结合近红外染料的转铁蛋白及含该蛋白的光声成像用造影剂的制作方法

文档序号:13145377阅读:来源:国知局
技术特征:
1.以下式(I)表示的化合物:TF-(L-D)n(I)其中在式(I)中,TF表示转铁蛋白,L表示接头,D表示近红外染料,n表示经标记的近红外染料的数及L任选地缺失;在式(I)中,D由以下式(d1)~(d4)之任一个表示:其中在式(d1)中,L11,L12,L13,L14和L15可各相同或不同,且表示CH或CR15,及R15表示具有1~10个碳原子的线性或分支的烷基;L11,L12,L13,L14和L15可一起形成4-元环~6-元环;R11,R12,R13和R14可各相同或不同,且表示氢原子,具有1~10个碳原子的线性或分支的烷基,-RD1-SO3-或-RE1-SO3X11;RD1和RE1表示具有1~10个碳原子的线性或分支的亚烷基;X11表示下列之任一个:氢原子,钠原子,钾原子,或源于氨、三乙基胺、赖氨酸或精氨酸的阳离子;RA1表示具有1~10个碳原子的线性或分支的烷基,-RC1-SO3-,-RG1-SO3X15或-RF1-CO2X14;X14和X15表示下列之任一个:氢原子,钠原子,钾原子,或源于氨、三乙基胺、赖氨酸或精氨酸的阳离子;RC1,RF1和RG1表示具有1~10个碳原子的线性或分支的亚烷基;当RA1表示具有1~10个碳原子的线性或分支的烷基时,可包括卤素离子或有机酸离子作为对离子;RB1表示具有1~10个碳原子的线性或分支的亚烷基;Z11表示氢原子,或与结合于Z11的吲哚环一起形成包括下列的环状芳族环:苯并[e]吲哚环,苯并[f]吲哚环或苯并[g]吲哚环,及环状芳族环中的氢原子可被具有1~10个碳原子的线性或分支的烷基,具有1~10个碳原子的线性或分支的烷氧基取代;及*表示与L结合、或当结合近红外染料的转铁蛋白不包括L时与转铁蛋白结合的连键;在式(d2)中,L101,L102,L103,L104,L105,L106和L107可各相同或不同,且表示CH或CR105,及R105表示具有1~10个碳原子的线性或分支的烷基;L101,L102,L103,L104,L105,L106和L107可一起形成4-元环~6-元环;R101,R102,R103和R104可各相同或不同,且表示氢原子,具有1~10个碳原子的线性或分支的烷基,-RD11-SO3-或-RE11-SO3X101;RD11和RE11表示具有1~10个碳原子的线性或分支的亚烷基;X101表示下列之任一个:氢原子,钠原子,钾原子,或源于氨、三乙基胺、赖氨酸或精氨酸的阳离子;RA11表示具有1~10个碳原子的线性或分支的烷基,-RC11-SO3-,-RG11-SO3X105或-RF1-CO2X104;X104和X105表示下列之任一个:氢原子,钠原子,钾原子,或源于氨、三乙基胺、赖氨酸或精氨酸的阳离子;RC11,RF11和RG11表示具有1~10个碳原子的线性或分支的亚烷基;当RA11表示具有1~10个碳原子的线性或分支的烷基时,可包括卤素离子或有机酸离子作为对离子;RB11表示具有1~10个碳原子的线性或分支的亚烷基;Z101表示氢原子,或与结合于Z101的吲哚环一起形成包括下列的环状芳族环:苯并[e]吲哚环,苯并[f]吲哚环或苯并[g]吲哚环,及环状芳族环中的氢原子可被具有1~10个碳原子的线性或分支的烷基,具有1~10个碳原子的线性或分支的烷氧基取代;及*表示与L结合、或当结合近红外染料的转铁蛋白不包括L时与转铁蛋白结合的连键;在式(d3)中,R201~R212可各相同或不同,且表示氢原子,具有1~10个碳原子的线性或分支的烷基;X24表示下列之任一个:氢原子,钠