施方式中，式i化合物中，r3为nh2，ch2nh2或咪唑基；x为o，-nhc(＝o)ch(ch2ch2nh2)o-(其中后面的o连接于-c(＝o)r2)，或-oc(＝o)ch(ch2ch2nh2)nh-(其中后面的nh连接于-c(＝o)r2)；r2为c1-14烷基，芳基，芳基烷基，二芳基，二芳基烷基，杂芳基，或l-p(＝o)(or11)(or12)；所有其它基团如本文所述的任何实施方式中所定义。在一些或任意实施方式中，式i化合物中，r3为nh2，ch2nh2或咪唑基；x为o，-nhc(＝o)ch(ch2ch2nh2)o-(其中后面的o连接于-c(＝o)r2)，或-oc(＝o)ch(ch2ch2nh2)nh-(其中后面的nh连接于-c(＝o)r2)；r2为c1-14烷基，芳基，芳基烷基，二芳基，二芳基烷基，杂芳基，或l-p(＝o)(or11)(or12)；其中各芳基和杂芳基独立任选地被1、2、或3个基团取代，所述基团独立选自卤原子，-c1-12烷基，和羟基；其中烷基和c1-14烷基任选地被1、2、3或4个基团取代，所述基团独立选自卤原子，羟基，和氰基；所有其它基团如本文所述的任何实施方式中所定义。
在一些或任意实施方式中，式i化合物中，r3为nh2，ch2nh2或咪唑基；x为nh，n(c1-6烷基)，或nhc(＝o)ch(ch2ch2nh2)nh-(其中后面的nh连接于-c(＝o)r2)；且r2为芳基[c(＝o)or4]r，二芳基[c(＝o)or4]r，芳基[oc(＝o)r4]r，二芳基[-oc(＝o)or4]r，芳基-oc(＝o)nr4r5，二芳基-oc(＝o)nr4r5，(cr4r5)m(cr6r7)nc(＝o)or8，(cr4r5)m(cr6r7)noc(＝o)r8，(cr4r5)m[n(c1-6烷基)o]c(＝o)or8，二氢呋喃-2(3h)-酮)-3-基，芳基-二氢呋喃-2(3h)-酮)-3-基，c1-14烷基-二氢呋喃-2(3h)-酮)-3-基，四氢-2h-吡喃-2-酮-3-基，芳基-四氢-2h-吡喃-2-酮-3-基，c1-14烷基-四氢-2h-吡喃-2-酮-3-基，或l-p(＝o)(or11)(or12)；所有其它基团如本文所述的任何实施方式中所定义。在一些或任意实施方式中，式i化合物中，r3为nh2，ch2nh2或咪唑基；x为nh，n(c1-6烷基)，或nhc(＝o)ch(ch2ch2nh2)nh-(其中后面的nh连接于-c(＝o)r2)；且r2为(cr4r5)m(cr6r7)nc(＝o)or8，(cr4r5)m(cr6r7)noc(＝o)r8，芳基[c(＝o)or4]r，二芳基[c(＝o)or4]r，芳基[oc(＝o)r4]r，二芳基[-oc(＝o)or4]r，芳基-oc(＝o)nr4r5，二芳基-oc(＝o)nr4r5，二氢呋喃-2(3h)-酮)-3-基，芳基-二氢呋喃-2(3h)-酮)-3-基，c1-14烷基-二氢呋喃-2(3h)-酮)-3-基，四氢-2h-吡喃-2-酮-3-基，芳基-四氢-2h-吡喃-2-酮-3-基，c1-14烷基-四氢-2h-吡喃-2-酮-3-基，或l-p(＝o)(or11)(or12)；所有其它基团如本文所述的任何实施方式中所定义。在一些或任意实施方式中，式i化合物中，r3为nh2，ch2nh2或咪唑基；x为nh，n(c1-6烷基)，或nhc(＝o)ch(ch2ch2nh2)nh-(其中后面的nh连接于-c(＝o)r2)；且r2为(cr4r5)m(cr6r7)nc(＝o)or8，(cr4r5)m(cr6r7)noc(＝o)r8，芳基[c(＝o)or4]r，二芳基[c(＝o)or4]r，芳基[oc(＝o)r4]r，二芳基[-oc(＝o)or4]r，芳基-oc(＝o)nr4r5，二芳基-oc(＝o)nr4r5，二氢呋喃-2(3h)-酮)-3-基，芳基-二氢呋喃-2(3h)-酮)-3-基，c1-14烷基-二氢呋喃-2(3h)-酮)-3-基，四氢-2h-吡喃-2-酮-3-基，芳基-四氢-2h-吡喃-2-酮-3-基，c1-14烷基-四氢-2h-吡喃-2-酮-3-基，或l-p(＝o)(or11)(or12)；其中，c(＝o)or8中的r8和各c(＝o)or4中的r4独立为c1-14烷基或c3-6环烷基；或者r6和r8与它们所连接的原子一起形成包含至少一个o原子的4至6元饱和杂环，所述杂环任选地包含另外的杂原子，所述杂原子选自n，o，和s，其余原子为c；其中，各cr4r5和各cr6r7中的r4，r5，r6，和r7独立为氢或c1-14烷基；其中各芳基另外任选地被1，2，或3个基团取代，所述基团独立选自c1-12烷基和卤原子；所有其它基团如本文所述的任何实施方式中所定义。
在一些或任意实施方式中，式i或iii化合物中，r3为nh2，ch2nh2或咪唑基；x为nh；且r2为芳基[c(＝o)or4]r，二芳基[c(＝o)or4]r，芳基[oc(＝o)r4]r，二芳基[-oc(＝o)or4]r，芳基-oc(＝o)nr4r5，二芳基-oc(＝o)nr4r5，(cr4r5)m(cr6r7)nc(＝o)or8，(cr4r5)m(cr6r7)noc(＝o)r8，(cr4r5)m[n(c1-6烷基)o]c(＝o)or8，二氢呋喃-2(3h)-酮)-3-基，芳基-二氢呋喃-2(3h)-酮)-3-基，c1-14烷基-二氢呋喃-2(3h)-酮)-3-基，四氢-2h-吡喃-2-酮-3-基，芳基-四氢-2h-吡喃-2-酮-3-基，c1-14烷基-四氢-2h-吡喃-2-酮-3-基，或l-p(＝o)(or11)(or12)；所有其它基团如本文所述的任何实施方式中所定义。在一些或任意实施方式中，式i或iii化合物中，r3为nh2，ch2nh2或咪唑基；x为nh；且r2为(cr4r5)m(cr6r7)nc(＝o)or8，(cr4r5)m(cr6r7)noc(＝o)r8，芳基[c(＝o)or4]r，二芳基[c(＝o)or4]r，芳基[oc(＝o)r4]r，二芳基[-oc(＝o)or4]r，芳基-oc(＝o)nr4r5，二芳基-oc(＝o)nr4r5，二氢呋喃-2(3h)-酮)-3-基，芳基-二氢呋喃-2(3h)-酮)-3-基，c1-14烷基-二氢呋喃-2(3h)-酮)-3-基，四氢-2h-吡喃-2-酮-3-基，芳基-四氢-2h-吡喃-2-酮-3-基，c1-14烷基-四氢-2h-吡喃-2-酮-3-基，或l-p(＝o)(or11)(or12)；所有其它基团如本文所述的任何实施方式中所定义。在一些或任意实施方式中，式i或iii化合物中，r3为nh2，ch2nh2或咪唑基；x为nh；且r2为(cr4r5)m(cr6r7)nc(＝o)or8，(cr4r5)m(cr6r7)noc(＝o)r8，芳基[c(＝o)or4]r，二芳基[c(＝o)or4]r，芳基[oc(＝o)r4]r，二芳基[-oc(＝o)or4]r，芳基-oc(＝o)nr4r5，二芳基-oc(＝o)nr4r5，二氢呋喃-2(3h)-酮)-3-基，芳基-二氢呋喃-2(3h)-酮)-3-基，c1-14烷基-二氢呋喃-2(3h)-酮)-3-基，四氢-2h-吡喃-2-酮-3-基，芳基-四氢-2h-吡喃-2-酮-3-基，c1-14烷基-四氢-2h-吡喃-2-酮-3-基，或l-p(＝o)(or11)(or12)；其中，c(＝o)or8中的r8和各c(＝o)or4中的r4独立为c1-14烷基或c3-6环烷基；或者r6和r8与它们所连接的原子一起形成包含至少一个o原子的4至6元饱和杂环，所述杂环任选地包含另外的杂原子，所述杂原子选自n，o，和s，其余原子为c；其中各cr4r5和各cr6r7中的r4，r5，r6，和r7独立为氢或c1-14烷基；其中各芳基另外任选地被1，2，或3个基团取代，所述基团独立选自c1-12烷基和卤原子；所有其它基团如本文所述的任何实施方式中所定义。
在一些或任意实施方式中，式i化合物中，r3为nh2，ch2nh2或咪唑基；x为n(c1-6烷基)；且r2为芳基[c(＝o)or4]r，二芳基[c(＝o)or4]r，芳基[oc(＝o)r4]r，二芳基[-oc(＝o)or4]r，芳基-oc(＝o)nr4r5，二芳基-oc(＝o)nr4r5，(cr4r5)m(cr6r7)nc(＝o)or8，(cr4r5)m(cr6r7)noc(＝o)r8，(cr4r5)m[n(c1-6烷基)o]c(＝o)or8，二氢呋喃-2(3h)-酮)-3-基，芳基-二氢呋喃-2(3h)-酮)-3-基，c1-14烷基-二氢呋喃-2(3h)-酮)-3-基，四氢-2h-吡喃-2-酮-3-基，芳基-四氢-2h-吡喃-2-酮-3-基，c1-14烷基-四氢-2h-吡喃-2-酮-3-基，或l-p(＝o)(or11)(or12)；所有其它基团如本文所述的任何实施方式中所定义。在一些或任意实施方式中，式i化合物中，r3为nh2，ch2nh2或咪唑基；x为n(c1-6烷基)；且r2为(cr4r5)m(cr6r7)nc(＝o)or8，(cr4r5)m(cr6r7)noc(＝o)r8，芳基[c(＝o)or4]r，二芳基[c(＝o)or4]r，芳基[oc(＝o)r4]r，二芳基[-oc(＝o)or4]r，芳基-oc(＝o)nr4r5，二芳基-oc(＝o)nr4r5，二氢呋喃-2(3h)-酮)-3-基，芳基-二氢呋喃-2(3h)-酮)-3-基，c1-14烷基-二氢呋喃-2(3h)-酮)-3-基，四氢-2h-吡喃-2-酮-3-基，芳基-四氢-2h-吡喃-2-酮-3-基，c1-14烷基-四氢-2h-吡喃-2-酮-3-基，或l-p(＝o)(or11)(or12)；所有其它基团如本文所述的任何实施方式中所定义。在一些或任意实施方式中，式i化合物中，r3为nh2，ch2nh2或咪唑基；x为n(c1-6烷基)；且r2为(cr4r5)m(cr6r7)nc(＝o)or8，(cr4r5)m(cr6r7)noc(＝o)r8，芳基[c(＝o)or4]r，二芳基[c(＝o)or4]r，芳基[oc(＝o)r4]r，二芳基[-oc(＝o)or4]r，芳基-oc(＝o)nr4r5，二芳基-oc(＝o)nr4r5，二氢呋喃-2(3h)-酮)-3-基，芳基-二氢呋喃-2(3h)-酮)-3-基，c1-14烷基-二氢呋喃-2(3h)-酮)-3-基，四氢-2h-吡喃-2-酮-3-基，芳基-四氢-2h-吡喃-2-酮-3-基，c1-14烷基-四氢-2h-吡喃-2-酮-3-基，或l-p(＝o)(or11)(or12)；其中c(＝o)or8中的r8和各c(＝o)or4中的r4独立为c1-14烷基或c3-6环烷基；或者r6和r8与它们所连接的原子一起形成包含至少一个o原子的4至6元饱和杂环，所述杂环任选地包含另外的杂原子，所述杂原子选自n，o，和s，其余原子为c；其中各cr4r5和各cr6r7中的r4，r5，r6，和r7独立为氢或c1-14烷基；其中各芳基另外任选地被1，2，或3个基团取代，所述基团独立选自c1-12烷基和卤原子；所有其它基团如本文所述的任何实施方式中所定。
在一些或任意实施方式中，式i化合物中，r3为nh2，ch2nh2或咪唑基；x为nhc(＝o)ch(ch2ch2nh2)nh(其中后面的nh连接于c(＝o)r2)；且r2为芳基[c(＝o)or4]r，二芳基[c(＝o)or4]r，芳基[oc(＝o)r4]r，二芳基[-oc(＝o)or4]r，芳基-oc(＝o)nr4r5，二芳基-oc(＝o)nr4r5，(cr4r5)m(cr6r7)nc(＝o)or8，(cr4r5)m(cr6r7)noc(＝o)r8，(cr4r5)m[n(c1-6烷基)o]c(＝o)or8，二氢呋喃-2(3h)-酮)-3-基，芳基-二氢呋喃-2(3h)-酮)-3-基，c1-14烷基-二氢呋喃-2(3h)-酮)-3-基，四氢-2h-吡喃-2-酮-3-基，芳基-四氢-2h-吡喃-2-酮-3-基，c1-14烷基-四氢-2h-吡喃-2-酮-3-基，或l-p(＝o)(or11)(or12)；所有其它基团如本文所述的任何实施方式中所定义。在一些或任意实施方式中，式i化合物中，r3为nh2，ch2nh2或咪唑基；x为nhc(＝o)ch(ch2ch2nh2)nh(其中后面的nh连接于c(＝o)r2)；且r2为(cr4r5)m(cr6r7)nc(＝o)or8，(cr4r5)m(cr6r7)noc(＝o)r8，芳基[c(＝o)or4]r，二芳基[c(＝o)or4]r，芳基[oc(＝o)r4]r，二芳基[-oc(＝o)or4]r，芳基-oc(＝o)nr4r5，二芳基-oc(＝o)nr4r5，二氢呋喃-2(3h)-酮)-3-基，芳基-二氢呋喃-2(3h)-酮)-3-基，c1-14烷基-二氢呋喃-2(3h)-酮)-3-基，四氢-2h-吡喃-2-酮-3-基，芳基-四氢-2h-吡喃-2-酮-3-基，c1-14烷基-四氢-2h-吡喃-2-酮-3-基，或l-p(＝o)(or11)(or12)；所有其它基团如本文所述的任何实施方式中所定义。在一些或任意实施方式中，式i化合物中，r3为nh2，ch2nh2或咪唑基；x为nhc(＝o)ch(ch2ch2nh2)nh(其中后面的nh连接于c(＝o)r2)；且r2为(cr4r5)m(cr6r7)nc(＝o)or8，(cr4r5)m(cr6r7)noc(＝o)r8，芳基[c(＝o)or4]r，二芳基[c(＝o)or4]r，芳基[oc(＝o)r4]r，二芳基[-oc(＝o)or4]r，芳基-oc(＝o)nr4r5，二芳基-oc(＝o)nr4r5，二氢呋喃-2(3h)-酮)-3-基，芳基-二氢呋喃-2(3h)-酮)-3-基，c1-14烷基-二氢呋喃-2(3h)-酮)-3-基，四氢-2h-吡喃-2-酮-3-基，芳基-四氢-2h-吡喃-2-酮-3-基，c1-14烷基-四氢-2h-吡喃-2-酮-3-基，或l-p(＝o)(or11)(or12)；其中c(＝o)or8中的r8和各c(＝o)or4中的r4独立为c1-14烷基或c3-6环烷基；或者r6和r8与它们所连接的原子一起形成包含至少一个o原子的4至6元饱和杂环，所述杂环任选地包含另外的杂原子，所述杂原子选自n，o，和s，其余原子为c；其中各cr4r5和各cr6r7中的r4，r5，r6，和r7独立为氢或c1-14烷基；其中各芳基另外任选地被1，2，或3个基团取代，所述基团独立选自c1-12烷基和卤原子；所有其它基团如本文所述的任何实施方式中所定义。
在一些或任意实施方式中，式i化合物中，
a)x为o；r3为nh2，ch2nh2或咪唑基；且r2为c1-14烷基，芳基，芳基烷基，二芳基，二芳基烷基，杂芳基，二氢呋喃-2(3h)-酮)-3-基，芳基-二氢呋喃-2(3h)-酮)-3-基，c1-14烷基-二氢呋喃-2(3h)-酮)-3-基，四氢-2h-吡喃-2-酮-3-基，芳基-四氢-2h-吡喃-2-酮-3-基，c1-14烷基-四氢-2h-吡喃-2-酮-3-基，或l-p(＝o)(or11)(or12)；或者
b)x为-nhc(＝o)ch(ch2ch2nh2)o-(其中后面的o连接于-c(＝o)r2)；r3为nh2，ch2nh2或咪唑基；且r2为c1-14烷基，芳基，芳基烷基，二芳基，二芳基烷基，杂芳基，或l-p(＝o)(or11)(or12)；或者
c)x为nh；r3为nh2，ch2nh2或咪唑基；且r2为(cr4r5)m(cr6r7)nc(＝o)or8，(cr4r5)m(cr6r7)noc(＝o)r8，芳基[c(＝o)or4]r，二芳基[c(＝o)or4]r，芳基[oc(＝o)r4]r，二芳基[-oc(＝o)or4]r，芳基-oc(＝o)nr4r5，二芳基-oc(＝o)nr4r5，二氢呋喃-2(3h)-酮)-3-基，芳基-二氢呋喃-2(3h)-酮)-3-基，c1-14烷基-二氢呋喃-2(3h)-酮)-3-基，四氢-2h-吡喃-2-酮-3-基，芳基-四氢-2h-吡喃-2-酮-3-基，c1-14烷基-四氢-2h-吡喃-2-酮-3-基，或l-p(＝o)(or11)(or12)；或者
d)x为n且r3为nh或n(c1-6烷基)且r3和x一起包含nhch2ch2n或n(c1-6烷基)ch2ch2n；r2为(cr4r5)m(cr6r7)nc(＝o)or8，或(cr4r5)m(cr6r7)noc(＝o)r8；所有其它基团如本文所述的任何实施方式中所定义。
