本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种适于工业生产的普拉克索及其盐酸盐的制备方法。
背景技术：
普拉克索，是新一代非麦角碱类d2和d3多巴胺受体激动剂，用于早期和晚期的帕金森病的治疗。在实际应用中，优选普拉克索二盐酸盐一水合物作为治疗帕金森病的化合物，普拉克索二盐酸盐一水合物又简称为盐酸普拉克索或普拉克索盐酸盐。普拉克索二盐酸盐一水合物分子式为c11h17n3s·2hcl·h2o，化学名称为(s)-(-)-2-氨基-6-(丙氨基)-4,5,6,7-四氢苯并噻唑二盐酸盐一水合物，其中(s)表示盐酸普拉克索为s构型，(-)表示盐酸普拉克索的光学活性为左旋。据报道普拉克索s(-)异构体对多巴胺d2受体的亲和力约是r(+)异构体的8-10倍，是外消旋体的2倍，普拉克索s(-)异构体对帕金森病的治疗效果也明显优于r(+)异构体和外消旋体。盐酸普拉克索的化学结构式如下：
国际专利申请wo2007075095中公开了一种s-(-)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑经过烷基化反应制备得到s-(-)普拉克索及其盐酸盐的方法，该方法包括：(1)s-(-)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑和对甲苯磺酸正丙酯以dmf为溶剂，在不添加碱性催化剂的条件下，制备得到s-(-)普拉克索对甲苯磺酸盐；(2)s-(-)普拉克索对甲苯磺酸盐可以和浓盐酸或乙酰氯反应，直接制备得到s-(-)普拉克索盐酸盐；(3)s-(-)普拉克索对甲苯磺酸盐也可以在naoh水溶液中进行离解，ch2cl2萃取，浓缩，制备得到游离态的s-(-)普拉克索；然后以异丙醇为溶剂，加入盐酸，制备得到s-(-)普拉克索二盐酸盐。该方法步骤(1)中以dmf为溶剂，由于该类溶剂溶解性好，大部分化合物的盐都能部分的溶于dmf中，所以s-(-)普拉克索对甲苯磺酸盐的收率低，不适合于工业化大生产；步骤(2)中虽然用浓盐酸或乙酰氯进行反应可直接制备得到s-(-)普拉克索二盐酸盐，但产率较低，不适于工业化大生产；步骤(3)中需要经过萃取、浓缩等步骤，萃取、浓缩不仅需要消耗大量的人力，提高生产成本，而且会浪费大量的有机试剂，对环境及生产人员不友好。
国际专利申请wo2013096816中公开了以r-(+)-6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑和对甲苯磺酸正丙酯作为原料制备r-(+)普拉克索二盐酸盐一水合物的方法，该方法包括：(1)r-(+)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑和对甲苯磺酸正丙酯通过碱催化制备得到r-(+)普拉克索对甲苯磺酸盐；(2)然后以2-甲基四氢呋喃、盐溶液作为混合溶剂，在naoh的作用下r-(+)普拉克索对甲苯磺酸盐水解得到游离态的r-(+)普拉克索，以2-甲基四氢呋喃为萃取剂对游离态的r-(+)普拉克索进行萃取，得到r-(+)普拉克索的2-甲基四氢呋喃溶液；(3)在r-(+)普拉克索的2-甲基四氢呋喃溶液中加入异丙醇溶液、搅拌，搅拌情况下加入盐酸异丙醇溶液，至反应基本完全，静置，过滤得r-(+)普拉克索二盐酸盐一水合物。
上述方法中大量使用2-甲基四氢呋喃作为溶剂及萃取溶剂，2-甲基四氢呋喃毒性较大对环境及生产人员不友好，且2-甲基四氢呋喃高度易燃，能生成爆炸性过氧化物，在安全生产过程中有着较大的安全隐患。另外上述方法中使用2-甲基四氢呋喃作为萃取溶剂经过萃取得到r-(+)普拉克索，萃取会占用大量的人力，使生产成本提高，不适合工业化放大生产，且会浪费大量的有机试剂。综上可知，上述r-(+)普拉克索二盐酸盐一水合物的制备方法，生产成本高，会使用大量的有毒溶剂，对环境及生产人员不友好，生产过程中安全隐患大，不适合工业化大生产。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种适于工业化生产的s-(-)普拉克索的制备方法。本方法在生产制备过程中不需要经过萃取、浓缩步骤，使用的有机溶剂量大大减少，同时也节约了人力成本，使生产成本大大降低，本方法制备得到的s-(-)普拉克索收率高、纯度好，适于工业化生产。
本发明的另一目的是提供一种制备s-(-)普拉克索盐酸盐的方法，本方法所得普拉克索盐酸盐收率高、纯度好。
本发明涉及一种s-(-)普拉克索的制备方法，其包括如下步骤：
(1)将s-(-)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑溶入混合溶剂中，搅拌，加碱性催化剂和对甲苯磺酸正丙酯，加毕，加热，搅拌反应，反应结束后，过滤，干燥，得到白色s-(-)普拉克索对甲苯磺酸盐固体；