原子,钾原子,或源于氨、三乙基胺、赖氨酸或精氨酸的阳离子;L21,L22,L23,L24和L25可各相同或不同,且表示CH或CR25,及R25表示具有1~10个碳原子的线性或分支的烷基;L21,L22,L23,L24和L25可一起形成4-元环~6-元环;R21,R22,R23和R24可各相同或不同,且表示氢原子,具有1~10个碳原子的线性或分支的烷基,-RD2-SO3-或-RE2-SO3X21;RD2和RE2表示具有1~10个碳原子的线性或分支的亚烷基;X21表示下列之任一个:氢原子,钠原子,钾原子,或源于氨、三乙基胺、赖氨酸或精氨酸的阳离子;RA2表示具有1~10个碳原子的线性或分支的烷基,-RC2-SO3-,-RG2-SO3X25或-RF2-CO2X26;X25和X26表示下列之任一个:氢原子,钠原子,钾原子,或源于氨、三乙基胺、赖氨酸或精氨酸的阳离子;RC2,RF2和RG2表示具有1~10个碳原子的线性或分支的亚烷基;当RA2表示具有1~10个碳原子的线性或分支的烷基时,包括卤素离子或有机酸离子作为对离子;RB2表示具有1~10个碳原子的线性或分支的亚烷基;及*表示与L结合、或当结合近红外染料的转铁蛋白不包括L时与转铁蛋白结合的连键;在式(d4)中,R301~R312可各相同或不同,且表示氢原子,具有1~10个碳原子的线性或分支的烷基;X34表示下列之任一个:氢原子,钠原子,钾原子,或源于氨、三乙基胺、赖氨酸或精氨酸的阳离子;L31,L32,L33,L34,L35,L36和L37可各相同或不同,且表示CH或CR35,及R35表示具有1~10个碳原子的线性或分支的烷基;L31,L32,L33,L34,L35,L36和L37可一起形成4-元环~6-元环;R31,R32,R33和R34可各相同或不同,且表示氢原子,具有1~10个碳原子的线性或分支的烷基,-RD3-SO3-或-RE3-SO3X31;RD3和RE3表示具有1~10个碳原子的线性或分支的亚烷基;X31表示下列之任一个:氢原子,钠原子,钾原子,或源于氨、三乙基胺、赖氨酸或精氨酸的阳离子;RA3表示具有1~10个碳原子的线性或分支的烷基,-RC3-SO3-,-RG3-SO3X35或-RF3-CO2X34;X34和X35表示下列之任一个:氢原子,钠原子,钾原子,或源于氨、三乙基胺、赖氨酸或精氨酸的阳离子;RC3,RF3和RG3表示具有1~10个碳原子的线性或分支的亚烷基;当RA3表示具有1~10个碳原子的线性或分支的烷基时,包括卤素离子或有机酸离子作为对离子;RB3表示具有1~10个碳原子的线性或分支的亚烷基;及*表示与L结合、或当结合近红外染料的转铁蛋白不包括L时与转铁蛋白结合的连键;以及在式(I)中,L由以下式(l1)~(l5)之任一个表示:在式(l1)~(l5)中,*表示与转铁蛋白或近红外染料结合,及2个*之任一个任选地与转铁蛋白或近红外染料结合。2.以下式(I-1)表示的化合物:TF-(D)n(I-1)其中在式(I-1)中,TF表示转铁蛋白,D表示以下式(d5)表示的近红外染料,及n表示标记的染料的数;在式(I-1)中,D由以下式(d1)~(d4)之任一个表示:其中在式(d1)中,L11,L12,L13,L14和L15可各相同或不同,且表示CH或CR15,及R15表示具有1~10个碳原子的线性或分支的烷基;L11,L12,L13,L14和L15可一起形成4-元环~6-元环;R11,R12,R13和R14可各相同或不同,且表示氢原子,具有1~10个碳原子的线性或分支的烷基,-RD1-SO3-或-RE1-SO3X11;RD1和RE1表示具有1~10个碳原子的线性或分支的亚烷基;X11表示下列