在一些或任意实施方式中，式i，ii，iii或iv化合物中，r2为l-p(＝o)(or11)(or12)；所有其它基团如本文所述的任何实施方式中所定义。在一些或任意实施方式中，式i，ii，iii，iv或v化合物中，r2为l-p(＝o)(or11)(or12)；l选自cr4＝cr6-(cr9r10)o，(cr4r5)m-cr6＝cr10，cf2，(cr4r5)m，o(cr4r5)m，nh(cr4r5)m，n(c1-6烷基)(cr4r5)m，(cr4r5)mo，(cr4r5)mnh，(cr4r5)mn(c1-6烷基)，(cr4r5)mcf2和cf2(cr6r7)n，其中l中的m和n独立为1或2；所有其它基团如本文所述的任何实施方式中所定义。在一些或任意实施方式中，式i，ii，iii，iv或v化合物中，r2为l-p(＝o)(or11)(or12)；l选自cf2，(cr4r5)m，o(cr4r5)m(cr6r7)n，nh(cr4r5)m，n(c1-6烷基)(cr4r5)m，(cr4r5)m(cr6r7)no，(cr4r5)mnh，(cr4r5)mn(c1-6烷基)，(cr4r5)mcf2和cf2(cr6r7)n，其中l中的m和n独立为1或2；所有其它基团如本文所述的任何实施方式中所定义。在一些或任意实施方式中，式i，ii，iii，iv或v化合物中，r2为l-p(＝o)(or11)(or12)；l选自cf2，(cr4r5)m，o(cr4r5)m(cr6r7)n，nh(cr4r5)m，n(c1-6烷基)(cr4r5)m，(cr4r5)m(cr6r7)no，(cr4r5)mnh，(cr4r5)mn(c1-6烷基)，(cr4r5)mcf2和cf2(cr6r7)n，其中l中的m和n独立为1或2；r4，r5，r6，和r7独立选自氢，c1-14烷基，和卤原子，或者r4和r5与它们所连接的碳一起形成c3-6环亚烷基；或者r6和r7与它们所连接的碳一起形成c3-6环亚烷基；所有其它基团如本文所述的任何实施方式中所定义。在一些或任意实施方式中，式i，ii，iii或iv化合物中，r2为l-p(＝o)(or11)(or12)；r11和r12独立为h，c1-14烷基，c3-6环烷基，芳基，或芳基烷基；或者r11和r12与它们所连接的两个氧原子一起形成5至7元饱和杂环，其中2，3，或4个另外的原子为c，其任选地被一个或两个基团取代，所述基团独立选自c1-6烷基和芳基；所有其它基团如本文所述的任何实施方式中所定义。在一些或任意实施方式中，式i，ii，iii或iv化合物中，r11和r12独立为h或c1-14烷基；或者r11和r12与它们所连接的两个氧原子一起形成5至7元饱和杂环，其中2，3，或4个另外的原子为c，其任选地被一个或两个基团取代，所述基团独立选自c1-6烷基和芳基；所有其它基团如本文所述的任何实施方式中所定义。
在一些或任意实施方式中，式i，ii，iii，iv或v化合物中，r4至r7，r9和r10独立为h，nh2，卤原子，nh(c1-6烷基)，nh(oc1-6烷基)，c1-14烷基，c3-6环烷基，芳基，芳基烷基，二芳基，二芳基烷基，或杂芳基烷基；且r8为h，nh(c1-6烷基)，nh(oc1-6烷基)，c1-14烷基，c3-6环烷基，芳基，芳基烷基，二芳基，二芳基烷基，或杂芳基烷基；r4和r5与它们所连接的氮原子一起形成5至7元饱和或不饱和杂环，该杂环任选地包含另外的杂原子，所述杂原子独立选自n和s，其余原子为c；i)r4和r5，ii)r6和r7，iii)r4和r6，iv)r9和r10中的任意一组与它们所连接的原子一起形成c3-6环亚烷基；
r4和r5，r6和r7，r4和r6，r9和r10中的任意一组与它们所连接的碳原子一起形成5至7元饱和或不饱和杂环，该杂环包含至少一个o原子，或包含一个o原子和另外的杂原子，所述杂原子独立选自n和s，其余原子为c；或者r6和r8与它们所连接的原子一起形成包含至少一个o原子的4至6元饱和杂环，所述杂环任选地包含另外的杂原子，所述杂原子选自n，o，和s，其余原子为c；且r11和r12独立为h，n(c1-6烷基)，c1-14烷基，c3-6环烷基，芳基，芳基烷基，二芳基，二芳基烷基，或杂芳基烷基；或者r11和r12与它们所连接的两个氧原子一起形成5至7元饱和杂环，其中2，3，或4个另外的原子为c，其任选地被一个或两个基团取代，所述基团独立选自c1-6烷基和芳基；或者i)r4和r11与ii)r6和r12中的任意一组或两组与它们所连接的原子一起形成5至7元饱和杂环，所述杂环含有一个o原子和一个p原子，其余原子为c；所有其它基团如本文所述的任何实施方式中所定义。
在一些或任意实施方式中，式i根据式ii
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。
在一些或任意实施方式中，式i化合物根据式ii，其中
r1为ch2ch(ch3)2或ch2ph；
r2为c1-14烷基，c1-13烷基cf2-，c3-12环烷基，芳基，芳基cf2-，芳基烷基，二芳基，芳基cf2-，二芳基烷基，杂芳基，芳基[c(＝o)or4]r，二芳基[c(＝o)or4]r，芳基[oc(＝o)r4]r，二芳基[oc(＝o)r4]r，芳基-oc(＝o)nr4r5，二芳基-oc(＝o)nr4r5，杂芳基烷基，(cr4r5)m(cr6r7)nc(＝o)or8，(cr4r5)m(cr6r7)noc(＝o)r8，二氢呋喃-2(3h)-酮)-3–基，芳基-二氢呋喃-2(3h)-酮)-3-基，c1-14烷基–二氢呋喃-2(3h)-酮)-3-基，四氢-2h-吡喃-2-酮-3-基，芳基-四氢-2h-吡喃-2-酮-3-基，c1-14烷基-四氢-2h-吡喃-2-酮-3-基，或l-p(＝o)(or11)(or12)；l选自o，nh，n(c1-6烷基)，c1-6亚烷基，(cr4r5)m(cr6r7)n(cr9r10)o，cr4＝cr6-(cr9r10)o，(cr4r5)m-cr6＝cr10，o(cr4r5)m(cr6r7)n(cr9r10)o，nh(cr4r5)m(cr6r7)n(cr9r10)o，n(c1-6烷基)(cr4r5)m(cr6r7)n(cr9r10)o，(cr4r5)m(cr6r7)n(cr9r10)oo，(cr4r5)m(cr6r7)n(cr9r10)onh，和(cr4r5)m(cr6r7)n(cr9r10)on(c1-6烷基)；并且
r4至r7，r9和r10独立为h，nh2，卤原子，nh(c1-6烷基)，nh(oc1-6烷基)，c1-14烷基，c3-6环烷基，芳基，芳基烷基，二芳基，二芳基烷基，或杂芳基烷基；并且
r8为h，nh(c1-6烷基)，nh(oc1-6烷基)，c1-14烷基，c3-6环烷基，芳基，芳基烷基，二芳基，二芳基烷基，或杂芳基烷基；或者r4至r10中的任意两者与它们所连接的原子一起形成4至7元饱和或不饱和杂环，所述杂环包含至少一个o原子，或包含一个o原子和另外的杂原子，所述杂原子独立选自n和s，其余原子为c；或者i)r4和r5，ii)r6和r7，iii)r4和r6，iv)r9和r10，v)r6和r10，与vi)r4和r9中的任意一组与它们所连接的原子一起形成c3-6环亚烷基；或者r4至r10中的任意两者与它们所连接的原子一起形成5至7元饱和或不饱和杂环，该环任选地包含另外的杂原子，所述杂原子选自n，o，和s，其余原子为c；或者r6和r8与它们所连接的原子一起形成包含至少一个o原子的4至6元饱和杂环，所述杂环任选地包含另外的杂原子，所述杂原子选自n，o，和s，其余原子为c；并且r11和r12独立为h，n(c1-6烷基)，c1-14烷基，c3-6环烷基，芳基，芳基烷基，二芳基，二芳基烷基，或杂芳基烷基；或者r11和r12与它们所连接的两个o原子一起形成5至7元饱和杂环，其中2，3，或4个另外的原子为c，其任选地被c1-6烷基取代；或者i)r4和r11、与ii)r6和r12中的任意一组或两组与它们所连接的原子一起形成5至7元饱和杂环，所述杂环含有一个o原子和一个p原子，其余原子为c，其任选地被一个或两个基团取代，所述基团独立选自c1-6烷基和芳基；其中r为1或2；并且其中m，n，o，和p独立选自0，1，和2，当l为(cr4r5)m(cr6r7)n(cr9r10)o时，m+n+o≥1；并且
r3为nh2，ch2nh2或咪唑基；附带规定当r3为ch2nh2时，r2不为5-甲基庚基。
在一些或任意实施方式中，式i化合物中，r3为ch2nh2，且[a]，[b]和[c]均为nh；所有其它基团如本文所述的任何实施方式中所定义。
在一些或任意实施方式中，式i或ii化合物中，x为o且r2选自：被1、2或3个卤原子取代的烷基；任选地被1，2，3，或4个基团取代的二芳基，所述基团独立选自羟基和卤原子；任选地被1，2，3，或4个基团取代的芳基杂芳基，所述基团独立选自羟基和卤原子；任选地被1，2，3，或4个基团取代的杂芳基芳基，所述基团独立选自羟基和卤原子；二芳基烷基，其中各芳基独立任选地被1，2，3，或4个基团取代，所述基团独立选自羟基和卤原子，且其中烷基任选地被1或2个卤原子取代；(cr4r5)m(cr6r7)nc(＝o)or8或(cr4r5)m(cr6r7)noc(＝o)r8，其中m和n各为1，r4，r5，r6，和r7独立为氢，甲基，或卤原子且r8为h，c1-14烷基，c3-6环烷基，芳基，或芳基烷基；或c3-6环烷基；二氢呋喃-2(3h)-酮)-3-基；芳基-二氢呋喃-2(3h)-酮)-3-基；c1-14烷基-二氢呋喃-2(3h)-酮)-3-基；四氢-2h-吡喃-2-酮-3-基；芳基-四氢-2h-吡喃-2-酮-3-基；和c1-14烷基-四氢-2h-吡喃-2-酮-3-基；所有其它基团如本文所述的任何实施方式中所定义。
在一些或任意实施方式中，式i或ii化合物中，x为o且r2选自如下结构：
所有其它基团如本文所述的任何实施方式中所定义。
在一些或任意实施方式中，式i化合物根据式iii
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。
在一些或任意实施方式中，式iii化合物中，
r1为ch2ch(ch3)2或ch2ph；
r2为芳基[c(＝o)or4]r，二芳基[c(＝o)or4]r，芳基[oc(＝o)r4]r，二芳基[oc(＝o)r4]r，芳基-oc(＝o)nr4r5，二芳基-oc(＝o)nr4r5，(cr4r5)m(cr6r7)nc(＝o)or8，(cr4r5)m(cr6r7)noc(＝o)r8，二氢呋喃-2(3h)-酮)-3-基，芳基-二氢呋喃-2(3h)-酮)-3-基，c1-14烷基-二氢呋喃-2(3h)-酮)-3-基，四氢-2h-吡喃-2-酮-3-基，芳基-四氢-2h-吡喃-2-酮-3-基，或c1-14烷基-四氢-2h-吡喃-2-酮-3-基；r4至r7独立为h，nh2，卤原子，nh(c1-6烷基)，nh(oc1-6烷基)，c1-14烷基，c3-6环烷基，芳基，芳基烷基，二芳基，二芳基烷基，或杂芳基烷基；并且r8为h，nh(c1-6烷基)，nh(oc1-6烷基)，c1-14烷基，c3-6环烷基，芳基，芳基烷基，二芳基，二芳基烷基，或杂芳基烷基；或者r4至r8中的任意两者与它们所连接的原子一起形成4至7元饱和或不饱和杂环，所述杂环包含至少一个o原子，或包含一个o原子和另外的杂原子，所述杂原子独立选自n和s，其余原子为c；或者i)r4和r5，ii)r6和r7，与iii)r4和r6中的任一组与它们所连接的原子一起形成c3-6环亚烷基；或者r4至r8中的任意两者与它们所连接的原子一起形成5至7元饱和或不饱和杂环，该环任选地包含另外的杂原子，所述杂原子选自n，o，和s，其余原子为c；或者r6和r8与它们所连接的原子一起形成包含至少一个o原子的4至6元饱和杂环，所述杂环任选地包含另外的杂原子，所述杂原子选自n，o，和s，其余原子为c；其中r为1或2；其中m，n，和p独立选自0至2；并且
r3为nh2，ch2nh2或咪唑基。
在一些或任意实施方式中，式i或iii化合物中，x为nh且r2选自芳基[c(＝o)or4]r；二芳基[c(＝o)or4]r；芳基[oc(＝o)r4]r；二芳基[oc(＝o)r4]r；(cr4r5)m(cr6r7)nc(＝o)or8或(cr4r5)m(cr6r7)noc(＝o)r8，其中m和n各为1，r4，r5，r6，和r7独立选自氢，甲基，或卤原子，且r8为c1-14烷基或c3-6环烷基；二氢呋喃-2(3h)-酮)-3-基；芳基-二氢呋喃-2(3h)-酮)-3-基；c1-14烷基-二氢呋喃-2(3h)-酮)-3-基；四氢-2h-吡喃-2-酮-3-基；芳基-四氢-2h-吡喃-2-酮-3-基；和c1-14烷基-四氢-2h-吡喃-2-酮-3-基；其中r为1或2，且各芳基独立另外任选地被1或2个基团取代，所述基团独立选自卤原子和羟基；所有其它基团如本文所述的任何实施方式中所定义。
在一些或任意实施方式中，式i或iii化合物中，x为nh且r2选自如下结构：
所有其它基团如本文所述的任何方面和/或实施方式中所定义。
在一些或任意实施方式中，式i化合物根据式iv
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。
在一些或任意实施方式中，式iv化合物中，
r1为ch2ch(ch3)2或ch2ph；
r2为芳基[c(＝o)or4]r，二芳基[c(＝o)or4]r，芳基[oc(＝o)r4]r，二芳基[oc(＝o)r4]r，芳基-oc(＝o)nr4r5，二芳基-oc(＝o)nr4r5，(cr4r5)m(cr6r7)nc(＝o)or8，或(cr4r5)m(cr6r7)noc(＝o)r8，二氢呋喃-2(3h)-酮)-3-基，芳基-二氢呋喃-2(3h)-酮)-3-基，c1-14烷基-二氢呋喃-2(3h)-酮)-3-基，四氢-2h-吡喃-2-酮-3-基，芳基-四氢-2h-吡喃-2-酮-3-基，或c1-14烷基-四氢-2h-吡喃-2-酮-3-基；r4至r7独立为h，卤原子，nh2，nh(c1-6烷基)，nh(oc1-6烷基)，c1-14烷基，c3-6环烷基，芳基，芳基烷基，二芳基，二芳基烷基，或杂芳基烷基；并且r8为h，nh(c1-6烷基)，nh(oc1-6烷基)，c1-14烷基，c3-6环烷基，芳基，芳基烷基，二芳基，二芳基烷基，或杂芳基烷基；或者r4至r8中的任意两者与它们所连接的原子一起形成4至7元饱和或不饱和杂环，所述杂环包含至少一个o原子，或包含一个o原子和另外的杂原子，所述杂原子独立选自n和s，其余原子为c；或者i)r4和r5，ii)r6和r7，与iii)r4和r6中的任一组与它们所连接的原子一起形成c3-6环亚烷基；或者r4至r8中的任意两者与它们所连接的原子一起形成5至7元饱和或不饱和杂环，该环任选地包含另外的杂原子，所述杂原子选自n，o，和s，其余原子为c；或者r6和r8与它们所连接的原子一起形成包含至少一个o原子的4至6元饱和杂环，所述杂环任选地包含另外的杂原子，所述杂原子选自n，o，和s，其余原子为c；其中r为1或2；其中m，n，和p独立选自0至2；并且
r3为nh2，ch2nh2或咪唑基。
在一些或任意实施方式中，式i或iv化合物中，x为-nhc(＝o)ch(ch2ch2nh2)o-且r2选自如下结构：
所有其它基团如本文所述的任何方面和/或实施方式中所定义。
在一些或任意实施方式中，式i化合物根据式v
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。
在一些或任意实施方式中，式i或iv化合物中，
r1为ch2ch(ch3)2或ch2ph；
x为nh，n(c1-6烷基)，或o，且r3为nh2，ch2nh2或咪唑基；或者
x为n或n(c1-6烷基)且r3为nh且r3和x一起包含基团nhch2ch2n或n(c1-6烷基)ch2ch2n；
l选自o，nh，n(c1-6烷基)，c1-6亚烷基，(cr4r5)m(cr6r7)n(cr9r10)o，cr4＝cr6-(cr9r10)o，(cr4r5)m-cr6＝cr10，o(cr4r5)m(cr6r7)n(cr9r10)o，nh(cr4r5)m(cr6r7)n(cr9r10)o，n(c1-6烷基)(cr4r5)m(cr6r7)n(cr9r10)o，(cr4r5)m(cr6r7)n(cr9r10)oo，(cr4r5)m(cr6r7)n(cr9r10)onh，和(cr4r5)m(cr6r7)n(cr9r10)on(c1-6烷基)；