(2)将s-(-)普拉克索对甲苯磺酸盐加入盐的水溶液中，搅拌下，加入无机碱，加毕，室温搅拌，过滤，干燥，得到白色s-(-)普拉克索固体；
其中，在步骤(2)中不含有机溶剂。
所述s-(-)普拉克索制备方法的具体路线，如下：
前述的s-(-)普拉克索制备方法，其中，步骤(1)中所述的混合溶剂为乙腈、水、异丙醇中两种或两种以上组合得到的混合溶剂；优选乙腈/水组合得到的混合溶剂；当混合溶剂为乙腈/水时，乙腈与水的体积比为49:1-9:1，优选为30:1-19:1。
前述的s-(-)普拉克索制备方法，其中，步骤(1)中所述碱性催化剂选自三乙胺、n，n-二异丙基乙胺(dipea)、吡啶、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(dbu)，优选为n，n-二异丙基乙胺(dipea)；所述s-(-)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑与碱性催化剂的摩尔比为1:0.3-1:1.0，优选1:0.4-1:0.6。
前述的s-(-)普拉克索制备方法，其中，步骤(1)中所述s-(-)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑与对甲苯磺酸正丙酯的摩尔比为1:1.1-1:2.5，优选为1:1.4-1:1.6；所述搅拌反应温度为70-77℃，优选74-76℃。
前述的s-(-)普拉克索制备方法，其中，步骤(2)中所述的盐的水溶液选自nacl水溶液、kcl水溶液，优选nacl水溶液；所述的盐的水溶液的浓度为大于20.1％(w/w％)小于饱和溶液的浓度，当所述盐的水溶液为nacl水溶液时，其浓度为20.1-26.5％(w/w％)，进一步优选为23-25％(w/w％)。
前述的s-(-)普拉克索制备方法，其中，步骤(2)中所述的s-(-)普拉克索对甲苯磺酸盐与盐的水溶液用量比为1:2-1:9(g/ml)，优选为1:5-1:7(g/ml)。
前述的s-(-)普拉克索制备方法，其中，步骤(2)中所述的无机碱选自naoh、koh、na2co3、k2co3，优选naoh；所述无机碱可以配置成水溶液加入，也可以直接以固体形式加入；s-(-)普拉克索对甲苯磺酸盐与无机碱的摩尔比为1:1-1:1.3。
本发明所述的步骤(2)中不含有机溶剂，这里的“有机溶剂”包括本领域技术人员根据现有技术和常识所能获知的所有有机溶剂。
本发明还涉及一种s-(-)普拉克索盐酸盐的制备方法，其包括如下步骤：
(1)将s-(-)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑溶入混合溶剂中，搅拌，加碱性催化剂和对甲苯磺酸正丙酯，加毕，加热，搅拌反应，反应结束后，过滤，干燥，得到白色s-(-)普拉克索对甲苯磺酸盐固体；
(2)将s-(-)普拉克索对甲苯磺酸盐加入盐的水溶液中，搅拌下，加入无机碱，加毕，室温搅拌，过滤，干燥，得到白色s-(-)普拉克索固体；
(3)将s-(-)普拉克索溶入异丙醇中，搅拌，滴加盐酸，室温反应，反应结束后，过滤、干燥，得到白色s-(-)普拉克索盐酸盐。
其中，在步骤(2)中不含有机溶剂。
所述s-(-)普拉克索盐酸盐制备方法的具体路线，如下：
前述的s-(-)普拉克索制备方法，其中，步骤(1)中所述的混合溶剂为乙腈、水、异丙醇中两种或两种以上组合得到的混合溶剂；优选乙腈/水组合得到的混合溶剂；当混合溶剂为乙腈/水时，乙腈与水的体积比为49:1-9:1，进一步优选为30:1-19:1。
前述的s-(-)普拉克索制备方法，其中，步骤(1)中所述碱性催化剂选自三乙胺、n，n-二异丙基乙胺(dipea)、吡啶、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(dbu)，优选为n，n-二异丙基乙胺(dipea)；所述s-(-)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑与碱性催化剂的摩尔比为1:0.3-1:1.0，优选1:0.4-1:0.6。
前述的s-(-)普拉克索制备方法，其中，步骤(1)中所述s-(-)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑与对甲苯磺酸正丙酯的摩尔比为1:1.1-1:2.5，优选为1:1.4-1:1.6；所述搅拌反应温度为70-77℃，优选74-76℃。
前述的s-(-)普拉克索制备方法，其中，步骤(2)中所述的盐的水溶液选自nacl水溶液、kcl水溶液，优选nacl水溶液；所述的盐的水溶液的浓度为大于20.1％(w/w％)小于饱和溶液的浓度，当所述盐的水溶液为nacl水溶液时，其浓度为20.1-26.5％(w/w％)，进一步优选为23-25％(w/w％)。
