经取代的双环二氢嘧啶酮及其作为嗜中性粒细胞弹性蛋白酶活性的抑制剂的用途的制作方法

本发明涉及式1的经取代的双环二氢嘧啶酮

及其作为嗜中性粒细胞弹性蛋白酶活性的抑制剂的用途，含有其的药物组合物，及使用其作为药物治疗和/或预防肺、胃肠及泌尿生殖疾病、皮肤及眼的炎症以及其他自体免疫及过敏性病症、同种异体移植排斥及肿瘤疾病的方法。

背景信息

●以下参考文献描述具有单环二氢嘧啶酮核心的嗜中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂：GB2392910、WO04024700、WO05082864、WO05082863、DE102006031314、US100010024、WO10115548、WO09080199、DE102007061766、WO06136857、WO06082412、WO12002502。

●以下参考文献描述具有双环四氢吡咯并嘧啶二酮核心的嗜中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂：WO07129060、WO08135537、US090093477、WO09013444、WO09060206、WO09060203、WO09060158、US110034433。

●以下参考文献描述具有除上文中所提及的核心结构以外的其他核心结构的嗜中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂：WO04020412、WO04020410、WO03053930、WO10078953、WO09135599、DE102009004197、WO11110858、WO11110859、WO09060158、WO09037413、WO04024701、US130065913、WO13018804、WO12002502。

●关于嗜中性粒细胞弹性蛋白酶的各种抑制剂的综述，参见：P.(Future Med.Chem.2012，4，651-660)。

发明概述

嗜中性粒细胞弹性蛋白酶(NE)为29kDa丝氨酸蛋白酶。其表达于骨髓前驱细胞中，高浓度储存于周围血液粒细胞颗粒中且在细胞活化时释放。细胞外基质的以下主要成分属于NE底物：弹性蛋白、纤维结合蛋白、层黏连蛋白、胶原蛋白及蛋白聚糖。嗜中性粒细胞弹性蛋白酶活性引起ECM降解、单核细胞及血管平滑肌细胞迁移及趋化性增强且直接影响凝结及纤维蛋白溶解路径的组分(PAI-1及TFPI)。嗜中性粒细胞弹性蛋白酶活性增强与若干器官的慢性炎症及纤维化疾病有关。因此，嗜中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂具有治疗不同疾病的重要作用，如COPD、特发性肺纤维化及其他纤维化疾病、癌症、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征、支气管扩张症、囊肿性纤维化、α1-抗胰蛋白酶缺乏症及其他疾病。

本发明化合物(包括生理学上可接受的盐)可有效用作嗜中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂且在酶抑制分析法中呈现良好的抑制效能，如依据半最大抑制浓度(IC50)所确定。

本发明的一些化合物(包括生理学上可接受的盐)亦可有效用作嗜中性粒细胞丝氨酸蛋白酶(protease)蛋白酶(proteinase)3抑制剂且在酶抑制分析法中呈现良好的抑制效能，如依据半最大抑制浓度(IC50)所确定。针对第二嗜中性粒细胞丝氨酸蛋白酶的此抑制活性对于药理学功效而言可为有益的。

本发明的一些化合物(包括生理学上可接受的盐)在血浆或全血分析法中呈现良好的抑制效能，如依据半最大有效浓度(EC50)所确定，所述分析法例如如T.Stevens等人(J.Pharm.Exp.Ther.2011，339，313-320)中所述。

本发明的一些化合物(包括生理学上可接受的盐)在人类嗜中性粒细胞弹性蛋白酶诱导小鼠、大鼠或仓鼠肺损伤模型中呈现良好的活体内效能，如依据例如半最大有效剂量(ED50)所确定，所述模型例如如Tremblay等人(Chest2002，121，582-588)或T.Stevens等人(J.Pharm.Exp.Ther.2011，339，313-320)所述。

本发明的一些化合物(包括生理学上可接受的盐)在LPS/FMLP诱导仓鼠肺损伤模型中呈现良好的活体内效能，如依据例如半最大有效剂量(ED50)所确定，所述模型例如如Mitsuhashi等人(Br.J.Pharmacol.1999，126，1147-1152)所述。

本发明的一些化合物(包括生理学上可接受的盐)在针对代谢稳定性的活体外微粒体分析法中呈现良好的代谢稳定性，所述分析法如E.Kerns及L.Di(Drug-like properties：concepts，structure design and methods：from ADME to toxicity optimization，Elsevier，第1版，2008)第29章及其中参考文献所述。

本发明的一些化合物(包括生理学上可接受的盐)在针对代谢稳定性的活体外肝细胞分析法中呈现良好的代谢稳定性，所述分析法如E.Kerns及L.Di(Drug-like properties：concepts，structure design and methods：from ADME to toxicity optimization，Elsevier，第1版，2008)第29章及其中参考文献所述。

由于肝内的代谢转化减少，因此预期活体外测试系统中的代谢稳定性的改良可转变成活体内清除率(CL)的降低。根据药物动力学方程式CL/Foral＝剂量/AUC(Foral：口服生物利用度，AUC：曲线下面积)，预期活体内清除率降低可使依剂量校正的药物全身性暴露量(AUC)较高。

本发明的一些化合物(包括生理学上可接受的盐)在针对渗透性的活体外Caco-2细胞层方法中呈现良好的渗透性，如E.Kerns及L.Di(Drug-like properties：concepts，structure design and methods：from ADME to toxicity optimization，Elsevier，第1版，2008)第26章及其中参考文献所述。对于口服药物而言，预期渗透性改良可转变成肠道中吸收较高分率的药物，从而使得依剂量校正的全身性暴露量(AUC)较高。

本发明的一些化合物(包括生理学上可接受的盐)在活体外Caco-2或MDCK细胞层方法中呈现良好(即低)的流出比率(efflux ratio，流出方向上的渗透率除以流入方向上的渗透率)，如E.Kerns及L.Di(Drug-like properties：concepts，structure design and methods：from ADME to toxicity optimization，Elsevier，第1版，2008)第26章及第27章以及其中参考文献所述。对于口服药物而言，预期流出比率的改良(即降低)可转变成肠道中吸收较高分率的药物，从而使得依剂量校正的全身性暴露量(AUC)较高。

本发明的一些化合物(包括生理学上可接受的盐)在动力学或热力学溶解度方法中呈现良好的水溶性，如E.Kerns及L.Di(Drug-like properties：concepts，15structure design and methods：from ADME to toxicity optimization，Elsevier，第1版，2008)第25章及其中参考文献所述。对于口服药物而言，预期水溶性改良可转变成肠道中吸收较高分率的药物，使得依剂量校正的全身性暴露量(AUC)较高。

相对较高的依剂量校正的全身性暴露量(AUC)可在若干方面为有利的：(1)若需要某一全身性暴露量(AUC)以达成功效，则药物可以较低量给药。较低剂量具有以下优点：患者的药物负荷较低(亲本药物及其代谢物)，从而潜在降低副作用，及药物产品的生产成本较低。(2)当施用相同剂量时，相对较高的依剂量校正的全身性暴露量(AUC)可引起药物的功效增强或作用持续时间延长。

本发明的一些化合物(包括生理学上可接受的盐)呈现良好的代谢稳定性、良好的渗透性、良好的流出比率及良好的水溶性。因此，预期本发明的一些化合物在经口给药之后可呈现良好的药物动力学(PK)特性，特定而言，良好的全身性暴露量(曲线下面积，AUC)，从而产生良好的活体内功效。

本发明的一些化合物(包括生理学上可接受的盐)呈现良好的药物动力学(PK)特性。PK特性可于临床前动物物种中测定，例如小鼠、大鼠、仓鼠、犬、豚鼠、小型猪、短尾猴、恒河猴。化合物的PK特性可通过例如以下参数描述：平均保留时间(MRT)、消除半衰期(t1/2)、分布体积(VD)、曲线下面积(AUC)、清除率(CL)及口服后生物利用度(Foral)。

本发明化合物及其代谢物不含引起诱变性及致癌性结构警报的肼亚结构，如Benigni等人(Chem.Rev.2011，11，2507-2536)所述。因此，本发明化合物可具有潜在基因毒性较低的优点。

本发明的一些化合物(包括生理学上可接受的盐)在针对CYP同工酶抑制的相应活体外分析法中呈现良好的细胞色素P450(CYP)同工酶抑制作用，所述分析法如E.Kerns及L.Di(Drug-like properties：concepts，structure design and methods：from ADME to toxicity optimization，Elsevier，第1版，2008)第32章及其中参考文献中所述。预期对CYP同工酶的抑制作用降低可转变成不良的药物-药物相互作用的风险降低，不良的药物-药物相互作用为一种药物对共同给予的药物的正常代谢或药物动力学性质的干扰。

本发明的一些化合物(包括生理学上可接受的盐)在膜片钳分析法中呈现良好(即低)的hERG通道抑制作用，所述分析法如E.Kerns及L.Di(Drug-like properties：concepts，structure design and methods：from ADME to toxicity optimization，Elsevier，第1版，2008)第34章及其中所引用的参考文献所述。

发明详述

一种式1化合物

其中

R¹为苯基或五元或六元杂芳基，其中一个、两个或三个元素经独立选自由N、O及S组成的组的元素替换；优选为苯基或吡啶基；各环任选经一个、两个或三个独立选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、O2N-、NC-、H2N-、HO-、R^1.1、R^1.1O-、R^1.2、R^1.3S-、R^1.3(O)S-及R^1.3(O)2S-；

R^1.1独立选自由以下组成的组：C1-6烷基-、C3-6环烷基-、C1-6卤烷基-及C3-6卤环烷基；

R^1.2为HO-C1-6烷基-或R^1.1-O-C1-6烷基-；

R^1.3独立选自由H、HO-、R^1.1及R^1.2组成的组；优选为R^1.1；

R²为苯基或五元或六元杂芳基，其中一个或两个元素经独立选自由N、O及S组成的组的元素替换；优选为苯基及吡啶基；各环任选经独立选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、C1-4烷基-、C1-4卤烷基-及C1-4烷基-O-；

R³为独立选自由以下组成的组的残基

R^3.1-；

R^3.2(O)C-；

R^3.2O(O)C-；

R^3.2O(O)C-A-；优选为R^3.2O(O)C-CH2-；

R^3.2S-；R^3.2(O)S-；R^3.2(O)2S-；优选为R^3.2(O)2S-；

(R^3.2)2N(O)C及

(R^3.2)2N(O)C-A-；优选为(R^3.2)2N(O)C-CH2-；

R^3.1独立选自由以下组成的组：H、R^3.3、R^3.4、C1-6烷基-C3-6环烷基-及C3-6环烷基-C1-6烷基-，各任选经一个或两个独立选自R^3.1.1-的取代基取代；

R^3.1.1为选自由HO-、卤素、NC-、R^3.3O-、R^3.5、R^3.6及R^3.7组成的组，或

R^3.1.1表示环，其独立选自苯基及含有一个独立选自N、O、S、S(O)及S(O)2的元素的四元杂环，或

R^3.1.1表示含有一个、两个或三个独立选自N、O、S、S(O)及S(O)2的元素的五元或六元杂环或杂芳基环；

各环任选经一个或两个独立选自以下的取代基取代：HO-、O＝、卤素、NC-、R^3.3、R^3.3O-、R^3.3-(O)C-、R^3.4、R^3.5、R^3.6及R^3.7，或两个取代基一起为R^3.8；

R^3.2独立选自R^3.1、苯基或含有一个、两个或三个独立选自N、O、S、S(O)及S(O)2的元素的五元或六元杂环或杂芳基环；各环任选经一个或两个独立选自HO-、O＝、NC-、卤素、R^3.3、R^3.3O-、R^3.3-(O)C-、R^3.4、R^3.5、R^3.6及R^3.7的取代基取代或两个取代基一起为R^3.8；

或两个R^3.2共同为三元、四元、五元或六元单环或六元、七元、八元、九元、或十元双环杂环或杂芳基环，其任选除氮以外亦含有一个或两个独立选自N、O、S、S(O)及S(O)2的元素；其任选经一个或两个独立选自以下的取代基取代：HO-、F、O＝、NC-、R^3.3、R^3.3O-、R^3.3-(O)C-、R^3.4、R^3.5、R^3.6、R^3.7、苯基及含有一个、两个或三个独立选自N、O、S、S(O)及S(O)2的元素的五元或六元杂环或杂芳基环；或两个取代基一起为R^3.8；

R^3.3独立选自由以下组成的组：C1-6烷基-、C3-6环烷基-、C1-6卤烷基-及C3-6卤环烷基；

R^3.4为HO-C1-6烷基-或R^3.3-O-C1-6烷基-；

R^3.5独立选自由以下组成的组：H2N-、R^3.3-HN-、(R^3.3)2N-、R^3.3-(O)C-HN-及R^3.3-(O)C-(R^3.3)N-；

R^3.6独立选自由以下组成的组：R^3.3-(O)S-、R^3.3-(O)2S-、R^3.3(HN)S-、R^3.3(HN)(O)S-、R^3.3(R^3.3N)S-、R^3.3(R^3.3N)(O)S-、R^3.3(R^3.4N)S-、R^3.3(R^3.4N)(O)S-、R^3.3(NC-N)S-及R^3.3(NC-N)(O)S-；

R^3.7独立选自由以下组成的组：HO(O)C-、H2N(O)C-、R^3.3-O-(O)C-、R^3.3-NH-(O)C-及(R^3.3)2N-(O)C-；

R^3.8独立选自由C1-6亚烷基及C1-6卤亚烷基组成的组，其中一个或两个CH2基团任选经以下替换：-HN-、-(R^3.3)N-、-(R^3.4)N-、-(R^3.3(O)C-)N-、-(R^3.4(O)C-)N-、-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；

A为-CH2-、-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-；优选为-CH2-；任选经一个或两个独立选自由卤素、R^3.3、R^3.3O-、R^3.4组成的组的取代基取代或两个取代基一起为R^3.8；

R⁴独立选自由以下组成的组：卤素、C1-6烷基-、C3-6环烷基-、C1-6卤烷基-及C3-6卤环烷基；或两个R⁴共同为C1-6亚烷基或C1-6卤亚烷基；

m为0、1或2；优选为0；

或其盐。

所用术语及定义

本文未特别定义的术语应具有由本领域技术人员根据公开内容及上下文而赋予其的含义。然而，除非有相反说明，否则如说明书中所用，下列术语具有所指示的含义且遵循以下规则。

在下文定义的基团(group)、自由基(radical)或部分中，通常在基团之前指出碳原子数目，例如C1-6烷基是指具有1至6个碳原子的烷基。

一般而言，在单基团(如HO、H2N、S(O)、S(O)2、NC(氰基)、HOOC、F3C或其类似基团)中，本领域技术人员可看见自基团本身的自由价至分子的基团连接点。对于包含两个或两个以上亚基的组合基团而言，最后提及的亚基为基团连接点，例如取代基“芳基-C1-3烷基-”是指芳基结合至C1-3烷基-，后者结合至核心或结合至取代基所连接的基团。

在以化学名称及化学式形式描述本发明化合物的情况下，若存在任何不一致，则应以化学式为准。星号在子式中可用于指示连接至如所定义的核心分子的键。

举例而言，术语“3-羧基丙基”表示以下取代基：

其中羧基连接至丙基的第三个碳原子。术语“1-甲基丙基-”、“2,2-二甲基丙基-”或“环丙基甲基-”表示下列基团：

星号在子式中可用于指示连接至所定义的核心分子的键。

下列许多术语可在化学式或基团的定义中重复使用且在各种情况下彼此独立地具有一种上文指定的含义。

如本文所用的术语“取代”是指指定原子上的任一或多个氢经选自所示群组的选项替换，其限制条件为不超过指定原子的正常原子价，且该取代产生稳定化合物。

应了解本文所用的表述“预防(prevention)”、“预防(prophylaxis)”、“预防性治疗(prophylactic treatment)”或“预防性治疗(preventive treatment)”同义且意义为降低发生上述病状的风险，尤其是所述病状风险提高或具有相应病史的患者，例如发生例如糖尿病或肥胖症的代谢障碍或本文提及的其他病症的风险提高的患者。因此，如本文所用，表述“预防疾病”是指在疾病临床发作之前对具有发生该疾病风险的个体进行管理及护理。预防的目的为对抗疾病、病状或病症发展，且包括给予活性化合物以预防或延缓症状或并发症发作及预防或延缓相关疾病、病状或病症发展。该预防性治疗的成功以统计方式、依据具有此病状风险的患者群体内该病状的发生率与无预防性治疗的等量患者群体相比降低来反映。

表述“治疗(treatment)”或“疗法(therapy)”是指已发生一或多种呈显性、急性或慢性形式的所述病状的患者的治疗性治疗，包括症状治疗以缓解特定适应症的症状或病因治疗以逆转或部分逆转病状或尽可能地延缓适应症进展，此视病状及其严重程度而定。因此，如本文所用，表述“疾病治疗”是指对已发生疾病，病状或病症的患者的管理及护理。治疗的目的为对抗该疾病、病状或病症。治疗包括给予活性化合物以消除或控制疾病、病状或病症以及减轻与该疾病、病状或病症相关的症状或并发症。

除非特定说明，否则在整篇本说明书及随附权利要求中，指定化学式或名称应涵盖互变异构体及所有立体、光学及几何异构体(例如对映异构体、非对映异构体、E/Z异构体等)及其外消旋物，以及不同比例的各别对映异构体的混合物、非对映异构体的混合物，或所述异构体及对映异构体存在的任何上述形式的混合物，以及其盐(包括其药学上可接受的盐)及其溶剂合物(例如水合物)，包括游离化合物的溶剂合物或化合物的盐的溶剂合物。

除非特别指示特定异构体，否则本发明意指本发明化合物的所有异构形式(尤其是所有立体异构形式，例如所有手性、对映异构、非对映异构及外消旋形式、所有互变异构及所有几何异构形式)。显然，药理学上更强和/或更有效的异构体优选。

应了解，本发明化合物含有至少一个经不对称取代的碳原子，且因此可以纯对映异构体形式或以两种对映异构体之外消旋或非外消旋混合物形式分离。应了解，一些本发明化合物含有超过一个立体中心，即超过一个经不对称取代的碳或硫原子，且因此可以纯非对映异构体形式或以非对映异构混合物形式(均呈光学活性或外消旋形式)分离。

本发明涵盖所有可能的立体异构体，尤其是本文提及的非对映异构体及对映异构体，例如呈实质上纯形式、呈富集形式(例如实质上不含任何或所有其他非所要对映异构体和/或非对映异构体)和/或具有任何混合比率的立体异构体，包括外消旋形式，以及其盐。

一般而言，实质上纯立体异构体可根据本领域技术人员已知的合成原理获得，例如通过分离相应混合物、通过使用立体化学纯起始物质和/或通过立体选择性合成。本领域中已知制备光学活性形式的方式，例如通过拆分外消旋形式或通过合成(例如自光学活性起始物质开始)和/或通过使用手性试剂。

本发明的对映异构纯化合物或中间体可经由不对称合成来制备，例如通过制备及随后分离适当非对映异构化合物或中间体，所述非对映异构化合物或中间体可通过已知方法(例如色谱分离或结晶)和/或通过使用手性试剂(例如手性起始物质、手性催化剂或手性助剂)分离。

此外，本领域技术人员已知由相应外消旋混合物制备对映异构纯化合物的方式，例如通过在手性固定相上色谱分离相应外消旋混合物；或通过使用适当拆分剂拆分外消旋混合物，例如借助于外消旋化合物与光学活性酸或碱形成非对映异构盐，随后拆分盐及使所要化合物自盐释放；或通过光学活性手性辅助试剂对相应外消旋化合物进行衍生化，随后分离非对映异构体及移除手性辅助基团；或通过动力学拆分外消旋物(例如通过酶促拆分)；通过在适合条件下自对映晶体的晶团进行对映选择性结晶；或通过在光学活性手性助剂存在下自适合溶剂进行(分步)结晶。

术语卤素一般表示氟、氯、溴及碘。

如本文所用，术语“前药”为指(i)药物的非活性形式，其在体内代谢过程将其转化为适用或活性形式之后发挥其作用，或(ii)尽管自身无活性但产生药理活性代谢物的物质(即非活性前驱物)。

术语“前药”或“前药衍生物”是指母体化合物或活性药物的共价连接衍生物、载体或前驱物，其在经历至少一些生物转化后展现其药理作用。所述前药具有代谢可裂解或可以其他方式转化的基团且活体内快速转化以产生母体化合物，例如通过在血液中水解或经由氧化而活化，如在硫醚基团的情况下。最常见前药包括母体化合物的酯及酰胺类似物。前药经调配而达成改良的化学稳定性、改良的患者接受性及顺应性、改良的生物利用度、延长的持续作用时间、改良的器官选择性、改良的调配性(例如提高的水溶性)和/或降低的副作用(例如毒性)的目的。一般而言，前药本身具有弱生物活性或无生物活性且在普通条件下稳定。前药可使用本领域中已知的方法由母体化合物容易地制备，例如以下文献中所述的方法：A Textbook of Drug Design and Development，Krogsgaard-Larsen及H.Bundgaard(编)，Gordon&Breach，1991，尤其第5章：“Design and Applications of Prodrugs”；Design of Prodrugs，H.Bundgaard(编)，Elsevier，1985；Prodrugs：Topical and Ocular Drug Delivery，K.B.Sloan(编)，Marcel Dekker，1998；Methods in Enzymology，K.Widder等人(编)，第42卷，Academic Press，1985，尤其第309-396页；Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery，第5版，M.Wolff(编)，John Wiley&Sons，1995，尤其第1卷及第172-178页及第949-982页；Pro-Drugs as Novel Delivery Systems，T.Higuchi及V.Stella(编)，Am.Chem.Soc.，1975；Bioreversible Carriers in Drug Design，E.B.Roche(编)，Elsevier，1987，各文献均以全文引用的方式并入本文中。

如本文所用，术语“药学上可接受之前药”是指在正确医学判断的范畴内适于与人类及低等动物的组织接触使用而无不当毒性、刺激、过敏反应及其类似作用、与合理益处/风险比相称且有效用于预定用途以及可能时呈两性离子形式的本发明化合物之前药。

词组“药学上可接受”在本文中用以指在正确医学判断范畴内，适于与人类及动物的组织接触使用而无过度毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症且与合理益处/风险比相称的化合物、材料、组合物和/或剂型。

如本文所使用，“药学上可接受的盐”为指所公开化合物的衍生物，其中母体化合物为通过制成其酸性盐或碱性盐而经修饰。药学上可接受的盐的实施例包括(但不限于)碱性残基(例如胺)的无机酸盐或有机酸盐；酸性残基(例如羧酸)的碱金属盐或有机盐；及其类似物。举例而言，所述盐包括来自以下的盐：氨、L-精氨酸、甜菜碱、苯明(benethamine)、苄星青霉素(benzathine)、氢氧化钙、胆碱、地阿诺(deanol)、二乙醇胺(2,2'-亚氨基双(乙醇))、二乙胺、2-(二乙氨基)-乙醇、2-氨基乙醇、乙二胺、N-乙基-葡糖胺、海卓胺(hydrabamine)、1H-咪唑、赖氨酸、氢氧化镁、4-(2-羟基乙基)-吗啉、哌嗪、氢氧化钾、1-(2-羟基乙基)-吡咯烷、氢氧化钠、三乙醇胺(2,2',2"-氮基叁(乙醇))、缓血酸胺(tromethamine)、氢氧化锌、乙酸、2.2-二氯-乙酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、2,5-二羟基苯甲酸、4-乙酰氨基-苯甲酸、(+)-樟脑酸、(+)-樟脑-10-磺酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环己胺磺酸、癸酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基-乙磺酸、乙二胺四乙酸、甲酸、反丁烯二酸、半乳糖二酸、龙胆酸、D-葡糖庚酸、D-葡萄糖酸、D-葡糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、2-氧代基-戊二酸、甘油磷酸、甘氨酸、乙醇酸、己酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、异丁酸、DL-乳酸、乳糖酸、月桂酸、赖氨酸、顺丁烯二酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、DL-杏仁酸、甲磺酸、半乳糖二酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、硝酸、辛酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸(恩贝酸(embonic acid))、磷酸、丙酸、(-)-L-焦谷氨酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、鞣酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸及十一碳烯酸。其他药学上可接受的盐可由来自如铝、钙、锂、镁、钾、钠、锌等的金属阳离子形成(亦参见Pharmaceutical salts，Berge，S.M.等人，J.Pharm.Sci.，(1977)，66，1-19)。

本发明的药学上可接受的盐可通过常规化学方法由含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。一般而言，可通过使所述化合物的游离酸或游离碱形式与足量适当碱或酸在水或有机稀释剂(如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈)或其混合物中反应来制备所述盐。