r4至r7，r9和r10独立为h，nh2，卤原子，nh(c1-6烷基)，nh(oc1-6烷基)，c1-14烷基，c3-6环烷基，芳基，芳基烷基，二芳基，二芳基烷基，或杂芳基烷基；或者
r4至r7，r9和r10中的任意两者与它们所连接的原子一起形成4至7元饱和或不饱和杂环，所述杂环包含至少一个o原子，或包含一个o原子和另外的杂原子，所述杂原子独立选自n和s，其余原子为c；或者i)r4和r5，ii)r6和r7，iii)r4和r6，iv)r9和r10，v)r6和r10，vi)r4和r9中的任意一组与它们所连接的c原子一起形成c3-6环亚烷基；或者r4至r7，r9和r10中的任意两者与它们所连接的原子一起形成5至7元饱和或不饱和杂环，该环任选地包含另外的杂原子，所述杂原子选自n，o，和s，其余原子为c；或者r6和r10与它们所连接的原子一起形成包含至少一个o原子的4至6元饱和杂环，所述杂环任选地包含另外的杂原子，所述杂原子选自n，o，和s，其余原子为c；并且
r11和r12独立为h，n(c1-6烷基)，c1-14烷基，c3-6环烷基，芳基，芳基烷基，二芳基，二芳基烷基，或杂芳基烷基；或者
r11和r12与它们所连接的两个o原子一起形成5至7元饱和杂环，其中2，3，或4个另外的原子为c，该c任选地被c1-6烷基取代；或者
i)r4和r11、与ii)r6和r12中的任意一组或两组与它们所连接的原子一起形成5至7元饱和杂环，所述杂环含有一个o原子和一个p原子，其余原子为c；
其中m，n，o，和p独立选自0，1，和2，当l为(cr4r5)m(cr6r7)n(cr9r10)o时，m+n+o≥1；并且
r3为nh2，ch2nh2或咪唑基。
在一些或任意实施方式中，式v化合物中，l选自cr4＝cr6-(cr9r10)o，(cr4r5)m-cr6＝cr10，cf2，(cr4r5)m，o(cr4r5)m，nh(cr4r5)m，n(c1-6烷基)(cr4r5)m，(cr4r5)mo，(cr4r5)mnh，(cr4r5)mn(c1-6烷基)，(cr4r5)mcf2和cf2(cr6r7)n，其中l中的m和n独立为1或2。
在一些或任意实施方式中，式i或v化合物中，(r12o)(r11o)p(＝o)-l-c(＝o)-选自如下结构：
所有其它基团如本文所述的任何方面和/或实施方式中所定义。
在一些或任意实施方式中，式i，ii，iii，iv或v化合物中，r2为(cr4r5)m(cr6r7)nc(＝o)or8或(cr4r5)m(cr6r7)noc(＝o)r8，m为0，n为1，且r6和r8与它们所连接的原子一起形成包含至少一个o原子的4至6元饱和杂环，所述杂环任选地包含另外的杂原子，所述杂原子选自n，o，和s，其余原子为c；所有其它基团如本文所述的任何方面和/或实施方式中所定义。在一些或任意实施方式中，式i，ii，iii或iv化合物中，r2为二氢呋喃-2(3h)-酮)-3-基，芳基-二氢呋喃-2(3h)-酮)-3-基，c1-14烷基-二氢呋喃-2(3h)-酮)-3-基，四氢-2h-吡喃-2-酮-3-基，芳基-四氢-2h-吡喃-2-酮-3-基，或c1-14烷基-四氢-2h-吡喃-2-酮-3-基；所有其它基团如本文所述的任何方面和/或实施方式中所定义。
在一些或任意实施方式中，式i，ii，iii，iv或v化合物中，i)r4和r5，ii)r6和r7，iii)r4和r6，与iv)r9和r10中的任一组与它们所连接的原子一起形成c3-6环亚烷基；所有其它基团如本文所述的任何方面和/或实施方式中所定义。
在一些或任意实施方式中，式i化合物中，[a]，[b]和[c]各为nh；所有其它基团如本文所述的任何方面和/或实施方式中所定义。
在一些或任意实施方式中，式i，ii，iii，iv或v化合物，或如本文所述的任何实施方式所定义的化合物中，r3为ch2nh2，且p为1；所有其它基团如本文所述的任何方面和/或实施方式中所定义。
在一些或任意实施方式中，化合物根据实施例1-39和41-55中的任一个，其中化合物是tfa或hcl盐或者化合物不是tfa或hcl盐；或药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。在一些或任意实施方式中，式i化合物根据实施例1-18，21-27，30-39，41-43，45，和48-55中的任一个，其中化合物是tfa或hcl盐或者化合物不是tfa或hcl盐；或药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。
在一些或任意实施方式中，式i，ii，iii，iv或v化合物，或如本文所述的任何实施方式所定义的化合物，在哺乳动物血液中的半衰期为约1小时以上且小于约36小时。
在一些或任意实施方式中，式i，ii，iii，iv或v化合物，或如本文所述的任何实施方式所定义的化合物，在哺乳动物血液中的半衰期为至少约1小时但小于或等于约12小时。
在一些或任意实施方式中，式i，ii，iii，iv或v化合物，或如本文所述的任何实施方式所定义的化合物，由细菌菌落形成单位数，或由存活哺乳动物数量确定，在根除或防止病原体绿脓假单胞菌的生长方面，在相同的剂量下，具有比多粘菌素b至少高3倍的效力。
在一些或任意实施方式中，式i，ii，iii，iv或v化合物，或如本文所述的任何实施方式所定义的化合物，具有比多粘菌素b至少高7倍的效力。
在一些或任意实施方式中，式i，ii，iii，iv或v化合物，或如本文所述的任何实施方式所定义的化合物，其中绿脓假单胞菌感染为肺部感染或肺炎。
在一些或任意实施方式中，提供用于治疗哺乳动物微生物感染或细菌感染的方法，包括对所述哺乳动物施用治疗有效量的式i，ii，iii，iv或v化合物，或如本文所述的任何实施方式所定义的化合物。在一些或任意实施方式中，提供用于治疗哺乳动物微生物感染或细菌感染的方法，包括对所述哺乳动物施用治疗有效量的式i，ii，iii，iv或v化合物，或如本文所述的任何实施方式所定义的化合物，其中，所述化合物以药物组合物(包括气溶胶)形式通过口服，肠胃外，经皮，局部，直肠或鼻内施用于哺乳动物。在一些或任意实施方式中，所述方法中，所述微生物感染是革兰氏阴性，革兰氏阳性或分枝杆菌感染。在一些或任意实施方式中，所述方法中，所述微生物感染是由选自绿脓假单胞菌，鲍曼不动杆菌，大肠杆菌或肺炎克雷伯菌中的微生物引起的，包括抗多粘菌素b或粘菌素感染。在一些或任意实施方式中，所述方法中，所述感染是皮肤，软组织，呼吸系统，骨骼或眼睛感染。在一些或任意实施方式中，所述方法中，微生物或细菌感染的治疗时间为14天或更长时间，并且在治疗期间没有表现出哺乳动物的表观肾毒性。
在一些或任意实施方式中，提供药物组合物，其包含治疗有效量的式i，ii，iii，iv，或如本文所述的任何实施方式所定义的化合物；和药学上可接受的载体。
在一些或任意实施方式中，为下式中间体(intermediate)
其中pg为氮保护基团，例如boc；且r1和r2如发明内容或本文所述的任何实施方式所定义。
在一些或任意实施方式中，为下式中间体
其中pg为氮保护基团，例如boc；且r1和r2如发明内容或本文所述的任何实施方式所定义。
在一些或任意实施方式中，为下式中间体
其中pg为氮保护基团，例如boc；且r1和r2如发明内容或本文所述的任何实施方式所定义。
通用合成路线
本发明的化合物可以根据以下讨论的一种或多种路线来制备。某些多粘菌素和粘菌素起始原料的一般合成已在文献中描述。例如，o'dowd等人在tetrahedronlett.2007,vol.48,pp.2003-2005描述了boc保护的多粘菌素九肽的制备。另外的保护的多粘菌素b九肽和粘菌素九肽衍生物可以如okimura等人在chem.pharm.bull.2007,vol.55,pp.1724-1730所述制备。同样，参考文献tetrahedronlett.2007,vol.48,pp.2003-2005中描述的一般肽酰化化学可以用于引入本发明的侧链r2基团以获得本发明的新颖化合物。
该路线仅作为说明，因为可以使用其多种具体的变体来使用常规的砌块和常规的保护-去保护方法(例如boc-，cbz和硅保护化学)来获取特定化合物(例如上文在优选实施方式中所述)。关键中间体的合成已在其他地方进行了描述。
因而，式ii化合物的示例性通用合成如路线1所示。中间体1(对于r1为ch2ph)按参考文献tetrahedronlett.2007,vol.48,pp.2003-2005中(其中的化合物4，pmbn-boc4)所述制备。中间体1(对于r1为chme2)可以例如按照pctwo2015/0031602中所述准备。
路线1.式ii化合物的通用合成，其中p为1。
a)(s)-2-酰氧基-4-((叔丁氧基羰基)氨基)丁酸[其中，酰基为r2c(＝o)]，偶联剂(hatu，hbtu，dic，edc，cdi等)，碱(diea，tea等)，一种或几种非质子极性溶剂(dmf，mp，mecn等)；b)hx(x＝oc(＝o)cf3，oc(＝o)h，cl等)，任选的清除剂(tes，水，苯甲醚，乙二硫醇等)，一种或多种溶剂(dcm，dce，二氧六环，methf，等)。
其它氨基酸砌块，例如(s)-2-酰氧基-4-((叔丁氧基羰基)氨基)丁酸，可以用各自的酰氯结构r2c(＝o)cl对商用(s)-2-羟基-4-((叔丁氧基羰基)氨基)丁酸进行酰化容易地制备。任选地，除了使用叔丁氧基羰基(boc)保护基团，例如，使用苄氧羰基(cbz)基团，然后加上cbz-去保护步骤(例如，使用h2/pd/c，或hbr-acoh试剂)。可以使用各种其它保护基团，如专著greene'sprotectivegroupsinorganic合成,2007,wiley中所描述。
式iii化合物的示例性通用合成如路线2所示。中间体1(对于r1为ch2ph)以及该顺序中的前两步得到中间体3在参考文献tetrahedronlett.2007，vol.48,pp.2003-2005中描述。
路线2.式iii化合物的通用合成，其中p为1。
a)fmoc-dab(boc)-opfp，dmf；或fmoc-dab(boc)-oh，偶联剂(hatu，hbtu，dic，edc，cdi等)，碱(diea，tea等)，一种或多种非质子极性溶剂(dmf，mp，mecn等)；b)哌啶；c)r2c(o)oh，偶联剂(hatu，hbtu，dic，edc，cdi等)，碱(diea，tea等)，一种或多种非质子极性溶剂(dmf，nmp，mecn等)；d)hx(x＝ococf3，cl等)，任选的清除剂(tes，水，苯甲醚，乙二硫醇等)，一种或多种溶剂(dcm，dce，二氧六环，methf等)。
式iv化合物的示例性通用合成如路线3所示。又，中间体1(对于r1为ch2ph)和该顺序中的前两步得到中间体3在参考文献tetrahedronlett.2007,vol.48，pp.2003-2005中描述。
路线3.式iv化合物的通用合成，其中p为1。
a)fmoc-dab(boc)-opfp，dmf；或fmoc-dab(boc)-oh，偶联剂(hatu，hbtu，dic，edc，cdi等)，碱(diea，tea等)，一种或多种非质子极性溶剂(dmf，mp，mecn等)；b)哌啶；c)(s)-2-酰氧基-4-((叔丁氧基羰基)氨基)丁酸[其中酰基为r2c(＝o)]，偶联剂(hatu，hbtu，dic，edc，cdi等)，碱(diea，tea等)，一种或多种非质子极性溶剂(dmf，nmp，mecn等)；d)hx(x＝ococf3，cl等)，任选的清除剂(tes，水，苯甲醚，乙二硫醇等)，一种或多种溶剂(dcm，dce，二氧六环，methf等)。
路线4.式v化合物的通用合成，其中p为1。
a)(r12o)(r11o)p(＝o)-l-cooh，偶联剂(hatu，hbtu，tbtudic，edc，cdi等)，碱(diea，tea等)，一种或多种非质子极性溶剂(dmf，mp，mecn等)；b)hx(x＝ococf3，cl等)，任选的清除剂(tes，水，苯甲醚，乙二硫醇等)，一种或多种溶剂(dcm，dce，二氧六环，methf等)；c)nai，lii，mgi2，mgbr2，bu4n+i-等)，一种或多种溶剂(丙酮，二氧六环，thf、methf等)。
为制备另外的含有咪唑基基团r3的式i-v化合物，上述示例性路线1-4中的二氨基丁酸fmoc-dab(boc)-oh试剂简单替换为保护的咪唑基氨基酸衍生物，例如fmoc-his(boc)-oh，合成如上所述。
本发明范围内的其它化合物可以含有各种其它氨基酸代替式i-v中的氨基酸，但该其它氨基酸与式i-v中的氨基酸密切相关，如下式vi的结构(路线5)。它们借由多粘菌素和相关环肽的固相合成的标准方法通过核心环肽的合成容易地制备，例如，由sharma等在j.peptideres.1999，vol.53,pp.501-506中所报道；devisser等在j.peptideres.2003，vol.61,pp.298-306中所报道；或magee等在j.med.chem.2013，vol.56,p.5079中所报道。
路线5.类似于式i-v的化合物、且包含任选地代替式i-v化合物中的氨基酸的式vi化合物的通用合成。
a)连续的标准氨基酸偶联和去保护步骤，需要时重复：i)20％哌啶溶于dmf；ii)fmoc-保护的氨基酸试剂，偶联剂(hatu，hbtu，tbtudic，edc，cdi等)，碱(diea，tea等)，一种或多种非质子极性溶剂(dmf，mp，mecn等)；iii)20％哌啶溶于dmf；b)r2cooh，偶联剂(hatu，hbtu，dic，edc，cdi等)，碱(diea，tea等)，一种或多种非质子极性溶剂(dmf，nmp，mecn等)；c)连续的步骤：i)2％水合肼溶于dmf；ii)单甲氧基三苯甲基氯，diea；iii)tfa/tis/dcm3:5:92(v/v/v)；d)ich2cn，diea，nmp；e)hx(x＝ococf3，cl等)，任选的清除剂(tes，水，苯甲醚，乙二硫醇等)，一种或多种溶剂(dcm，dce，二氧六环，methf等)；e)hx(x＝ococf3，cl等)，任选的清除剂(tes，水，苯甲醚，乙二硫醇等)，一种或多种溶剂(dcm，dce，二氧六环，methf等)。
这些公开方法的下述常规变化允许本领域技术人员可以并入任何氨基酸代替式iv化合物中所示的相应氨基酸，如用于式vi化合物的路线5所示(其中任选的aa1至aa6代表任何(s)或(r)-氨基酸，包括用酸可裂解保护基(pg)例如boc或trt基团在任选的nh2、脒胍基处保护的氨基酸；并且其中氨基酸aa1至aa6的数量可以变化，例如，取决于数字s、t和w，其独立地选自0、1或2；并且其中r是可以并入氨基酸中的任何取代基，例如h、h2nc1-12烷基、h2nc(＝nh)c1-12烷基、hn＝ch-nhc1-12烷基、hn＝c(c1-12烷基)-hc1-12烷基、h2nc(＝nh)nhc1-12烷基、c1-12烷基、c3-7环烷基、芳基、杂芳基等；并且其中dde为n-(1-(4,4-二甲基-2,6-二氧环亚己基)乙基保护基等胺保护基)。
因此，路线5的第一个中间体是如devisser等人在j.peptideres.2003,vol.61,pp.298-306中所述制备，并且其余的合成同样地进行，只是该方法的微小变化，由肽合成技术人员容易地进行。任选地，氨基酸苏氨酸和二氨基丁酸可以独立地被其它通常已知的氨基酸代替，例如丝氨酸，氨基丁酸，二氨基丙酸，组氨酸等。同样地，天然的l-氨基酸可被d-氨基酸或合成上可用的氨基酸所代替，包括用β-氨基酸、γ-氨基酸等代替α-氨基酸。式vi化合物的一个说明性结构同样在路线5中举例说明。所得的式vi化合物含有基团r2(其后一个基团如对式i-v化合物的r2所定义)在本发明的范围内。这样的化合物同样可以提供强于多粘菌素b和粘菌素的益处，例如大大增强的抗菌活性和功效，包括抗多粘菌素b或粘菌素抗性细菌的活性和/或具有极大降低的毒性，例如肾毒性，同时可比于或优于某些式i-v化合物。