前述的s-(-)普拉克索制备方法，其中，步骤(2)中所述的s-(-)普拉克索对甲苯磺酸盐与盐的水溶液用量比为1:2-1:9(g/ml)，优选为1:5-1:7(g/ml)。
前述的s-(-)普拉克索制备方法，其中，步骤(2)中所述的无机碱选自naoh、koh、na2co3、k2co3，优选naoh；所述无机碱可以配置成水溶液加入，也可以直接以固体形式加入；s-(-)普拉克索对甲苯磺酸盐与无机碱的摩尔比为1:1-1:1.3。
本发明所述的步骤(2)中不含有机溶剂，这里的“有机溶剂”包括本领域技术人员根据现有技术和常识所能获知的所有有机溶剂。
前述的s-(-)普拉克索盐酸盐制备方法，其中，步骤(3)中所述s-(-)普拉克索与盐酸的摩尔比为1:2-1:3，所述盐酸可以为市售的浓盐酸，也可以是经过稀释的盐酸。
本发明的优点在于：与国际专利申请wo2007075095相比，本发明在制备s-(-)普拉克索对甲苯磺酸盐的过程中未使用沸点高、溶解性好的dmf作为溶剂，且本发明制得的s-(-)普拉克索和s-(-)普拉克索盐酸盐的纯度高、收率高，适于工业化生产。与国际专利申请wo2013096816相比，本发明在以s-(-)普拉克索对甲苯磺盐为原料制备s-(-)普拉克索过程中，无需使用高度易燃、能生成爆炸性过氧化物的有机溶剂2-甲基四氢呋喃，无需进行萃取和浓缩过程，减少了生产过程中的安全隐患，对环境和生产人员友好，大大降低了生产成本。且本发明制备得到的s-(-)普拉克索和s-(-)普拉克索盐酸盐收率高、纯度好，适于工业化生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步阐述，但这些实施例绝不是对本发明的任何限制。
s-(-)普拉克索对甲苯磺酸盐的制备
实施例1
加s-(-)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑(295.4mmol,50g)、乙腈240ml，搅拌，加异丙醇10ml、三乙胺(88.6mmol，9.0g)、对甲苯磺酸正丙酯(324.9mmol,69.6g)，加毕，70℃搅拌反应16h，反应结束。抽滤，乙腈洗涤，干燥，得白色固体95.4g，收率84.2％。
实施例2
加s-(-)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑(295.4mmol,50g)、异丙醇240ml，搅拌，加纯化水10ml、吡啶(118.2mmol，9.3g)、对甲苯磺酸正丙酯(384.0mmol,82.3g)。加毕，72℃搅拌反应14h，反应结束。抽滤，异丙醇洗涤，50℃鼓风干燥，得白色固体95.8g，收率84.6％。实施例3
加s-(-)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑(295.4mmol,50g)、乙腈200ml、异丙醇40ml，搅拌，加纯化水10ml、dbu(147.7mmol，22.5g)、对甲苯磺酸正丙酯(413.6mmol,88.6g)。加毕，76℃搅拌反应10h，反应结束。抽滤，乙腈洗涤。干燥，得白色固体96.2g，收率84.9％。实施例4
加s-(-)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑(295.4mmol,50g)、乙腈245ml，搅拌，加纯化水5ml、dipea(88.6mmol，11.4g)、对甲苯磺酸正丙酯(354.5mmol,76.0g)。加毕，70℃搅拌反应9h，反应结束。抽滤，乙腈洗涤，干燥，得白色固体96.5g，收率85.2％。
实施例5
加s-(-)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑(295.4mmol,50g)、乙腈244ml，搅拌，加纯化水6ml、dipea(118.2mmol，15.3g)、对甲苯磺酸正丙酯(413.6mmol,88.6g)。加毕，74℃搅拌反应8h，反应结束。抽滤，乙腈洗涤，干燥，得白色固体97.2g，收率85.8％。
实施例6
加s-(-)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑(295.4mmol,50g)、乙腈242ml，搅拌，加纯化水8ml、dipea(147.7mmol，19.1g)、对甲苯磺酸正丙酯(443.1mg,94.9g)。加毕，75℃搅拌反应7h，反应结束。抽滤，乙腈洗涤，干燥，得白色固体99.6g，收率87.9％。
实施例7