除上述之外的其他酸的盐，例如适用于纯化或分离本发明化合物的盐(例如三氟乙酸盐)，亦构成本发明的一部分。

单独或与另一基团组合的术语“C1-n烷基”(其中n为2至n的整数)表示具有1至n个C原子的非环状、饱和、支链或直链烃基。举例而言，术语C1-5烷基涵盖基团H3C-、H3C-CH2-、H3C-CH2-CH2-、H3C-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH(CH3)-CH2-、H3C-C(CH3)2-、H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-、H3C-CH2-C(CH3)2-、H3C-C(CH3)2-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH(CH3)-及H3C-CH2-CH(CH2CH3)-。

单独或与另一基团组合的术语“C1-n亚烷基”(其中n为2至n的整数)表示含有1至n个碳原子的非环状、直链或支链二价烷基。举例而言，术语C1-4亚烷基包括-CH2-、-CH2-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2-CH2-CH2-、-C(CH3)2-、-CH(CH2CH3)-、-CH(CH3)-CH2-、-CH2-CH(CH3)-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH(CH3)-、-CH(CH3)-CH2-CH2-、-CH2-CH(CH3)-CH2-、-CH2-C(CH3)2-、-C(CH3)2-CH2-、-CH(CH3)-CH(CH3)-、-CH2-CH(CH2CH3)-、-CH(CH2CH3)-CH2-、-CH(CH2CH2CH3)-、-CH(CH(CH3))2-及-C(CH3)(CH2CH3)-。

单独或与另一基团组合的术语“C3-n环烷基”(其中n为4至n的整数)表示具有3至n个C原子的环状、饱和、未分支烃基。举例而言，术语C3-7环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基及环庚基。

术语“卤基”(“卤”)添加至“烷基”、“亚烷基”或“环烷基”基团(饱和或不饱和)中是指其中一或多个氢原子经卤素原子替换的此类烷基或环烷基，该卤素原子选自氟、氯或溴，优选选自氟及氯，尤其优选为氟。实例包括：H2FC-、HF2C-、F3C-。

如本文所用，单独或与另一基团组合的术语“芳基”表示含有6个碳原子的碳环芳族单环基团，其可进一步稠合至第二个五元或六元碳环基，该碳环基可为芳族、饱和或不饱和的。芳基包括(但不限于)苯基、茚满基、茚基、萘基、蒽基、菲基、四氢萘基及二氢萘基。

术语“杂环基”是指含有一或多个选自N、O、S、S(O)或S(O)2的元素、由3至14个环原子组成的饱和或不饱和单环系统或多环系统，包括芳族环系统，其中杂原子皆不为芳族环的一部分。术语“杂环基”意欲包括所有可能的异构形式；因此，术语“杂环基”包括下列未描绘为基团的例示性结构(因为各形式可经由共价键连接至任何原子，只要维持适当化合价即可)：

术语“杂芳基”是指含有一或多个选自N、O、S、S(O)或S(O)2的元素、由5至14个环原子组成的单环系统或多环系统，其中至少一个杂原子为芳族环的一部分。术语“杂芳基”意欲包括所有可能的异构形式；因此，术语“杂芳基”包括下列未描绘为基团的例示性结构(因为各形式可经由共价键连接至任何原子，只要维持适当化合价即可)：

优选实施方式

优选为上述式1化合物，其中R¹为R^1.a且R^1.a为苯基或吡啶基；各环任选经一个、两个或三个独立选自由以下组成的组的残基取代：卤素、O2N-、NC-、H2N-、HO-、R^1.1、R^1.1O-、R^1.2、R^1.3S-、R^1.3(O)S-及R^1.3(O)2S-。

优选为上述式1化合物，其中R¹为R^1.b且R^1.b为苯基或吡啶基；各环任选经一个、两个或三个独立选自由以下组成的组的残基取代：卤素、NC-、R^1.1、R^1.3(O)S-及R^1.3(O)2S-。

优选为上述式1化合物，其中R¹为R^1.c且R^1.c为苯基或吡啶基；各环任选经一个、两个或三个独立选自由以下组成的组的残基取代：F、Cl、Br-、NC-、R^1.1、R^1.3(O)S-及R^1.3(O)2S-，及

R^1.1独立选自由以下组成的组：C1-6烷基-、C3-6环烷基-、C1-6卤烷基-及C3-6卤环烷基；

R^1.2为HO-C1-6烷基-或R^1.1-O-C1-6烷基-；

R^1.3独立选自由H、HO-、R^1.1及R^1.2组成的组。

优选为上述式1化合物，其中R¹为R^1.d且R^1.d为苯基或吡啶基；各环任选经一个、两个或三个独立选自由以下组成的组的残基取代：F、Cl、Br-、NC-、Me、Et、i-Pr、t-Bu、环丙基、Me(O)S-、Me(O)2S-、Et(O)2S-、i-Pr(O)2S-、t-Bu(O)2S-及环丙基(O)2S-。

尤其优选为上述式1化合物，其中R¹为R^1.d且R^1.d为苯基或吡啶基；各环任选经一个、两个或三个独立选自由以下组成的组的残基取代：F、Cl、Br-、NC-、Me、Me(O)S-、Me(O)2S-及Et(O)2S-。

优选为上述式1化合物，其中R¹为R^1.e且R^1.e为苯基或吡啶基；各环任选经一个或两个独立选自由以下组成的组的残基取代：NC-、Me(O)S-、Me(O)2S及Et(O)2S。

优选为上述式1化合物，其中R¹为R^1.f且R^1.f为

优选为上述式1化合物，其中R¹为R^1.g且R^1.g为

优选为上述式1化合物，其中R¹为R^1.h且R^1.h为

优选为上述式1化合物，其中R¹为R^1.i且R^1.i为

优选为上述式1化合物，其中R¹为R^1.j且R^1.j为

优选为上述式1化合物，其中R²为R^2.a且R^2.a为苯基或六元杂芳基；其中一个或两个元素经独立选自由N、O及S组成的组的元素替换：各环任选经独立选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、C1-4烷基-、C1-4卤烷基及C1-4烷基-O-。

优选为上述式1化合物，其中R²为R^2.b且R^2.b为苯基或六元杂芳基；其中一个或两个元素经N替换；各环任选经独立选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、C1-4烷基-及C1-4卤烷基-。

优选为上述式1化合物，其中R²为R^2.c且R^2.c为苯基或吡啶基；各任选经独立选自由卤素、C1-4烷基-及C1-4卤烷基-组成的组的取代基取代。

优选为上述式1化合物，其中R²为R^2.d且R^2.d为苯基或吡啶基；各任选经独立选自F3C-、F2HC-及FH2C-的取代基取代。

尤其优选为上述式1化合物，其中R²为R^2.d且R^2.d为苯基或吡啶基；各任选经独立选自F3C-及F2HC-的取代基取代。

优选为上述式1化合物，其中R²为R^2.e且R^2.e为苯基，其任选经独立选自由F3C-及F2HC-组成的组的取代基取代。

优选为上述式1化合物，其中R²为R^2.f且R^2.f为吡啶基，其任选经独立选自由F3C-及F2HC-组成的组的取代基取代。

在本发明的一个优选实施方式中，R²为上述环之一，其在R²与式1化合物的连接处之间位具有上述取代基。

优选为上述式1化合物，其中R²为R^2.g且R^2.g为

优选为上述式1化合物，其中R²为R^2.h且R^2.h为

优选为上述式1化合物，其中R²为R^2.i且R^2.i为

优选为上述式1化合物，其中R³为R^3.a且R^3.a为选自由以下组成的组

R^3.1-；

R^3.2O(O)C-；

R^3.2O(O)C-CH2-；

R^3.2(O)2S-；

(R^3.2)2N(O)C-及

(R^3.2)2N(O)C-CH2-。

优选为上述式1化合物，其中R³为R^3.b且R^3.b为选自由以下组成的组

R^3.1-；

R^3.2O(O)C-；

R^3.2O(O)C-CH2-；

R^3.2(O)2S-；

(R^3.2)2N(O)C-及

(R^3.2)2N(O)C-CH2-。

优选为上述式1化合物，其中R³独立选自HO(O)C-H2C-、MeO(O)C-H2C-、H2N(O)C-H2C-、MeHN(O)C-H2C-、Me2N(O)C-H2C-、吗啉基-(O)C-H2C-、氮杂环丁烷基-(O)C-H2C-、吡咯烷基-(O)C-H2C-、MeHN(O)C-、EtHN(O)C-、HO(CH2)2HN(O)C-、HO(CMe2)(CH2)HN(O)C-、HO(CH2)3HN(O)C-、Me(O)S(CH2)2HN(O)C-、Me(O)2S(CH2)2HN(O)C-、Et(O)2S-及Me(O)2S-。

优选为上述式1化合物，其中R³独立选自HO(O)C-H2C-、MeO(O)C-H2C-、H2N(O)C-H2C-、MeHN(O)C-H2C-、Me2N(O)C-H2C-、吗啉基-(O)C-H2C-、氮杂环丁烷基-(O)C-H2C-及吡咯烷基-(O)C-H2C-。

优选为上述式1化合物，其中R³独立选自MeHN(O)C-、EtHN(O)C-、HO(CH2)2HN(O)C-、HO(CMe2)(CH2)HN(O)C-、HO(CH2)3HN(O)C-、Me(O)S(CH2)2HN(O)C-及Me(O)2S(CH2)2HN(O)C-。

优选为上述式1化合物，其中R³为选自“表1：R³-本发明的实施方式”中的R³、R^3.2、R^3.3、R^3.4、R^3.5、R^3.6、R^3.7、R^3.8(若存在)的实施例(E#)：

表1：R³-本发明的实施方式

优选为上述式1化合物，其中R^3.1为R^3.1.a且R^3.1.a为H、R^3.3、R^3.4、C1-6烷基-C3-6环烷基-、C3-6环烷基-C1-6烷基-，各任选经一个或两个独立选自R^3.1.1-的取代基取代；且R^3.1.1选自HO-、卤素、NC-、R^3.3O-、R^3.5、R^3.6及R^3.7。

优选为上述式1化合物，其中R^3.1为R^3.1.b且R^3.1.b选自H、R^3.3、R^3.4、C1-6烷基-C3-6环烷基-及C3-6环烷基-C1-6烷基-。

优选为上述式1化合物，其中R^3.1为R^3.1.c且R^3.1.c为选自H、R^3.4及C1-6烷基-，其任选经一个或两个独立选自R^3.1.1-的取代基取代；且R^3.1.1独立选自苯基及四元杂环的环，该四元杂环含有一个独立选自N、O、S、S(O)及S(O)2的元素；或

R^3.1.1表示含有一个、两个或三个独立选自N、O、S、S(O)及S(O)2的元素的五元或六元杂环或杂芳基环；

各环任选经一个或两个独立选自以下的取代基取代：HO-、O＝、卤素、NC-、R^3.3、R^3.3O-、R^3.3-(O)C-、R^3.4、R^3.5、R^3.6及R^3.7，或两个取代基一起为R^3.8。

优选为上述式1化合物，其中R^3.1为R^3.1.d且R^3.1.d独立选自H、R^3.4及C1-6烷基-，其任选经一个或两个独立选自R^3.1.1-的取代基取代；及

R^3.1.1为独立选自苯基及五元或六元杂环或杂芳基环的环，该杂环或杂芳基环含有一个、两个或三个独立选自N、O、S、S(O)及S(O)2的元素；

各环任选经一个或两个独立选自以下的取代基取代：HO-、O＝、卤素、NC-、R^3.3、R^3.3O-、R^3.3-(O)C-、R^3.4、R^3.5、R^3.6及R^3.7。

优选为上述式1化合物，其中R^3.2为R^3.2.a且R^3.2.a为R^3.1a。

优选为上述式1化合物，其中R^3.2为R^3.2.b且R^3.2.b为R^3.1b。

优选为上述式1化合物，其中R^3.2为R^3.2.c且R^3.2.c为苯基。

优选为上述式1化合物，其中R^3.2为R^3.2.d且R^3.2.d为含有一个、两个或三个独立选自N、O、S、S(O)及S(O)2的元素的五元或六元杂环或杂芳基环；各环任选经一个或两个独立选自以下的取代基取代：HO-、O＝、NC-、卤素、R^3.3、R^3.3O-、R^3.3-(O)C-、R^3.4、R^3.5、R^3.6及R^3.7，或两个取代基一起为R^3.8。

优选为上述式1化合物，其中R^3.2为R^3.2.e且两个R^3.2.e共同为三元、四元、五元或六元单环或六元、七元、八元、九元或十元双环杂环或除氮外任选含有一个或两个独立选自N、O、S、S(O)及S(O)2的元素的杂环；其任选经一个或两个独立选自以下的取代基取代：HO-、F、O＝、NC-、R^3.3、R^3.3O-、R^3.3-(O)C-、R^3.4、R^3.5、R^3.7及R^3.6，或两个取代基一起为R^3.8。

优选为上述式1化合物，其中R^3.2为R^3.2.f且两个R^3.2.f共同为三元、四元、五元或六元杂环或杂芳基环，除氮外任选含有一个或两个独立选自N、O、S、S(O)及S(O)2的元素；其任选经一个或两个独立选自由以下组成的组的取代基取代：HO-、F、O＝、NC-、R^3.3、R^3.3O-、R^3.3-(O)C-、R^3.4、R^3.5、R^3.7、R^3.6，或两个取代基一起为R^3.8。

优选为上述式1化合物，其中R^3.2为R^3.2.g且两个R^3.2.g共同为六元、七元、八元、九元或十元双环杂环或杂芳基环，除氮外任选含有一个或两个独立选自由N、O、S、S(O)及S(O)2组成的组的元素；其任选经一个或两个独立选自由以下组成的组的取代基取代：HO-、F、O＝、NC-、R^3.3、R^3.3O-、R^3.3-(O)C-、R^3.4、R^3.5、R^3.7及R^3.6，或两个取代基一起为R^3.8。

优选为上述式1化合物，其中R^3.2为R^3.2.h且R^3.2.h选自由H、Me、Et、n-Pr、i-Pr及环丙基组成的组。

优选为上述式1化合物，其中R^3.3为R^3.3.a且R^3.3.a选自由以下组成的组：Me、Et、n-Pr、i-Pr、n-Bu、t-Bu、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、F3C-、F2HC-、F3C-CH2-、F2HC-CH2-及FH2C-CH2-。

优选为上述式1化合物，其中R^3.4为R^3.4.a且R^3.4.a选自由以下组成的组：HO-CH2-、HO-CH2-CH2-、HO-CH2-CH2-CH2-、R^3.3.aO-CH2-、R^3.3.aO-CH2-CH2-及R^3.3.aO-CH2-CH2-CH2-。

优选为上述式1化合物，其中R^3.4为R^3.4.b且R^3.4.b选自由以下组成的组：HO-CH2-、HO-CH2-CH2-、HO-CH2-CH2-CH2-、MeO-CH2-、MeO-CH2-CH2-、MeO-CH2-CH2-CH2-、EtO-CH2-EtO-CH2-CH2-及EtO-CH2-CH2-CH2-。

优选为上述式1化合物，其中R^3.5为R^3.5.a且R^3.5.a选自由以下组成的组：H2N-、R^3.3.aHN-、(R^3.3.a)2N-、R^3.3.a(O)C-HN-及R^3.3.a-(O)C-(R^3.3.a)N-。

优选为上述式1化合物，其中R^3.5为R^3.5.b且R^3.5.b选自由以下组成的组：H2N-、MeHN-、(Me)2N-、EtHN-、(Et)2N-、i-PrHN-、(i-Pr)(Me)N-、t-BuHN-、(t-Bu)(Me)N-、Me(O)C-HN-、Et(O)C-HN-、n-Pr(O)C-HN-、i-Pr(O)C-HN-及t-Bu(O)C-HN-。

优选为上述式1化合物，其中R^3.6为R^3.6.a且R^3.6.a选自由以下组成的组：R^3.3.a(O)S-、R^3.3.a(O)2S-、R^3.3.a(HN)S-、R^3.3.a(HN)(O)S-、R^3.3.a(R^3.3.aN)S-、R^3.3.a(R^3.3.aN)(O)S-、R^3.3.a(R^3.4.aN)S-、R^3.3.a(R^3.4.aN)(O)S-、R^3.3.a(NC-N)S-及R^3.3.a(NC-N)(O)S-。

优选为上述式1化合物，其中R^3.6为R^3.6.b且R^3.6.b选自由以下组成的组：Me(O)S-、Et(O)S-、i-Pr(O)S-、Me(O)2S-、Et(O)2S-、i-Pr(O)2S-、Me(HN)S-、Et(HN)S-、i-Pr(HN)S-、Me(HN)(O)S-、Et(HN)(O)S-、i-Pr(HN)(O)S-、Me(MeN)S-、Et(MeN)S-、i-Pr(MeN)S-、Me(MeN)(O)S-、Et(MeN)(O)S-、i-Pr(MeN)(O)S-、Me(HOCH2CH2N)S-、Et(HOCH2CH2N)S-、i-Pr(HOCH2CH2N)S-、Me(HOCH2CH2N)(O)S-、Et(HOCH2CH2N)(O)S-、i-Pr(HOCH2CH2N)(O)S-、Me(MeOCH2CH2N)S-、Et(MeOCH2CH2N)S-、i-Pr(MeOCH2CH2N)S-、Me(MeOCH2CH2N)(O)S-、Et(MeOCH2CH2N)(O)S-及i-Pr(MeOCH2CH2N)(O)S-。

优选为上述式1化合物，其中R^3.7为R^3.7.a且R^3.7.a选自由以下组成的组：HO(O)C-、H2N(O)C-、R^3.3.aO(O)C-、R^3.3.aNH(O)C-及(R^3.3.a)2N(O)C-。

优选为上述式1化合物，其中R^3.7为R^3.7.b且R^3.7.b选自由以下组成的组：HO(O)C-、H2N(O)C-、MeO(O)C-、EtO(O)C-、i-PrO(O)C-、t-BuO(O)C-、MeNH(O)C-、EtNH(O)C-、i-PrNH(O)C-、t-BuNH(O)C-、(Me)2N(O)C-、(Et)2N(O)C-、(i-Pr)(Me)N(O)C-、(t-Bu)(Me)N(O)C-、Et(Me)N(O)C-、i-Pr(Me)N(O)C-及t-Bu(Me)N(O)C-。

优选为上述式1化合物，其中R^3.8为R^3.8.a且R^3.8.a独立选自由以下组成的组：-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-及-CH2CH2CH2CH2CH2-，其中一个或两个CH2-基团任选独立地经选自以下的基团替换：-HN-、-MeN-、-EtN-、-(Me(O)C-)N-、-(Et(O)C-)N-、-(MeO(O)C-)N-、-(EtO(O)C-)N-、-O-、-S-、-S(O)-及-S(O)2-。

优选为上述式1化合物，其中R^3.8为R^3.8.b且R^3.8.b选自由以下组成的组：-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-及-CH2CH2CH2CH2CH2-，其中一个或两个CH2-基团任选独立地经选自以下的基团替换：-HN-、-MeN-、-EtN-、-O-、-S-、-S(O)-及-S(O)2-。

优选为上述式1化合物，其中A为A^a且A^a为-CH2-，其任选经一个或两个独立选自由卤素、R^3.3、R^3.3O-及R^3.4组成的组的取代基取代，或两个取代基一起为-CH2CH2-。

优选为上述式1化合物，其中A为A^b且A^b为-CH2-，其任选经一个或两个独立选自由以下组成的组的取代基取代：F、Me、Et、i-Pr、MeO、EtO、HOCH2O-及MeOCH2-。

优选为上述式1化合物，其中A为A^c且A^c为-CH2-或-CHMe-。

优选为上述式1化合物，其中A为A^d且A^d为-CH2-。

优选为上述式1化合物，其中R⁴为R^4.a且R^4.a选自由以下组成的组：卤素、C1-6烷基-、C3-6环烷基-、C1-6卤烷基-及C3-6卤环烷基。

优选为上述式1化合物，其中R⁴为R^4.b且R^4.b为F、Me。

优选为上述式1化合物，其中R⁴为R^4.c且R^4.c为C1-6烷基-。

尤其优选为上述式1化合物，其中R⁴为R^4.c且R^4.c为Me。

优选为上述式1化合物，其中m为0。

优选为式1化合物，其中

R¹为R^1.b且R^1.b为苯基或吡啶基；各环任选经一个、两个或三个独立选自由以下组成的组的残基取代：卤素、NC-、R^1.1、R^1.3(O)S-及R^1.3(O)2S-；

R²为R^2.b且R^2.b为苯基或六元杂芳基；其中一个或两个元素经N替换；各环任选经独立选自由卤素、C1-4烷基-及C1-4卤烷基-组成的组的取代基取代；

R³为独立选自由以下组成的组的残基

R^3.1-；

R^3.2O(O)C-或R^3.2O(O)C-CH2-；

R^3.2(O)2S-；

(R^3.2)2N(O)C-及

(R^3.2)2N(O)C-CH2-。

R^3.1独立选自由以下组成的组：H、R^3.3、R^3.4、C1-6烷基-C3-6环烷基-及C3-6环烷基-C1-6烷基-，各任选经一个或两个独立选自R^3.1.1-的取代基取代；

R^3.1.1为选自由HO-、卤素、NC-、R^3.3O-、R^3.5、R^3.6及R^3.7组成的组，或

R^3.1.1表示环，其独立选自苯基及含有一个独立选自N、O、S、S(O)及S(O)2的元素的四元杂环；

或

R^3.1.1表示含有一个、两个或三个独立选自N、O、S、S(O)及S(O)2的元素的五元或六元杂环或杂芳基环；

如针对R^3.1.1定义的各环任选经一个或两个独立选自以下的取代基取代：HO-、O＝、卤素、R^3.3、R^3.3O-、R^3.3-(O)C-、R^3.4、R^3.5、R^3.6及R^3.7，或两个取代基一起为R^3.8；

R^3.2独立选自R^3.1、苯基或含有一个、两个或三个独立选自N、O、S、S(O)及S(O)2的元素的五元或六元杂环或杂芳基环；各环任选经一个或两个独立选自HO-、O＝、NC-、卤素、R^3.3、R^3.3O-、R^3.3-(O)C-、R^3.4、R^3.5、R^3.6及R^3.7的取代基取代，或两个取代基一起为R^3.8；

或两个R^3.2共同为五元或六元单环或八元、九元或十元双环杂环或杂芳基环，其除氮外任选含有一个或两个独立选自N、O、S、S(O)及S(O)2的元素；其任选经一个或两个独立选自以下的取代基取代：HO-、F、O＝、R^3.3、R^3.3O-、R^3.3-(O)C-、R^3.4、R^3.5、R^3.7及R^3.6，或两个取代基一起为R^3.8；

R^3.3独立选自由以下组成的组：C1-6烷基-、C3-6环烷基-、C1-6卤烷基-及C3-6卤环烷基；

R^3.4为HO-C1-6烷基-或R^3.3-O-C1-6烷基-；

R^3.5独立选自由H2N-、R^3.3-HN-、(R^3.3)2N-及R^3.3-(O)C-HN-组成的组；

R^3.6独立选自由以下组成的组：R^3.3-(O)S-、R^3.3-(O)2S-、R^3.3(HN)S-、R^3.3(HN)(O)S-R^3.3(R^3.3N)S-、R^3.3(R^3.3N)(O)S-、R^3.3(R^3.4N)S-及R^3.3(R^3.4N)(O)S-；

R^3.7独立选自由以下组成的组：HO(O)C-、H2N(O)C-、R^3.3-O-(O)C-、R^3.3-NH-(O)C-及(R^3.3)2N-(O)C-；

R^3.8独立选自由C1-6亚烷基及C1-6卤亚烷基组成的组，其中一个或两个CH2-基团任选经选自以下的基团替换：-HN-、-(R^3.3)N-、-(R^3.4)N-、-(R^3.3(O)C-)N-、-(R^3.4(O)C-)N-、-O-、-S-、-S(O)-及-S(O)2-；

R⁴独立选自卤素及C1-6烷基-。

m为0、1或2；优选为0；

或其盐。

优选为式1化合物，其中

R¹为R^1.d且R^1.d为苯基或吡啶基；各环任选经一个、两个或三个独立选自由以下组成的组的残基取代：F、Cl、Br-、NC-、Me、Me(O)2S-、Et(O)2S-及Me(O)S-。

R²为R^2.c且R^2.c为苯基或吡啶基；各任选经独立选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、C1-4烷基-及C1-4卤烷基-；

R³选自“表1：R³-本发明的实施方式”中的实施例(E#)1至59；或

R³独立选自HO(O)C-H2C-、MeO(O)C-H2C-、H2N(O)C-H2C-、MeHN(O)C-H2C-、Me2N(O)C-H2C-、吗啉基-(O)C-H2C-、氮杂环丁烷基-(O)C-H2C-、吡咯烷基-(O)C-H2C-、MeHN(O)C-、EtHN(O)C-、HO(CH2)2HN(O)C-及HO(CMe2)(CH2)HN(O)C-；