在此描述的具体化合物的另外合成由下述实施例的各种合成路线说明。
实施例
在以下实施例中描述本文描述的实施方式，其旨在说明而不是限制本发明的范围。其中使用了合成领域普通技术人员所熟知的常见缩写。mr表示1hmr光谱(δ，ppm)，其在d2o溶液中进行分析，除非另有说明。lcms是指液相色谱质谱分析。提供了用于阳离子化方法的质谱数据(m/z)。除非另有说明，色谱法是指硅胶色谱法。tlc表示薄层色谱，ptlc表示制备薄层色谱。hplc是指使用c18相色谱柱进行反相高效液相色谱，用0.1％tfa在水-mecn溶液(对于tfa盐)或水-mecn梯度(对于hcl盐)的梯度洗脱。dcm表示二氯甲烷，tea表示三乙胺，tes表示et3sih，tfa表示cf3cooh，pfp表示五氟苯基，hatu为1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1h-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸盐，hbtu是2-(1h-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐，dic是二异丙基碳二亚胺，cdi是羰基二咪唑，diea是二异丙基乙胺，dmf是二甲基甲酰胺，nmp是n-甲基吡啶，dce是二氯乙烷，thf是四氢呋喃，fmoc是芴基甲氧基羰基氯，edc是1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺，dab是二氨基丁酸，boc是叔丁氧基羰基，trt是三苯甲基。使用其它试剂缩写，如在常见的合成文献中所发现，包括美国化学学会(americanchemicalsociety)缩写列表，例如在journaloforganicchemistry中发现的。除非另有说明，否则所有试剂均来自商业来源，或由现有文献中描述的常规方法制备。标准程序如酰胺偶联和脱保护方法在整个实验方案中是可互换和适用的。
参考实施例1
实施例1化合物的合成：
中间体1a.在约-5℃将tea(0.6ml)加至中间体1(0.34g；r1＝ch2ph，如参考文献tetrahedronlett.2007,vol.48,pp.2003-2005所述制备)和dmf的混合物中，然后加入((s)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-1-氧代-1-(五氟苯氧基)丁-2-基辛酸酯(0.136g)，所得混合物升温至室温并搅拌过夜。将混合物用etoac/盐水处理，并用etoac萃取(3x)，将溶液减压蒸馏。残留物用ptlc纯化，其中用10％meoh/dcm洗脱，得到中间体1a。
中间体1b.将中间体1a(58mg)和10％pd/c(19mg)的meoh(3ml)溶液的混合物氢化6h。将混合物过滤并减压蒸除溶剂，得到粗品，直接用于后面的步骤。ms(m/z)：796(m+2h)。
实施例1的参考化合物.将中间体1b(0.34g)加至具有tes(0.68ml)的tfa/水(v/v9：1，6.8ml)中，混合物室温搅拌20min。减压除去易挥发物，所得粗品用水稀释并过夜冻干。残留物用制备hplc纯化，得到产品(tfa盐).ms(m/z)：596.0(m+2h)。
实施例2
实施例2化合物的合成：
实施例2化合物.实施例2化合物(tfa盐)从中间体1(r1＝ch2ph)开始根据实施例1化合物的合成步骤制备，不同之处在于，使用(s)-五氟苯基2-(2-([1,1'-联苯]-4-基)乙酰氧基)-4-(((苄氧基)羰基)氨基)丁酸酯代替((s)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-1-氧代-1-(五氟苯氧基)丁-2-基辛酸酯。ms(m/z)：1258.6(m+h)。
实施例3
实施例3化合物的合成：
实施例3化合物.实施例3化合物(tfa盐)从中间体1(r1＝ch2ph)开始根据实施例1化合物的合成步骤制备，不同之处在于，使用(s)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-1-氧代-1-(全氟苯氧基)丁-2-基[1,1'-联苯]-4-羧酸酯代替((s)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-1-氧代-1-(五氟苯氧基)丁-2-基辛酸酯。ms(m/z)：1244.5(m+h)。
实施例4
实施例4化合物的合成：
实施例4化合物.实施例4化合物(tfa盐)从中间体1(r1＝ch2ph)开始按类似于实施例1的步骤制备，使用(s)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-1-氧代-1-(五氟苯氧基)丁-2-基3-((四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-[1,1'-联苯基]-4-羧酸酯代替((s)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-1-氧代-1-(五氟苯氧基)丁-2-基辛酸酯。
实施例5
实施例5化合物的合成：
实施例5化合物.实施例5化合物(tfa盐)从中间体1(r1＝ch2ph)开始按类似于实施例3的步骤制备，使用(s)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-1-氧代-1-(五氟苯氧基)丁-2-基2-(3-氯苯基)异烟酸酯代替(s)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-1-氧代-1-(五氟苯氧基)丁-2-基[1,1'-联苯]-4-羧酸酯。
实施例6
实施例6化合物的合成：
实施例6化合物.实施例6化合物(tfa盐)从中间体1(r1＝ch2ph)制备，如实施例1所述，使用(2s)-五氟苯基-(2-([1,1'-联苯]-4-基)-2-氟乙酰氧基)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)丁酸酯代替((s)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-1-氧代-1-(五氟苯氧基)丁-2-基辛酸酯。
实施例7
实施例7化合物的合成：
中间体7a.在50ml烧瓶中在ar保护下装入中间体1(681.8mg，r1＝ch2ph)，(r)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)丁酸(176.2mg)，hatu(209.1mg)，diea(71.1mg)，无水dcm(5ml)和干燥mecn(5ml)。将混合物在室温搅拌2h。减压除去易挥发物，残留物溶于dcm，用水、5％nacl洗涤，无水na2so4干燥，过滤，减压浓缩，得到粗中间体7a，其为白色固体。
中间体7(与中间体3相同).在100ml烧瓶中在h2保护下装入中间体7a(626.8mg)，10％pd/c(300mg)，0.1mhcl水溶液(1.1ml)和meoh(50ml)。混合物在室温氢化(1torr)4h，然后通过硅藻土过滤并用meoh洗涤，并减压蒸馏，得到粗品，用hplc纯化，得到中间体7，其为白色固体。
中间体7b.在10ml烧瓶中在ar保护下装入中间体7(40.1mg)，4-丁氧基-4-氧代丁酸(5.35mg)，hatu(11.7mg)，diea(3.98mg)，无水dcm(1ml)和干燥mecn(1ml)。混合物在室温搅拌3h。减压除去易挥发物，残留物溶于ea，用盐水洗涤，用无水na2so4干燥，过滤、减压浓缩，得到中间体7b，其为白色固体。
实施例7化合物.实施例7化合物(tfa盐)类似地从中间体7b开始如实施例1化合物的制备中的最后一步所述制备。类白色固体。nmr：7.26(dd，j13.6，6.0hz，3h)，7.16(d，j8.4hz，2h)，4.48(dd，j10.4，3.6hz，ih)，4.36-4.41(m，3h)，4.09-4.24(m，8h)，3.99-4.03(m，2h)，3.21(dd，j14.0，7.6hz，ih)，2.98(t，j9.6hz，11h)，2.72(d，j30.0hz，2h)，2.65(dd，j16.0，4.0hz，4h)，2.12(dd，j18.0，10.8hz，6h)，1.94(d，j24.8hz，3h)，1.80(d，j27.2hz，3h)，1.50(t，j8.4hz，ih)，1.21-1.39(m，4h)，1.09(t，j6.0hz，6h)，0.76-0.81(m，4h)，0.66(d，j6.0hz，3h)，0.59(d，j6.0hz，3h).ms(m/z)：1219.5(m+h)。
实施例8
实施例8化合物的合成：
中间体8a.中间体8a如上述中间体7b的制备而制备，不同之处在于，使用4-丁氧基-3,3-二甲基-4-氧代丁酸代替4-丁氧基-4-氧代丁酸。
实施例8化合物.实施例8化合物(tfa盐)从中间体8a开始如实施例7化合物的制备中的最后一步所述制备，不同之处在于，使用中间体8a代替中间体7b。nmr：7.21-7.12(m，3h)；7.06(d，j8hz，2h)；4.38(t，j8hz，1h)；4.25-4.33(m，3h)；4.13-4.00(m，7h)；3.91(t，j6hz,2h)；3.52-3.44(m，1h)；3.15-3.12(m，2h)；3.00-2.80(m，10h)；2.67-2.41(m，6h)；2.04-1.73(m，13h)；1.44-1.39(m，2h)；1.30-1.08(m，6h)；1.03-0.99(m，9h)；0.70(t，j8hz，3h)；0.58(d，j8hz，3h)；0.514(d，j8hz，3h).ms(m/z)：1247.6(m+h)。
实施例9
实施例9化合物的合成：
中间体9a.the中间体9a如上述中间体7b的制备而制备，不同之处在于，使用4-丁氧基-3-甲基-4-氧代丁酸代替4-丁氧基-4-氧代丁酸。
实施例9化合物.实施例9化合物(tfa盐)从中间体9a开始如实施例7化合物的制备中的最后一步所述制备，使用中间体9a代替中间体7b。nmr：7.21-7.14(m，3h)；7.06(d，j8.0hz，2h)；4.38(t，j8.0hz,lh)；4.33-4.26(m，3h)；4.15-4.00(m,7h)；3.95-3.89(m，2h)；3.25-3.10(m，2h)；2.94-2.84(m，10h)；2.75-2.31(m，7h)；2.06-1.65(m，13h)；1.44-1.39(m，2h)；1.12-1.42(m，5h)；1.02-0.99(m，7h)；0.72-0.68(m,3h)；0.56(d，j8.0hz，3h)；0.49(d，j8.0hz，3h).ms(m/z)：1233.6(m+h)。
实施例10
实施例10化合物的合成：
实施例10化合物.实施例10化合物(tfa盐)类似地从中间体7开始如对实施例7化合物所述制备，不同之处在于，使用4-(仲丁氧基)-3-甲基-4-氧代丁酸代替4-丁氧基-4-氧代丁酸。
实施例11
实施例11化合物的合成：
实施例11化合物.实施例11化合物(tfa盐)类似地从中间体7开始如对实施例7所述制备，不同之处在于，使用4-(仲丁氧基)-3,3-二甲基-4-氧代丁酸代替4-丁氧基-4-氧代丁酸。
实施例12
实施例12化合物的合成：
(3-(苄氧基)-3-氧代)丙基2,2-二甲基丁酸酯.搅拌下在0℃将2,2-二甲基丁酰氯(592mg)逐滴加至苄基3-羟基丙酸酯(720mg)和tea(1.1ml)的dcm(10ml)溶液的混合物中。混合物室温过夜搅拌，过滤，滤液减压蒸馏。残留物用硅胶柱纯化(用0-30％正己烷-etoac梯度洗脱)得到产品。
3-(2,2-二甲基丁酰氧基)丙酸.(3-(苄氧基)-3-氧代)丙基2,2-二甲基丁酸酯(1.1g)和pd/c(0.6g，56％h20)的meoh(10ml)溶液的混合物在室温氢化(1torr)3h。混合物过滤，蒸除溶剂，得到粗品3-(2,2-二甲基丁酰氧基)丙酸，其直接用于下一步。
中间体12a.diea(0.148ml)和hatu(0.342mg)加至3-(2,2-二甲基丁酰氧基)丙酸(169mg)的dcm(25ml)溶液混合物中。混合物室温搅拌30min。然后加入中间体7(0.62g)，混合物过夜搅拌然后减压蒸馏。残留物用hplc纯化，得到中间体12a。
实施例12化合物.中间体12a(160mg)和tes(0.2ml)的tfa/h2o(3.0ml/0.4ml)溶液的混合物室温搅拌3h。混合物蒸馏，残留物用hplc纯化，得到实施例12化合物(tfa盐)。mr：7.22-7.14(m，3h)；7.06(d，j8.0hz，2h)；4.40-4.29(m，4h)；4.15(t，j4.0hz，3h)；4.11-4.00(m,6h)；3.15-3.10(m,lh)；2.94-2.88(m，10h)；2.68-2.54(m，3h)；2.50(t，j6.0hz，2h)；2.04-1.68(m，14h)；1.35-1.22(m，5h)；1.01(t，j6.0hz，5h)；0.92(s，6h)；0.58(t，j6.0hz，6h)；0.49(d，j8.0hz，3h).ms(m/z)：1233.6(m+h)。
实施例13
实施例13化合物的合成：
实施例13化合物.实施例13化合物(tfa盐)从中间体7开始如对实施例7化合物所述制备，不同之处在于，使用3-((2-甲基丁酰基)氧基)丁酸代替4-丁氧基-4-氧代丁酸。
实施例14
实施例14化合物的合成：
实施例14化合物.实施例14化合物(tfa盐)化合物从中间体7开始如对实施例7化合物所述制备，不同之处在于，使用3-甲基-3-((2-甲基丁酰基)氧基)丁酸代替4-丁氧基-4-氧代丁酸。
实施例15
实施例15化合物的合成：
实施例15化合物.实施例15化合物(tfa盐)从中间体7开始如对实施例7化合物所述制备，不同之处在于，使用3-(丁酰氧基)丁酸代替4-丁氧基-4-氧代丁酸。
实施例16
实施例16化合物的合成：
实施例16化合物.实施例16化合物(tfa盐)类似地根据与实施例1的步骤相似的步骤从中间体1开始制备，使用(7r，10s)-16,16-二甲基-3,8,14-三氧代-10-((五氟苯氧基)羰基)-1-苯基-2,15-二氧杂-4,9,13-三氮杂十七烷-7-基辛酸酯代替((s)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-1-氧代-1-(五氟苯氧基)丁-2-基辛酸酯。ms(m/z)：646(m+2h)。
实施例17
实施例17化合物的合成：
4-苯基-2,6-二氟苯甲酰氯.向室温下搅拌的4-苯基-2,6-二氟苯甲酸(840mg)和(cocl)2(2ml)的dcm(2ml)溶液的混合物加入dmf(1滴)。混合物室温搅拌2h，减压蒸馏，得到粗品4-苯基-2,6-二氟苯甲酰氯。
(s)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-((3,5-二氟-[1,1'-联苯]-4-羰基)氧基)丁酸.上述4-苯基-2,6-二氟苯甲酰氯(1.0g)，(s)-4-(叔丁氧基羰基氨基)-2-羟基丁酸(548mg)和tea(lml)的dcm/acn(5ml/5ml)溶液的混合物室温搅拌过夜。减压除去易挥发物，产品用hplc纯化，得到(s)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-((3,5-二氟-[1,1'-联苯]-4-羰基)氧基)丁酸。