之任一个:氢原子,钠原子,钾原子,或源于氨、三乙基胺、赖氨酸或精氨酸的阳离子;RA1表示具有1~10个碳原子的线性或分支的烷基,-RC1-SO3-,-RG1-SO3X15或-RF1-CO2X14;X14和X15表示下列之任一个:氢原子,钠原子,钾原子,或源于氨、三乙基胺、赖氨酸或精氨酸的阳离子;RC1,RF1和RG1表示具有1~10个碳原子的线性或分支的亚烷基;当RA1表示具有1~10个碳原子的线性或分支的烷基时,可包括卤素离子或有机酸离子作为对离子;RB1表示具有1~10个碳原子的线性或分支的亚烷基;Z11表示氢原子,或与结合于Z11的吲哚环一起形成包括下列的环状芳族环:苯并[e]吲哚环,苯并[f]吲哚环或苯并[g]吲哚环,及环状芳族环中的氢原子可被具有1~10个碳原子的线性或分支的烷基,具有1~10个碳原子的线性或分支的烷氧基取代;及*表示与L结合、或当结合近红外染料的转铁蛋白不包括L时与转铁蛋白结合的连键;在式(d2)中,L101,L102,L103,L104,L105,L106和L107可各相同或不同,且表示CH或CR105,及R105表示具有1~10个碳原子的线性或分支的烷基;L101,L102,L103,L104,L105,L106和L107可一起形成4-元环~6-元环;R101,R102,R103和R104可各相同或不同,且表示氢原子,具有1~10个碳原子的线性或分支的烷基,-RD11-SO3-或-RE11-SO3X101;RD11和RE11表示具有1~10个碳原子的线性或分支的亚烷基;X101表示下列之任一个:氢原子,钠原子,钾原子,或源于氨、三乙基胺、赖氨酸或精氨酸的阳离子;RA11表示具有1~10个碳原子的线性或分支的烷基,-RC11-SO3-,-RG11-SO3X105或-RF1-CO2X104;X104和X105表示下列之任一个:氢原子,钠原子,钾原子,或源于氨、三乙基胺、赖氨酸或精氨酸的阳离子;RC11,RF11和RG11表示具有1~10个碳原子的线性或分支的亚烷基;当RA11表示具有1~10个碳原子的线性或分支的烷基时,可包括卤素离子或有机酸离子作为对离子;RB11表示具有1~10个碳原子的线性或分支的亚烷基;Z101表示氢原子,或与结合于Z101的吲哚环一起形成包括下列的环状芳族环:苯并[e]吲哚环,苯并[f]吲哚环或苯并[g]吲哚环,及环状芳族环中的氢原子可被具有1~10个碳原子的线性或分支的烷基,具有1~10个碳原子的线性或分支的烷氧基取代;及*表示与L结合、或当结合近红外染料的转铁蛋白不包括L时与转铁蛋白结合的连键;在式(d3)中,R201~R212可各相同或不同,且表示氢原子,具有1~10个碳原子的线性或分支的烷基;X24表示下列之任一个:氢原子,钠原子,钾原子,或源于氨、三乙基胺、赖氨酸或精氨酸的阳离子;L21,L22,L23,L24和L25可各相同或不同,且表示CH或CR25,及R25表示具有1~10个碳原子的线性或分支的烷基;L21,L22,L23,L24和L25可一起形成4-元环~6-元环;R21,R22,R23和R24可各相同或不同,且表示氢原子,具有1~10个碳原子的线性或分支的烷基,-RD2-SO3-或-RE2-SO3X21;RD2和RE2表示具有1~10个碳原子的线性或分支的亚烷基;X21表示下列之任一个:氢原子,钠原子,钾原子,或源于氨、三乙基胺、赖氨酸或精氨酸的阳离子;RA2表示具有1~10个碳原子的线性或分支的烷基,-RC2-SO3-,-RG2-SO3X25或-RF2-CO2X26;X25和X26表示下列之任一个:氢原子,钠原子,钾原子,或源于氨、三乙基胺、赖氨酸或精氨酸的阳离子;RC2,RF