R⁴为C1-6烷基；

m为0、1或2；

或其盐。

优选为式1化合物，其中

R¹为R^1.e且R^1.e为苯基或吡啶基；各环任选经一个或两个独立选自NC-、Me(O)S-、Me(O)2S及Et(O)2S的残基取代；

R²为R^2.d且R^2.d为苯基或吡啶基；各任选经独立选自由F3C-及F2HC-组成的组的取代基取代；

R³选自“表1：R³-本发明的实施方式”中的实施例(E#)1至59；或

R³独立选自HO(O)C-H2C-、MeO(O)C-H2C-、H2N(O)C-H2C-、MeHN(O)C-H2C-、Me2N(O)C-H2C-、吗啉基-(O)C-H2C-、氮杂环丁烷基-(O)C-H2C-、吡咯烷基-(O)C-H2C-、MeHN(O)C-、EtHN(O)C-、HO(CH2)2HN(O)C-、HO(CMe2)(CH2)HN(O)C-、HO(CH2)3HN(O)C-、Me(O)S(CH2)2HN(O)C-、Me(O)2S(CH2)2HN(O)C-、Et(O)2S-及Me(O)2S-。

m为0；

或其盐。

优选为式1化合物，其中

R¹为R^1.e且R^1.e为苯基或吡啶基；各环任选经一个或两个独立选自NC-、Me(O)S-、Me(O)2S及Et(O)2S的残基取代；

R²为R^2.d且R^2.d为苯基或吡啶基；各任选经独立选自由F3C-及F2HC-组成的组的取代基取代；

R³为选自“表1：R³-本发明的实施方式”中的实施例(E#)2、4、5、6、7、11、12、16、17、21、22、23、27、28、29、30、31、32、33、37、43、48之一；或

R³独立选自HO(O)C-H2C-、MeO(O)C-H2C-、H2N(O)C-H2C-、MeHN(O)C-H2C-、Me2N(O)C-H2C-、吗啉基-(O)C-H2C-、氮杂环丁烷基-(O)C-H2C-、吡咯烷基-(O)C-H2C-、MeHN(O)C-、EtHN(O)C-、HO(CH2)2HN(O)C-、HO(CMe2)(CH2)HN(O)C-、HO(CH2)3HN(O)C-、Me(O)S(CH2)2HN(O)C-、Me(O)2S(CH2)2HN(O)C-、Et(O)2S-及Me(O)2S-。

m为0；

或其盐。

优选为式1化合物，其中

R¹为R^1.e且R^1.e为苯基或吡啶基；各环任选经一个或两个独立选自NC-、Me(O)S-、Me(O)2S及Et(O)2S的残基取代；

R²为R^2.d且R^2.d为苯基或吡啶基；各任选经独立选自由F3C-或F2HC-组成的组的取代基取代；

R³为选自“表1：R³-本发明的实施方式”的实施例中的实施例(E#)2、5、6、11、16、17、21、22、23、27、33、37、43、48之一；或

R³独立选自HO(O)C-H2C-、MeO(O)C-H2C-、H2N(O)C-H2C-、MeHN(O)C-H2C-、Me2N(O)C-H2C-、吗啉基-(O)C-H2C-、氮杂环丁烷基-(O)C-H2C-、吡咯烷基-(O)C-H2C-、MeHN(O)C-、EtHN(O)C-、HO(CH2)2HN(O)C-、HO(CMe2)(CH2)HN(O)C-、HO(CH2)3HN(O)C-、Me(O)S(CH2)2HN(O)C-、Me(O)2S(CH2)2HN(O)C-、Et(O)2S-及Me(O)2S-。

m为0；

或其盐。

优选为式1化合物，其中R³为独立选自由以下组成的组的残基

R^3.1-；

R^3.2O(O)C-或R^3.2O(O)C-CH2-；

R^3.2(O)2S-及

(R^3.2)2N(O)C-或(R^3.2)2N(O)C-CH2-；

R^3.1独立选自由以下组成的组：H、R^3.3、R^3.4、C1-6烷基-C3-6环烷基-、C3-6环烷基-C1-6烷基-，各任选经一个或两个独立选自R^3.1.1-的取代基取代；

R^3.1.1为选自由HO-、卤素、NC-、R^3.3O-、R^3.5、R^3.6及R^3.7组成的组，或

R^3.1.1表示环，其独立选自苯基及含有一个独立选自N、O、S、S(O)及S(O)2的元素的四元杂环；

R^3.1.1表示含有一个、两个或三个独立选自N、O、S、S(O)及S(O)2的元素的五元或六元杂环或杂芳基环；各环任选经一个或两个独立选自HO-、O＝、卤素、R^3.3、R^3.3O-、R^3.3-(O)C-、R^3.4、R^3.5、R^3.6及R^3.7的取代基取代，或两个取代基一起为R^3.8；

R^3.2独立选自R^3.1、苯基或含有一个、两个或三个独立选自N、O、S、S(O)及S(O)2的元素的五元或六元杂环或杂芳基环；各环任选经一个或两个独立选自HO-、O＝、NC-、卤素、R^3.3、R^3.3O-、R^3.3-(O)C-、R^3.4、R^3.5、R^3.6及R^3.7的取代基取代，或两个取代基一起为R^3.8；

或两个R^3.2共同为五元或六元单环或八元、九元或十元双环杂环或杂芳基环，其除氮外任选含有一个或两个独立选自N、O、S、S(O)及S(O)2的元素；任选经一或两个独立选自以下的取代基取代：HO-、F、O＝、R^3.3、R^3.3O-、R^3.3-(O)C-、R^3.4、R^3.5、R^3.7及R^3.6，或两个取代基一起为R^3.8；

R^3.3独立选自由以下组成的组：C1-6烷基-、C3-6环烷基-、C1-6卤烷基-及C3-6卤环烷基；

R^3.4为HO-C1-6烷基-或R^3.3-O-C1-6烷基-；

R^3.5独立选自由H2N-、R^3.3-HN-、(R^3.3)2N-及R^3.3-(O)C-HN-组成的组；

R^3.6独立选自由以下组成的组：R^3.3-(O)S-、R^3.3-(O)2S-、R^3.3(HN)S-、R^3.3(HN)(O)S-R^3.3(R^3.3N)S-、R^3.3(R^3.3N)(O)S-、R^3.3(R^3.4N)S-及R^3.3(R^3.4N)(O)S-；

R^3.7独立选自由以下组成的组：HO(O)C-、H2N(O)C-、R^3.3-O-(O)C-、R³.³-NH-(O)C-及(R^3.3)2N-(O)C-；

R^3.8独立选自由C1-6亚烷基及C1-6卤亚烷基组成的组，其中一个或两个CH2-基团任选经以下替换：-HN-、-(R^3.3)N-、-(R^3.4)N-、-(R^3.3(O)C-)N-、-(R^3.4(O)C-)N-、-O-、-S-、-S(O)-及-S(O)2-；

或其盐。

优选为式1化合物，其中

R¹独立选自由式(a)至(d)组成的组

及

R²独立选自由苯基-CF3、苯基-CHF2-及吡啶基-CF3-组成的组，其优选选自由式(e)至(g)组成的组

及

及

R³为氢或独立选自由以下组成的组：Me、NC-CH2-、Me(O)2S-、MeHN(O)C-、EtHN(O)C-、环丙基-HN(O)C-、HO(CH2)2HN(O)C-、HO(CMe2)(CH2)HN(O)C-及HO(CH2)3HN(O)C-。

所有上述本发明实施方式优选为式1化合物，其中式1的构型为根据式1'

或其盐。

制备

本发明化合物及其中间体可使用本领域技术人员已知及有机合成文献中所述的合成方法获得。化合物优选以类似于下文中更充分阐明(详言之，如实验章节中所述)的制备方法的方式获得。在一些情况下，反应步骤执行顺序可改变。亦可使用本领域技术人员已知、但本文中未详细描述的反应方法的变化形式。本领域技术人员研究以下反应式将了解制备本发明化合物的一般方法。起始物质可市购或可通过文献或本文中所述的方法制备，或可以类似或相似方式制备。起始物质或中间体中的任何官能基可使用常规保护基保护。所述保护基可使用本领域技术人员熟知的方法、在反应程序中的适合阶段再次裂解。

本发明化合物VI可使用反应式1中所说明的合成途径获得；R^I、R^E.1、R^E.2具有如上文及下文中所定义的含义。

反应式1

中间体II(步骤A，中间体I→中间体II)可如Vovk等人(Synlett 2006，3，375-378)或PL2004/369318中所述如下制备：在强布朗斯特酸(acid)或路易斯酸(Lewis acid)(例如硫酸、氯化氢、对甲苯磺酸、大孔树脂15(Amberlyst 15)、四氟硼酸、三氟乙酸或三氟化硼)存在下，将脂族或芳族醛I与氨基甲酸酯(例如氨基甲酸甲酯、氨基甲酸乙酯(乌拉坦(urethane)或氨基甲酸苯甲酯)以无溶剂的熔融物形式或于适合溶剂(例如苯、甲苯、乙腈、乙醚、氯仿、乙酸酐或其混合物)中加热。反应进行1至24小时。优选反应温度分别在室温至160℃或溶剂沸点。优选地，反应在140℃-160℃的温度下、以熔融氨基甲酸乙酯作为反应物且使用催化量的浓硫酸、不使用任何其他溶剂来进行。

氯化反应(步骤B，中间体II→中间体III)可如Vovk等人(Synlett 2006，3，375-378)及Sinitsa等人(J.Org.Chem.USSR 1978，14，1107)中所述如下进行：将中间体II与氯化剂(例如五氯化磷、磷酰氯或氯化硫酰)一起在有机溶剂(例如苯或甲苯)中加热。反应进行1至24小时。优选反应温度在50℃与150℃之间。

或者，中间体III可如Jochims等人(Chem.Ber.1982，115，860-870)中所述如下制备：使用例如溴化剂(例如N-溴琥珀酰亚胺)对脂族异氰酸酯(例如异氰酸苯甲酯)进行α-卤化。异氰酸酯可如US6207665及Charalambides等人(Synth.Commun.2007，37，1037-1044)中所述、由胺类前驱物与光气反应而合成。

中间体V(步骤C，中间体IV→中间体V)可如Chen等人(Synth.Commun.2010，40，2506-2510)及Tietcheu等人(J.Heterocyclic Chem.2002，39，965-973)中所述如下制备：在催化剂(例如三氟甲磺酸镱[Yb(OTf)3]或酸，例如氯化氢或对甲苯磺酸))存在下，任选在溶剂(例如水、乙酸、乙腈、苯、甲苯)中，使环戊烷-1,3-二酮(IV)与脂族或芳族胺反应。反应进行1至24小时。优选反应温度在室温与120℃之间，最优选为室温。

或者，中间体V可如Scott等人(J.Med.Chem.1993，36，1947-1955)中所述如下制备：使1,3-二羰基化合物与胺在适合溶剂(例如其中水共沸移除的苯或甲苯)中、在回流下直接缩合。或者，中间体V可如Mariano等人(J.Org.Chem.1984，49，220-228)中所述、由胺与3-氯-2-环戊烯-1-酮反应而制备，3-氯-2-环戊烯-1-酮可由环戊烷-1,3-二酮制备。

本发明化合物(步骤D，中间体III→本发明化合物VI)可如Vovk等人(Synlett 2006，3，375-378)、Vovk等人(Russ.J.Org.Chem.2010，46，709-715)及Kushnir等人(Russ.J.Org.Chem.2011，47，1727-1732)中所述、由中间体III与中间体V在有机溶剂(例如二氯甲烷、氯仿、苯或甲苯)中反应而制备。反应进行1至24小时。优选反应温度在0℃与100℃之间。

本发明化合物VII、VIII、IX、X及XI可经由反应式2中所描绘的合成途径获得；R^II、R^III、R^IV、R^V、R^E.1、R^E.2、R^E.3具有如上文及下文中所定义的含义。

反应式2

本发明化合物VII(步骤E，本发明化合物VI→本发明化合物VII，R^E.3＝烷基或经取代的烷基)可如WO04024700中所述如下制备：在适合碱(例如氢化钠、氢氧化钠、碳酸铯、二异丙氨基锂、双(三甲基硅烷)氨基钾、双(三甲基硅烷)氨基锂、有机锂试剂(例如叔丁基锂)或格林纳试剂(Grignard reagent)(例如氯化异丙基镁))存在下，在有机溶剂(例如四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、1,4-二噁烷、二氯甲烷或甲苯)中，使本发明化合物VI与烷基化剂(例如硫酸二烷基酯(例如硫酸二甲酯)、烷基卤化物(例如碘甲烷)或磺酸烷基酯(例如甲苯磺酸苯甲酯))反应。反应进行1至72小时。优选反应温度在0℃与100℃之间。

本发明化合物VIII(步骤F，本发明化合物VI→本发明化合物VIII)可类似于本发明化合物VII(步骤E，本发明化合物VI→本发明化合物VII)、使用适当卤乙酸烷基酯(例如溴乙酸甲酯)作为烷基化剂制备。

本发明化合物IX(步骤G，本发明化合物VIII→本发明化合物IX)可如WO04024700中所述如下制备：在适合碱(例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、甲醇钠或乙醇钠)存在下，在适合溶剂(例如水、甲醇、乙醇、丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1,4-二噁烷、乙腈或其混合物)中，使本发明化合物VIII与水反应。反应进行1至72小时。优选反应温度在0℃与100℃之间。

酰胺偶合(步骤H，本发明化合物IX→本发明化合物X)可如下达成：在酰胺偶合试剂(例如N,N,N’,N’-四甲基-O-(苯并三唑-1-基)脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)或N,N,N’,N’-四甲基-O-(苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸盐(HBTU))存在下，在碱(例如三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉)存在下，在有机溶剂(例如N-甲基-2-吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或其混合物)中，使羧酸中间体IX与胺R^IIINH2或R^IIIR^IVNH反应。反应进行1至72小时。优选反应温度在0℃与50℃之间，最优选为室温。

本发明化合物XI(步骤J，本发明化合物VI→本发明化合物XI，R^V＝烷基或芳基)可如WO07137874中所述制备：在碱(例如氢化钠、二异丙氨基锂、双(三甲基硅烷)氨基钾、双(三甲基硅烷)氨基锂、有机锂试剂(例如叔丁基锂)或格林纳试剂(氯化异丙基镁))存在下，在有机溶剂(例如四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、1,4-二噁烷或二氯甲烷)中，使本发明化合物VI与磺酰化剂(例如甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯)反应。反应进行1至72小时。优选反应温度在0℃与室温之间。

本发明化合物XIII及XIV可经由反应式3中所描绘的合成途径获得；R^III、R^IV、R^VI、R^E.1、R^E.2具有如上文及下文中所定义的含义。

反应式3

中间体XII(步骤K，本发明化合物VI→中间体XII)可如WO09080199中所述如下制备：在碱(例如三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉)存在下，任选在催化剂(例如4-二甲基氨基吡啶)存在下，在有机溶剂(例如二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈或N,N-二甲基甲酰胺)中，使本发明化合物VI与氯甲酸4-硝基苯酯反应。反应进行1至24小时。优选反应温度在0℃与50℃之间，最优选为室温。

本发明化合物XIII(步骤L，中间体XII→本发明化合物XIII)可如WO09080199中所述由中间体XII与胺R^IIINH2或R^IIIR^IVNH于有机溶剂(例如二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、1,4-二噁烷、甲苯或N,N-二甲基甲酰胺)中反应制备。反应在1至72小时内发生。优选反应温度在0℃与50℃之间，最优选为室温。

本发明化合物XIV(步骤M，本发明化合物VI→本发明化合物XIV)可如WO07046513或JP2000273087中所述由本发明化合物VI与适合氯甲酸酯ClCO2R^VI(例如氯甲酸甲酯或氯甲酸苯甲酯)在适合碱(例如碳酸钾、氢化钠、氢氧化钠、碳酸铯、二异丙氨基锂、双(三甲基硅烷)氨基钾、双(三甲基硅烷)氨基锂、有机锂试剂(例如叔丁基锂)或格林纳试剂(例如氯化异丙基镁))存在下，在有机溶剂(例如四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、1,4-二噁烷、二氯甲烷或甲苯)中反应制备。反应在1至72小时内发生。优选反应温度在0℃与100℃之间。

或者，本发明化合物XIV(步骤N，中间体XII→本发明化合物XIV)可如WO03101917或WO11085211中所述由中间体XII与适合醇(例如甲醇、异丙醇、2-甲氧基乙醇或苯甲醇)在适合碱(例如碳酸钾、叔丁醇钾或双(三甲基硅烷)氨基钠)存在下，在有机溶剂(例如四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、二氯甲烷或二甲亚砜)中反应制备。反应在1至72小时内发生。优选反应温度在0℃与100℃之间，最优选为室温。

除反应式1中所描绘的合成途径以外，本发明化合物VI亦可使用反应式4中所描绘的合成途径获得，R^E.1、R^E.2具有如上文及下文中所定义的含义。

反应式4

中间体XV(步骤O，中间体I→中间体XV)可如Best等人(J.Am.Chem.Soc.2012，134，18193-18196)或Yang等人(Org.Synth.2009，86，11-17)所述如下制备：在适合酸(例如甲酸)存在下，在适合溶剂(例如四氢呋喃、乙醇、甲醇)或溶剂(例如四氢呋喃与水)的混合物中，使芳族醛I与适合亚磺酸盐(例如苯亚磺酸钠)及适合氨基甲酸酯(例如氨基甲酸甲酯或氨基甲酸叔丁酯)反应。或者，如Reingruber等人(Adv.Synth.Catal.2009，351，1019-1024)或WO06136305中所述，可使用适合路易斯酸(例如三甲基硅烷基氯)作为酸，且可使用乙腈或甲苯作为溶剂。反应进行1至6天。优选反应温度在0℃与50℃之间，最优选为室温。

中间体XVI(步骤P，中间体XV→中间体XVI)可类似于针对制备本发明化合物VI所述的方法(反应式1，步骤D，中间体III→本发明化合物VI)、由中间体XV与中间体V在适合碱(例如氢化钠或叔丁醇钠)存在下、在适合有机溶剂(例如四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃)中反应而制备。反应进行1至24小时。优选反应温度在0℃与50℃之间，最优选为室温。

中间体XVII(步骤Q，中间体XVI→中间体XVII)可由中间体XVI与适合酸(例如氯化氢)在适合溶剂(例如1,4-二噁烷)中反应而制备。反应进行1至72小时。优选反应温度在0℃与室温之间，最优选为室温。

本发明化合物VI(步骤R，中间体XVII本发明化合物VI)可如等人(Tetrahedron Lett.2011，67，8564-8571)或WO11042145中所述如下制备：在适合碱(例如三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶或碳酸钠)存在下，在适合溶剂(例如乙腈、二氯甲烷或甲苯)中，使中间体XVII与适合试剂(例如光气、三光气或羰基二咪唑)反应。反应进行1至72小时。优选反应温度在0℃与50℃之间，最优选为室温。

前言

术语室温表示约20℃的温度。通常，已获得所制备化合物的¹H NMR谱和/或质谱。在立体中心指定有特定构型的化合物以纯异构体形式分离。

所指定保留时间为在以下条件下测量(TFA：三氟乙酸，DEA：二乙胺，scCO2：超临界二氧化碳)：

绝对构型的指定

实施例1A的绝对构型已通过X射线结构分析明确指定为(R)。就抑制嗜中性粒细胞弹性蛋白酶而言，此(R)-对映异构体(实施例1A)显著强于(S)-对映异构体(实施例1B)，如可分别根据11.5nM(实施例1A)及8040nM(实施例1B)的IC50测量值所见。所有其他所述纯对映异构体的绝对构型已类似于实施例1A加以指定，即，就抑制嗜中性粒细胞弹性蛋白酶而言更强的对映异构体(优对映体(eutomer))(即IC50值较低的对映异构体)已指定具有与实施例1A相同的绝对构型。

合成起始物质

下列起始物质为如所引用文献中所述制备：

3-(3-(三氟甲基)苯基氨基)环戊-2-烯酮：Aust.J.Chem.2005，58，870-876；1-溴-4-(氯(异氰酸酯基)甲基)苯：Synlett 2006，3，375-378；(4-氰基苯基)(苯磺酰基)甲基氨基甲酸叔丁酯：J.Am.Chem.Soc.2011，133，1248-1250。

下列起始物质的合成先前已描述于所引用的文献中：

(4-溴苯基)(苯磺酰基)甲基氨基甲酸叔丁酯：J.Am.Chem.Soc.2011，133，8892-8895；3-(苯甲氧基)环戊-2-烯酮：Chin.Chem.Lett.2008，19，767-770。

中间体1

(4-氰基苯基)亚甲基二氨基甲酸二乙酯

在装备有填有氯化钙的干燥管及氮气入口的三颈圆底烧瓶中，4-甲酰基苯甲腈(25.0g，191mmol)及氨基甲酸乙酯(37.4g，419mmol)在145℃加热。烧瓶用氮气流净化，且缓慢逐滴添加浓硫酸(约200μL，约3mmol)。7小时之后，将凝固的反应混合物冷却至室温，压碎，与水充分混合且干燥。产量：53.0g；ESI质谱：[M+Na]⁺＝314；HPLC保留时间：0.88min(V011_S01)。

中间体2

4-(氯(异氰酸酯基)甲基)苯甲腈

向(4-氰基苯基)亚甲基二氨基甲酸二乙酯(中间体1，53.0g，182mmol)于苯(200mL)中的悬浮液中添加五氯化磷(83.3g，400mmol)且混合物回流加热2小时。蒸发苯且混合物接着在减压下通过蒸馏纯化。丢弃初级份(约40℃，约0.01毫巴)。收集第二级份(约110℃，约0.6毫巴)。产量：28.4g；ESI质谱：[M+MeOH-HCl+H]⁺＝189；HPLC保留时间：0.65min(Z003_004)。

中间体3

4-(4-溴苯基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)-3,4,6,7-四氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-2,5-二酮

将1-溴-4-(氯(异氰酸酯基)甲基)苯(14.7g，47.6mmol)于二氯甲烷(100mL)中的溶液添加至3-(3-(三氟甲基)苯基氨基)环戊-2-烯酮(11.0g，45.6mmol)于二氯甲烷(100mL)中的溶液中且混合物回流加热1.5小时。添加水，且用二氯甲烷萃取各相两次。浓缩合并的有机层且残余物通过硅胶快速色谱法(梯度：环己烷/乙酸乙酯4:1至乙酸乙酯)纯化。产量：7.5g；ESI质谱：ESI质谱：[(⁷⁹Br)-M+H]⁺＝451，[(⁸¹Br)-M+H]⁺＝453；HPLC保留时间：1.15min(V012_S01)。

中间体3A及3B：中间体3的对映异构体

外消旋4-(4-溴苯基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)-3,4,6,7-四氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-2,5-二酮(中间体3，2.10g，4.66mmol)的对映异构体通过在手性相上进行制备型超临界流体色谱(Daicel Chiralpak IB，10×250mm，5μm，20％MeOH+0.2％二乙胺/超临界CO2，40℃，150巴反压)而分离。

中间体3A：

(R)-4-(4-溴苯基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)-3,4,6,7-四氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-2,5-二酮

产量：1.05g；ESI质谱：[(⁷⁹Br)-M+H]⁺＝451，[(⁸¹Br)-M+H]⁺＝453；保留时间：3.76min(较迟洗脱的对映异构体)(I_IB_20_MeOH_DEA)。

中间体3B：

(S)-4-(4-溴苯基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)-3,4,6,7-四氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-2,5-二酮

产量：0.94g；ESI质谱：[(⁷⁹Br)-M+H]⁺＝451，[(⁸¹Br)-M+H]⁺＝453；保留时间：3.08min(较早洗脱的对映异构体)(I_IB_20_MeOH_DEA)。

中间体4

4-(4-氰基苯基)-2,5-二氧代基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-3(2H)-甲酸4-硝基苯酯

将氯甲酸4-硝基苯酯(1.11g，5.52mmol)添加至4-(2,5-二氧代基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-2,3,4,5,6,7-六氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)苯甲腈(实施例1，1.33g，3.35mmol)、N,N-二异丙基乙胺(2.28mL，13.4mmol)及4-(二甲基氨基)吡啶(409mg，3.35mmol)于二氯甲烷(24mL)中的溶液中。1小时后，混合物用水洗涤且浓缩。残余物通过硅胶快速色谱法(梯度：环己烷至环己烷/乙酸乙酯3:7)纯化。产量：623mg；ESI质谱[M+H]⁺＝563；HPLC保留时间：0.99min(Z018_S04)。

中间体5

3-(3-(二氟甲基)苯基氨基)环戊-2-烯酮

环戊烷-1,3-二酮(2.00g，20.4mmol)、3-(二氟甲基)苯胺(2.92g，20.4mmol)与三氟甲磺酸镱(III)(63mg，0.10mmol，0.5mol％)的混合物在室温下搅拌2小时。添加甲醇及水且过滤所得沉淀物且干燥。产量：2.75g；ESI质谱：[M+H]⁺＝224；HPLC保留时间：0.82min(V012_S01)。