中间体17a.the中间体17a如上述中间体7b的制备而制备，不同之处在于，使用(s)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-((3,5-二氟-[1,1'-联苯]-4-羰基)氧基)丁酸代替4-丁氧基-4-氧代丁酸。实施例17化合物.实施例17化合物(tfa盐)如对实施例7化合物的制备中的最后一步所述制备，不同之处在于，使用中间体17a代替7b。nmr：7.64(d，j5.6mhz，2h)；7.41-7.56(m，3h)；7.36(d，j5.6mhz，2h)；7.22-7.27(m，3h)；7.10-7.12(d，j6.8mz，2h)；5.40-5.41(dd，j5.2，1.2mz，1h)；4.40-4.45(m，1h)；4.31-4.36(m，2h)；4.15-4.19(m，2h)；3.96-4.11(m，7h)；3.10-3.15(m，1h)；2.83-2.99(m，11h)；2.54-2.67(m，2h)；1.99-2.03(m，6h)；1.68-1.97(m，6h)；1.21-1.29(m，2h)；1.02(dd，j13.2，6.0mz，6h)；0.61-0.64(m，1h)；0.56-0.59(m，3h)；0.49-0.52(m，3h).ms(m/z)：1280.5(m+h)。
实施例18
实施例18化合物的合成：
4-氧代-4-(戊-2-基氧基)丁酸.戊-2-醇(1.0g)，二氢呋喃-2,5-二酮(1.0g)和dmap(0.244g)的py(10ml)溶液在约80℃搅拌18h。减压除去易挥发物，残留物溶于水/etoac(10ml/20ml)，分离etoac层。水层用etoac(2x20ml)萃取。合并的有机相用1nhcl(4x8ml)洗涤、干燥(硫酸钠)。减压除去溶剂，得到粗品，其直接用于下一步。
中间体18a.diea(0.247ml)和hatu(0.57g)加至4-氧代-4-(戊-2-基氧基)丁酸(0.282g)的dcm(25ml)溶液中。混合物室温搅拌30min，然后加入中间体7(1.1g)，混合物搅拌过夜，减压蒸除易挥发物，残留物用hplc纯化，得到中间体18a，其为白色固体。ms(m/z)：1733.4(m+h)。
实施例18化合物.中间体18a(255mg)和tes(0.12ml)的tfa/h2o溶液的混合物(2.5ml/0.25ml)室温搅拌4h，减压蒸馏，残留物用hplc纯化，得到实施例18化合物(tfa盐)，其为类白色固体。nmr：7.26-7.19(m，3h)，7.10(d，j8.0hz，2h)，4.76-4.74(m，1h)，4.37-4.32(m，4h)，4.19-4.04(m，8h)；3.58-3.49(m，lh)，3.18-3.16(m，1h)，3.00-2.92(m，10h)，2.71-2.48(m，7h)，2.10-1.70(m，13h)，1.41-1.26(m，5h)，1.18-1.11(m，2h),1.06-1.10(m，7h)，0.71(t，j8.0hz，3h)，0.61(d，j4.0hz，3h)，0.54(d，j4hz，3h).ms(m/z)：1233.5(m+h)。
实施例19
实施例19化合物的合成：
苄基(2-甲基戊-2-基)琥珀酸酯.在0℃将4-氯-4-氧代丁酸苄酯(3.5g)的chcl3(20ml)溶液加至2-甲基戊-2-醇(1.57g)和na5p3o10(1.98g)的chcl3(40ml)溶液的混合物中。混合物回流搅拌12h。混合物用盐水(40ml)洗涤，用dcm(2x15ml)萃取，用(硫酸钠)干燥。减压除去溶剂，残留物用ptlc纯化，得到2g苄基(2-甲基戊-2-基)琥珀酸酯。
4-((2-甲基戊-2-基)氧基)-4-氧代丁酸.苄基(2-甲基戊-2-基)琥珀酸酯(2.0g)和湿pd/c(0.8g；56％h2o)的meoh(20ml)溶液的混合物氢化(1torr)6h。混合物过滤，滤液蒸馏，得到粗品，其直接用于下一步。
中间体19a.the中间体19a如上述中间体18a的制备而制备，不同之处在于，使用4-(2-甲基戊-2-基氧基)-4-氧代丁酸代替4-氧代-4-(戊-2-基氧基)丁酸。
实施例19化合物.实施例19化合物(tfa盐)从中间体19a开始如实施例18化合物的制备中的最后一步所述制备。类白色固体。nmr：7.21-7.14(m，3h)，7.06(d，j8.0hz，2h)，5.35(br.s，1h)，4.41-3.95(m，11h)，3.26(m，1h)，2.90-2.84(m，10h)，2.68-2.42(m，7h)，2.11-1.61(m，13h)，1.28-1.22(m，5h)，1.01-0.95(m，2h)，0.68(br.s，1h)，0.57(d，j8.0hz，3h)，0.49(d，j4.0hz，3h).ms(m/z)：1163.6(m+h)。
实施例20
实施例20化合物的合成：
中间体20a.中间体20a如上述中间体18a的制备而制备，不同之处在于，使用3-羟基丙酸代替4-氧代-4-(戊-2-基氧基)丁酸。
实施例20化合物.实施例20化合物(tfa盐)从中间体20a开始如对实施例18化合物的制备中的最后一步所述制备。类白色固体。mr：7.21-7.12(m，3h)，7.06(d，j4.0hz，2h)，5.37-5.32(m，1h)，4.40-4.27(m，4h)，4.17-4.01(m，8h)，3.66(t，j6.0hz，1h)，3.29-3.09(m，1h)，2.91-2.88(m，10h)，2.66-2.58(m，3h)，2.36(t，j6.0hz，1h)，2.04-1.61(m，14h)，1.30-1.22(m，3h)，1.00(t，j4.0hz，4h)，0.57(t，j8hz，3.0h)，0.50(d，j8.0hz，3h).ms(m/z)：1117.6(m-h2o+h)。
实施例21
实施例21化合物的合成：
中间体21a.中间体21a如上述中间体18a的制备而制备，不同之处在于，使用4-(环己基氧基)-4-氧代丁酸代替4-氧代-4-(戊-2-基氧基)丁酸。
实施例21化合物.实施例21化合物(tfa盐)从中间体21a开始如实施例18化合物的制备中的最后一步所述制备。类白色固体。mr：7.37-7.18(m，3h)，7.09(d，j8hz，2h)，4.59-4.57(m，2h)，4.44-4.33(m，5h)，4.17-4.05(m，8h)，3.19-3.15(m，2h)，2.95-2.91(m，11h)，2.71-2.48(m，8h)，2.06-1.51(m，20h)，1.34-1.09(m，10h)，1.04(t，j6hz，5h)，0.67(d，j4hz，2h)，0.61(d，j4hz，3h)，0.53(d，j4hz，3h).ms(m/z)：1245.6(m+h)。
实施例22
实施例22化合物的合成：
(3-(苄氧基)-3-氧代)丙基2,2-二甲基戊酸酯.草酰氯(2.8ml)在0℃逐滴加至2,2-二甲基戊酸(2.6ml)的dcm(5ml)溶液中，接着加入催化量dmf(2滴)。混合物室温搅拌1.5h，减压浓缩。其溶于dcm(5ml)，在0℃将溶液在搅拌下逐滴加至苄基-3-羟基丙酸酯(2.6g)和et3n(5.1ml)的dcm(5ml)溶液中。混合物室温搅拌4h，然后用盐水(10ml)洗涤，用dcm(2x15ml)萃取。有机相干燥(硫酸钠)并减压浓缩。残留物用硅胶色谱柱纯化(梯度洗脱0-30％etoac/石油醚)，得到产品。
3-((2,2-二甲基戊酰基)氧基)丙酸.(3-(苄氧基)-3-氧代)丙基2,2-二甲基戊酸酯(4.1g)和湿pd/c(1.2g；56％h2o)的meoh(40ml)溶液的混合物氢化(1torr)15h。混合物过滤并减压蒸馏得到产品。
中间体22a.中间体22a如上述中间体18a的制备而制备，不同之处在于，使用3-(2,2-二甲基戊酰氧基)丙酸代替4-氧代-4-(戊-2-基氧基)丁酸。
实施例22化合物.实施例22化合物(tfa盐)从中间体22a开始如实施例18化合物的制备中的最后一步所述制备。类白色固体。mr：7.25-7.18(m，3h)；7.09(d，j8.0hz，2h)；4.44-4.19(m，5h)；4.17-4.05(m，10h)；3.17-3.15(m，2h)；3.08-2.91(m，11h)；2.71-2.52(m，5h)；2.06-1.76(m，16h)；1.33-1.25(m，7h)；1.06-1.02(m，7h)；0.96(s，6h)；0.70-0.66(t，j8.0hz，4h)；0.60(d，j4.0hz，3h)；0.53(d，j4.0hz，3h).ms(m/z)：1247.6(m+na)。
实施例23
实施例23化合物的合成：
实施例23化合物.实施例23化合物(tfa盐)类似地从中间体7开始如对实施例18化合物所述制备，不同之处在于，使用2-氧代-4-苯基四氢呋喃-3-羧酸代替4-丁氧基-4-氧代丁酸。类白色固体。mr：7.37-7.18(m，8h)，7.07(d，j8.0hz，2h)，4.43-4.37(m，2h)，4.36-3.93(m，12h)，3.23-3.12(m，1h)，3.19-2.81(m，10h)，2.78-2.58(m，2h)，2.06-1.51(m，12h)，1.36-1.09(m，3h)，1.04(t，j6.0hz，4h)，0.96-0.92(d，j4.0hz，1h)，0.61(d，j4.0hz，4h)，0.54(d，j4.0hz，3h).ms(m/z)：1251.5(m+h)。
实施例24
实施例24化合物的合成：
实施例24化合物.实施例24化合物(tfa盐)类似地从中间体7开始如对实施例18化合物所述制备，不同之处在于，使用4-((戊-2-基氧基)羰基)苯甲酸代替4-丁氧基-4-氧代丁酸。nmr：7.79-7.26(d，j8.0hz，2h)，7.23-7.21(d，j8.0hz，2h)，7.20-7.10(m，4h)，7.09-7.08(m，2h)，5.07-4.99(m，1h)，4.60-4.55(m，1h)，4.44-4.39(m，1h)，4.37-4.30(m，2h)，4.28-4.22(m，1h)，4.06-4.01(m，7h)，3.21-3.09(m，1h)，3.03-2.85(m，12h)，2.75-2.56(m，2h)，2.10-1.95(m，9h)，1.89-1.41(m，6h)，1.40-0.84(m，12h)，0.84-0.45(m，11h).ms(m/z)：1281.6(m+h)。
实施例25
实施例25化合物的合成：
实施例25化合物.实施例25化合物(tfa盐)类似地从中间体7开始如对实施例18化合物所述制备，不同之处在于，使用4-((2-甲基戊酰基)氧基)苯甲酸代替4-丁氧基-4-氧代丁酸。nmr：7.89-7.85(m，2h)，7.23-7.18(m，3h)，7.18-7.08(m，4h)，4.59-4.52(m，1h)，4.43-4.38(m，1h)，4.38-4.4.32(m，2h)，4.18-4.301(m，7h)，3.32-3.12(m，1h)，3.08-2.86(m，11h)，2.78-2.58(m，3h)，2.21-1.62(m，13h)，1.62-1.57(m，1h)，1.48-1.40(m，1h)，1.39-1.20(m，4h)，1.18-1.10(d，j8.0hz，3h)，1.10-0.98(m，5h)，0.81-0.77(m，3h)，0.77-0.58(m，4h)，0.58-0.51(m，3h).ms(m/z)：1281.6(m+h)。
实施例26
实施例26化合物的合成：
中间体26a.将diea(0.21ml)和hatu(456mg)加至(2s)-4-(((苄氧基)羰基)氨基)-2-(4-氧代-4-(戊-2-基氧基)丁酰胺基)丁酸(460mg)的dcm(20ml)溶液中。混合物室温搅拌30min。然后加入中间体7(0.83g)，混合物搅拌过夜。减压除去易挥发物，残留物用hplc纯化，得到中间体26a。
中间体26b.将中间体26a的meoh(15ml)溶液在湿pd/c(130mg，56％)的存在下氢化(1torr)2h。混合物过滤并减压除去易挥发物，得到中间体26b(tfa盐)。
实施例26化合物.实施例26化合物(tfa盐)从中间体26b开始如实施例18化合物的制备中的最后一步所述制备。类白色固体。mr：7.28-7.08(m，3h)，7.13-7.08(m，2h)，4.48-4.17(m，6h)，4.17-4.01(m，7h)，3.20-3.09(m，1h)，3.09-2.81(m，13h)，2.74-2.58(m，2h)，2.58-2.40(m，5h)，2.17-1.60(m，14h)，1.48-1.00(m，16h)，0.74-0.68(t，j8.0hz，3h)，0.68-0.51(m，6h).ms(m/z)：1334.7(m+h)。
实施例27
实施例27化合物的合成：
实施例27化合物.实施例27化合物(tfa盐)类似地从中间体7开始如对实施例18化合物所述制备，不同之处在于，使用4-(己-2-基氧基)-4-氧代丁酸代替4-丁氧基-4-氧代丁酸，使用4-(己-2-基氧基)-4-氧代丁酸代替4-氧代-4-(戊-2-基氧基)丁酸，来制备对应的中间体27a。nmr：7.28-7.13(m，3h)，7.13-7.08(d，j8.0hz，2h)，4.78-4.70(m，1h)，4.43-4.39(m，1h)，4.39-4.32(m，3h)，4.20-4.01(m，7h)，3.22-3.12(m，1h)，3.02-2.88(m，11h)，2.74-2.43(m，6h)，2.16-1.68(m，13h)，1.43-1.18(m，4h)，1.18-1.01(m，13h)，0.73-0.53(m，10h).ms(m/z)：1247.6(m+h)。
实施例28
实施例28化合物的合成：
6-((2,2-二甲基丁酰基)氧基)己酸苄酯.在搅拌下将2,2-二甲基丁酰氯(1.5ml)逐滴加至苄基6-羟基己酸酯(2.3g)和tea(4.2ml)的dcm(20ml)溶液中，混合物室温搅拌6h，然后用盐水(3x10ml)洗涤并干燥(硫酸钠)。减压除去易挥发物，产品用硅胶柱色谱纯化(梯度：0-30％正己烷-etoac)。
6-((2,2-二甲基丁酰基)氧基)己酸.将6-((2,2-二甲基丁酰基)氧基)己酸苄酯(1.8g)和湿pd/c(0.6g；56％h2o)的meoh(15ml)溶液氢化(1torr)5h。混合物过滤、减压蒸馏，得到产品。
中间体28a.将diea(0.21ml)和hatu(446mg)加至3-((2,2-二甲基戊酰基)氧基)丙酸(242mg)的dcm(15ml)溶液中。混合物室温搅拌30min。然后加入中间体1(0.8g)，混合物搅拌过夜。减压除去易挥发物，残留物置于etoac(80ml)中，用0.2％hcl(3x30ml)、饱和nahco3(2x20ml)、盐水(20ml)洗涤，然后干燥(硫酸钠)。减压蒸除溶剂，得到粗品，其直接用于下一步。
实施例28化合物.将中间体28a(1.15g)和tes(0.2ml)的tfa/h2o(4.0ml/0.5ml)溶液的混合物室温搅拌1.5h。混合物减压蒸馏，残留物用hplc纯化，得到实施例28化合物(tfa盐)。nmr:7.25-7.16(m，3h)；7.09(d，j7.6hz，2h)；4.42(t，j8.0hz，1h)；4.34-4.31(m，2h)；4.17-4.03(m，8h)；3.96(t，j2.4hz，2h)；3.23-3.16(m，1h)；3.06-2.87(m，9h)；2.75-2.58(m，2h)；2.29-2.19(m，2h)；2.17-1.66(m，10h)；1.56-1.45(m，4h)；1.40(dd，j15.2，7.2hz，2h)；1.34-1.12(m，3h)；1.07(dd，j12.8，2.0hz，6h)；0.98(s，6)；0.69-0.67(m，lh)；0.62(dd，j13.6，6.4hz，6h)；0.56(d，j6.0hz，3h).ms(m/z)：1175.6(m+h)。
实施例29
实施例29化合物的合成：
中间体18.将diea(1.49ml)和hatu(0.91g)加至2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙酸(0.42g)的dcm(15ml)溶液混合物中，混合物室温搅拌30min。然后加入(s)-4-氨基-2(((苄氧基)羰基)氨基)丁酸苄酯(1.25g)，混合物搅拌过夜。减压除去易挥发物，残留物置于etoac(80ml)中，用0.2％hcl(3x20ml)、饱和nahco3(2x20ml)和盐水(20ml)洗涤。有机相干燥(硫酸钠)，减压蒸除溶剂，得到产品，其直接用于下一步。