2和RG2表示具有1~10个碳原子的线性或分支的亚烷基;当RA2表示具有1~10个碳原子的线性或分支的烷基时,包括卤素离子或有机酸离子作为对离子;RB2表示具有1~10个碳原子的线性或分支的亚烷基;及*表示与L结合、或当结合近红外染料的转铁蛋白不包括L时与转铁蛋白结合的连键;以及在式(d4)中,R301~R312可各相同或不同,且表示氢原子,具有1~10个碳原子的线性或分支的烷基;X34表示下列之任一个:氢原子,钠原子,钾原子,或源于氨、三乙基胺、赖氨酸或精氨酸的阳离子;L31,L32,L33,L34,L35,L36和L37可各相同或不同,且表示CH或CR35,及R35表示具有1~10个碳原子的线性或分支的烷基;L31,L32,L33,L34,L35,L36和L37可一起形成4-元环~6-元环;R31,R32,R33和R34可各相同或不同,且表示氢原子,具有1~10个碳原子的线性或分支的烷基,-RD3-SO3-或-RE3-SO3X31;RD3和RE3表示具有1~10个碳原子的线性或分支的亚烷基;X31表示下列之任一个:氢原子,钠原子,钾原子,或源于氨、三乙基胺、赖氨酸或精氨酸的阳离子;RA3表示具有1~10个碳原子的线性或分支的烷基,-RC3-SO3-,-RG3-SO3X35或-RF3-CO2X34;X34和X35表示下列之任一个:氢原子,钠原子,钾原子,或源于氨、三乙基胺、赖氨酸或精氨酸的阳离子;RC3,RF3和RG3表示具有1~10个碳原子的线性或分支的亚烷基;当RA3表示具有1~10个碳原子的线性或分支的烷基时,包括卤素离子或有机酸离子作为对离子;RB3表示具有1~10个碳原子的线性或分支的亚烷基;及*表示与L结合,或当结合近红外染料的转铁蛋白不包括L时与转铁蛋白中的氨基结合的连键。3.权利要求1的化合物,其中D由以下式(d5)~(d6)之任一个表示:其中在式(d5)和(d6)中,*表示与L结合,或当化合物不包含L时与转铁蛋白结合的连键;以及在式(d6)中,Y-表示卤素离子或有机酸离子。4.权利要求1的化合物,其中所述n是4以上且7以下。5.权利要求2的化合物,其中所述n是4以上且7以下。6.权利要求3的化合物,其中所述n是4以上且7以下。7.以下式(I-1)表示的化合物:TF-(D)n(I-1)其中在式(I-1)中,TF表示转铁蛋白,D表示近红外染料,及n表示经标记的近红外染料的数;以及D表示以下式(d5)表示的近红外染料,和式(I-1)中的n是4以上且7以下:其中在式(d5)中,*表示与转铁蛋白中的氨基结合的连键。8.权利要求1的化合物,其中所述转铁蛋白是下列之任何:人转铁蛋白、人转铁蛋白的变体、人转铁蛋白的片段和人转铁蛋白的变体的片段。9.权利要求1的化合物,其还包含捕获分子。10.光声成像用造影剂,其包含权利要求1的化合物及分散介质。11.权利要求10的光声成像用造影剂,其用于肿瘤成像。12.权利要求10的光声成像用造影剂,其还包含添加剂。13.混合物,其包含多种权利要求1的式(I)表示的化合物,其中各n相互不同,其中所述n的平均值是1以上。14.混合物,其包含多种权利要求2的式(I-1)表示的化合物,其中各n相互不同,其中所述n的平均值是1以上。15.混合物,其包含多种权利要求3的式(I-1)表示的化合物,其中各n相互不同,其中所述n的平均值是1以上。16.权利要求13的混合物,其中所述混合物中包含的所述化合物的n的平均值是4以上且7以下。17.权利要求14的混合物,其中所述混合物中包含的所述化合物的n的平均值是4以上且7以下。
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