中间体6

4-(4-溴苯基)-1-(3-(二氟甲基)苯基)-3,4,6,7-四氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-2,5-二酮

1-溴-4-(氯(异氰酸酯基)甲基)苯(240mg，0.974mmol)于二氯甲烷(2mL)中的溶液逐滴添加至3-(3-(二氟甲基)苯基氨基)环戊-2-烯酮(中间体5，217mg，0.974mmol)于二氯甲烷(2mL)中的溶液中且反应混合物回流加热2小时。添加水，且用二氯甲烷萃取各相两次。浓缩合并的有机层且残余物通过硅胶快速色谱法(梯度：环己烷/乙酸乙酯4:1至乙酸乙酯)纯化。产量：159mg；ESI质谱：[(⁷⁹Br)-M+H]⁺＝433，[(⁸¹Br)-M+H]⁺＝435；HPLC保留时间：0.56min(X012_S01)。

中间体7

(4-溴-2-甲磺酰基)苯基)亚甲基二氨基甲酸二乙酯

类似于(4-氰基苯基)亚甲基二氨基甲酸二乙酯(中间体1)、用4-溴-2-(甲磺酰基)苯甲醛(4.50g，17.1mmol)取代4-甲酰基苯甲腈且通过硅胶快速色谱法(梯度：二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇93:7)纯化粗产物来制备标题化合物。产量：5.05g；ESI质谱：[(⁷⁹Br)-M+H]⁺＝423，[(⁸¹Br)-M+H]⁺＝425；HPLC保留时间：0.77min(Z011_S03)。

中间体8

4-(4-溴-2-(甲磺酰基)苯基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)-3,4,6,7-四氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-2,5-二酮

步骤1：

4-溴-1-(氯(异氰酸酯基)甲基)-2-(甲磺酰基)苯

向(4-溴-2-甲磺酰基)苯基)亚甲基二氨基甲酸二乙酯(中间体7，5.05g，11.9mmol)于甲苯(30mL)中的悬浮液中添加五氯化磷(5.47g，26.2mmol)且混合物回流加热3小时。蒸发甲苯且混合物接着在减压下通过蒸馏(约160℃，0.1毫巴)纯化。产量：945mg。

步骤2：

4-(4-溴-2-(甲磺酰基)苯基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)-3,4,6,7-四氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-2,5-二酮

向4-溴-1-(氯(异氰酸酯基)甲基)-2-(甲磺酰基)苯(步骤1，945mg，2.91mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中添加3-(3-(三氟甲基)苯基氨基)环戊-2-烯酮(234mg，0.97mmol)。混合物回流加热过夜且接着在减压下浓缩。残余物通过反相HPLC(Agilent ZORBAX^TM SB-C18，乙腈/水(0.1％甲酸)的梯度)纯化。产量：110mg；ESI质谱：ESI质谱：[(⁷⁹Br)-M+H]⁺＝529，[(⁸¹Br)-M+H]⁺＝531；HPLC保留时间：1.21min(Z017_S04)。

中间体9

(6-溴吡啶-3-基)亚甲基二氨基甲酸二乙酯

类似于(4-氰基苯基)亚甲基二氨基甲酸二乙酯(中间体1)、用6-溴烟碱醛(7.00g，37.6mmol)取代4-甲酰基苯甲腈且将反应时间自7小时降低至1小时来制备标题化合物。产量：7.82g；ESI质谱：[(⁷⁹Br)-M+H]⁺＝346，[(⁸¹Br)-M+H]⁺＝348；HPLC保留时间：0.87min(V011_S01)。

中间体10

2-氯-5-(氯(异氰酸酯基)甲基)吡啶

类似于4-(氯(异氰酸酯基)甲基)苯甲腈(中间体2)、用(6-溴吡啶-3-基)亚甲基二氨基甲酸二乙酯(中间体9，7.82g，22.6mmol)替换(4-氰基苯基)亚甲基二氨基甲酸二乙酯(中间体1)且收集适当洗脱份(约85℃-90℃，约0.3毫巴)来制备标题化合物。产量：1.07g。ESI质谱：[M-HCl+2MeOH+H]⁺＝231；HPLC保留时间：0.73min(V011_S01)。

中间体11

4-(6-氯吡啶-3-基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)-3,4,6,7-四氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-2,5-二酮

向2-氯-5-(氯(异氰酸酯基)甲基)吡啶(中间体10，757mg，3.73mmol)于二氯甲烷(7mL)中的溶液中逐滴添加3-(3-(三氟甲基)苯基氨基)环戊-2-烯酮(900mg，3.73mmol)于二氯甲烷(8mL)中的溶液。混合物在室温下搅拌2小时且浓缩，且残余物通过反相HPLC(Waters Xbridge^TM-C18，乙腈/水(0.1％NH3)的梯度)纯化。产量：160mg；ESI质谱[M+H]⁺＝408；HPLC保留时间：0.98min(V011_S01)。

中间体12

(4-氰基苯基)(5-氧代基-2-(3-(三氟甲基)苯基氨基)环戊-1-烯基)甲基氨基甲酸叔丁酯

氢化钠(60％于矿物油中，1.06g，26.5mmol)在室温下逐份添加至3-(3-(三氟甲基)苯基氨基)环戊-2-烯酮(4.31g，17.9mmol)与2-甲基四氢呋喃的混合物中。20分钟之后，添加(4-氰基苯基)(苯磺酰基)甲基氨基甲酸叔丁酯(10.0g，24.2mmol，以90％纯度计)，且混合物在室温下搅拌1小时。添加水且分离各相。有机层用水洗涤且在减压下浓缩，且残余物自叔丁基甲基醚中再结晶。产量：6.92g。ESI质谱：[M+H]⁺＝472；HPLC保留时间：0.76min(X012_S01)。

中间体13

4-(氨基(5-氧代基-2-(3-(三氟甲基)苯基氨基)环戊-1-烯基)甲基)苯甲腈盐酸盐

向(4-氰基苯基)(5-氧代基-2-(3-(三氟甲基)苯基氨基)环戊-1-烯基)甲基氨基甲酸叔丁酯(中间体12，6.92g，14.7mmol)于1,4-二噁烷(30mL)中的混合物中添加氯化氢于1,4-二噁烷中的溶液(4M，29.3mL，117mmol)，且混合物在室温下搅拌2小时。在减压下移除所有挥发物，且残余物用叔丁基甲基醚(50mL)处理。过滤沉淀物，用叔丁基甲基醚洗涤且干燥。产量：6.10g。ESI质谱：[M+H]⁺＝372；HPLC保留时间：0.62min(X011_S02)。

中间体14

(2-溴-4-氰基苯基)(5-氧代基-2-(3-(三氟甲基)苯基氨基)环戊-1-烯基)甲基氨基甲酸叔丁酯

步骤1：

(2-溴-4-氰基苯基)(苯磺酰基)甲基氨基甲酸叔丁酯

向氨基甲酸叔丁酯(1.90g，16.2mmol)、2-溴-4-氰基苯甲醛(3.41g，16.2mmol)与苯亚磺酸钠(2.67g，16.2mmol)于四氢呋喃(7.0mL)与水(60mL)的混合物中的溶液中添加甲酸(3.9mL，104mmol)，且混合物在室温下搅拌6天。添加水(180mL)，且过滤沉淀物且用水洗涤。沉淀物用叔丁基甲基醚(30mL)处理，且混合物搅拌30分钟。过滤沉淀物，用叔丁基甲基醚洗涤且干燥。产量：3.35g。ESI质谱：[(⁷⁹Br)-M+H]⁺＝451，[(⁸¹Br)-M+H]⁺＝453；HPLC保留时间：0.66min(X012_S01)。

步骤2：

(2-溴-4-氰基苯基)(5-氧代基-2-(3-(三氟甲基)苯基氨基)环戊-1-烯基)甲基氨基甲酸叔丁酯

氢化钠(60％于矿物油中，360mg，9.00mmol)逐份添加至3-(3-(三氟甲基)苯基氨基)环戊-2-烯酮(2.16g，8.96mmol)与2-甲基四氢呋喃(30mL)的混合物中。30分钟之后，添加(2-溴-4-氰基苯基)(苯磺酰基)甲基氨基甲酸叔丁酯(步骤1，3.35g，7.43mmol)且混合物在室温下搅拌2小时。添加水且分离各相。水相用乙酸乙酯萃取两次，且合并的有机相用水洗涤，经MgSO4干燥且在减压下浓缩。残余物用叔丁基甲基醚处理，且混合物搅拌15分钟。过滤沉淀物，用叔丁基甲基醚洗涤且干燥。产量：3.18g。ESI质谱：[(⁷⁹Br)-M+H]⁺＝550，[(⁸¹Br)-M+H]⁺＝552；HPLC保留时间：0.73min(X012_S01)。

中间体14.1-14.6

类似于(2-溴-4-氰基苯基)(5-氧代基-2-(3-(三氟甲基)苯基氨基)环戊-1-烯基)甲基氨基甲酸叔丁酯(中间体14)、用如表2中所示的适当起始物质取代2-溴-4-氰基苯甲醛、(2-溴-4-氰基苯基)(苯磺酰基)甲基氨基甲酸叔丁酯来制备下列中间体。

表2

中间体15

(4-氰基-2-(甲磺酰基)苯基)(苯磺酰基)甲基氨基甲酸叔丁酯

向氨基甲酸叔丁酯(3.05g，26.0mmol)、4-甲酰基-3-(甲磺酰基)苯甲腈(5.44g，26.0mmol)与苯亚磺酸钠(4.27g，26.0mmol)于四氢呋喃(10mL)与水(25mL)的混合物中的溶液中添加甲酸(6.2mL，164mmol)，且混合物在室温下搅拌4天。添加水(30mL)，且过滤沉淀物，用水及乙腈洗涤且干燥。产量：5.10g。ESI质谱：[M+H]⁺＝451；HPLC保留时间：0.59min(X012_S01)。

中间体16

(4-氰基-2-(甲磺酰基)苯基)(2-(3-(二氟甲基)苯基氨基)-5-氧代基环戊-1-烯基)甲基氨基甲酸叔丁酯

氢化钠(60％于矿物油中，106mg，2.67mmol)逐份添加至3-(3-(二氟甲基)苯基氨基)环戊-2-烯酮(中间体5，595mg，2.66mmol)与2-甲基四氢呋喃(20mL)的混合物中。2小时之后，添加(4-氰基-2-(甲磺酰基)苯基)(苯磺酰基)甲基氨基甲酸叔丁酯(中间体15，1.00g，2.20mmol)，且混合物在室温下搅拌2小时。添加水且混合物用2-甲基四氢呋喃萃取。有机层经Na2SO4干燥且在减压下浓缩。残余物通过反相HPLC(Waters SunFire^TM-C18，乙腈/水(0.1％甲酸)的梯度)纯化。产量：665mg；ESI质谱[M+H]⁺＝532；HPLC保留时间：1.13min(Z018_S04)。

中间体17

3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基氨基)环戊-2-烯酮

环戊烷-1,3-二酮(1.51g，15.4mmol)、2-(三氟甲基)吡啶-4-胺(2.50g，15.4mmol)与乙酸(7.5mL)的混合物在130℃加热5小时，在室温下冷却，用水及甲醇稀释，且通过反相HPLC(Waters SunFire^TM-C18，乙腈/水(0.1％甲酸)的梯度)纯化。产量：2.26g；ESI质谱[M+H]⁺＝243；HPLC保留时间：0.77min(Z018_S04)。

中间体18

(4-氰基苯基)(5-氧代基-2-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基氨基)环戊-1-烯基)甲基氨基甲酸叔丁酯

氢化钠(60％于矿物油中，895mg，22.4mmol)逐份添加至3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基氨基)环戊-2-烯酮(中间体17，4.52g，18.7mmol)与2-甲基四氢呋喃(30mL)的混合物中。30分钟之后，添加(4-氰基苯基)(苯磺酰基)甲基氨基甲酸叔丁酯(6.90g，18.5mmol)，且混合物在室温下搅拌30分钟。添加水且分离各相。有机相经Na2SO4干燥且在减压下浓缩。产量：9.20g；ESI质谱[M+H]⁺＝473；HPLC保留时间：1.09min(Z018_S04)。

中间体19

(4-氰基-2-(甲磺酰基)苯基)(5-氧代基-2-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基氨基)环戊-1-烯基)甲基氨基甲酸叔丁酯

氢化钠(60％于矿物油中，515mg，12.9mmol)逐份添加至3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基氨基)环戊-2-烯酮(中间体17，2.60g，10.7mmol)与2-甲基四氢呋喃(40mL)的混合物中。10分钟之后，添加(4-氰基-2-(甲磺酰基)苯基)(苯磺酰基)甲基氨基甲酸叔丁酯(中间体15，4.83g，10.7mmol)，且混合物在室温下搅拌30分钟。添加水及乙酸乙酯，且分离各相。有机相用水洗涤两次且在减压下浓缩。产量：6.20g；ESI质谱[M+H]⁺＝551；HPLC保留时间：1.12min(Z018_S04)。

中间体20

4-(氨基(5-氧代基-2-(3-(三氟甲基)苯基氨基)环戊-1-烯基)甲基)-3-溴苯甲腈盐酸盐

向(2-溴-4-氰基苯基)(5-氧代基-2-(3-(三氟甲基)苯基氨基)环戊-1-烯基)甲基氨基甲酸叔丁酯(中间体14，6.71g，12.2mmol)于1,4-二噁烷(30mL)中的混合物中添加氯化氢于1,4-二噁烷中的溶液(4M，15.2mL，61mmol)，且混合物在室温下搅拌2小时且接着在冰浴中冷却。过滤沉淀物，用冷乙腈及乙醚洗涤且干燥。产量：5.90g。ESI质谱：[(⁷⁹Br)-M+H]⁺＝450，[(⁸¹Br)-M+H]⁺＝452；HPLC保留时间：1.17min(V011_S01)。

中间体20.1至20.9

类似于4-(氨基(5-氧代基-2-(3-(三氟甲基)苯基氨基)环戊-1-烯基)甲基)-3-溴苯甲腈盐酸盐(中间体20)、使用如表3中所示的适当起始物质来制备下列中间体。

表3

中间体21

3-(苯甲氧基)环戊-2-烯酮

环戊烷-1,3-二酮(2.00g，20.4mmol)、苯甲醇(2.11mL，20.4mmoL)与对甲苯磺酸(35mg，0.20mmol)于甲苯(10.0mL)中的混合物回流加热过夜。添加水，且混合物用二氯甲烷萃取。浓缩有机层，且残余物通过硅胶快速色谱法(梯度：环己烷/乙酸乙酯9:1至环己烷/乙酸乙酯1:4)纯化。产量：1.66g；ESI质谱：[M+H]⁺＝189；HPLC保留时间：0.51min(X012_S01)。

中间体22

3-(苯甲氧基)-5-甲基环戊-2-烯酮

3-(苯甲氧基)环戊-2-烯酮(中间体21，300mg，1.59mmol)于无水四氢呋喃(4.0mL)中的溶液用丙酮/干冰浴在-50℃冷却且用二异丙氨基锂(2.0M于四氢呋喃中，890mL，1.78mmol)处理。15分钟之后，添加碘甲烷(100μL，1.59mmol)，且混合物温热至室温过夜。添加水及二氯甲烷，且分离各相。有机层在减压下浓缩，且残余物通过反相HPLC(Waters Xbridge^TM-C18，乙腈/水(0.1％TFA)的梯度)纯化。产量：210mg；ESI质谱[M+H]⁺＝203；HPLC保留时间：0.57min(X012_S01)。

中间体23

5-甲基-3-(3-(三氟甲基)苯基氨基)环戊-2-烯酮

3-(苯甲氧基)-5-甲基环戊-2-烯酮(中间体22，210mg，1.04mmol)与钯/碳(10％，127mg)于甲苯(3.0mL)中的混合物用氢气(3.4巴)处理9小时。过滤混合物，且滤液用3-(三氟甲基)苯胺(130μL，1.04mmol)及三氟甲磺酸镱(III)(3mg，5μmol)处理且在室温下搅拌过夜。添加另一份3-(三氟甲基)苯胺(65μL，0.52mmol)，且混合物搅拌过夜。添加水及二氯甲烷，且分离各相。有机相在减压下浓缩，且残余物通过反相HPLC(Waters Xbridge^TM-C18，乙腈/水(0.1％TFA)的梯度)纯化。产量：136mg；ESI质谱[M+H]⁺＝256；HPLC保留时间：0.55min(X012_S01)。

中间体24

4-(氨基(4-甲基-5-氧代基-2-(3-(三氟甲基)苯基氨基)环戊-1-烯基)甲基)苯甲腈三氟乙酸盐

向5-甲基-3-(3-(三氟甲基)苯基氨基)环戊-2-烯酮(中间体23，38mg，150μmol)与2-甲基四氢呋喃(2mL)的混合物中添加氢化钠(60％于矿物油中，6mg，150μmol)。20分钟之后，添加(4-氰基苯基)(苯磺酰基)甲基氨基甲酸叔丁酯(60mg，150μmol，以90％纯度计)，且混合物在室温下搅拌过夜。添加另一份氢化钠(60％于矿物油中，6mg，150μmol)，且混合物搅拌20分钟。添加另一份(4-氰基苯基)(苯磺酰基)甲基氨基甲酸叔丁酯(60mg，150μmol，以90％纯度计)，且混合物搅拌过夜。添加水，且混合物用二氯甲烷萃取两次。合并的有机层在减压下浓缩，且残余物用1,4-二噁烷及氯化氢(4M于1,4-二噁烷中，290μL，1.1mmol)处理。混合物在室温下搅拌过夜且用另一份氯化氢(4M于1,4-二噁烷中，290μL，1.1mmol)处理。混合物搅拌过夜且用水处理。混合物用二氯甲烷萃取，且有机层在减压下浓缩。残余物通过反相HPLC(Waters Xbridge^TM-C18，乙腈/水(0.1％TFA)的梯度)纯化。产量：24mg；ESI质谱[M+H]⁺＝386；HPLC保留时间：0.49min(X012_S01)。

中间体25

4-(4-溴-2-(甲硫基)苯基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)-3,4,6,7-四氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-2,5-二酮

向2-(氨基(4-溴-2-(甲硫基)苯基)甲基)-3-(3-(三氟甲基)苯基氨基)环戊-2-烯酮盐酸盐(中间体20.5，4.08g，7.23mmol，以90％纯度计)与1,1'-羰基二咪唑(1.46g，9.04mmol)于乙腈(54mL)中的混合物中添加三乙胺(250μL，1.81mmol)，且混合物在室温下搅拌1小时。在减压下移除所有挥发物，且残余物用水处理。过滤沉淀物且通过硅胶快速色谱法(梯度：二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇95:5)纯化。产量：3.04g；ESI质谱：[(⁷⁹Br)-M+H]⁺＝497，[(⁸¹Br)-M+H]⁺＝499；HPLC保留时间：0.65min(X011_S03)。

中间体26

(4-氰基-2-氟苯基)亚甲基二氨基甲酸二乙酯

在装备有填有氯化钙的干燥管及氮气入口的三颈圆底烧瓶中，3-氟-4-甲酰基苯甲腈(5.00g，33.5mmol)及氨基甲酸乙酯(6.57g，73.7mmol)在150℃加热。烧瓶用氮气流净化，且在10分钟内逐滴添加浓硫酸(200μL)。混合物在150℃加热6小时且接着在室温下冷却。研磨混合物，用水(400mL)处理且接着搅拌3小时。过滤且干燥沉淀物。产量：6.50g；ESI质谱：[M+Na]⁺＝332；HPLC保留时间：0.58min(Z011_S03)。

中间体27

2-(4-(4-氰基苯基)-2,5-二氧代基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-3(2H,4H,5H)-基)丙酸甲酯

向4-(2,5-二氧代基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-2,3,4,5,6,7-六氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)苯甲腈(实施例1，300mg，0.76mmol)与2-溴丙酸甲酯(252mg，1.51mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10.0mL)中的溶液中添加碳酸铯(737mg，2.26mmol)，且混合物在50℃搅拌过夜。添加水，且混合物用二氯甲烷萃取。有机层用水洗涤两次，经MgSO4干燥且在减压下浓缩。残余物通过反相HPLC(Waters SunFire^TM-C18，乙腈/水(0.1％TFA)的梯度)纯化。产量：160mg；ESI质谱：[M+H]⁺＝484；HPLC保留时间：0.85min(Z018_S04)。

中间体28

2-(4-(4-氰基苯基)-2,5-二氧代基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-3(2H,4H,5H)-基)丙酸

2-(4-(4-氰基苯基)-2,5-二氧代基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-3(2H,4H,5H)-基)丙酸甲酯(中间体27，125mg，0.26mmol)于1,4-二噁烷(3mL)中的溶液用氢氧化锂水溶液(2.0M，390μL，0.78mmol)处理，且混合物在室温下搅拌过夜。添加水，且混合物用二氯甲烷萃取。水相用1M氯化氢水溶液酸化且用二氯甲烷萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥且在减压下浓缩。产量：91mg；ESI质谱：[M+H]⁺＝470；HPLC保留时间：0.85min(Z018_S04)。

中间体29

2-(4-(4-氰基-2-(甲磺酰基)苯基)-2,5-二氧代基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-3(2H,4H,5H)-基)乙酸乙酯

4-(2,5-二氧代基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-2,3,4,5,6,7-六氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)-3-(甲磺酰基)苯甲腈(实施例10，1.78g，3.74mmol)与碳酸铯(1.83g，5.62mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(25.0mL)中的混合物用溴乙酸乙酯(0.50mL，4.50mmol)处理，且混合物在室温下搅拌过夜。添加水(30ml)，且过滤且干燥沉淀物。产量：1.80g；ESI质谱：[M+H]⁺＝562；HPLC保留时间：1.05min(Z018_S04)。

中间体30.1至30.3

类似于4-(4-氰基苯基)-2,5-二氧代基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-3(2H)-甲酸4-硝基苯酯(中间体4)、使用如表4中所示的适当起始物质且用乙腈取代二氯甲烷作为溶剂来制备下列中间体。

表4

合成实施例

实施例1

4-(2,5-二氧代基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-2,3,4,5,6,7-六氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)苯甲腈

方法A：

在30℃，历时1小时向4-(氯(异氰酸酯基)甲基)苯甲腈(中间体2，1.04g，5.39mmol)于二氯甲烷(15mL)中的溶液中逐滴添加3-(3-(三氟甲基)苯基氨基)环戊-2-烯酮(1.00g，4.15mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液。反应混合物回流加热4小时且接着在室温下搅拌过夜。反应混合物通过反相HPLC(Waters Xbridge^TM-C18，乙腈/水(0.1％NH3)的梯度)纯化。产量：472mg；ESI质谱[M+H]⁺＝398；HPLC保留时间：1.00min(V011_S01)。

方法B：

在氩气氛围下，4-(4-溴苯基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)-3,4,6,7-四氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-2,5-二酮(中间体3，500mg，1.11mmol)、氰化锌(200mg，1.70mmol)与四(三苯膦)钯(0)(130mg，112μmol)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的混合物在110℃加热过夜。反应混合物冷却至室温，且添加水。混合物用二氯甲烷萃取两次，且将合并的有机层浓缩。残余物通过硅胶快速柱色谱法(梯度：二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇99:1)纯化。产量：190mg；ESI质谱[M+H]⁺＝398；HPLC保留时间：1.00min(V011_S01)。

方法C：

4-(氨基(5-氧代基-2-(3-(三氟甲基)苯基氨基)环戊-1-烯基)甲基)苯甲腈盐酸盐(中间体13，11.8g，26.1mmol，以90％纯度计)于乙腈(100mL)与1,1'-羰基二咪唑(5.28g，32.6mmol)中的混合物用三乙胺(0.9mL，6.5mmol)处理，且混合物在室温下搅拌1小时。在减压下移除所有挥发物，且残余物用水处理。过滤沉淀物，用水洗涤且干燥。残余物通过自热甲苯(130mL)中再结晶而纯化。产量：8.6g；ESI质谱[M+H]⁺＝398；HPLC保留时间：1.06min(V011_S01)。LH4BRM00213

实施例1A及1B：实施例1的对映异构体

外消旋4-(2,5-二氧代基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-2,3,4,5,6,7-六氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)苯甲腈(实施例1，190mg，1.11mmol)的对映异构体通过在手性相上进行制备型超临界流体色谱(Daicel Chiralpak IC，10×250mm，5μm，30％MeOH+0.2％二乙胺/超临界CO2，40℃，100巴反压)加以分离。

实施例1A

(R)-4-(2,5-二氧代基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-2,3,4,5,6,7-六氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)苯甲腈