中间体19.将lioh·h2o(0.093g)的h2o(6ml)溶液加至粗中间体18(0.85g)的thf(8ml)溶液中，混合物搅拌5h。然后将混合物过滤，减压除去易挥发物，得到产品，其直接用于下一步。
中间体29a.将diea(0.21ml)和hatu(0.46g)加至粗中间体19(0.49g)的dcm(25ml)溶液中，混合物搅拌30min。然后加入中间体1(1.5g)，混合物搅拌过夜。减压除去易挥发物，残留物置于etoac(80ml)中，用0.2％hcl(3x30ml)、饱和nahco3(2x20ml)、盐水(20ml)洗涤，然后干燥(硫酸钠)。减压蒸除溶剂，得到粗品，其直接用于下一步。
中间体29b.将粗中间体29a(3.5g)和湿pd/c(0.8g；56％h2o)的meoh(25ml)溶液的混合物氢化(1torr)16h。混合物过滤，减压蒸除溶剂，粗品用硅胶色谱纯化(梯度：0-20％meoh的dcm溶液)。
中间体29c.将diea(0.09ml)和hatu(0.19g)加至3-((2,2-二甲基丁酰基)氧基)丙酸(0.094g)的dcm(10ml)溶液中，混合物搅拌30min。然后加入中间体29b(0.404g)，混合物搅拌过夜。减压除去易挥发物，残留物置于etoac(30ml)中，用0.2％hcl(3x10ml)、饱和nahco3(2x10ml)、盐水(10ml)洗涤，然后干燥(硫酸钠)。减压蒸除溶剂，得到粗品，其直接用于下一步。
实施例29化合物.将4nhcl的二氧六环(3ml)溶液加至中间体29c(0.55g)的1,4-二氧六环(2ml)溶液中，混合物室温搅拌1.5h。加入乙醚(10ml)，将沉淀的粗品过滤、干燥，然后用hplc纯化，得到实施例29化合物(hcl盐)。mr：7.28-7.19(m，3h)；7.15(d，j7.6hz，2h)；4.45(t，j8.0hz，1h)；4.38-4.32(m，2h)；4.28-4.30(m，1h)；4.22-4.06(m，10h)；3.66(s，2h)；3.22-3.18(m，3h)；3.04-2.97(m，9h)；2.76-2.66(m，2h)；2.58-2.55(m，2h)；2.14-1.76(m，13h)；1.42-1.28(m，4h)；1.07(t，j6.0hz，6h)；0.98(s，6h)；0.64(t，j6.4hz，6h)；0.57(d，j4.4hz，3h).ms(m/z)：1290.6(m+h)。
实施例30
实施例30化合物的合成：
中间体30a.将diea(0.18ml)和hatu(0.39g)加至2-(二丁氧基磷酰)乙酸(0.26g；与kabachniketal.,zh.obsch.khimii,1971,vol.41,p.1426类似地制备)的dcm(15ml)溶液中，混合物搅拌30min。然后加入中间体7(0.77g)，混合物搅拌过夜。减压除去易挥发物，残留物置于etoac(60ml)中，用0.2％hcl(3x20ml)、饱和nahco3(2x15ml)、盐水(15ml)洗涤，然后干燥(硫酸钠)。减压蒸除溶剂，得到粗品，其直接用于下一步。
实施例30化合物.将4nhcl的1,4-二氧六环(4ml)溶液加至中间体30a(0.98g)的二氧六环(3ml)溶液中，混合物室温搅拌1.5h。加入乙醚(10ml)，将沉淀的粗品过滤、干燥，然后用hplc纯化，得到实施例30化合物(hcl盐)。mr:7.28-7.19(m，3h)；7.15(d，j6.8hz，2h)；4.64-4.36(m，4h)；4.23(d，j4.4hz，1h)；4.18-4.06(m，7h)；4.04-3.98(m，4h)；3.25-3.18(m，1h)；3.05-2.90(m，13h)；2.77-2.67(m，2h)；2.12-1.57(m，13h)；1.56-1.50(m，4h)；1.37-1.34(m，1h)；1.30-1.21(m，5h)；1.08(t，j7.6hz，6h)；0.78(t，j7.2hz，6h)；0.63(s，3h)；0.56(d，j4.0hz，3h).ms(m/z)：1297.6(m+h)。
实施例31
实施例31化合物的合成：
中间体24.将diea(0.3ml)和hatu(0.63g)加至((s)-1-((苄氧基)羰基)-4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-2-甲酸(0.6g)的dcm(20ml)溶液中，混合物搅拌30min。然后加入中间体1(1.5g)，混合物搅拌过夜。减压除去易挥发物，残留物置于etoac(60ml)中，用0.2％hcl(3x20ml)、饱和nahco3(2x15ml)、盐水(15ml)洗涤，然后干燥(硫酸钠)。减压蒸除溶剂，粗品用硅胶色谱纯化(梯度：0-12％meoh的dcm溶液)。
中间体25.将中间体24(1.5g)和湿pd/c(1.0g；56％h2o)的meoh(20ml)溶液的混合物氢化(1torr)4h。混合物过滤，减压蒸除溶剂，得到粗品，其直接用于下一步。
中间体31a.将diea(0.11ml)和hatu(0.23g)加至4-氧代-4-(戊-2-基氧基)丁酸(0.11g)的dcm(6ml)溶液中，混合物搅拌30min。然后加入中间体25(0.32g)，混合物搅拌过夜。减压除去易挥发物，加入dmf(3ml)，然后加入额外的diea(0.11ml)，混合物搅拌5h。然后加入etoac(60ml)，有机相用0.2％hcl(3x20ml)、饱和nahco3(20ml)、盐水(10ml)洗涤，然后干燥(硫酸钠)。减压蒸除溶剂，得到粗中间体31a，其直接用于下一步。
实施例31化合物.将4nhcl的1,4-二氧六环(4ml)溶液加至中间体31a(0.42g)的二氧六环(1ml)溶液中，混合物室温搅拌1h。加入乙醚(12ml)，沉淀的粗品过滤、干燥，然后用hplc纯化，得到实施例31化合物(hcl盐)。mr:7.29-7.17(m，3h)；7.12(d，j7.6hz，2h)；5.29(br，1h)；4.79-4.74(m，1h)；4.43(t，j8.0hz，1η)；4.37-4.32(m，2h)；4.24(d，j4.4hz，1η)；4.15-4.04(m，8h)；3.71(d，j13.2hz，1h)；3.44(t，j13.2hz，1h)；3.30-3.06(m，4h)；3.01-2.87(m，10h)；2.74-2.60(m，4h)；2.56-2.54(m，2h)；2.15-1.66(m，10h)；1.47-1.09(m，6h)；1.05(t，j6.4hz，9h)；0.72(t，j8.0hz，3h)；0.64(brs.，3h)；0.54(d，j6.4hz，3h).ms(m/z)：1245.6(m+h)。
实施例32
实施例32化合物的合成：
中间体32a.中间体32a如上述中间体31a的制备而制备，不同之处在于，使用3-(2,2-二甲基丁酰氧基)丙酸代替4-氧代-4-(戊-2-基氧基)丁酸。
实施例32化合物.实施例32化合物(hcl盐)从中间体32a开始如对实施例31化合物的制备中的最后一步所述制备。类白色固体。mr:7.25-7.16(m，3h)；7.11(d，j7.2hz，2h)；5.31(br，1h)；4.42(t，j8.0hz，1h)；4.36-4.33(m，2h)；4.27-4.20(m，3h)；4.14-4.03(m，8h)；3.72(d，j13.4hz，1h)；3.47(t，j12.8ηζ,ιη)；3.33(d，j12.4hz，1h)；3.25-3.04(m，3h)；3.01-2.63(m，14h)；2.09-1.69(m，10h)；1.40-1.20(m，4h)；1.10-1.06(m，1h)；1.03(dd，j6.0，4.0hz，5h)；0.96(s，6h)；0.62(t，j8.8hz，6h)；0.53(d，j5.2hz，3h).ms(m/z)：1245.6(m+h)。
实施例33
实施例33化合物的合成：
实施例33化合物.将实施例30化合物(75mg)和mgbr2(75mg)的mecn/nmp(3ml/1.5ml)溶液在75℃搅拌3h。混合物冷却至室温，浓缩，用hplc纯化，得到粗品。将其溶于1.2nhcl(2ml)，在室温保持15min，然后用hplc纯化，得到实施例33化合物(hcl盐)。mr：7.45-7.36(m，3h)；7.31(d，j7.2hz，2h)；4.62(t，j8.4hz，1h)；4.55-4.45(m，3h)；4.37-4.22(m，8h)；3.95(dd，j13.6，6.8hz，2h)；3.42-3.37(m，1h)；3.20-3.06(m，12h)；2.95-2.81(m，4h)；2.34-1.91(m，12h)；1.67-1.60(m，2h)；1.49-1.38(m，4h)；1.22(dd，j15.0，6.4hz，6h)；0.90(t，j7.2hz，3h)；0.77(d，j5.6hz，3h)；0.68(d，j6.0hz，3h).ms(m/z)：1241.5(m+h)。
实施例34
实施例34化合物的合成：
(s)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-羟基丁酸.在搅拌下在0℃将苄基溴(3.03g)加至(s)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-羟基丁酸(2.72g)的thf(50ml)和tea(4.6ml)溶液中。混合物升至室温，搅拌8h，然后用饱和nh4cl溶液(50ml)处理，用(3x170ml)萃取。合并的有机相干燥(硫酸钠)，减压蒸馏。粗品用柱色谱纯化(洗脱液：正己烷至10％dcm的正己烷溶液，dcm，和1％meoh的dcm溶液)，得到产品。
(s)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-((3-((2,2-二甲基丁酰基)氧基)丙酰基)氧基)丁酸苄酯.上述酯(310mg)、3-((2,2-二甲基丁酰基)氧基)丙酸(225.8mg)、dcc(247.4mg)、dmap(24.4mg)混合，然后在ar下加入干燥dcm(4ml)。反应室温搅拌12h，过滤，减压蒸馏。残留物用柱色谱纯化(梯度：0-30％etoac的正己烷溶液)，得到目标化合物，其为无色油状物。
(s)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-((3-((2,2-二甲基丁酰基)氧基)丙酰基)氧基)丁酸.将上述粗苄基酯(438.3mg)、和10％pd/c(120mg)的meoh(15ml)溶液室温氢化(1torr)过夜，过滤，减压蒸除溶剂，得到粗品，其为无色油状物，直接用于下一步。
中间体34a.在室温在ar下将hatu(152.1mg)、diea(71ul)加至(s)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-((3-((2,2-二甲基丁酰基)氧基)丙酰基)氧基)丁酸(155.8mg)的dcm(2ml)溶液中。混合物室温搅拌30min，然后加入中间体1(272.7mg)的dcm(2ml)溶液。反应室温搅拌12h。除去易挥发物，残留物溶于dmf(2ml)，加入diea(71ul)，反应室温搅拌4h。加入etoac(24ml)。分离有机相，用0.2nhcl水溶液、饱和nahco3水溶液和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)。减压除去溶剂，残留物用柱色谱纯化(梯度：0-12％meoh的dcm溶液)，得到中间体34a，其为白色固体。
实施例34化合物.实施例34化合物(hcl盐)从中间体34a开始如实施例31化合物的制备中的最后一步所述制备。类白色固体。nmr:7.39-7.32(m，3h)，7.24(d，j7.2hz，2h),5.18(dd，j7.2，2.4hz，ih)，4.56(t，j8.0hz，ih)，4.49(dd，j8.8，3.6hz，2h)，4.39-4.20(m，10h)，3.35-3.27(m，ih)，3.16-3.04(m，10h)，2.88(t，j5.6hz，2h)，2.80-2.73(m，ih)，2.25-2.15(m，6h)，2.10-1.83(m，6h)，1.54-1.34(m，4h)，1.19(dd，j11.2，4.8hz，6h)，1.09(s，6h)，0.75(dd，j12.0，4.4hz，6h)，0.66(d，j5.6hz，3h).ms(m/z)：1234.6(m+h)。
实施例35
实施例35化合物的合成：
中间体29.(s)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸(136.5mg)、hatu(153.3mg)、diea(71ul)的dcm(10ml)溶液混合物室温搅拌30min。加入中间体1(500mg，r1＝ch2ph)的dcm(2ml)溶液，反应室温搅拌2h。减压除去易挥发物，粗中间体29高真空干燥然后直接用于下一步。
中间体30.中间体29和10％pd/c(234.8mg)的meoh(8ml)溶液混合物室温氢化(1torr)4h，然后通过硅藻土过滤。减压除去溶剂，残留物用柱色谱纯化(用dcm、然后1-12％meoh的dcm溶液洗脱)，得到中间体30，其为淡黄色固体。
中间体35a.中间体35a的合成如对实施例30化合物的合成中的中间体30a的合成所述进行，不同之处在于，使用3-((2,2-二甲基丁酰基)氧基)丙酸代替2-(二丁氧基磷酰)乙酸并使用中间体30代替中间体7。
实施例35化合物.实施例35化合物(hcl盐)的合成如对实施例30化合物的合成所述进行，不同之处在于，使用中间体35a代替中间体30a，得到实施例35化合物，其为白色固体。mr：7.32-7.24(m，3h)；7.16(d，j6.8hz，2h)；4.52-4.44(m，3h)；4.32-4.11(m，10h)；3.46(dd，j13.6，5.6hz，1h)，3.28-2.62(m，16h)；2.25-1.80(m，11h)；1.48-1.26(m，4h)；1.14(t，j6.4hz，6h)；1.04(s，6h)；0.72-0.60(m，10h).ms(m/z)：1219.5(m+h)。
实施例36
实施例36化合物的合成：
实施例36化合物.实施例36化合物(tfa盐)与实施例18化合物的工序类似地制备，不同之处在于，使用中间体36a代替4-氧代-4-(戊-2-基氧基)丁酸，并使用三-boc多粘菌素b七肽(pmbh-boc3；与synthesis,2015,pp.2088-2092类似地制备)代替中间体7(并用类似的标准酰胺偶联物(hatu，diea)和苄酯脱保护(在pd/c上氢化)步骤制备中间体36a)。实施例36化合物(tfa盐)的最后(tfa)脱保护和hplc纯化如对实施例18化合物(tfa盐)的合成所述进行。
实施例37
实施例37化合物的合成
实施例37化合物.实施例37化合物(hcl盐)根据实施例30化合物的工序从中间体7开始制备，不同之处在于，使用2-(5,5-二甲基-2-氧化-1,3,2-二氧杂磷杂环己烷-2-基)乙酸(如wo2014/62411中所述制备)代替2-(二丁氧基磷酰)乙酸。mr：7.36-7.27(m，3h)；7.22(d，j6.8hz，2h)；4.55-4.40(m，4h)；4.30(d，j4.4hz，1h)；4.27-4.07(m，11h)；3.33-3.26(m，1h)；3.14-2.97(m，12h)；2.86-2.69(m，2h)；2.23-2.12(m，6h)；2.09-1.80(m，7h)；1.46-1.31(m，2h)；1.15(t，j7.2hz，6h)；1.11(s，3h)；0.91(s，3h)；0.79-0.74(m，1h)；0.71(s，3h)；0.64(d，j4.8hz，3h).ms(m/z)：1253.6(m+h)。