产量67mg；ESI质谱[M+H]⁺＝398；保留时间：9.28min(较迟洗脱的对映异构体)(I_IC_30_MeOH_DEA)。

实施例1B

(S)-4-(2,5-二氧代基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-2,3,4,5,6,7-六氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)苯甲腈

产量74mg；ESI质谱[M+H]⁺＝398；保留时间：2.86min(较早洗脱的对映异构体)(I_IC_30_MeOH_DEA)。

或者，实施例1A可如下制备：

在氩气氛围下，(R)-4-(4-溴苯基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)-3,4,6,7-四氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-2,5-二酮(中间体3A，1.00g，2.22mmol)、氰化锌(442mg，3.76mmol)及四(三苯膦)钯(0)(256mg，222μmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物在110℃加热1小时。反应混合物冷却至室温且接着通过制备型反相HPLC(Waters Xbridge^TM-C18，甲醇/水(0.1％TFA)的梯度)纯化。产量：247mg；ESI质谱[M+H]⁺＝398；HPLC保留时间：0.53min(X012_S01)。

实施例2

4-(3-甲基-2,5-二氧代基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-2,3,4,5,6,7-六氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)苯甲腈

在氩气氛围下，将4-(2,5-二氧代基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-2,3,4,5,6,7-六氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)苯甲腈(实施例1，200mg，0.50mmol)添加至氢化钠(60％于矿物油中，24mg，0.60mmol)于无水四氢呋喃中的悬浮液中。20分钟之后，添加碘甲烷(41μL，0.66mmol)。20分钟之后，添加水且浓缩混合物。残余物通过硅胶快速色谱法(梯度：环己烷/乙酸乙酯1:1至乙酸乙酯)纯化。产量：49mg；ESI质谱[M+H]⁺＝412；HPLC保留时间：0.59min(X012_S01)。

实施例2A

(R)-4-(3-甲基-2,5-二氧代基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-2,3,4,5,6,7-六氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)苯甲腈

类似于4-(3-甲基-2,5-二氧代基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-2,3,4,5,6,7-六氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)苯甲腈(实施例2)、使用(R)-4-(2,5-二氧代基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-2,3,4,5,6,7-六氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)苯甲腈(实施例1a，40mg，0.10mmol)作为起始物质来制备标题化合物。产量：20mg；ESI质谱[M+H]⁺＝412；HPLC保留时间：0.59min(X012_S01)。

实施例3

2-(4-(4-氰基苯基)-2,5-二氧代基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-3(2H,4H,5H)-基)乙酸甲酯

4-(2,5-二氧代基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-2,3,4,5,6,7-六氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)苯甲腈(实施例1，3.00g，7.55mmol)于无水乙腈(45mL)中的溶液于冰浴中冷却且用二异丙氨基锂(2M于THF中，7.55mL，15.1mmol)逐滴处理，同时保持温度低于5℃。添加2-溴乙酸甲酯(2.31g，15.1mmol)且混合物搅拌1.5小时。混合物接着温热至室温且在室温下搅拌过夜。添加水(0.5mL)，浓缩混合物，且残余物通过反相HPLC(Waters SunFire^TM-C18，乙腈/水(0.1％TFA)的梯度)纯化。产量：2.64g；ESI质谱[M+H]⁺＝470；HPLC保留时间：1.65min(W018_S01)。

实施例4

2-(4-(4-氰基苯基)-2,5-二氧代基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-3(2H,4H,5H)-基)乙酸

向2-(4-(4-氰基苯基)-2,5-二氧代基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-3(2H,4H,5H)-基)乙酸甲酯(实施例3，2.64g，5.62mmol)于四氢呋喃(40mL)中的溶液中添加氢氧化钠水溶液(1M，15.0mL，15.0mmol)且混合物在室温下搅拌4小时。添加水且混合物用乙酸乙酯萃取三次。水层用氯化氢酸化且用二氯甲烷萃取两次。合并且浓缩所述有机层。产量：1.84g；ESI质谱[M+H]⁺＝456；HPLC保留时间：0.84min(Z018_S04)。

实施例5

2-(4-(4-氰基苯基)-2,5-二氧代基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-3(2H,4H,5H)-基)乙酰胺

向2-(4-(4-氰基苯基)-2,5-二氧代基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-3(2H,4H,5H)-基)乙酸(实施例4，60mg，0.13mmol)与N,N-二异丙基乙胺(50μL，0.29mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中的溶液中添加N,N,N’,N’-四甲基-O-(苯并三唑-1-基)脲鎓四氟硼酸盐(43mg，0.13mmol)。20分钟之后，添加氨水(32％，8μL，0.13mmol)且混合物在室温下搅拌1小时。混合物通过反相HPLC(Waters Xbridge^TM-C18，乙腈/水(0.1％TFA)的梯度)纯化。产量：36mg；ESI质谱[M+H]⁺＝455；HPLC保留时间：0.50min(X012_S01)。

实施例6

4-(2,5-二氧代基-3-(2-氧代基-2-硫吗啉基乙基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)-2,3,4,5,6,7-六氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)苯甲腈

2-(4-(4-氰基苯基)-2,5-二氧代基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-3(2H,4H,5H)-基)乙酸(实施例4，30mg，66μmol)与三乙胺(30μL，0.22mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(1.25mL)中的溶液用N,N,N’,N’-四甲基-O-(苯并三唑-1-基)脲鎓四氟硼酸盐(21mg，66μmol)处理且在室温下搅拌15分钟。此混合物接着添加至硫吗啉(13mg，0.13mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(0.25mL)中的溶液中且搅拌72小时。过滤混合物且滤液通过反相HPLC(Waters Xbridge^TM-C18，甲醇/水(0.1％NH3)的梯度)纯化。产量：20mg；ESI质谱[M+H]⁺＝541；HPLC保留时间：1.17min(001_CA03)。

实施例6.1至6.46

类似于实施例6、用适当胺替换硫吗啉作为起始物质来制备以下表5中的实施例。

表5

实施例7

4-(4-氰基苯基)-N,N-二甲基-2,5-二氧代基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-3(2H)-甲酰胺

4-(4-氰基苯基)-2,5-二氧代基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-3(2H)-甲酸4-硝基苯酯(中间体4，60mg，0.11mmol)于乙腈(1.5mL)中的溶液用二甲胺(2.0M于四氢呋喃中，270μL，0.53mmol)处理且混合物在室温下搅拌30分钟。添加水及N,N-二甲基甲酰胺且混合物通过反相HPLC(Waters Xbridge^TM-C18，乙腈/水(0.1％NH3)的梯度)纯化。产量28mg，ESI质谱[M+H]⁺＝469；HPLC保留时间：0.87min(Z018_S04)。

实施例7.1至7.11

类似于实施例7、用适当胺替换二甲胺作为试剂来制备以下表6中的实施例。

表6

实施例7.1A及7.1B：实施例7.1的对映异构体

外消旋4-(4-氰基苯基)-N-甲基-2,5-二氧代基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-3(2H)-甲酰胺(实施例7.1，124mg，0.27mmol)的对映异构体通过在手性相上进行制备型超临界流体色谱(Daicel Chiralpak AD-H，20×250mm，5μm，20％异丙醇+0.2％二乙胺/超临界CO2，40℃，150巴反压)而分离。

实施例7.1A

(R)-4-(4-氰基苯基)-N-甲基-2,5-二氧代基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-3(2H)-甲酰胺

产量：48mg；ESI质谱[M+H]⁺＝455；保留时间：1.26min(较早洗脱的对映异构体)(I_IB_30_MeOH_DEA)。

实施例7.1B

(S)-4-(4-氰基苯基)-N-甲基-2,5-二氧代基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-3(2H)-甲酰胺

产量：40mg；ESI质谱[M+H]⁺＝455；保留时间：5.24min(较迟洗脱的对映异构体)(I_IB_30_MeOH_DEA)。

实施例7.2A及7.2B：实施例7.2的对映异构体

外消旋4-(4-氰基苯基)-N-(2-羟基乙基)-2,5-二氧代基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-3(2H)-甲酰胺(实施例7.2，223mg，0.46mmol)的对映异构体通过在手性相上进行制备型超临界流体色谱(Daicel Chiralpak IB，20×250mm，5μm，30％MeOH+0.2％二乙胺/超临界CO2，40℃，120巴反压)而分离。

实施例7.2A

(R)-4-(4-氰基苯基)-N-(2-羟基乙基)-2,5-二氧代基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-3(2H)-甲酰胺

产量：78mg；ESI质谱[M+H]⁺＝485；保留时间：1.36min(较早洗脱的对映异构体)(I_IB_30_MeOH_DEA)。

实施例7.2B

(S)-4-(4-氰基苯基)-N-(2-羟基乙基)-2,5-二氧代基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-3(2H)-甲酰胺

产量：99mg；ESI质谱[M+H]⁺＝485；保留时间：3.38min(较早洗脱的对映异构体)(I_IB_30_MeOH_DEA)。

实施例8

4-(4-氰基苯基)-2,5-二氧代基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-3(2H)-甲酸甲酯

向氢化钠(60％于矿物油中，4mg，0.1mmol)于无水四氢呋喃中的悬浮液中添加4-(2,5-二氧代基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-2,3,4,5,6,7-六氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)苯甲腈(实施例1，30mg，0.076mmol)于四氢呋喃(0.5mL)中的溶液。20分钟之后，添加氯甲酸甲酯(6μL，0.078mmol)，且混合物在室温下搅拌1小时。添加水，且混合物用二氯甲烷萃取。将合并的有机层浓缩，且残余物通过反相HPLC(Waters Xbridge^TM-C18，乙腈/水(0.1％NH3)的梯度)纯化。产量：2mg；ESI质谱[M+H]⁺＝456；HPLC保留时间：1.10min(V011_S01)。

实施例9

4-(3-(甲磺酰基)-2,5-二氧代基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-2,3,4,5,6,7-六氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)苯甲腈

向氢化钠(60％于矿物油中，72mg，1.8mmol)于无水四氢呋喃(15mL)中的悬浮液中添加4-(2,5-二氧代基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-2,3,4,5,6,7-六氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)苯甲腈(实施例1，255mg，0.64mmol)且混合物在室温下搅拌10分钟。添加甲磺酰氯(104μL，1.35mmol)且混合物在50℃搅拌2小时。添加水(1mL)且混合物通过反相HPLC(Waters SunFire^TM-C18，乙腈/水(0.1％TFA)的梯度)纯化。产量：230mg；ESI质谱[M+H]⁺＝476；HPLC保留时间：0.91min(Z018_S04)。

实施例9A及9B：实施例9的对映异构体

外消旋4-(3-(甲磺酰基)-2,5-二氧代基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-2,3,4,5,6,7-六氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)苯甲腈(实施例9，230mg，0.48mmol)的对映异构体通过在手性相上进行制备型超临界流体色谱(Daicel Chiralpak IB，20×250mm，5μm，15％MeOH+0.2％二乙胺/超临界CO2，40℃，150巴反压)加以分离。

实施例9A

(R)-4-(3-(甲磺酰基)-2,5-二氧代基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-2,3,4,5,6,7-六氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)苯甲腈

产量65mg；ESI质谱[M+H]⁺＝476；保留时间：2.25min(较早洗脱的对映异构体)(I_IB_15_MeOH_DEA)。

实施例9B

(S)-4-(3-(甲磺酰基)-2,5-二氧代基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-2,3,4,5,6,7-六氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)苯甲腈

产量71mg；ESI质谱[M+H]⁺＝476；保留时间：3.04min(较迟洗脱的对映异构体)(I_IB_15_MeOH_DEA)。

实施例10

4-(2,5-二氧代基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-2,3,4,5,6,7-六氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)-3-(甲磺酰基)苯甲腈

在氩气氛围下，4-(4-溴-2-(甲磺酰基)苯基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)-3,4,6,7-四氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-2,5-二酮(中间体8，110mg，0.21mmol)、氰化锌(32mg，0.27mmol)与四(三苯膦)钯(0)(24mg，21μmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物在110℃加热过夜且接着冷却至室温。添加水且过滤混合物。沉淀物通过硅胶快速色谱法(梯度：环己烷/乙酸乙酯8:2至3:7)纯化。产量：40mg；ESI质谱：[M+H]⁺＝476；HPLC保留时间：0.94min(Z017_S04)。

实施例10A及10B：实施例10的对映异构体

外消旋4-(2,5-二氧代基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-2,3,4,5,6,7-六氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)-3-(甲磺酰基)苯甲腈(实施例10，1.82g，3.83mmol)的对映异构体通过在手性相上进行制备型超临界流体色谱(Daicel Chiralpak IB，20×250mm，5μm，15％MeOH+0.2％二乙胺/超临界CO2，40℃，120巴反压)加以分离。

实施例10A

(S)-4-(2,5-二氧代基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-2,3,4,5,6,7-六氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)-3-(甲磺酰基)苯甲腈

产量620mg；ESI质谱[M+H]⁺＝476；保留时间：2.52min(较早洗脱的对映异构体)(I_IB_20_MeOH_DEA)。

实施例10B

(R)-4-(2,5-二氧代基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-2,3,4,5,6,7-六氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)-3-(甲磺酰基)苯甲腈

产量554mg；ESI质谱[M+H]⁺＝476；保留时间：2.78min(较迟洗脱的对映异构体)(I_IB_20_MeOH_DEA)。

实施例11

4-(1-(3-(二氟甲基)苯基)-2,5-二氧代基-2,3,4,5,6,7-六氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)苯甲腈

在氩气氛围下，4-(4-溴苯基)-1-(3-(二氟甲基)苯基)-3,4,6,7-四氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-2,5-二酮(中间体6，159mg，367μmol)、氰化锌(73mg，620μmol)与四(三苯膦)钯(0)(42mg，37μmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物在110℃加热3小时且接着冷却至室温。添加水，且混合物用二氯甲烷萃取两次。残余物通过硅胶快速色谱法(梯度：环己烷/乙酸乙酯7:3至乙酸乙酯)纯化。产量：82mg；ESI质谱：[M+H]⁺＝380；HPLC保留时间：0.49min(X012_S01)。

实施例12

5-(2,5-二氧代基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-2,3,4,5,6,7-六氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)-吡啶-2-甲腈

在氩气氛围下，4-(6-氯吡啶-3-基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)-3,4,6,7-四氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-2,5-二酮(中间体11，120mg，294μmol)、氰化锌(59mg，0.50mmol)及四(三苯膦)钯(0)(34mg，29μmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物在110℃加热24小时。反应混合物冷却至室温且接着通过制备型反相HPLC(Waters Xbridge^TM-C18，乙腈/水(0.1％TFA)的梯度)纯化。产量：10mg；ESI质谱[M+H]⁺＝399；HPLC保留时间：0.50min(V012_S01)。

实施例13

3-溴-4-(2,5-二氧代基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-2,3,4,5,6,7-六氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)苯甲腈

向4-(氨基(5-氧代基-2-(3-(三氟甲基)苯基氨基)环戊-1-烯基)甲基)-3-溴苯甲腈盐酸盐(中间体20，5.90g，12.1mmol)及1,1'-羰基二咪唑(2.46g，15.2mmol)于乙腈(60mL)中的混合物中添加三乙胺(0.43mL，3.0mmol)，且混合物在室温下搅拌过夜。添加水(700mL)且过滤沉淀物，用水洗涤且干燥。产量：5.45g。ESI质谱：[(⁷⁹Br)-M+H]⁺＝476，[(⁸¹Br)-M+H]⁺＝478；HPLC保留时间：1.10min(X011_S01)。

实施例14

4-(2,5-二氧代基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-2,3,4,5,6,7-六氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)-3-(乙基磺酰基)苯甲腈

向4-(氨基(5-氧代基-2-(3-(三氟甲基)苯基氨基)环戊-1-烯基)甲基)-3-(乙基磺酰基)苯甲腈盐酸盐(中间体20.2，1.78g，3.56mmol)及1,1'-羰基二咪唑(720mg，4.45mmol)于乙腈(20mL)中的混合物中添加三乙胺(125μL，0.89mmol)，且混合物在室温下搅拌1小时。混合物在减压下浓缩，且残余物用水(20mL)处理。过滤且干燥沉淀物。产量：1.61g。ESI质谱：[M+H]⁺＝490；HPLC保留时间：0.56min(X012_S01)。

实施例14A及14B：实施例14的对映异构体

外消旋4-(2,5-二氧代基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-2,3,4,5,6,7-六氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)-3-(乙基磺酰基)苯甲腈(实施例14，48mg，98μmol)的对映异构体通过在手性相上进行制备型超临界流体色谱(Daicel Chiralpak IB，20×250mm，5μm，20％MeOH+0.2％二乙胺/超临界CO2，40℃，150巴反压)加以分离。

实施例14A

(S)-4-(2,5-二氧代基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-2,3,4,5,6,7-六氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)-3-(乙基磺酰基)苯甲腈

产量：16mg；ESI质谱[M+H]⁺＝490；保留时间：2.28min(较早洗脱的对映异构体)(I_IB_20_MeOH_DEA)。

实施例14B

(R)-4-(2,5-二氧代基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-2,3,4,5,6,7-六氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)-3-(乙基磺酰基)苯甲腈

产量：16mg；ESI质谱[M+H]⁺＝490；保留时间：2.82min(较迟洗脱的对映异构体)(I_IB_20_MeOH_DEA)。

实施例15

3-氯-4-(2,5-二氧代基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-2,3,4,5,6,7-六氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)苯甲腈

向4-(氨基(5-氧代基-2-(3-(三氟甲基)苯基氨基)环戊-1-烯基)甲基)-3-氯苯甲腈盐酸盐(中间体20.1，660mg，1.34mmol，以90％纯度计)及1,1'-羰基二咪唑(270mg，1.68mmol)于乙腈(5mL)中的混合物中添加三乙胺(0.38mL，2.70mmol)，且混合物在室温下搅拌过夜。添加水及二氯甲烷，且分离各相。有机层在减压下浓缩且通过反相HPLC(Waters Xbridge^TM-C18，乙腈/水(0.1％TFA)的梯度)纯化。产量：290mg。ESI质谱：[M+H]⁺＝432；HPLC保留时间：0.61min(X012_S01)。

实施例15.1至15.7

类似于3-氯-4-(2,5-二氧代基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-2,3,4,5,6,7-六氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)苯甲腈(实施例15)、使用如表7中所示的适当起始物质及纯化方法(方法A：Waters Xbridge^TM-C18，乙腈/水(0.1％TFA)的梯度；方法B：Waters SunFire^TM-C18，乙腈/水(0.1％TFA)的梯度；方法C：Waters SunFire^TM-C18，乙腈/水(0.1％甲酸)的梯度)制备以下表7中的实施例。

表7

实施例15.3A及15.3B：实施例15.3的对映异构体

外消旋6-(2,5-二氧代基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-2,3,4,5,6,7-六氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)烟腈(实施例15.3，650mg，1.63mmol)的对映异构体通过在手性相上进行制备型超临界流体色谱(Daicel Chiralpak IB，20×250mm，5μm，25％MeOH+0.2％二乙胺/超临界CO2，40℃，100巴反压)加以分离。

实施例15.3A

(S)-6-(2,5-二氧代基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-2,3,4,5,6,7-六氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)烟腈

产量：140mg；ESI质谱[M+H]⁺＝399；保留时间：3.24min(较迟洗脱的对映异构体)(I_IB_25_MeOH_NH3)。

实施例15.3B

(R)-6-(2,5-二氧代基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-2,3,4,5,6,7-六氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)烟腈

产量：130mg；ESI质谱[M+H]⁺＝399；保留时间：2.66min(较早洗脱的对映异构体)(I_IB_25_MeOH_NH3)。

实施例15.4A及15.4B：实施例15.4的对映异构体

外消旋4-(1-(3-(二氟甲基)苯基)-2,5-二氧代基-2,3,4,5,6,7-六氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)-3-(甲磺酰基)苯甲腈(实施例15.4，27mg，59μmol)的对映异构体通过在手性相上进行制备型超临界流体色谱(Daicel Chiralpak IA，20×250mm，5μm，30％MeOH+0.2％二乙胺/超临界CO2，40℃，120巴反压)加以分离。

实施例15.4A

(S)-4-(1-(3-(二氟甲基)苯基)-2,5-二氧代基-2,3,4,5,6,7-六氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)-3-(甲磺酰基)苯甲腈

产量：10mg；ESI质谱[M+H]⁺＝458；保留时间：2.37min(较早洗脱的对映异构体)(I_IA_30_MeOH_NH3)。

实施例15.4B

(R)-4-(1-(3-(二氟甲基)苯基)-2,5-二氧代基-2,3,4,5,6,7-六氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)-3-(甲磺酰基)苯甲腈

产量：10mg；ESI质谱[M+H]⁺＝458；保留时间：3.00min(较迟洗脱的对映异构体)(I_IA_30_MeOH_NH3)。

实施例16

4-(2,5-二氧代基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-2,3,4,5,6,7-六氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)-3-(甲硫基)苯甲腈

在氩气氛围下，4-(4-溴-2-(甲硫基)苯基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)-3,4,6,7-四氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-2,5-二酮(中间体25，1.74g，2.8mmol，以80％纯度计)、氰化锌(430mg，3.64mmol)与四(三苯膦)钯(0)(323mg，0.28mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(12mL)中的混合物在110℃加热过夜且接着冷却至室温。添加水，且混合物用二氯甲烷萃取。有机层在减压下浓缩，且残余物通过反相HPLC(Waters Xbridge^TM-C18，乙腈/水(0.1％NH3)的梯度)纯化。产量：1.09g。ESI质谱：[M+H]⁺＝444；HPLC保留时间：0.58min(X011_S03)。

实施例17

4-(2,5-二氧代基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-2,3,4,5,6,7-六氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)-3-(甲亚磺酰基)苯甲腈

在室温下，向4-(2,5-二氧代基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-2,3,4,5,6,7-六氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)-3-(甲硫基)苯甲腈(实施例16，776mg，1.75mmol)于二氯甲烷中的溶液中添加间氯过氧苯甲酸(77％，390mg，1.74mmol)，且混合物搅拌30分钟。添加饱和NaHCO3水溶液，且混合物用二氯甲烷萃取。合并的有机层在减压下浓缩，且残余物通过硅胶快速色谱法(梯度：环己烷/乙酸乙酯1:1至乙酸乙酯)纯化。产量：527mg；ESI质谱[M+H]⁺＝460；HPLC保留时间：0.48min(较早洗脱的非对映异构体)，0.49(较迟洗脱的非对映异构体)(X012_S01)。

实施例17A及17B：实施例17的非对映异构体

4-(2,5-二氧代基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-2,3,4,5,6,7-六氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)-3-(甲亚磺酰基)苯甲腈(实施例17，35mg)的非对映异构体通过反相HPLC(Waters Xbridge^TM-C18，乙腈/水(0.1％TFA)的梯度)加以分离。

实施例17A：

产量：11mg；ESI质谱[M+H]⁺＝460；HPLC保留时间：0.48min(较早洗脱的非对映异构体)(X012_S01)。

实施例17B：

产量：7mg；ESI质谱[M+H]⁺＝460；HPLC保留时间：0.50min(较迟洗脱的非对映异构体)(X012_S01)。

实施例18

4-(2,5-二氧代基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-2,3,4,5,6,7-六氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)-3-氟苯甲腈

步骤1：

4-(氯(异氰酸酯基)甲基)-3-氟苯甲腈

向(4-氰基-2-氟苯基)亚甲基二氨基甲酸二乙酯(中间体26，6.50g，21.0mmol)于甲苯(25.0mL)中的混合物中添加五氯化磷(9.63g，46.2mmol)，且混合物回流加热3小时。蒸发甲苯，且混合物接着在减压下通过蒸馏纯化。丢弃初级份(约35℃，约0.2毫巴)。收集第二级份(约112℃，约0.1毫巴)。产量：1.90g。

步骤2：

4-(2,5-二氧代基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-2,3,4,5,6,7-六氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)-3-氟苯甲腈

将4-(氯(异氰酸酯基)甲基)-3-氟苯甲腈(步骤1，3.05g，14.5mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液添加至3-(3-(三氟甲基)苯基氨基)环戊-2-烯酮(3.50g，14.5mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中且混合物回流加热过夜。在减压下移除所有挥发物，且残余物通过反相HPLC(Agilent ZORBAX^TM SB-C18，乙腈/水(0.1％甲酸)的梯度)纯化。产量：474mg；ESI质谱[M+H]⁺＝416；HPLC保留时间：0.94min(Z017_S04)。LB5FAI00917

实施例19

2-(4-(4-氰基-2-(甲磺酰基)苯基)-2,5-二氧代基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-3(2H,4H,5H)-基)乙酸

向2-(4-(4-氰基-2-(甲磺酰基)苯基)-2,5-二氧代基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-3(2H,4H,5H)-基)乙酸乙酯(中间体29，1.80g，3.20mmol)于四氢呋喃(40mL)中的溶液中添加氢氧化钠水溶液(1.0M，10.0mL，10.0mmol)，且混合物在室温搅拌过夜。添加另一份氢氧化钠水溶液(4.0M，2.0mL，8.0mmol)及甲醇(5.0mL)，且混合物搅拌过夜。添加氯化氢水溶液(1.0M，10mL)，且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层在减压下浓缩，且残余物通过反相HPLC(Waters SunFire^TM-C18，乙腈于水(0.1％TFA)中的梯度)纯化。产量：229mg；ESI质谱：[M+H]⁺＝534；HPLC保留时间：0.96min(Z018_S04)。

实施例20

2-(4-(4-氰基苯基)-2,5-二氧代基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-3(2H,4H,5H)-基)-N-(2-羟基乙基)丙酰胺

2-(4-(4-氰基苯基)-2,5-二氧代基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-3(2H,4H,5H)-基)丙酸(中间体28，40mg，85μmol)与三乙胺(45μL，0.32mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的溶液用N,N,N’,N’-四甲基-O-(苯并三唑-1-基)脲鎓四氟硼酸盐(27mg，85μmol)处理且在室温搅拌15分钟。添加乙醇胺(12μL，0.21mmol)且混合物在室温搅拌1小时。混合物用N,N-二甲基甲酰胺稀释且通过反相HPLC(Waters SunFire^TM-C18，乙腈于水(0.1％TFA)中的梯度)纯化。产量：37mg；ESI质谱[M+H]⁺＝513；HPLC保留时间：0.81min(Z018_S04)。

实施例21

2-(4-(4-氰基-2-(甲磺酰基)苯基)-2,5-二氧代基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-3(2H,4H,5H)-基)-N-(2-羟基乙基)-N-甲基乙酰胺

2-(4-(4-氰基-2-(甲磺酰基)苯基)-2,5-二氧代基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-3(2H,4H,5H)-基)乙酸(实施例19，23mg，43μmol)与三乙胺(18μL，0.13mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)中的溶液在室温下搅拌5分钟且用N,N,N’,N’-四甲基-O-(苯并三唑-1-基)脲鎓四氟硼酸盐(13mg，43μmol)处理。5分钟之后，添加2-(甲氨基)乙醇(10μL，0.13mmol)。混合物在室温下搅拌3小时且通过反相HPLC(Waters Xbridge^TM-C18，乙腈/水(0.1％NH3)的梯度)纯化。产量：15mg；ESI质谱[M+H]⁺＝591；HPLC保留时间：0.89min(Z011_S03)。

实施例22.1至22.9

类似于2-(4-(4-氰基-2-(甲磺酰基)苯基)-2,5-二氧代基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-3(2H,4H,5H)-基)-N-(2-羟基乙基)-N-甲基乙酰胺(实施例21)、使用适当胺作为试剂来制备以下表8中的实施例。

表8

实施例22

4-(3-(氰基甲基)-2,5-二氧代基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-2,3,4,5,6,7-六氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)苯甲腈

向4-(2,5-二氧代基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-2,3,4,5,6,7-六氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)苯甲腈(实施例1，40mg，96μmol)于乙腈(3.0mL)中的溶液中添加氢化钠(60％于矿物油中，11mg，0.29mmol)。20分钟之后，添加2-碘乙腈(7μL，0.1mmol)。混合物在室温下搅拌过夜且通过反相HPLC(Waters Xbridge^TM-C18，乙腈/水(0.1％TFA)的梯度)纯化。产量：11mg；ESI质谱[M+H]⁺＝437；HPLC保留时间：0.63min(X012_S01)。

实施例23

(S)-4-(3-(氰基甲基)-2,5-二氧代基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-2,3,4,5,6,7-六氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)-3-(甲磺酰基)苯甲腈

向(S)-4-(2,5-二氧代基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-2,3,4,5,6,7-六氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)-3-(甲磺酰基)苯甲腈(实施例10A，50mg，105μmol)于四氢呋喃(3.0mL)中的溶液中添加氢化钠(60％于矿物油中，12mg，0.30mmol)。20分钟之后，添加2-碘乙腈(8μL，0.11mmol)。2小时之后，添加第二份2-碘乙腈(8μL，0.11mmol)。2小时之后，添加第三份2-碘乙腈(8μL，0.11mmol)。混合物搅拌过夜，用乙腈处理且通过反相HPLC(Waters SunFire^TM-C18，乙腈/水(0.1％TFA)的梯度)纯化。产量：8mg；ESI质谱[M+H]⁺＝515；HPLC保留时间：1.01min(Z018_S04)。

实施例24

4-(3-乙基-2,5-二氧代基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-2,3,4,5,6,7-六氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)-3-(甲磺酰基)苯甲腈

向4-(2,5-二氧代基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-2,3,4,5,6,7-六氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)-3-(甲磺酰基)苯甲腈(实施例10，60mg，0.11mmol，以90％纯度计)与碳酸铯(74mg，0.23mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中的溶液中添加溴乙烷(20μL，0.27mmol)。混合物在室温下搅拌过夜且通过反相HPLC(Waters SunFire^TM-C18，乙腈/水(0.1％TFA)的梯度)纯化。产量：23mg；ESI质谱[M+H]⁺＝504；HPLC保留时间：0.86min(005_CA01)。

实施例24.1至24.6

类似于4-(3-乙基-2,5-二氧代基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-2,3,4,5,6,7-六氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)-3-(甲磺酰基)苯甲腈(实施例24)、用适当烷基化试剂取代溴乙烷且使用表9中所示的纯化方法(方法A：Waters SunFire^TM-C18，乙腈/水(0.1％TFA)的梯度；方法B：Waters Xbridge^TM-C18，乙腈/水(0.1％NH3)的梯度；方法C：Waters Xbridge^TM-Phenyl，甲醇/水(0.1％TFA)的梯度)来制备以下表9中的实施例。

表9

实施例25

(S)-4-(3-甲基-2,5-二氧代基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-2,3,4,5,6,7-六氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)-3-(甲磺酰基)苯甲腈

(S)-4-(2,5-二氧代基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-2,3,4,5,6,7-六氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)-3-(甲磺酰基)苯甲腈(实施例10A，50mg，0.11mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)中的溶液用二异丙氨基锂(1.8M于四氢呋喃/庚烷/乙苯中，63μL，0.12mmol)及碘甲烷(9μL，0.14mmol)处理。20分钟之后，混合物用乙腈稀释且通过反相HPLC(Agilent ZORBAX^TM SB-C18，乙腈/水(0.1％甲酸)的梯度)纯化。产量：15mg；ESI质谱[M+H]⁺＝490；HPLC保留时间：1.00min(Z017_S04)。

实施例26

4-(1-(3-(二氟甲基)苯基)-3-甲基-2,5-二氧代基-2,3,4,5,6,7-六氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)苯甲腈

向4-(1-(3-(二氟甲基)苯基)-2,5-二氧代基-2,3,4,5,6,7-六氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)苯甲腈(实施例11，100mg，0.26mmol)于四氢呋喃中的溶液中添加氢化钠(60％于矿物油中，13mg，0.32mmol)。20分钟之后，添加碘甲烷(22μL，0.35mmol)且混合物在室温下搅拌过夜。添加水且混合物通过反相HPLC(Waters SunFire^TM-C18，乙腈/水(0.1％TFA)的梯度)纯化。产量：55mg；ESI质谱[M+H]⁺＝394；HPLC保留时间：0.74min(005_CA01)。

实施例26A及26B：实施例26的对映异构体

外消旋4-(1-(3-(二氟甲基)苯基)-3-甲基-2,5-二氧代基-2,3,4,5,6,7-六氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)苯甲腈(实施例26，50mg，0.13mmol)的对映异构体通过在手性相上进行制备型超临界流体色谱(Daicel Chiralpak IA，20×250mm，5μm，20％MeOH+20mM NH3/超临界CO2，40℃，150巴反压)加以分离。

实施例26A

(R)-4-(1-(3-(二氟甲基)苯基)-3-甲基-2,5-二氧代基-2,3,4,5,6,7-六氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)苯甲腈

产量23mg；ESI质谱[M+H]⁺＝394；保留时间：2.03min(较早洗脱的对映异构体)(I_IA_20_MeOH_NH3)。

实施例26B

(S)-4-(1-(3-(二氟甲基)苯基)-3-甲基-2,5-二氧代基-2,3,4,5,6,7-六氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)苯甲腈

产量23mg；ESI质谱[M+H]⁺＝394；保留时间：2.62min(较迟洗脱的对映异构体)(I_IA_20_MeOH_NH3)。

实施例26.1至26.4

类似于4-(1-(3-(二氟甲基)苯基)-3-甲基-2,5-二氧代基-2,3,4,5,6,7-六氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)苯甲腈(实施例26)、使用如表10中所示的适当起始物质及用乙腈取代四氢呋喃作为溶剂来制备以下表10中的实施例。

表10

实施例27

4-(1-(3-(二氟甲基)苯基)-3-甲基-2,5-二氧代基-2,3,4,5,6,7-六氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)-3-(甲磺酰基)苯甲腈

向4-(1-(3-(二氟甲基)苯基)-2,5-二氧代基-2,3,4,5,6,7-六氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)-3-(甲磺酰基)苯甲腈(实施例15.4，69mg，0.15mmol)及碳酸铯(98mg，0.30mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)中的溶液中添加碘甲烷(15μL，0.24mmol)。混合物在室温下搅拌1小时且通过反相HPLC(Waters SunFire^TM-C18，乙腈/水(0.1％TFA)的梯度)纯化。产量：19mg；ESI质谱[M+H]⁺＝472；HPLC保留时间：0.97min(Z018_S04)。

实施例27.1至27.3

类似于4-(1-(3-(二氟甲基)苯基)-3-甲基-2,5-二氧代基-2,3,4,5,6,7-六氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)-3-(甲磺酰基)苯甲腈(实施例27)、使用如表11中所示的适当起始物质来制备以下表11中的实施例。

表11

实施例28

4-(3-甲基-2,5-二氧代基-1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-2,3,4,5,6,7-六氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)苯甲腈

向4-(2,5-二氧代基-1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-2,3,4,5,6,7-六氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)苯甲腈(实施例15.5，50mg，0.13mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)中的溶液中添加碳酸铯(82mg，0.25mmol)。添加碘甲烷(28mg，0.20mmol)，且混合物在室温下搅拌1小时且通过反相HPLC(Waters SunFire^TM-C18，乙腈/水(0.1％TFA)的梯度)纯化。产量：43mg；ESI质谱[M+H]⁺＝413；HPLC保留时间：0.78min(005_CA01)。

实施例29

4-(3-甲基-2,5-二氧代基-1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-2,3,4,5,6,7-六氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)-3-(甲磺酰基)苯甲腈

向4-(2,5-二氧代基-1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-2,3,4,5,6,7-六氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)-3-(甲磺酰基)苯甲腈(实施例15.6，50mg，0.11mmol)与碳酸铯(68mg，0.21mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中的溶液中添加碘甲烷(2M于叔丁基甲基醚中，63μL，0.13mmol)，且混合物在室温下搅拌过夜。添加水且混合物通过反相HPLC(Waters SunFire^TM-C18，乙腈/水(0.1％TFA)的梯度)纯化。产量：39mg；ESI质谱[M+H]⁺＝491；HPLC保留时间：0.97min(Z018_S04)。

实施例30A及30B：实施例30的非对映异构体

4-(3-甲基-2,5-二氧代基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-2,3,4,5,6,7-六氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)-3-(甲亚磺酰基)苯甲腈

4-(3-甲基-2,5-二氧代基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-2,3,4,5,6,7-六氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)-3-(甲硫基)苯甲腈(实施例27.1，20mg，0.04mmol)于二氯甲烷(3.0mL)中的溶液用间氯过氧苯甲酸(77％，10mg，0.04mmol)处理，且混合物在室温下搅拌20分钟。在减压下移除所有挥发物，且残余物通过反相HPLC(Waters SunFire^TM-C18，乙腈/水(0.1％TFA)的梯度)纯化，藉此分离4-(3-甲基-2,5-二氧代基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-2,3,4,5,6,7-六氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)-3-(甲亚磺酰基)苯甲腈的两种非对映异构体。

实施例30A：

产量：9mg；ESI质谱[M+H]⁺＝474；HPLC保留时间：0.94min(较早洗脱的非对映异构体)(Z018_S04)。

实施例30B：

产量：8mg；ESI质谱[M+H]⁺＝474；HPLC保留时间：0.96min(较迟洗脱的非对映异构体)(Z018_S04)。

实施例31

4-(4-氰基苯基)-2,5-二氧代基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-3(2H)-甲酸乙酯

4-(2,5-二氧代基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-2,3,4,5,6,7-六氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)苯甲腈(实施例1，40mg，0.10mmol)于二氯甲烷(1.0mL)中的溶液用N,N-二异丙基乙胺(70μL，0.4mmol)及4-二甲基氨基吡啶(13mg，0.11mmol)处理。添加氯甲酸乙酯(11μL，0.11mmol)且混合物在室温下搅拌2小时。蒸发所有挥发物，且残余物通过反相HPLC(Waters Xbridge^TM-C18，乙腈/水(0.1％NH3)的梯度)纯化。产量：46mg；ESI质谱[M+H]⁺＝470；HPLC保留时间：0.90min(Z011_S03)。

实施例31.1至31.3

类似于4-(4-氰基苯基)-2,5-二氧代基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-3(2H)-甲酸乙酯(实施例31)、用适当氯甲酸酯替换氯甲酸乙酯来制备以下表12中的化合物。

表12

实施例32.1至32.4

类似于4-(4-氰基苯基)-2,5-二氧代基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-3(2H)-甲酸甲酯(实施例8)、用适当氯甲酸酯替换氯甲酸乙酯作为试剂来制备以下表13中的化合物。

表13

实施例33

(S)-4-(4-氰基-2-(甲磺酰基)苯基)-2,5-二氧代基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-3(2H)-甲酸甲酯

类似于4-(4-氰基苯基)-2,5-二氧代基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-3(2H)-甲酸乙酯(实施例31，110mg，0.23mmol)、使用(S)-4-(2,5-二氧代基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-2,3,4,5,6,7-六氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)-3-(甲磺酰基)苯甲腈(实施例10A)作为起始物质且用氯甲酸甲酯取代氯甲酸乙酯来制备标题化合物。产量：76mg；ESI质谱[M+H]⁺＝534；HPLC保留时间：1.01min(Z018_S04)。

实施例34

4-(4-(4-氰基苯基)-2,5-二氧代基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-3(2H,4H,5H)-基磺酰基)丁酸甲酯

4-(2,5-二氧代基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-2,3,4,5,6,7-六氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)苯甲腈(实施例1，70mg，0.18mmol)于四氢呋喃(1.5mL)与N,N-二甲基甲酰胺(150μL)混合物中的溶液用氢化钠(60％于矿物油中，28mg，0.7mmol)处理且在室温下搅拌5分钟。添加4-(氯磺酰基)丁酸甲酯(106mg，0.53mmol)，且混合物在50℃搅拌过夜。混合物用水及N,N-二甲基甲酰胺稀释且通过反相HPLC(Waters SunFire^TM-C18，乙腈/水(0.1％TFA)的梯度)纯化。产量：48mg；ESI质谱[M+H]⁺＝562；HPLC保留时间：0.95min(Z018_S04)。

实施例35

4-(3-(乙基磺酰基)-2,5-二氧代基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-2,3,4,5,6,7-六氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)苯甲腈

类似于4-(4-(4-氰基苯基)-2,5-二氧代基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-3(2H,4H,5H)-基磺酰基)丁酸甲酯(实施例34)，用乙磺酰氯取代4-(氯磺酰基)丁酸酯来制备标题化合物。产量：11mg；ESI质谱[M+H]⁺＝490；HPLC保留时间：0.94min(Z018_S04)。

实施例36

4-(1-(3-(二氟甲基)苯基)-3-(甲磺酰基)-2,5-二氧代基-2,3,4,5,6,7-六氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)苯甲腈

向氢化钠(60％于矿物油中，30mg，0.74mmol)于四氢呋喃(3.0mL)中的悬浮液中添加4-(1-(3-(二氟甲基)苯基)-2,5-二氧代基-2,3,4,5,6,7-六氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)苯甲腈(实施例11，100mg，0.26mmol)。10分钟之后，添加甲磺酰氯(42μL，0.55mmol)且混合物在50℃加热过夜。混合物在室温下冷却，用水(0.5mL)稀释且通过反相HPLC(Waters SunFire^TM-C18，乙腈/水(0.1％TFA)的梯度)纯化。产量：74mg；ESI质谱[M+H]⁺＝458；HPLC保留时间：0.76min(005_CA01)。

实施例37

3-(甲磺酰基)-4-(3-(甲磺酰基)-2,5-二氧代基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-2,3,4,5,6,7-六氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)苯甲腈

向(S)-4-(2,5-二氧代基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-2,3,4,5,6,7-六氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)-3-(甲磺酰基)苯甲腈(实施例10A，100mg，0.18mmol，以85％纯度计)于四氢呋喃(4.0mL)中的溶液中添加氢化钠(60％于矿物油中，20mg，0.50mmol)，且混合物在室温下搅拌20分钟。添加甲磺酰氯(29μL，0.38mmol)且混合物在室温下搅拌2小时。添加水，且混合物用二氯甲烷萃取。分离各相且有机层在减压下浓缩。残余物通过反相HPLC(Waters Xbridge^TM-C18，乙腈/水(0.1％TFA)的梯度)纯化。产量：76mg；ESI质谱[M+H]⁺＝554；HPLC保留时间：0.57min(X012_S01)。

实施例37.1至37.4

类似于3-(甲磺酰基)-4-(3-(甲磺酰基)-2,5-二氧代基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-2,3,4,5,6,7-六氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)苯甲腈(实施例37)、使用如表14中所示的适当起始物质来制备以下表14中的实施例。

表14

实施例38.1至38.2

类似于3-(甲磺酰基)-4-(3-(甲磺酰基)-2,5-二氧代基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-2,3,4,5,6,7-六氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)苯甲腈(实施例37)、使用如表15中所示的适当起始物质且用乙腈替换四氢呋喃作为溶剂来制备以下表15中的实施例。

表15

实施例39

3-(甲磺酰基)-4-(3-(甲磺酰基)-2,5-二氧代基-1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-2,3,4,5,6,7-六氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)苯甲腈

向氢化钠(60％于矿物油中，35mg，0.88mmol)于四氢呋喃(8.0mL)中的悬浮液中添加4-(2,5-二氧代基-1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-2,3,4,5,6,7-六氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)-3-(甲磺酰基)苯甲腈(实施例15.6，150mg，0.32mmol)。10分钟之后，添加甲磺酰氯(49μL，0.63mmol)且混合物在50℃加热1.5小时。混合物在室温下冷却且用水(1mL)处理。混合物在室温下搅拌30分钟且通过反相HPLC(第一次纯化：Waters SunFire^TM-C18，乙腈/水(0.1％TFA)的梯度；第二次纯化：Waters Xbridge^TM-C18，乙腈/水(0.1％NH3)的梯度)纯化。产量：20mg；ESI质谱[M+H]⁺＝555；HPLC保留时间：0.90min(Z011_S03)。

实施例40

4-(4-氰基苯基)-2,5-二氧代基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-3(2H)-甲酰胺

4-(4-氰基苯基)-2,5-二氧代基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-3(2H)-甲酸4-硝基苯酯(中间体4，25mg，45μmol)于乙腈(1.0mL)中的溶液用碳酸铵(9mg，90μmol)处理，且混合物在室温下搅拌30分钟且通过反相HPLC(Waters SunFire^TM-C18，乙腈/水(0.1％TFA)的梯度)纯化。产量：3mg；ESI质谱[M+H]⁺＝441；HPLC保留时间：0.65min(X018_S01)。

实施例41

4-(4-氰基苯基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-2,5-二氧代基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-3(2H)-甲酰胺

4-(4-氰基苯基)-2,5-二氧代基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-3(2H)-甲酸4-硝基苯酯(中间体4，250mg，0.44mmol)于乙腈(5.0mL)中的溶液用1-氨基-2-甲基丙-2-醇(80mg，0.90μmol)处理，且混合物在室温下搅拌1小时且通过反相HPLC(Waters Xbridge^TM-C18，乙腈/水(0.1％NH3)的梯度)纯化。产量：179mg；ESI质谱[M+H]⁺＝513；HPLC保留时间：0.86min(Z011_S03)。

实施例41A及41B：实施例41的对映异构体

外消旋4-(4-氰基苯基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-2,5-二氧代基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-3(2H)-甲酰胺(实施例41，179mg，0.35mmol)的对映异构体通过在手性相上进行制备型超临界流体色谱(Daicel Chiralpak IA，20×250mm，5μm，20％MeOH+0.2％二乙胺/超临界CO2，40℃，150巴反压)加以分离。

实施例41A

(R)-4-(4-氰基苯基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-2,5-二氧代基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-3(2H)-甲酰胺

产量：50mg；ESI质谱[M+H]⁺＝513；保留时间：2.3min(较早洗脱的对映异构体)(I_IA_20_MeOH_DEA)。

实施例41B

(S)-4-(4-氰基苯基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-2,5-二氧代基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-3(2H)-甲酰胺

产量：47mg；ESI质谱[M+H]⁺＝513；保留时间：4.1min(较迟洗脱的对映异构体)(I_IA_20_MeOH_DEA)。

实施例41.1至41.31

类似于4-(4-氰基苯基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-2,5-二氧代基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-3(2H)-甲酰胺(实施例41)，使用适当胺作为试剂来制备以下表16中的实施例。

表16

实施例42

4-(4-氰基苯基)-2,5-二氧代基-N-(1,1-二氧代基-1λ⁶-硫杂环丁烷-3-基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-3(2H)-甲酰胺

向4-(2,5-二氧代基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-2,3,4,5,6,7-六氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)苯甲腈(实施例1，100mg，0.25mmol)于乙腈(2.0mL)中的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(170μL，1.00mmol)、4-二甲基氨基吡啶(34mg，0.28mmol)及氯甲酸4-硝基苯酯(56mg，0.28mmol)，且混合物在室温下搅拌过夜。添加1,1-二氧代基-1λ⁶-硫杂环丁烷-3-胺盐酸盐(59mg，0.38mmol)，且混合物搅拌1小时且通过反相HPLC(Waters SunFire^TM-C18，乙腈/水(0.1％TFA)的梯度)纯化。产量：73mg；ESI质谱[M+H]⁺＝545；HPLC保留时间：0.81min(005_CA01)。

实施例42.1至42.8

类似于4-(4-氰基苯基)-2,5-二氧代基-N-(1,1-二氧代基-1λ⁶-硫杂环丁烷-3-基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-3(2H)-甲酰胺(实施例42)、使用适当胺作为试剂来制备以下表17中的实施例。

表17

实施例43

4-(4-氰基苯基)-2,5-二氧代基-N-(1-氧代基-六氢-1λ⁴-噻喃-4-基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-3(2H)-甲酰胺

4-(4-氰基苯基)-2,5-二氧代基-N-(四氢-2H-噻喃-4-基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-3(2H)-甲酰胺(实施例42.7，94mg，0.18mmol)于乙醇(1.0mL)中的溶液用丙酮/干冰浴在-78℃冷却。添加过氧化氢水溶液(36％，87μL，1.0mmol)，且混合物在-78℃搅拌30分钟。添加甲基三氧化铼(VII)(1mg，4μmol)，且混合物在-78℃搅拌30分钟。添加另一份甲基三氧化铼(VII)(1mg，4μmol)，且混合物在-78℃搅拌1小时。添加硫酸氢钾水溶液(10％，0.5mL)及水(10mL)，且过滤混合物。将沉淀物溶于N,N-二甲基甲酰胺中，且混合物通过反相HPLC(Waters SunFire^TM-C18，乙腈/水(0.1％TFA)的梯度)纯化。产量：40mg；ESI质谱[M+H]⁺＝557；HPLC保留时间：0.96min(Z018_S04)。

实施例44

4-(4-氰基苯基)-2,5-二氧代基-N-(1-亚氨基-1-氧代基-六氢-1λ⁶-噻喃-4-基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-3(2H)-甲酰胺

向O-均三甲苯磺酰基羟基胺(66mg，0.31mmol)于二氯甲烷(1.0mL)中的溶液中添加4-(4-氰基苯基)-2,5-二氧代基-N-(1-氧代基-六氢-1λ⁴-噻喃-4-基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-3(2H)-甲酰胺(实施例43，40mg，72μmol)，且混合物在室温下搅拌过夜。在减压下移除所有挥发物，且残余物通过反相HPLC(Waters SunFire^TM-C18，乙腈/水(0.1％TFA)的梯度)纯化。产量：9mg；ESI质谱[M+H]⁺＝572；HPLC保留时间：0.90min(Z018_S04)。

实施例45.1至45.6

类似于4-(4-氰基苯基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-2,5-二氧代基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-3(2H)-甲酰胺(实施例41)、使用(R)-4-(4-氰基苯基)-2,5-二氧代基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-3(2H)-甲酸4-硝基苯酯(中间体30.1)作为起始物质且使用适当胺作为试剂来制备以下表18中的实施例。