实施例38
实施例38化合物的合成：
实施例38化合物.实施例38化合物根据实施例30化合物的工序从中间体7开始制备，不同之处在于，使用2-(二丁氧基磷酰基)-2,2-二氟乙酸(与j.chem.soc,perkintrans.1,1999,vol8,pp.1051–1056类似地制备)代替2-(二丁氧基磷酰)乙酸。ms(m/z)：1333.4(m+h)。
实施例39
实施例39化合物的合成：
实施例39化合物.实施例39化合物(hcl盐)根据实施例30化合物的工序合成，不同之处在于，使用2-((二丁氧基磷酰基)氨基)乙酸(与org.lett.,2005,vol.7,pp.4781-4784类似地制备)代替2-(二丁氧基磷酰)乙酸。ms(m/z)：1312.6(m+h)。
参考实施例40
实施例40化合物的合成：
实施例40参考化合物.实施例40化合物(hcl盐)根据公布物tetrahedronlett.2007,vol.48,pp.2003-2005制备，并用hplc纯化。ms(m/z)：482.2(m+2h)。
实施例41
实施例41化合物的合成：
实施例41化合物.实施例41化合物(tfa盐)与实施例7化合物的合成工序类似地制备，不同之处在于，使用中间体1(r1＝chme2；与wo2015/0031602类似地制备)代替中间体1(r1＝ch2ph)。
实施例42
实施例42化合物的合成：
实施例42化合物.实施例42化合物(tfa盐)与对实施例12化合物的合成所述的工序类似地制备，不同之处在于，使用中间体41b代替中间体7。
实施例43
实施例43化合物的合成：
实施例43化合物.实施例43化合物(tfa盐)根据实施例1化合物的合成工序从中间体1(r1＝ch2ph)开始制备，不同之处在于，使用(s)-五氟苯基2-乙酰氧基-4-((叔丁氧基羰基)氨基)丁酸酯代替((s)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-1-氧代-1-(五氟苯氧基)丁-2-基辛酸酯。ms(m/z)：1106.5(m+h)。
实施例44
实施例44化合物的合成
实施例44化合物.实施例44化合物(tfa盐)从中间体1(r1＝ch2ph)开始与实施例1化合物的合成工序类似地制备，不同之处在于，使用(s)-五氟苯基4-(((苄氧基)羰基)氨基)-2-羟基丁酸酯代替((s)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-1-氧代-1-(五氟苯氧基)丁-2-基辛酸酯。ms(m/z)：532.9(m+2h)。
实施例45
实施例45化合物的合成：
中间体45b.中间体45b与magee等在j.med.chem.2013,vol.56,p.5079描述的工序类似地制备。
中间体45c.中间体45c从中间体45b开始与实施例12化合物的合成类似地制备。
实施例45化合物.实施例45化合物(hcl盐)的合成如对实施例12化合物的合成中的最后一步所述进行，进行最后一步时使用hcl的二氧六环代溶液替tfa的dcm溶液。
实施例46
实施例46化合物的合成：
实施例46化合物.实施例46化合物(hcl盐)从中间体1(r1＝ch2ph)开始根据实施例1化合物的合成工序制备，不同之处在于，使用(2s)-6-(仲丁氧基羰基)-4-(叔丁氧基羰基)-1-异丁基哌嗪-2-甲酸以及hatu和diea代替((s)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-1-氧代-1-(五氟苯氧基)丁-2-基辛酸酯，并且进行最后一步时使用hcl的二氧六环溶液代替tfa的dcm溶液。
实施例47
实施例47化合物的合成：
实施例47化合物.实施例47化合物(hcl盐)从中间体1(r1＝ch2ph)开始与实施例1化合物的合成工序的第一步类似地制备，不同之处在于，使用4-氯-3-异氰酸基苯甲酸仲丁酯代替((s)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-1-氧代-1-(五氟苯氧基)丁-2-基辛酸酯，并且进行最后一步时使用hcl的二氧六环溶液代替tfa的dcm溶液。
实施例48
实施例48化合物的结构：
实施例48化合物.实施例48化合物(tfa盐)与根据参考文献us2008/0287345的化合物nab7039的合成工序类似地制备，不同之处在于，使用3-((2,2-二甲基丁酰基)氧基)丙酸以及hatu和diea以酰化末端l-苏氨酸氨基酸残基，并且如对实施例12化合物的合成所述进行最后的脱保护步骤(tfa，tes)。
实施例49
实施例49化合物的合成：
实施例49化合物.实施例49化合物(hcl盐)与实施例7的工序类似地从中间体7开始使用2-((3-氯苯甲酰基)氧基)异烟酸代替4-丁氧基-4-氧代丁酸制备，并且进行最后一步时使用hcl的二氧六环溶液代替tfa的dcm溶液。
实施例50
实施例50化合物的合成：
实施例50化合物.实施例50化合物(tfa盐)如对实施例18化合物(tfa盐)的合成所述制备，不同之处在于，使用(s)-戊-2-醇代替外消旋戊-2-醇。
实施例51
实施例51化合物的合成：
实施例51化合物.实施例51化合物(tfa盐)如对实施例18化合物(tfa盐)的合成所述制备，不同之处在于，使用(r)-戊-2-醇代替外消旋戊-2-醇。
实施例52
实施例52化合物的合成：
实施例52化合物.实施例52化合物(tfa盐)如对实施例18化合物(tfa盐)的合成所述制备，不同之处在于，使用庚-4-醇代替戊-2-醇。
实施例53
实施例53化合物的合成：
实施例53化合物.实施例51化合物(tfa盐)如对实施例1化合物的合成(tfa盐)所述制备，不同之处在于，使用(s)-4-(((苄氧基)羰基)氨基)-1-氧代-1-(全氟苯氧基)丁-2-基2-氧代-5-戊基四氢呋喃-3-羧酸酯代替实施例1化合物的合成中使用的((s)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-1-氧代-1-(五氟苯氧基)丁-2-基辛酸酯。
实施例54
实施例54化合物的合成：
实施例54化合物.实施例54化合物(tfa盐)类似地从中间体7开始如对实施例18化合物所述制备，不同之处在于，使用2-氧代-5-苯基四氢-2h-吡喃-3-羧酸代替实施例18化合物的合成中使用的4-丁氧基-4-氧代丁酸。
实施例55
实施例54化合物的合成：
实施例55化合物.实施例54化合物(tfa盐)类似地从中间体7开始如对实施例18化合物所述制备，不同之处在于，使用2-氧代-4-戊基氧杂环丁烷-3-羧酸代替实施例18化合物的合成中使用的4-丁氧基-4-氧代丁酸。
应用和测试
在此提供的化合物对各种革兰氏阴性微生物表现出有效的活性。因此，在此提供的化合物具有广泛的抗菌活性。因此，在此提供的化合物是有用的抗微生物剂，并且可以对许多人和动物病原体有效，包括革兰氏阴性微生物如绿脓假单胞菌，鲍曼不动杆菌，大肠杆菌，肺炎克雷伯氏菌，流感嗜血杆菌和卡氏乳杆菌，以及选择厌氧微生物如拟杆菌和梭菌属，并且包括某些多粘菌素b和粘菌素抗性物种。
在一些实施方式中，在此提供的某些多粘菌素化合物具有特定的独特性质的特定组合以符合软药，包括：
a)本身(其自身分子)抗菌活性或效力(体外测定)；
b)在哺乳动物中有用的抗菌功效(在哺乳动物模型中在体内确定)；
c)将软药分子在体内分解成毒性较小的代谢物，以排除完整化合物在肾脏组织中的积累，该积累可能导致肾毒性(例如，在模拟体内条件的的血浆稳定性试验中确定)；
d)所述软药分解必须以最佳缓慢的速率发生(以使得完整的软药在其分解之前能够发挥抗菌作用)；
e)所述软药分解不能太慢(因为药物在体内的持久性会导致完整分子在肾脏中的积累，并且具有诱导肾损伤的可能性)；
f)减少哺乳动物的肾毒性(例如用肾损伤肾毒性生物标志物测定来确定)。
在一些实施方式中，多粘菌素软体本身(在其完整的分子状态)，与目前的多粘菌素药物(多粘菌素b和粘菌素)相比，对肾细胞的毒性较小。
制药领域的技术人员将容易地理解，对软药的要求已经超过了对常规药物的严格参数。由于这些要求，并不是所有的多粘菌素化合物都是软药多粘菌素。
此外，与多粘菌素b或粘菌素相比，新的多粘菌素对某些革兰氏阴性感染的提高的功效是非常需要的。肺炎感染未被大多数现有药物包括多粘菌素b和粘菌素充分解决，目前导致无法接受的高患者死亡率。
在此提供的化合物的体外活性可以通过标准测试程序来评估，如最小抑制浓度(mic，μg/ml)的确定，正如由美国宾夕法尼亚州wayne的临床和实验室标准研究所于2012年发布的“methodsfordilutionantimicrobialsusceptibilitytestsforbacteriathatgrowaerobically；approvedstandard—ninthedition”所述。因此，选择在mueller-hinton琼脂平板上生长过夜的细菌菌落，并将其悬浮于无菌盐水中至通过分光光度计测量的约80％透光度的浊度。用阳离子调节的mueller-hinton液体培养基将悬浮液稀释200倍，作为用于检测的接种物。在96孔主板中进行试验化合物的两倍连续稀释以达到所需浓度。将来自主板的每个孔的10微升的样品转移到96孔分析板的各孔中。将细菌接种物(90微升)引入测定板的每个孔中。将测定板在35℃的培养箱中放置约24小时(不搅拌)，然后进行mic测定。mic值根据给定试验剂浓度下孔中细菌生长的存在或不存在而确定。mic值被定义为测试抗生素的防止可见细菌生长的最低浓度。较低的mic值表示较高的抗菌活性，较高的mic值表示较差的抗菌活性。
本文所述的示例性化合物对革兰氏阴性病原体绿脓假单胞菌，大肠杆菌或肺炎克雷伯杆菌的有用活性由表1的mic数据说明；
表1.对代表性革兰氏阴性细菌的抗菌活性(mic)
amic在几个独立测试的范围内变动。bwo2015135976的化合物d93的参考类似物，仅缺少远端6-me取代(参见图2)。c多粘菌素b九肽
由表1的数据清楚，代表性的化合物对革兰氏阴性病原体具有高度的活性。
重要的是，本文所述的某些在r2含有极性或代谢或化学不稳定基团(代替普通多粘菌素的脂肪族烷基链)的化合物，例如实施例12、18、21-25、28、34的化合物，具有意想不到的高效力。事实上，已建立的构效关系(sar)已经预期高亲脂性(r2)侧链是良好的抗菌活性所需的(如velkov等在j.med.chem.,2010,vol.53,pp.1898-1916中所述)。因此，至多，在r2侧链中含有极性(例如酯)基团的化合物预期比多粘菌素b显著降低活性，当然不具有与上述试验中显示的pmb的抗菌活性相当的抗菌活性。
还令人惊奇的是实施例30的化合物的高活性，其被认为是第一个多粘菌素膦酸酯衍生物(含有双烷基膦酸酯侧链)，和实施例33的单膦酸化合物的活性(含有sar-不利的酸性基团)，其活性比多粘菌素b仅低约2倍。
重要的是，对于实施例18、12和17的多粘菌素软药，分别由实施例19、20和44的化合物表示的预测代谢物都显示出显著降低的活性。因此，实施例19和20的化合物分别比实施例18和12的母体软药的活性低至少2-4倍。例如，实施例18的软药的预测代谢物、即实施例19的化合物，基本上对试验中的两种革兰氏阴性病原体无活性(表1；对于实施例12和18的软药与其各代谢物即实施例20和19的结构关系，参见下面的图1)，并且实施例17的化合物、实施例44的化合物的预期代谢物同样是无活性的。
根据已建立的多粘菌素类的结构毒性关系，因此预期具有降低的抗菌能力的这些代谢产物具有降低的肾毒性(参见例如velkov等，j.med.chem.,2010,vol.53,pp.1898-1916)。实际上，这是对于实施例40的参考化合物(参见表1)、即缺少末端脂肪酰酰基链的多粘菌素b九肽(pmbn)是众所周知的。
因此，多粘菌素技术领域的技术人员会预期，类似于实施例40，实施例19、20和44的化合物一旦因各自软药的分解而在体内形成，同样会比药物pmb具有更少的肾毒性，并且预期具有类似于pmbn(实施例25)的低肾毒性的低肾毒性。例如，预期实施例19和20的化合物通过软药实施例18和12的酯酶介导的水解形成；或实施例44的化合物通过实施例17的软药酯的类似的酶水解形成。
为了证明本文所述的化合物在体内的体内功效，使用了大肠杆菌败血症、绿脓假单胞菌大腿感染和绿脓假单胞菌肺感染(肺炎)小鼠模型，对其静脉内(iv)或皮下(sc)施用测试化合物，如currentprotocolsinpharmacology,2005,13a.4.1-13a.4.13,johnwiley&sons,inc中所述。在大肠杆菌败血症模型中，抗细菌功效被确定为ed50(mg/kg)或有效药物剂量，在该剂量下50％的受感染动物在研究中存活。较低的ed50值表示药物治疗效果较好。存活动物的数量(从给定药物剂量下使用的感染动物总数)是效力的另一个指标。因此，更高数量的存活哺乳动物表明测试化合物具有优异的治疗功效。在大腿和肺部感染模型中，菌落形成单位(cfu)减少越多表示有益治疗效果越强(越多的细菌根除)，而较低的cfu减少或cfu值增加表明效果较低(细菌消除较少)或不存在治疗效果。
本发明的代表性化合物的功效数据如下表2和3所示。
表2.全身和大腿组织感染的代表性小鼠模型的疗效，多粘菌素b(pmb)作为对照组
a与无治疗对照组相比，12h时菌落形成单位(cfu)计数变化。更大的减少意味着受试化合物更强的细菌根除。bpctwo2015/135976的实施例d93的参考类似物，不存在远端的5-me-庚基取代(参见图2)。c并行测试中的pmb比较物的数据。d括号中的是每组中存活的动物的数量(a)占总(b)小鼠的比例，表示为a/b比值；较大的a/b比值表示优异的治疗效果。e实施例18的软药的代谢物。f实施例12的软药的代谢物。
从数据(表2和3)可以看出，本发明的多粘菌素在给予感染的哺乳动物时具有优异的抗菌活性，并且以与多粘菌素b比较物相似的水平。
重要的是，软药实施例18和12的代谢物即实施例19和20的化合物分别缺乏抗菌功效(表2)。因此，如上所述，这些代谢物应比pmb少肾毒性(如表5进一步证实和讨论)。由于多粘菌素积聚在肾脏中，且多粘菌素的高抗菌活性与其高的肾毒性有关，因此这种故意设计的缺乏功效对于本文公开的软药多粘菌素的代谢物是期望的。实际上，多粘菌素类化合物的结构具有多电荷阳离子核心与延长的亲脂侧链的组合，这导致化合物具有结合细菌膜以影响细胞壁破坏的能力和抗菌的杀菌活性，但也同样导致结合肾脏中的肾小管细胞以影响肾单位细胞凋亡(或死亡)。因此，该数据进一步验证了实施例12和18的化合物作为说明性软药的有效性。
目前的多粘菌素药物粘菌素和多粘菌素b(pmb)通常不足以治疗肺炎，促使经过数十年的努力通过专门的药物制剂或递送系统(例如由feeley等人在n.engl.j.med.,1975,vol.293,pp.471-475报道的pmb气雾剂；或wood在expertrev.anti-infect.ther.,2011,vol.9,pp.993综述的粘菌素气雾剂)来解决这个问题。完全意想不到且相当令人惊讶的是，实施例12和18的化合物在绿脓假单胞菌小鼠肺感染模型中表现出比药物多粘菌素b明显的优越性。本文公开的与pmb相比增强了根除细菌菌落以及对多粘菌素的改善的动物存活证明了这一点(表3)。从表3的测试数据可以看出，本文所示的新的多粘菌素与药物比较例即多粘菌素b相比，对于消除病原体的菌落形成单位，具有数量级的更有效性。这比标准多粘菌素药物方案通常可获得的(根据提高的粘菌素给药的建议，例如，dalfino等人在clin.inf.dis.2012,vol.54,pp.1720-1726中所记载)，有远远超过约3至7倍的有效性的提高。此外，本文所述的化合物具有避免需要专门和昂贵的肺部给药系统(例如预期用于当前多粘菌素的气雾剂递送)的潜力。
表3.小鼠肺炎感染模型的功效，多粘菌素b(pmb)作为对照组