表18

实施例46

(R)-4-(4-氰基苯基)-2,5-二氧代基-N-(1,1-二氧代基-六氢-1λ⁶-噻喃-4-基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-3(2H)-甲酰胺

向(R)-4-(2,5-二氧代基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-2,3,4,5,6,7-六氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)苯甲腈(实施例1A，80mg，0.20mmol)于乙腈(2.0mL)中的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(137μL，0.81mmol)、4-二甲基氨基吡啶(27mg，0.22mmol)及氯甲酸4-硝基苯酯(45mg，0.22mmol)，且混合物在室温下搅拌过夜。添加1,1-二氧代基四氢-2H-噻喃-4-胺(74mg，0.40mmol)，且混合物搅拌1小时且通过反相HPLC(Waters SunFire^TM-C18，乙腈/水(0.1％TFA)的梯度)纯化。产量：72mg；ESI质谱[M+H]⁺＝573；HPLC保留时间：1.01min(Z018_S04)。

实施例47.1至47.21

类似于4-(4-氰基苯基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-2,5-二氧代基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-3(2H)-甲酰胺(实施例41.0)、使用(S)-4-(4-氰基-2-(甲磺酰基)苯基)-2,5-二氧代基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-3(2H)-甲酸4-硝基苯酯(中间体20.2)作为起始物质且使用适当胺作为试剂来制备以下表19中的实施例。

表19

实施例48.1至48.4

类似于4-(4-氰基苯基)-2,5-二氧代基-N-(1,1-二氧代基-1λ⁶-硫杂环丁烷-3-基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-3(2H)-甲酰胺(实施例42)、使用(S)-4-(4-氰基-2-(甲磺酰基)苯基)-2,5-二氧代基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-3(2H)-甲酸4-硝基苯酯(中间体30.2)作为起始物质及适当胺作为试剂来制备以下表20中的实施例。

表20

实施例49

4-(4-氰基-2-氟苯基)-N-甲基-2,5-二氧代基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-3(2H)-甲酰胺

向4-(2,5-二氧代基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-2,3,4,5,6,7-六氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)-3-氟苯甲腈(实施例18，43mg，0.10mmol)、N,N-二异丙基乙胺(70μL，0.41mmol)及4-二甲基氨基吡啶(14mg，0.11mmol)于乙腈(3.0mL)中的溶液中添加氯甲酸4-硝基苯酯(23mg，0.11mmol)，且混合物在室温下搅拌过夜。添加另一份氯甲酸4-硝基苯酯(50mg，0.24mmol)及4-二甲基氨基吡啶(30mg，0.24mmol)，且混合物搅拌过夜。添加甲胺(2.0M于四氢呋喃中，155μL，0.31mmol)，且混合物在室温下搅拌20分钟且通过反相HPLC(Waters SunFire^TM-C18，乙腈/水(0.1％TFA)的梯度)纯化。产量：27mg；ESI质谱[M+H]⁺＝473；HPLC保留时间：0.59min(001_CA07)。

实施例49A及49B：实施例49的对映异构体

外消旋4-(4-氰基-2-氟苯基)-N-甲基-2,5-二氧代基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-3(2H)-甲酰胺(实施例49，24mg，0.05mmol)的对映异构体通过在手性相上进行制备型超临界流体色谱(Daicel Chiralpak IA，2×20×250mm，5μm，15％MeOH+0.2％二乙胺/超临界CO2，40℃，120巴反压)加以分离。

实施例49A

(S)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-N-甲基-2,5-二氧代基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-3(2H)-甲酰胺

产量：10mg；ESI质谱[M+H]⁺＝473；保留时间：2.85min(较早洗脱的对映异构体)(I_IA_15_MeOH_DEA)。

实施例49B

(R)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-N-甲基-2,5-二氧代基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-3(2H)-甲酰胺

产量：10mg；ESI质谱[M+H]⁺＝473；保留时间：3.72min(较迟洗脱的对映异构体)(I_IA_15_MeOH_DEA)。

实施例49.1至49.3

类似于4-(4-氰基-2-氟苯基)-N-甲基-2,5-二氧代基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-3(2H)-甲酰胺(实施例49)、用适当胺取代甲胺作为试剂来制备以下表21中的实施例。

表21

实施例50.1至50.7

类似于4-(4-氰基-2-氟苯基)-N-甲基-2,5-二氧代基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-3(2H)-甲酰胺(实施例49)、使用如表22中所示的适当起始物质来制备以下表22中的实施例。

表22

实施例51.1至51.4

类似于4-(4-氰基-2-氟苯基)-N-甲基-2,5-二氧代基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-3(2H)-甲酰胺(实施例49)、使用如表23中所示的适当起始物质及适当胺作为试剂来制备表23中的以下实施例。

表23

实施例52

4-(4-氰基苯基)-1-(3-(二氟甲基)苯基)-N-(3-羟基丙基)-2,5-二氧代基-4,5,6,7-四氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-3(2H)-甲酰胺

类似于4-(4-氰基-2-氟苯基)-N-甲基-2,5-二氧代基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-3(2H)-甲酰胺(实施例49)、使用4-(1-(3-(二氟甲基)苯基)-2,5-二氧代基-2,3,4,5,6,7-六氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)苯甲腈(实施例11，100mg，0.26mmol)作为起始物质且用3-氨基丙醇替换甲胺来制备标题化合物。产量：70mg；ESI质谱[M+H]⁺＝481；HPLC保留时间：0.71min(005_CA01)。

实施例52A及52B：实施例52的对映异构体

外消旋4-(4-氰基苯基)-1-(3-(二氟甲基)苯基)-N-(3-羟基丙基)-2,5-二氧代基-4,5,6,7-四氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-3(2H)-甲酰胺(实施例52，67mg，0.14mmol)的对映异构体通过在手性相上进行制备型超临界流体色谱(Daicel Chiralpak IB，20×250mm，5μm，50％MeOH+0.2％二乙胺/超临界CO2，40℃，120巴反压)加以分离。

实施例52A

(R)-4-(4-氰基苯基)-1-(3-(二氟甲基)苯基)-N-(3-羟基丙基)-2,5-二氧代基-4,5,6,7-四氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-3(2H)-甲酰胺

产量：29mg；ESI质谱[M+H]⁺＝481；保留时间：1.28min(较早洗脱的对映异构体)(I_IB_40_MeOH_DEA)。

实施例52B

(S)-4-(4-氰基苯基)-1-(3-(二氟甲基)苯基)-N-(3-羟基丙基)-2,5-二氧代基-4,5,6,7-四氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-3(2H)-甲酰胺

产量：28mg；ESI质谱[M+H]⁺＝481；保留时间：4.31min(较迟洗脱的对映异构体)(I_IB_40_MeOH_DEA)。

实施例52.1至52.5

类似于4-(4-氰基苯基)-1-(3-(二氟甲基)苯基)-N-(3-羟基丙基)-2,5-二氧代基-4,5,6,7-四氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-3(2H)-甲酰胺(实施例52)、用适当胺替换3-氨基丙醇作为试剂来制备以下表24中的实施例。

表24

实施例53.1至53.5

类似于4-(4-氰基-2-氟苯基)-N-甲基-2,5-二氧代基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-3(2H)-甲酰胺(实施例49)、使用4-(1-(3-(二氟甲基)苯基)-2,5-二氧代基-2,3,4,5,6,7-六氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)-3-(甲磺酰基)苯甲腈(实施例15.4)作为起始物质且使用适当胺作为试剂来制备以下表25中的实施例。

表25

实施例54.1至54.4

类似于4-(4-氰基苯基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-2,5-二氧代基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-3(2H)-甲酰胺(实施例41)、使用4-(4-氰基苯基)-2,5-二氧代基-1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-3(2H)-甲酸4-硝基苯酯(中间体30.3)作为起始物质且使用适当胺作为试剂来制备以下表26中的实施例。

表26

实施例55

4-(4-氰基苯基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-2,5-二氧代基-1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-3(2H)-甲酰胺

类似于4-(4-氰基-2-氟苯基)-N-甲基-2,5-二氧代基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-3(2H)-甲酰胺(实施例49)、使用4-(4-氰基苯基)-2,5-二氧代基-1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-3(2H)-甲酸4-硝基苯酯(中间体30.3，100mg，0.25mmol)作为起始物质且使用1-氨基-2-甲基丙-2-醇作为试剂来制备标题化合物。产量：60mg；ESI质谱[M+H]⁺＝514；HPLC保留时间：0.97min(Z018_S04)。

实施例56.1至56.2

类似于4-(4-氰基-2-氟苯基)-N-甲基-2,5-二氧代基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-3(2H)-甲酰胺(实施例49)、使用4-(2,5-二氧代基-1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-2,3,4,5,6,7-六氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)-3-(甲磺酰基)苯甲腈(实施例15.6)作为起始物质且使用适当胺作为试剂来制备以下表27中的实施例。

表27

实施例57

4-(3-(甲磺酰基)-2,5-二氧代基-1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-2,3,4,5,6,7-六氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)苯甲腈

类似于3-(甲磺酰基)-4-(3-(甲磺酰基)-2,5-二氧代基-1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-2,3,4,5,6,7-六氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)苯甲腈(实施例39)、使用4-(2,5-二氧代基-1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-2,3,4,5,6,7-六氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)苯甲腈(实施例15.5，60mg，0.15mmol)作为起始物质来制备标题化合物。产量：30mg；ESI质谱[M+H]⁺＝477；HPLC保留时间：0.99min(Z018_S04)。

实施例

自下文更详细的实施例将可了解本发明的其他特征及优点，所述实施例举例说明本发明的原理。

人类嗜中性粒细胞弹性蛋白酶分析法

材料：人类嗜中性粒细胞弹性蛋白酶购自Calbiochem(目录号：324681)且弹性蛋白酶底物MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC购自Bachem(目录号：I-1270)。所有其他材料为市购最高等级材料。

使用下列缓冲液：化合物缓冲液：100mM Tris、500mM NaCl，调节至pH 7.5；分析缓冲液：100mM Tris、500mM NaCl，调节至pH 7.5，含有0.01％BSA。

分析条件：测试化合物相继于DMSO及化合物缓冲液(最终5％DMSO)中预稀释。将5μL所述化合物稀释液与10μl嗜中性粒细胞弹性蛋白酶(9ng/ml于分析缓冲液中)混合于黑色384孔OptiPlate(Perkin Elmer，目录号6007270)中且在室温下培育15分钟。随后添加含10μL底物溶液的分析缓冲液(250μM最终浓度)且培养板在室温下培育60分钟。使酶灭活之后，在380nm激发波长及460nm发射波长下测量荧光强度。

各板含有具有高值对照物(DMSO+酶+底物)的孔及具有低值对照物(DMSO+灭活酶+底物)的孔。使用具有可变斜率的S形浓度反应曲线估算IC50值。低值平均值视为0％，高值平均值视为100％。所选化合物在嗜中性粒细胞弹性蛋白酶分析法中的IC50值列于表28中。

表28

测定人类血浆中的嗜中性粒细胞弹性蛋白酶抑制活性的分析法

将经柠檬酸盐处理的人类健康供体血液与酵母聚糖悬浮液混合且在室温下培育。此引起刺激嗜中性粒细胞且使嗜中性粒细胞弹性蛋白酶释放至血浆中。将所刺激的血液离心以产生嗜中性粒细胞弹性蛋白酶富集的血浆。

制备酵母聚糖工作溶液：

酵母聚糖(100mg)与生理盐水(0.9％，10mL)混合且在4℃储存至多一周(注意：酵母聚糖不溶于生理盐水中且作为悬浮液使用)。

全血刺激：

·将单一45ml血液样品置于含有柠檬酸盐(3.13％，5mL)的50ml管中且将该管轻缓颠倒4次。

·取得血液样品后立即添加酵母聚糖工作溶液(5mL)。

·添加酵母聚糖工作溶液后，将管加盖，轻缓混合且在22℃、以20rpm在振荡器上培育15分钟。

·培育时间之后，获取10ml等分样品。

·15ml管在Jouan离心机中、在4℃以800g离心15分钟。

·收集血浆且产生1-5ml等分样品。

·血浆在-80℃储存。

各种浓度的嗜中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂与血浆一起培育。随后，使用荧光底物MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC(Bachem目录号I-1270，底物浓度：250μM，pH 7.5，25mM TRIS缓冲液，250mM NaCl)，以如关于人类嗜中性粒细胞分析法中所述的类似方式测量酶活性。产生剂量反应曲线以计算抑制剂的EC50。通过计算在减去背景荧光后，测试化合物存在下的荧光相较于媒剂对照物荧光的百分比来进行数据分析：嗜中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂将产生在100％对照(无抑制)与0％对照(完全抑制)之间的值。所选化合物的人类血浆转移(human blood shift)可使用下列方程式计算：

人类血浆转移＝(人类血浆分析法中的EC50)/(人类嗜中性粒细胞弹性蛋白酶分析法中的IC50)

上述人类血浆分析法中所选化合物的EC50值列于表29中。

表29

与非环状甲基酮衍生物(WO 2005/082863中所公开的实施例8A)相比，环状酮实施例1A在上述人类血浆分析法中呈现显著较低的EC50值，即效能显著改良。此外，实施例1A呈现小于2的人类血浆转移，此显著低于WO 2005/082863中的实施例8A的人类血浆转移且可归因于与人类血浆蛋白质的结合降低。此观测结果出人意料，因为实施例1A与WO 2005/082863中的实施例8A的不同之处仅为一个碳-碳键。

通过人类肝微粒体测定代谢稳定性的分析法

在37℃通过所混合的人类肝微粒体分析测试化合物的代谢性降解。每个时间点100μl的最终培育体积含有TRIS缓冲液pH 7.6(0.1M)、氯化镁(5mM)、微粒体蛋白质(1mg/mL)及最终浓度为1μM的测试化合物。在37℃短期预培育之后，通过添加β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸酯还原形式(NADPH，1mM)来起始反应，且通过在不同时间点之后将等分样品转移至乙腈中来终止反应。另外，监测不含NADPH的培育物中的NADPH无关性降解，在最后时间点终止。NADPH无关性培育之后的剩余测试化合物[％]为通过参数c(对照)(代谢稳定性)反映。所淬灭的培育物通过离心(10'000g，5分钟)集结。通过LC-MS/MS分析等分样品上清液中的母体化合物量。

依据浓度-时间概况的半对数图的斜率确定半衰期(t1/2(体外))。通过考虑培育物中蛋白质的量来计算固有清除率(CL_INTRINSIC)：

CL_INTRINSIC[μl/min/mg蛋白质]＝(ln2/(半衰期[min]×蛋白质含量[mg/ml]))×1'000。

上述代谢稳定性分析法中所选化合物的半衰期(t1/2(体外))值列于表30中。

表30

与非环状甲基酮衍生物(WO 2005/082863中所公开的实施例8A)相比，环状酮实施例1A在上述代谢稳定性分析法中呈现改良的半衰期，即改良的稳定性。此观测结果出人意料，因为实施例1A与WO 2005/082863中的实施例8A的不同之处仅为一个碳-碳键。

通过人类肝细胞测定代谢稳定性的分析法

在人类肝细胞悬浮液中分析测试化合物的代谢性降解。人类肝细胞(通常低温保存)在含有5％物种血清的适当缓冲系统(例如杜贝科氏改良的伊格尔氏培养基(Dulbecco's modified eagle medium)+3.5μg升糖素/500mL、2.5mg胰岛素/500mL及3.75mg氢化可的松(hydrocortison)/500mL)中培育。在恒温箱(37℃，10％CO2)中预培育(通常)30分钟之后，将5μL测试化合物溶液(80μM；于DMSO中的2mM储备溶液用培养基以1:25稀释)添加至395μL肝细胞悬浮液中(细胞密度范围为0.25-5×10⁶个细胞/毫升，通常为1×10⁶个细胞/毫升；测试化合物最终浓度为1μM，最终DMSO浓度0.05％)。细胞培育6小时(恒温箱，轨道振荡器)且在0、0.5、1、2、4及6小时时取样(25μL)。样品转移至乙腈中且通过离心(5分钟)集结。上清液转移至新的96孔深孔板中，在氮气下蒸发且再悬浮。通过LC-MS/MS分析母体化合物的衰减。

固有清除率CL_INTRINSIC计算如下：

CL_INTRINSIC＝剂量/AUC＝(C0/CD)/(AUD+clast/k)×1'000/60

(C0：培育初始浓度[μM]，CD：活细胞的细胞密度[10⁶个细胞/毫升]，AUD：资料下面积[μM×h]，clast：最后数据点的浓度[μM]，k：母体化合物衰减的回归线斜率[h^-1])

通过使用肝脏模型(充分搅拌模型)，所计算的活体外肝脏固有清除率可依比例放大为活体内肝脏固有清除率且用于预测活体内肝脏血液清除率(CL)：

CL_INTRINSIC_INVIVO[ml/min/kg]＝(CL_INTRINSIC[微升/分钟/10⁶个细胞]×肝细胞密度[10⁶个细胞/克肝脏]×肝脏系数[克/千克体重])/1'000

CL[ml/min/kg]＝CL_INTRINSIC_INVIVO[ml/min/kg]×肝血液流量[ml/min/kg]/(CL_INTRINSIC_INVIVO[ml/min/kg]+肝血液流量[ml/min/kg])

Qh[％]＝CL[ml/min/kg]/肝血液流量[ml/min/kg])

(人类肝细胞密度：120×10⁶个细胞/克肝脏；人类肝脏系数：25.7克/千克体重；人类血液流量：21ml/(min×kg))

上述代谢稳定性分析法中所选化合物的人类活体内肝脏血液清除率(CL)预测值列于表31中。

表31

与非环状甲基酮衍生物(WO 2005/082863中所公开的实施例8A)相比，环状酮实施例1A在上述代谢稳定性分析法中呈现降低的清除率，即改良的稳定性。此观测结果出人意料，因为实施例1A与WO 2005/082863中的实施例8A的不同之处仅为一个碳-碳键。

测定药物跨越人类CACO-2细胞转运的分析法

此分析法提供有关以下的信息：化合物通过细胞膜的潜力、口服吸收程度，以及吸收和/或流出转运蛋白是否主动转运化合物。对于测量跨越极化、汇合的人类癌症结肠癌细胞2(Caco-2)的渗透性，使用在可渗透性过滤载体上生长的细胞单层作为活体外吸收模型。

在顶端至基底(AB)(吸收)及基底至顶端(BA)(分泌)转运方向上测量(pH7.2，37℃)化合物跨越Caco-2单层的表观渗透系数(PE)。AB渗透性(PEAB)表示药物自肠吸收至血液中且BA渗透性(PEBA)表示药物经由被动渗透性以及主动转运机制自血液分泌回至肠中，所述机制由表达于Caco-2细胞上的流出及吸收转运蛋白介导。所述化合物为通过将其AB渗透性与具有已知活体外渗透性及人类口服吸收率的参考化合物的AB渗透性进行比较来指定可渗透性/吸收类别。两种转运方向上的渗透性相同或相似表明被动性渗透(其他主动转运机制的向量透过点)。PEBA高于PEAB表明涉及顶端流出转运蛋白(如P-gp)和/或底侧吸收转运蛋白；PEAB渗透性高于PEBA表明涉及顶端吸收转运蛋白(如PepT1)和/或底侧流出转运蛋白(如MRP3)。主动转运为浓度依赖性可饱和转运。

Caco-2细胞(1-2×10⁵个细胞/平方厘米面积)接种于过滤器插入物(Costar Transwell聚碳酸酯或PET过滤器，0.4μm孔尺寸)上并培养(DMEM)10至25天。

将化合物溶于适当溶剂(如DMSO，1-20mM储备溶液)中。储备溶液用HTP-4缓冲液(128.13mM NaCl，5.36mM KCl，1mM MgSO4，1.8mM CaCl2，4.17mM NaHCO3，1.19mM Na2HPO4×7H2O，0.41mM NaH2PO4×H2O，15mM HEPES，20mM葡萄糖，pH 7.2)稀释以制备转运溶液(通常为10μM化合物，最终DMSO≤0.5％)。转运溶液(TL)分别施加至顶端或底侧供体一侧以便测量A-B或B-A渗透性(重复过滤3次)。接收侧含有补充有2％BSA的HTP-4缓冲液。在实验开始及结束时自供体及以至多2小时的不同时间间隔自接收侧收集样品，以便通过LC-MS/MS或闪烁计数测量浓度。样品接收体积用新鲜接收溶液替换。

所选化合物在上述Caco-2药物转运分析法中的表观透过系数(PEAB及PEBA)及流出比率(PEBA/PEAB)列于表32中。

表32

与环状酰胺衍生物(WO 2007/129060中所公开的实施例4)相比，环状酮实施例1A呈现改良的AB渗透性及降低的流出比率。实施例1A的AB渗透性及流出比率对于经口给予药物而言处于有利范围内。

与环状酰胺衍生物(US 2011/0034433中所公开的实施例44)相比，环状酮实施例10A呈现改良的AB渗透性。

与US 2011/0034433中所公开的在二氢嘧啶酮氮带有胺甲酰基(R-NH-C(＝O)-)取代基的环状酰胺衍生物实施例38相比，本发明的在二氢嘧啶酮氮带有胺甲酰基(R-NH-C(＝O)-)取代基的许多实施例呈现改良的AB渗透性和/或降低的流出比率。

测定水溶性的分析法

通过比较溶于水性缓冲液(含有2.5％DMSO)中的量与溶于乙腈/水(1/1)溶液中的量来确定化合物的水溶性。自10mM DMSO储备溶液开始，分别用乙腈/水(1/1)及McIlvaine缓冲液pH 6.8稀释等分样品。振荡24小时之后，过滤溶液或悬浮液且通过LC-UV分析。比较溶于缓冲液中的量与溶于乙腈/水(1/1)溶液中的量。在2.5％的DMSO浓度下，测量0.001至0.125mg/mL的溶解度。若超过90％化合物溶于缓冲液中，则值用“>”标记。

上述溶解性分析法中所选化合物的水溶性列于表33中。

表33

测定细胞色素P450 2C9抑制的分析法

在37℃通过人类肝微粒体分析测试化合物对细胞色素P450 2C9同工酶催化的双氯芬酸(Diclofenac)羟基化的抑制作用。所有分析法均在96孔板中用机器人系统进行。最终培育体积含有TRIS缓冲液(0.1M)、MgCl2(5mM)、人类肝微粒体(0.1mg/mL)、双氯芬酸(10μM)及五种不同浓度的测试化合物或无化合物(高对照)，一式两份(例如最高浓度10-50μM，随后连续1:4稀释)。短期预培育之后，通过辅因子(NADPH，1mM)起始反应且通过将培育物冷却至8℃且随后通过添加一体积乙腈来中止反应。淬灭培育物之后，添加内标物溶液，一般为所形成代谢物的稳定同位素。通过LC-MS/MS测定分析物(＝所形成代谢物)及内标物峰面积。将所述培育物中分析物与内标物的所得峰面积比结果与不含测试化合物的对照物活性进行比较。在进行每次分析法时，测定阳性对照抑制剂(磺胺苯吡唑(sulfaphenazole))的IC50。根据下列方程式，通过最小平方回归法计算实验性IC50值：

％对照物活性＝(100％对照物活性/(1+(I/IC50)×S))-B

(I＝抑制剂浓度，S＝斜率因子，B＝背景活性)

若在测试化合物的最低浓度下，反应抑制已>50％，则指定IC50“<最低测试浓度”(一般<0.4μM)。若在测试化合物的最高浓度下，反应抑制仍<50％，则指定IC50“>最高测试浓度”(一般>50μM)。

上述CYP2C9抑制分析法中所选化合物的IC50值列于表34中。

表34

与非环状甲基酮衍生物(WO 2005/082863中所公开的实施例8A)相比，环状酮实施例1A在上述分析法中呈现降低的CYP2C9抑制。此观测结果出人意料，因为实施例1A与WO 2005/082863中的实施例8A的不同之处仅为一个碳-碳键。

测定细胞色素P450 2C19抑制的分析法

在37℃通过人类肝微粒体分析测试化合物对细胞色素P450 2C19同工酶催化的美芬妥英(Mephenytoin)羟基化的抑制作用。所有分析法均在96孔板中用机器人系统进行。最终培育体积含有TRIS缓冲液(0.1M)、MgCl2(5mM)、人类肝微粒体(0.5mg/mL)、(S)-美芬妥英(70μM)及五种不同浓度的测试化合物或无化合物(高对照)，一式两份(例如最高浓度10-50μM，随后连续1:4稀释)。短期预培育之后，通过辅因子(NADPH，1mM)起始反应且通过将培育物冷却至8℃且随后添加一体积乙腈来中止反应。淬灭培育物之后，添加内标物溶液，一般为所形成代谢物的稳定同位素。通过LC-MS/MS测定分析物(＝所形成代谢物)及内标物峰面积。将所述培育物中分析物与内标物的所得峰面积比与不含测试化合物的对照物活性进行比较。在进行每次分析法时，测定阳性对照抑制剂(反苯环丙胺(tranylcypromine))的IC50。根据下列方程式，通过最小平方回归法计算实验性IC50值：