a与用于诱导感染的起始接种物(细菌负载)相比，在24小时时菌落形成单位(cfu)计数的变化。越大的减少意味着受试化合物的越强的细菌根除，cfu值的增加表明低或无效。
如已经说明的那样，对于作为软药的多粘菌素化合物，其分子在进行治疗作用后，应该在体内分解为较不活泼(因而毒性较低)的降解物，优选通过代谢过程如酯酶介导的水解。下图1中示出了实施例12和18的化合物的这种代谢分解；
图1.将实施例12和18的软药物化合物代谢分解成各自的代谢物、即实施例20和19的化合物
图1显示实施例12的酯化合物代谢成醇(实施例20的化合物)，而实施例18的“反向”酯化合物代谢成酸(实施例19的化合物)。这与抗菌活性所需的亲脂侧链的丧失一起发生，但是也已知在多粘菌素类中有助于肾毒性(如对先前所述的多粘菌素如多粘菌素b和粘菌素所报道)。
多粘菌素软药在杀死细菌后分解是有利的，从而排除血浆和组织中完整药物的持续存在，这将导致其在肾脏中的积累和肾毒性。例如，nillson等人在chem.res.toxicol,2015,vol.28,p.1823中报道了至少7天药物给药后多粘菌素b和粘菌素的这种积累。
优选地，多粘菌素软药在体内表现出约1小时至约36小时的半衰期，或更优选约1小时至约12小时的半衰期。令人惊奇的是，本发明的某些化合物具有对该类软药所要求的特性的组合。
本发明的示例性化合物在37℃的人血浆中测试稳定性，复制哺乳动物血液的体内条件。选择化合物的血浆稳定性如下进行。人血浆(k2edta)得自bioreclamation。测定在96孔微量滴定板中进行。在血浆存在下，将测试化合物一式两份在37℃下孵育。反应混合物(25微升)含有终浓度为25μm的试验化合物。随着时间的推移，代谢的程度被计算为测试化合物的消失。包括eucatropine作为阳性对照，以验证测定性能。在每个给定的时间点，将100μl的具有内标的淬灭溶液(quenchsolution)(具有0.1％hcooh的100％mecn)转移到每个孔中。将板密封，涡旋，并在4℃下以4000rpm离心15分钟。将上清液转移到新鲜的板上进行lc/ms/ms分析。在所有样品中监测潜在代谢产物的形成。使用absciexapi4000仪器在lc/ms/ms上分析样品，耦合到shimadzulc-20adlc泵系统。使用watersatlantist3dc18反相hplc柱(20mm×2.1mm)以0.5ml/min的流速分离分析样品，用0.1％的hcooh水溶液和0.1％hcooh的mecn溶液洗脱中(使用后者的2％至98％的梯度)。剩余的测试化合物通过ms/ms离子电流进行定量。
令人惊奇的是，多粘菌素的酯衍生物根据具体的酯类型显示不同的人血浆稳定性，如下表4的数据所示；
表4.人血浆中的稳定性，与多粘菌素b相比
a没有检测到可识别的新陈代谢。bpctwo2015/135976的实施例d93的参考类似物，与结构d93相同，不存在远端5-me-庚基取代(参见图2)。
实施例1的参考化合物没有显示可识别的代谢(在下面的图2中假设地示出)。此外，在该试验中，通过ms分析可以检测到的预期的代谢物(实施例44的化合物)没有形成；
图2.对于实施例1的参考化合物缺乏代谢，其结构与出版物wo2015/135976的酯d93的结构对比。
实际上，实施例1的化合物的人血浆稳定性基本上与多粘菌素b相同。因此，这种特定类型的由实施例1化合物的结构表示的多粘菌素酯衍生物和几乎相同的wo2015/135976的化合物d93不是软药。
基于与pmb的这种稳定性基本类似的实施例1的化合物的血浆稳定性，该代谢稳定的参考化合物及其类似物d93(pctwo2015/135976中)，与pmb一样，也将被预期在肾脏积累并显示肾毒性。值得注意的是，化合物d93在结构上与药物多粘菌素b几乎相同，主要区别在于酰基连接：pmb中的酰胺nh与化合物d93中的酯o不同。因此，实施例1和d93的上述结构不被认为是软药，并且预期有肾毒性。
如所述，软药多粘菌素应显示出比多粘菌素b和粘菌素显著降低的肾毒性(该类的主要限制)。可以使用人类肾小球系膜细胞(hk-2)细胞毒性试验在体外测定多粘菌素的肾毒性，类似于例如keirstead等人在toxicol.sci.,2014,vol.137,pp.278-291中所描述。在体内，可以使用尿生物标志物试验来测定肾毒性，例如临床证实的嗜中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(ngal)试验(例如由devarajan在scand.j.clin.lab.invest.suppl.,2008,vol.841,pp.89-94中所描述)。
令人惊奇的是，除了所需的抗细菌效力(mic)、哺乳动物中的功效以及适用于软药的代谢特征外，本文提供的多粘菌素衍生物在体外(hk-2测定)和活的哺乳动物(大鼠)模型中均毒性更低，如用于本文中的示例性化合物的表5的数据所示。
表5.与多粘菌素b(pmb)阳性对照相比的肾毒性：
体外hk-2和体内大鼠尿ngal生物标志物数据
ahk-2试验在法国eurofinscerep进行，ngal测定在美国pharmoptima进行。b大鼠尿生物标志物，重复给药测试，25mg/kg/天qid，sc给药。cclass1：观察到细胞毒性与完全响应曲线。class4：无显著活性。d对测试化合物观察到与背景相似的信号。e多粘菌素b九肽。
从表5的数据可以看出，实施例12和18的化合物在人肾hk-2试验中的毒性明显小于pmb：pmb阳性对照和本发明的说明性化合物分别为class1和class4细胞毒性级别，后者没有显著活性。实施例12和18的高活性多粘菌素化合物的这种低固有(完整分子状态)的毒性是惊人的，因为如上所述，多粘菌素的高效力与肾细胞的毒性大致并存。因此，与pmb药物的效力基本相同的这些分子，通常预期会显示为与pmb的肾细胞毒性类似，而不是没有细胞毒性。
重要的是，这些软药的已确认的代谢物即实施例19和20化合物在hk-2试验中同样显示出大大降低的毒性(与pmb相比)，与如keirstead等人在toxicol.sci.,2014,vol.137,pp.278-291中所报道已知远远低于pmb的肾毒性(但缺乏有用的抗菌活性)的实施例40的参考化合物即多粘菌素b九肽类似。
因此，在实施例12和18的软药代谢后，所得的实施例20和19代谢物预期不会诱导高的肾毒性。这些数据进一步说明了本文所述的多粘菌素作为该类第一种软药的适用性，其具有显著降低的肾毒性和改善的安全性。
最重要的是，示例性的实施例12和18化合物在体内在重复给药大鼠测试中并使用尿生物标志物检测肾毒性时，显示低肾毒性，如ngal试验所揭示。令人吃惊的是，这些化合物与多粘菌素b相比显示出显著降低的肾毒性水平，后者与实施例18的代谢物即实施例19的无活性酸化合物相似(表5)。
因此，本文提供的化合物包含一组创新的多粘菌素软药，其体外和体内实验数据支持这些化合物有希望成为抗生素的药剂。重要的是，这些化合物可能解决目前使用的多粘菌素药物的关键限制，包括目前的多粘菌素治疗革兰氏阴性肺炎的肾毒性和功效不足。本文提供的化合物有望为一系列严重的革兰氏阴性感染提供新的安全治疗，该革兰氏阴性感染目前具有高死亡率和严重的不良反应如肾损伤而恶化。
任选地，本文提供的多粘菌素可与其它抗菌类试剂组合用于治疗革兰氏阴性感染。例如，与多粘菌素抗生素协同的药剂可以用于所述组合中，例如利福平，碳青霉烯，氟喹诺酮或头孢菌素类的药剂，其可能是对包括多粘菌素b或粘菌素抗性感染在内的感染的最佳治疗所需的。
本发明化合物的改进的安全性可在预测多粘菌素诱导的肾毒性的生物标志物试验中进一步确定。例如keirstead等人在toxicol.sci.2014,vol.137,pp.278-291已经描述了几种这样的试验(包括ngal试验)。
因此，本发明的某些化合物在体外和体内表现出高的抗菌活性，但不会遭受限制使用目前的多粘菌素药物粘菌素和多粘菌素b的治疗的肾毒性。这种令人惊奇的多粘菌素效应提供了在此提供的新化合物的大幅提高的安全性。除了在短期治疗期间显著改善的耐受性之外，这些新的多粘菌素提供了长期治疗的潜力，如哺乳动物或人类的持续感染可能需要的那样。由于改进的安全性，与已批准的使用粘菌素或多粘菌素b的治疗相比，使用在此提供的具有某种组合物的微生物或细菌感染的治疗可以有益地延长其持续时间。特别地，对在此提供的某些化合物的改善的哺乳动物耐受性允许使用所述多粘菌素以约14天至约50天、更优选为28天至45天的可能的治疗持续时间治疗微生物或细菌感染。
在一些实施方式中，本文所述的某些化合物是软药。在一些实施方式中，本文所述的具有体外抗菌活性的某些化合物具有极性r2侧链基团，这与与具有亲脂性r2侧链的本领域化合物惊人的相反；此外，这些化合物任选地为软药。在一些实施方式中，本文所述的某些化合物在肺炎肺感染模型中具有惊人的活性；此外，这些化合物任选地为软药。
给药以及药物制剂
一般来说，在此提供的化合物可以通过用于其他类似用途的制剂的任何可接受的给药方式以治疗有效量进行给药。举例来说，在此提供的化合物可以口服、非肠道给药、透皮给药、局部给药、直肠给药或鼻内给药。在此提供的化合物的实际用量、即活性组分取决于诸多因素，例如需要治疗的疾病，即感染的严重程度、治疗对象的年龄和相关健康状况、所用化合物的效力、给药途径和形式以及其它因素，所有这些因素都在临床医生考虑的范围之内。
从细胞培养测定和动物研究获得的数据，可用于设计用于人类的剂量范围。这些化合物的剂量优选地落于这样的循环浓度(circulatingconcentrations)范围中，所述循环浓度包括ed50，具有很少毒性或无毒性。所述剂量可以在该范围内变化，这取决于所采用的剂型和给药途径。对于在此提供的方法中所用的任何化合物，可以通过动物模型对治疗有效剂量作出初步估算。可以对动物模型配制剂量，以达到所需的循环血浆浓度范围，该循环血浆浓度范围包括了在细胞培养中测定的ic50(即症状最大抑制达到一半时试验化合物的浓度)。该信息可用于更精确地确定在人体中的有用剂量。
当用作药物时，在此提供的化合物通常以药物组合物的形式给药。这些化合物可以通过口服、非肠道给药、透皮给药、局部给药、直肠给药和鼻内给药等多种不同途径给药。
在此提供的化合物，作为可注射、口服、吸入、局部的组合物都是有效的。这些组合物可用制药学领域熟知的方法进行制备，这些组合物包含至少一种活性化合物。
本发明也提供了药物组合物，其中包含了作为有效成分的一种以上的如上所述在此提供的化合物与药学上可接受的载体。在配制本发明提供的组合物时，有效成分通常与赋形剂混合，被赋形剂稀释或被载体包裹，所述载体可以是以胶囊，小袋，纸或其他容器的形式。当所述赋形剂作为稀释剂时，可以是固体，半固体，或液体物质，其可作为有效成分的运载体、载体或媒介。由此，所述组合物可以是药片、药丸、粉末、锭剂、小袋、胶囊、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液、糖浆、喷雾(作为固体或在液体介质里)、包括例如高至10％有效化合物重量比的油膏、软和硬的明胶胶囊、栓剂、无菌注射溶液、和无菌包装粉末的形式。
组合物优选被配制为单位剂型，每个剂量包含约0.1至2000mg，更通常为约1至900mg的活性成分。术语“单位剂型”指适合作为用于人类个人和其他哺乳动物的单一剂量的物理不连续单位，每个单位包含预定量的经计算可生成所需的疗效的活性物质，以及合适的药物赋形剂。优选地，上述在此提供的化合物在药物组合物中的含量不超过20％的重量比，更优选不超过约15％的重量比，平衡物质为药用惰性载体。
活性化合物在广泛的剂量范围内有效，并通常以药学或治疗有效量被施用。然而，可以理解，实际施用的化合物的量可由医师根据相关情况进行确定，包括待治疗的状况，被治疗的细菌感染的严重性，所选的施用途径，实际施用的化合物，个体患者的年龄，体重和应答，患者症状的严重性等等。
在治疗或对抗温血动物的细菌感染的治疗应用中，化合物或其药物组合物可被口服，局部，透皮和/或非肠道施用，施用的剂量可在被治疗动物中取得和维持抗菌有效的活性成分浓度，即量或血水平有效成分浓度。一般而言，活性成分剂量的抗菌或治疗有效量(即有效剂量)将在每天约0.1到250mg/kg，更优选每天约1.0到约50mg/kg体重/天。
为制备固体组合物如片剂，将主要的活性成分与药物赋形剂混合以形成固体预配制组合物，其包含本发明化合物的均质混合物。在将这些预配制组合物被称为均质时，表示活性成分平均分散在整个组合物中，从而使组合物可被容易地分成同等有效的单位剂型，如片剂、丸剂和胶囊。该固体预配制剂随后被分为上述类型的单位剂型，其包含，例如，0.1到约500mg的本发明提供的有效成分。
在此描述的片剂或丸剂可被包衣或者以其他方式混合，以提供具有持久作用优点的剂型。例如，该片剂或丸剂可包含内部剂量组分和外部剂量组分，后者为包覆前者的包膜的形式。这两种组分可被肠溶层所分离，该肠溶层用于防止在胃中的崩解，并允许内部组分完整通过十二指肠或延缓释放。多种材料可被用于该种肠溶层或包衣，这些材料包括多种多聚酸；和多聚酸与诸如虫胶，鲸蜡醇和纤维素醋酸酯等材料的混合物。
可混入在此描述的新的组合物以进行口服或注射用的液体形式包括水溶液、合适口味的糖浆、水或油悬浊液、以及具有可食用油例如玉米油，棉籽油，芝麻油，椰油或花生油的调味乳剂、以及酏剂和类似的药物运载体。
吸入或吹入组合物包括以在药学上可接受的水性或有机溶剂或其混合物为溶剂的溶液和悬浊液，以及粉末。如上所述，液体或固体组合物可包含合适的药学上可接受的赋形剂。优选地，该组合物可通过口部或鼻部呼吸途径施用，以得到局部或全身的效果。优选的药学上可接受的溶剂中的组合物可通过使用惰性气体进行雾化。雾化溶液可由雾化装置直接吸入，或该雾化装置可被连接至面罩或间歇正压呼吸机。溶液，悬浊液或粉末组合物可通过以合适方式递送该制剂的装置施用，优选口服或鼻部施用。
其他合适本发明使用的剂型可以在remington'spharmaceuticalsciences,macepublishingcompany,philadelphia,pa,17thed.(1985)中找到。
任选地，本发明的化合物可以与另外的试剂共同施用，包括抗氧化剂，例如抗坏血酸，或通常已知的减弱多粘菌素药物不良反应的megalin受体抑制剂。
如上提到，本发明提供的化合物适用于以上描述的多种药物传递系统。另外，为了增强施用药物体内的血浆半衰期，化合物可以被装入胶囊，装入脂质体腔，制备成胶质，或使用其他可延长化合物血浆半衰期的常规技术。制备脂质体的方法有多种，例如在szoka等的美国专利号4,235,871,4,501,728和4,837,028中有记载，上述各文献通过引用并入本文。任选地，在此描述的化合物可以作为纳米胶束或纳米材料包封的组合物施用，其制备例如如taki等在pharmaceut.,2012,vol.3,p.1092中所述。
如上提到，施用于患者的化合物为上述的药物组合物形式。这些组合物可以是通过常规的无菌技术进行无菌处理，也可以是通过无菌过滤。得到的水溶液可以直接装配使用，或被冷冻干燥，冷冻干燥后产物要在施用前与无菌水载体混合。化合物配制后的ph通常为3到11，更优选5到9，最优选7到8。可以理解使用一些前述的赋形剂，载体或稳定剂可以导致药用盐的形成。
此处引用的每一个专利，专利申请和出版物(例如，期刊，文章和/或教科书)都以它们的全部作为参考并入本文。同样，在本文以及在附加的权利要求中使用的单数冠词如“a”，“an”和“one”都涉及单数和复数。在此连同一个优选的方面描述了本发明，但本领域具有常规技能的人员在阅读了前述的说明书后，能够对在此提出的发明进行改变，等价取代和其他类型的改变。以上描述的每个方面也包含或包括在关于任一或所有其他方面公开的该变化和方面。本发明也不会限于在此描述的仅用于阐明本发明单一方面的特定方面。本发明的许多修改和变化可以不脱离它的精神和范围而实现，对本领域的技术人员也是显而易见的。在本发明范围内功能上相当的方法，除了在此列举的以外，基于前面的描述，对本领域的技术人员也是显而易见的。可以理解本发明不会限于特定的方法，试剂，工艺条件，原料等当然可以变化的因素。同样可以理解此处使用的术语是仅为了描述特定的方面，并不作为限制条件。因此，说明书应该被看作是示例性的。