％对照物活性＝(100％对照物活性/(1+(I/IC50)×S))-B

(I＝抑制剂浓度，S＝斜率因子，B＝背景活性)

若在测试化合物的最低浓度下，反应抑制已>50％，则指定IC50“<最低测试浓度”(一般<0.4μM)。若在测试化合物的最高浓度下，反应抑制仍<50％，则指定IC50“>最高测试浓度”(一般>50μM)。

上述CYP2C19抑制分析法中所选化合物的IC50值列于表35中。

表35

与非环状甲基酮衍生物(WO 2005/082863中所公开的实施例8A)相比，环状酮实施例1A在上述分析法中呈现降低的CYP2C19抑制。此观测结果出人意料，因为实施例1A与WO 2005/082863中的实施例8A的不同之处仅为一个碳-碳键。

测定细胞色素P450 2C8抑制的分析法

在37℃通过人类肝微粒体分析测试化合物对细胞色素P450 2C8同工酶催化的阿莫地喹(Amodiaquine)脱乙基化的抑制作用。所有分析法均在96孔板中用机器人系统进行。最终培育体积含有TRIS缓冲液(0.1M)、MgCl2(5mM)、人类肝微粒体(0.05mg/mL)、阿莫地喹(1μM)及五种不同浓度的测试化合物或无化合物(高对照)，一式两份(例如最高浓度10-50μM，随后连续1:4稀释)。短期预培育之后，通过辅因子(NADPH，1mM)起始反应且通过将培育物冷却至8℃且随后添加一体积乙腈来中止反应。淬灭培育物之后，添加内标物溶液，一般为所形成代谢物的稳定同位素。通过LC-MS/MS测定分析物(＝所形成代谢物)及内标物峰面积。将所述培育物中分析物与内标物的所得峰面积比与不含测试化合物的对照物活性进行比较。在进行每次分析法时，测定阳性对照抑制剂(孟鲁司特(Montelukast))的IC50。根据下列方程式，通过最小平方回归法计算实验性IC50值：

％对照物活性＝(100％对照物活性/(1+(I/IC50)×S))-B

(I＝抑制剂浓度，S＝斜率因子，B＝背景活性)

若在测试化合物的最低浓度下，反应抑制已>50％，则指定IC50“<最低测试浓度”(一般<0.4μM)。若在测试化合物的最高浓度下，反应抑制仍<50％，则指定IC50“>最高测试浓度”(一般>50μM)。

上述CYP2C8抑制分析法中所选化合物的IC50值列于表36中。

表36

与非环状甲基酮衍生物(WO 2005/082863中所公开的实施例8A)相比，环状酮实施例1A在上述分析法中呈现降低的CYP2C8抑制。此观测结果出人意料，因为实施例1A与WO 2005/082863中的实施例8A的不同之处仅为一个碳-碳键。

组合

通式1化合物可单独或与本发明的式1的其他活性物质组合使用。通式1化合物亦可任选与其他药理学活性物质组合。所述物质包括β2肾上腺素受体激动剂(短效及长效)、抗胆碱能药物(短效及长效)、抗炎性类固醇(口服及局部皮质类固醇)、色甘酸盐、甲基黄嘌呤、解离的糖皮质激素模拟物、PDE3抑制剂、PDE4抑制剂、PDE7抑制剂、LTD4拮抗剂、EGFR抑制剂、多巴胺(Dopamine)激动剂、PAF拮抗剂、脂氧素A4衍生物、FPRL1调节剂、LTB4受体(BLT1、BLT2)拮抗剂、组胺H1受体拮抗剂、组胺H4受体拮抗剂、双重组胺H1/H3受体拮抗剂、PI3激酶抑制剂、非受体酪氨酸激酶(例如LYN、LCK、SYK、ZAP-70、FYN、BTK或ITK)抑制剂、MAP激酶(例如p38、ERK1、ERK2、JNK1、JNK2、JNK3或SAP)抑制剂、NF-κB信号传导路径抑制剂(例如IKK2激酶抑制剂、iNOS抑制剂、MRP4抑制剂)、白三烯生物合成抑制剂(例如5-脂肪加氧酶(5-LO)抑制剂、cPLA2抑制剂、白三烯A4水解酶抑制剂或FLAP抑制剂)、MMP9抑制剂、MMP12抑制剂、非类固醇抗炎剂(NSAID)、组织蛋白酶C(Cathepsin C)(或DPPI/二肽基氨基肽酶I)抑制剂、CRTH2拮抗剂、DP1受体调节剂、血栓素受体拮抗剂、CCR3拮抗剂、CCR4拮抗剂、CCR1拮抗剂、CCR5拮抗剂、CCR6拮抗剂、CCR7拮抗剂、CCR8拮抗剂、CCR9拮抗剂、CCR30拮抗剂、CXCR3拮抗剂、CXCR4拮抗剂、CXCR2拮抗剂、CXCR1拮抗剂、CXCR5拮抗剂、CXCR6拮抗剂、CX3CR3拮抗剂、神经激肽(NK1、NK2)拮抗剂、神经鞘胺醇1-磷酸酯受体调节剂、神经鞘胺醇1-磷酸酯裂解酶抑制剂、腺苷酸受体调节剂(例如A2a激动剂)、嘌呤受体调节剂(例如P2X7抑制剂)、组蛋白脱乙酰酶(HDAC)活化剂、血管舒缓激肽(BK1、BK2)拮抗剂、TACE抑制剂、PPARγ调节剂、Rho激酶抑制剂、白介素1-β转化酶(ICE)抑制剂、Toll样受体(TLR)调节剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、VLA-4拮抗剂、ICAM-1抑制剂、SHIP激动剂、GABAa受体拮抗剂、ENaC抑制剂、前列腺蛋白酶抑制剂、黑皮质素受体(MC1R、MC2R、MC3R、MC4R、MC5R)调节剂、CGRP拮抗剂、内皮素拮抗剂、TNFα拮抗剂、抗TNF抗体、抗GM-CSF抗体、抗CD46抗体、抗IL-1抗体、抗IL-2抗体、抗IL-4抗体、抗IL-5抗体、抗IL-13抗体、抗IL-4/IL-13抗体、抗TSLP抗体、抗OX40抗体、黏液调节剂、免疫治疗剂、针对气管肿胀的化合物、针对咳嗽的化合物、VEGF抑制剂，以及两种或三种活性物质的组合。

优选为β模拟剂、抗胆碱能药物、皮质类固醇、PDE4抑制剂、LTD4拮抗剂、EGFR抑制剂、组织蛋白酶C抑制剂、CRTH2抑制剂、5-LO抑制剂、组胺受体拮抗剂及SYK抑制剂，尤其为组织蛋白酶C抑制剂，以及两种或三种活性物质的组合，即：

β模拟剂与皮质类固醇、PDE4抑制剂、CRTH2抑制剂或LTD4拮抗剂，

抗胆碱能药物与β模拟剂、皮质类固醇、PDE4抑制剂、CRTH2抑制剂或LTD4拮抗剂，

皮质类固醇与PDE4抑制剂、CRTH2抑制剂或LTD4拮抗剂

PDE4抑制剂与CRTH2抑制剂或LTD4拮抗剂

CRTH2抑制剂与LTD4拮抗剂。

适应症

本发明化合物及其药学上可接受的盐具有药学活性，特定而言用作嗜中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂，且因此可用于治疗：

1.呼吸道：气道阻塞性疾病，包括：哮喘，包括间歇性和持续性的、各种严重度的支气管哮喘，过敏性哮喘，内源性哮喘，外源性哮喘，运动诱发的哮喘，药物诱发的哮喘(包括阿司匹林和NSAID诱发的哮喘)和粉尘诱发的哮喘，和其他气道高反应性原因导致的哮喘；慢性阻塞性肺疾病(COPD)；支气管炎，包括感染性和嗜酸细胞性支气管炎；肺气肿；α1-抗胰蛋白酶缺乏症，支气管扩张；囊性纤维化；结节病；农民肺及相关疾病；过敏性肺炎；肺纤维化，包括隐原性纤维化肺泡炎、特发性间质性肺炎、抗肿瘤治疗引起的纤维化，以及慢性感染，包括肺结核和曲霉病及其它真菌感染；肺移植的并发症；肺脉管系统的血管炎和血栓性疾病，以及肺动脉高压；镇咳活性，包括治疗与气道炎症和分泌症状相关的慢性咳嗽，以及医源性咳嗽；急性和慢性鼻炎，包括药物性鼻炎和血管收缩鼻炎；常年性和季节性过敏性鼻炎，包括神经性鼻炎(花粉症)；鼻息肉病，急性病毒感染，包括普通感冒和由呼吸道合胞病毒、流行性感冒、冠状病毒(包括SARS)和腺病毒引起的感染；

2.皮肤：牛皮癣，特应性皮炎，接触性皮炎或其它湿疹性皮肤病，以及迟发型超敏反应；植物性和光照性皮炎；脂溢性皮炎，疱疹样皮炎，扁平苔癣，萎缩性硬化性苔藓，坏疽性脓皮，皮肤结节病，盘状红斑狼疮，天疱疮，类天疱疮，大疱性表皮松解，荨麻疹，血管性水肿，血管炎，中毒性红斑，皮肤嗜酸粒细胞增多，斑秃，男性型脱发，Sweet综合征，Weber-Christian综合征，多形性红斑，蜂窝组织炎，包括传染性和非传染性蜂窝组织炎，脂膜炎，皮肤淋巴瘤，非黑素瘤皮肤癌和其它发育不良性损伤；药物诱发的疾病，包括固定性药疹；

3.眼：睑炎；结膜炎，包括常年性和春季过敏性结膜炎；虹膜炎；前和后葡萄膜炎；脉络膜炎；影响视网膜的自身免疫病、退行性或炎性疾病；眼炎，包括交感性眼炎；结节病；感染，包括病毒、真菌和细菌感染；

4.泌尿生殖系统：肾炎，包括间质性和肾小球性肾炎；肾病综合征；膀胱炎，包括急性和慢性(间质性)膀胱炎和Hunner氏溃疡；急性和慢性尿道炎，前列腺炎，附睾炎，卵巢炎和输卵管炎；外阴-阴道炎；Peyronie氏病；勃起功能障碍(男性和女性)；

5.同种异体移植物排斥：例如肾、心脏、肝、肺、骨髓、皮肤或角膜移植后或在输血后的急性和慢性排斥；或慢性移植物抗宿主病；

6.其它自身免疫性和变态反应性疾病，包括类风湿性关节炎，肠易激综合征，全身性红斑狼疮，多发性硬化症，桥本甲状腺炎，格雷夫斯病，Addison氏病，糖尿病，特发性血小板减少性紫癜，嗜酸性筋膜炎，高IgE综合征，抗磷脂综合征和Sazary综合征；

7.肿瘤：治疗一般癌症，包括前列腺癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、肠癌和结肠癌、胃癌、皮肤癌和脑肿瘤，以及影响骨髓(包括白血病)和淋巴增生系统的恶性肿瘤，例如霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤；包括转移性疾病和肿瘤复发及瘤外综合征的预防和治疗；和，

8.感染性疾病：病毒性疾病，例如生殖器疣、寻常疣、跖疣、乙型肝炎、丙型肝炎、单纯疱疹病毒、传染性软疣、天花、人类免疫缺陷病毒(HIV)、人乳头状瘤病毒(HPV)、巨细胞病毒(CMV)、水痘-带状疱疹病毒(VZV)、鼻病毒、腺病毒、冠状病毒、流感、副流感；细菌性疾病，如结核病和鸟分枝杆菌、麻风病；其他感染性疾病，如真菌性疾病，衣原体、念珠菌、曲霉、隐球菌性脑膜炎、卡氏肺孢子虫、隐孢子虫病、组织胞浆菌病、弓形体病、锥虫感染和利什曼病。

对于上述疾病和症状的治疗，本发明化合物的治疗有效剂量范围通常是每次给药约0.01mg至约100mg/kg体重；优选每次给药约0.1mg至约20mg/kg体重。例如对于给药一位70kg的人而言，本发明化合物的剂量范围为每次给药约0.7mg至约7000mg，优选每次给药约7.0mg至约1400mg。为了确定优化的给药水平和模式，可能需要一定程度的途径剂量优化。活性成分每天可给予1-6次。

当然，实际的药学有效量或治疗剂量取决于本领域技术人员已知的因素，例如患者的年龄和体重、给药途径和疾病严重程度。在任何情况下，活性成分将以允许药学活性成分根据患者特定条件递送的剂量和方式来给予。

综上所述，本申请包括但不限于以下技术项：

1.一种式1化合物，

其中

R¹为苯基或五元或六元杂芳基，其中一个、两个或三个元素经独立选自由N、O及S组成的组的元素替换；各环任选经一个、两个或三个独立选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、O2N-、NC-、H2N-、HO-、R^1.1、R^1.1O-、R^1.2、R^1.3S-、R^1.3(O)S-及R^1.3(O)2S-；

R^1.1独立选自由以下组成的组：C1-6烷基-、C3-6环烷基-、C1-6卤烷基-及C3-6卤环烷基；

R^1.2为HO-C1-6烷基-或R^1.1-O-C1-6烷基-；

R^1.3独立选自由H、HO-、R^1.1及R^1.2组成的组；

R²为苯基或五元或六元杂芳基，其中一个或两个元素经独立选自由N、O或S组成的组的元素替换；各环任选经独立选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、C1-4烷基-、C1-4卤烷基-及C1-4烷基-O-；

R³为独立选自由以下组成的组的残基

R^3.1-；

R^3.2(O)C-；

R^3.2O(O)C-；

R^3.2O(O)C-A-；

R^3.2S-；R^3.2(O)S-；R^3.2(O)2S-；

(R^3.2)2N(O)C及

(R^3.2)2N(O)C-A-；

R^3.1独立选自由以下组成的组：H、R^3.3、R^3.4、C1-6烷基-C3-6环烷基-及C3-6环烷基-C1-6烷基-，各任选经一个或两个独立选自R^3.1.1-的取代基取代；

R^3.1.1为选自由HO-、卤素、NC-、R^3.3O-、R^3.5、R^3.6及R^3.7组成的组，或

R^3.1.1表示环，其独立选自苯基及含有一个独立选自N、O、S、S(O)及S(O)2的元素的四元杂环；

R^3.1.1表示含有一个、两个或三个独立选自N、O、S、S(O)及S(O)2的元素的五元或六元杂环或杂芳基环；

各环任选经一个或两个独立选自以下的取代基取代：HO-、O＝、卤素、NC-、R^3.3、R^3.3O-、R^3.3-(O)C-、R^3.4、R^3.5、R^3.6及R^3.7，或两个取代基一起为R^3.8；

R^3.2独立选自R^3.1、苯基及含有一个、两个或三个独立选自N、O、S、S(O)及S(O)2的元素的五元或六元杂环或杂芳基环；各环任选经一个或两个独立选自以下的取代基取代：HO-、O＝、NC-、卤素、R^3.3、R^3.3O-、R^3.3-(O)C-、R^3.4、R^3.5、R^3.6及R^3.7，或两个取代基一起为R^3.8；

或两个R^3.2一起为三元、四元、五元或六元单环或六元、七元、八元、九元或十元双环杂环或杂芳基环，其除氮外任选含有一个或两个独立选自N、O、S、S(O)及S(O)2的元素；其任选经一个或两个独立选自以下的取代基取代：HO-、F、O＝、NC-、R^3.3、R^3.3O-、R^3.3-(O)C-、R^3.4、R^3.5、R^3.6、R^3.7、苯基及含有一个、两个或三个独立选自N、O、S、S(O)及S(O)2的元素的五元或六元杂环或杂芳基环；或两个取代基一起为R^3.8；

R^3.3独立选自由以下组成的组：C1-6烷基-、C3-6环烷基-、C1-6卤烷基-及C3-6卤环烷基；

R^3.4为HO-C1-6烷基-或R^3.3-O-C1-6烷基-；

R^3.5独立选自由以下组成的组：H2N-、R^3.3-HN-、(R^3.3)2N-、R^3.3-(O)C-HN-及R^3.3-(O)C-(R^3.3)N-；

R^3.6独立选自由以下组成的组：R^3.3-(O)S-、R^3.3-(O)2S-、R^3.3(HN)S-、R^3.3(HN)(O)S-、R^3.3(R^3.3N)S-、R^3.3(R^3.3N)(O)S-、R^3.3(R^3.4N)S-、R^3.3(R^3.4N)(O)S-、R^3.3(NC-N)S及R^3.3(NC-N)(O)S-；

R^3.7独立选自由以下组成的组：HO(O)C-、H2N(O)C-、R^3.3-O-(O)C-、R^3.3-NH-(O)C-及(R^3.3)2N-(O)C-；

R^3.8独立选自由C1-6亚烷基及C1-6卤亚烷基组成的组，其中一个或两个CH2基团任选经以下替换：-HN-、-(R^3.3)N-、-(R^3.4)N-、-(R^3.3(O)C-)N-、-(R^3.4(O)C-)N-、-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；

A为-CH2-、-CH2-CH2-、或-CH2-CH2-CH2-；任选经一个或两个独立选自由卤素、R^3.3、R^3.3O-及R^3.4组成的组的取代基取代或两个取代基一起为R^3.8；

R⁴独立选自由以下组成的组：卤素、C1-6烷基-、C3-6环烷基-、C1-6卤烷基-及C3-6卤环烷基；或两个R⁴一起为C1-6亚烷基或C1-6卤亚烷基；

m为0、1或2；

或其盐。

2.如技术项1的式1化合物，其中R¹为R^1.c且R^1.c为苯基或吡啶基；各环任选经一个、两个或三个独立选自由以下组成的组的残基取代：F、Cl、Br-、NC-、R^1.1、R^1.3(O)S-及R^1.3(O)2S-；

R^1.1独立选自由以下组成的组：C1-6烷基-、C3-6环烷基-、C1-6卤烷基-及C3-6卤环烷基；

R^1.2为HO-C1-6烷基-或R^1.1-O-C1-6烷基-；

R^1.3独立选自由H、HO-、R^1.1及R^1.2组成的组；

或其盐。

3.如技术项1的式1化合物，其中R¹为R^1.e且R^1.e为苯基或吡啶基；各环任选经一个或两个独立选自由NC-、Me(O)S-、Me(O)2S及Et(O)2S组成的组的残基取代；或其盐。

4.如技术项1至3中任一项的式1化合物，其中R²为R^2.b且R^2.b为苯基或六元杂芳基；其中一个或两个元素经N替换；各环任选经独立选自由卤素、C1-4烷基-及C1-4卤烷基-组成的组的取代基取代；或其盐。

5.如技术项1至3中任一项的式1化合物，其中R²为R^2.f且R^2.f为吡啶基，其任选经独立选自由F3C-及F2HC-组成的组的取代基取代；或其盐。

6.如技术项1至5中任一项的式1化合物，其中A为A^b且A^b为-CH2-，其任选经一个或两个独立选自由以下组成的组的取代基取代：F、Me、Et、i-Pr、MeO、EtO、HOCH2O-及MeOCH2-；或其盐。

7.如技术项1至6中任一项的式1化合物，其中R⁴为R^4.a且R^4.a选自由以下组成的组：卤素、C1-6烷基-、C3-6环烷基-、C1-6卤烷基-及C3-6卤环烷基；或其盐。

8.如技术项1至7中任一项的式1化合物，其中R³为独立选自由以下组成的组的残基

R^3.1-；

R^3.2O(O)C-或R^3.2O(O)C-CH2-；

R^3.2(O)2S-及

(R^3.2)2N(O)C-或(R^3.2)2N(O)C-CH2-；

R^3.1独立选自由以下组成的组：H、R^3.3、R^3.4、C1-6烷基-C3-6环烷基-及C3-6环烷基-C1-6烷基-，各任选经一个或两个独立选自R^3.1.1-的取代基取代；

R^3.1.1为选自由HO-、卤素、NC-、R^3.3O-、R^3.5、R^3.6及R^3.7组成的组，或

R^3.1.1为选自由环组成的组，该环独立选自苯基及含有一个独立选自N、O、S、S(O)及S(O)2的元素的四元杂环；或

R^3.1.1表示含有一个、两个或三个独立选自N、O、S、S(O)及S(O)2的元素的五元或六元杂环或杂芳基环；各环任选经一个或两个独立选自HO-、O＝、卤素、R^3.3、R^3.3O-、R^3.3-(O)C-、R^3.4、R^3.5、R^3.6及R^3.7的取代基取代或两个取代基一起为R^3.8；

R^3.2独立选自R^3.1、苯基或含有一个、两个或三个独立选自N、O、S、S(O)及S(O)2的元素的五元或六元杂环或杂芳基环；各环任选经一个或两个独立选自HO-、O＝、NC-、卤素、R^3.3、R^3.3O-、R^3.3-(O)C-、R^3.4、R^3.5、R^3.6及R^3.7的取代基取代或两个取代基一起为R^3.8；

或两个R^3.2一起为五元或六元单环或八元、九元或十元双环杂环或杂芳基环，其除氮外任选含有一个或两个独立选自N、O、S、S(O)及S(O)2的元素；其任选经一个或两个独立选自以下的取代基取代：HO-、F、O＝、R^3.3、R^3.3O-、R^3.3-(O)C-、R^3.4、R^3.5、R^3.7及R^3.6，或两个取代基一起为R^3.8；

R^3.3独立选自由以下组成的组：C1-6烷基-、C3-6环烷基-、C1-6卤烷基-及C3-6卤环烷基；

R^3.4为HO-C1-6烷基-或R^3.3-O-C1-6烷基-；

R^3.5独立选自由H2N-、R^3.3-HN-、(R^3.3)2N-及R^3.3-(O)C-HN-组成的组；

R^3.6独立选自由以下组成的组：R^3.3-(O)S-、R^3.3-(O)2S-、R^3.3(HN)S-、R^3.3(HN)(O)S-R^3.3(R^3.3N)S-、R^3.3(R^3.3N)(O)S-、R^3.3(R^3.4N)S-及R^3.3(R^3.4N)(O)S-；

R^3.7独立选自由以下组成的组：HO(O)C-、H2N(O)C-、R^3.3-O-(O)C-、R^3.3-NH-(O)C-及(R^3.3)2N-(O)C-；

R^3.8独立选自由C1-6亚烷基及C1-6卤亚烷基组成的组，其中一个或两个CH2-基团任选经以下替换：-HN-、-(R^3.3)N-、-(R^3.4)N-、-(R^3.3(O)C-)N-、-(R^3.4(O)C-)N-、-O-、-S-、-S(O)-及-S(O)2-；

或其盐。

9.如技术项1至7中任一项的式1化合物，其中R³独立选自由以下组成的组：HO(O)C-H2C-、MeO(O)C-H2C-、H2N(O)C-H2C-、MeHN(O)C-H2C-、Me2N(O)C-H2C-、吗啉基-(O)C-H2C-、氮杂环丁烷基-(O)C-H2C-、吡咯烷基-(O)C-H2C-、MeHN(O)C-、EtHN(O)C-、HO(CH2)2HN(O)C-、HO(CMe2)(CH2)HN(O)C-、HO(CH2)3HN(O)C-、Me(O)S(CH2)2HN(O)C-、Me(O)2S(CH2)2HN(O)C-、Et(O)2S-及Me(O)2S-；或其盐。

10.如技术项1的式1化合物，其选自式I.a至I.s：

或其盐。

11.如技术项1至10中任一项的化合物，其中式1的构型为式1'

或其盐。

12.如技术项1至11中任一项的式1化合物，其为用作药物。

13.如技术项1至11中任一项的式1化合物，其为用作用于治疗哮喘及过敏性疾病、胃肠炎症、嗜酸性粒细胞疾病、慢性阻塞性肺疾病、由病原微生物引起的感染及类风湿性关节炎的药物。

14.一种药物组合物，其特征在于含有一或多种如技术项1至11中任一项的式1化合物或其药学活性盐。

15.治疗或预防疾病的方法，所述疾病为嗜中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂具有治疗益处的疾病，该方法包括将治疗有效量或预防有效量的如技术项1至11中任一项的式1化合物给予有此需要的患者。

16.一种药物组合物，其除包含如技术项1至11中任一项的式1化合物之外，亦包含选自由以下组成的组的药学活性化合物：β模拟剂、抗胆碱能药物、皮质类固醇、PDE4抑制剂、LTD4拮抗剂、EGFR抑制剂、组织蛋白酶C抑制剂、CRTH2抑制剂、5-LO抑制剂、组胺受体拮抗剂及SYK抑制剂，以及两种或三种活性物质的组合。