加s-(-)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑(295.4mmol,50g)、乙腈240ml，搅拌，加纯化水10ml、dipea(177.2mmol，22.9g)、对甲苯磺酸正丙酯(472.6mg,101.3g)。加毕，76℃搅拌反应6h，反应结束。抽滤，乙腈洗涤。干燥，得白色固体99.9g，收率88.2％。
实施例8
加s-(-)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑(295.4mmol,50g)、乙腈237.5ml，搅拌，加纯化水12.5ml、dipea25ml(177.2mmol，22.9g)、对甲苯磺酸正丙酯(472.6mg,101.3g)。加毕，75℃搅拌反应6h，反应结束。抽滤，乙腈洗涤，干燥，得白色固体99.5g，收率87.8％。实施例9
加s-(-)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑(295.4mmol,50g)、乙腈225ml，搅拌，加纯化水25ml、dipea(206.8mmol，26.7g)、对甲苯磺酸正丙酯sm2(443.3mg,95g)。加毕，77℃搅拌反应5h，反应结束。抽滤，乙腈洗涤，干燥，得白色固体95.4g，收率84.2％。
实施例10
加s-(-)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑(295.4mmol,50g)、乙腈242ml，搅拌，加纯化水8ml、dipea(265.9mmol，34.4g)、对甲苯磺酸正丙酯(443.1mg,94.9g)。加毕，75℃搅拌反应5h，反应结束。抽滤，乙腈洗涤，干燥，得白色固体94.9g，收率83.8％。
实施例11
加s-(-)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑(295.4mmol,50g)、乙腈240ml，搅拌，加纯化水10ml、dipea(295.4mmol，38.2g)、对甲苯磺酸正丙酯(472.6mg,101.3g)。加毕，76℃搅拌反应5h，反应结束。抽滤，乙腈洗涤，干燥，得白色固体93.6g，收率82.6％。
实施例12
加s-(-)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑(295.4mmol,50g)、乙腈242ml，搅拌，加纯化水8ml、dipea(147.7mmol，19.1g)、对甲苯磺酸正丙酯(561.3mg,120.3g)。加毕，75℃搅拌反应4h，反应结束。抽滤，乙腈洗涤，干燥，得白色固体93.2g，收率82.3％。
实施例13
加s-(-)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑(295.4mmol,50g)、乙腈240ml，搅拌，加纯化水10ml、dipea(177.2mmol，22.9g)、对甲苯磺酸正丙酯(738.5mg,158.2g)。加毕，75℃搅拌反应4h，反应结束。抽滤，乙腈洗涤，干燥，得白色固体92.0g，收率81.2％。
s-(-)普拉克索的制备
实施例14
加s-(-)普拉克索对甲苯磺酸盐(104.3mmol,40g)、20.1％nacl水溶液80ml，搅拌下，滴加2nnaoh水溶液52.2ml(104.3mmol)。加毕，室温搅拌30min。抽滤，干燥，得白色固体18.9g，收率85.6％。
实施例15
加s-(-)普拉克索对甲苯磺酸盐(104.3mmol,40g)、21％nacl水溶液120ml，搅拌下，滴加4nnaoh水溶液27.5ml(110mmol)。加毕，室温搅拌30min。抽滤，干燥，得白色固体19.0g，收率86.2％。
实施例16
加s-(-)普拉克索对甲苯磺酸盐(104.3mmol,40g)、22％nacl水溶液160ml，搅拌下，滴加6nnaoh水溶液19.2ml(115mmol)。加毕，室温搅拌30min。抽滤，干燥，得白色固体19.35g，收率为87.8％。
实施例17
加s-(-)普拉克索对甲苯磺酸盐(104.3mmol,40g)、23％nacl水溶液200ml，搅拌下，滴加8nnaoh水溶液15.0ml(119.9mmol)。加毕，室温搅拌30min。抽滤，50℃鼓风干燥，得白色固体20.2g，收率91.5％。
实施例18
加s-(-)普拉克索对甲苯磺酸盐(104.3mmol,40g)、24％nacl水溶液240ml，搅拌下，加naoh(125.2mmol，5.0g)。加毕，室温搅拌30min。抽滤，干燥，得白色固体21.0g，收率95.2％。
实施例19
加s-(-)普拉克索对甲苯磺酸盐(104.3mmol,40g)、25％nacl水溶液280ml，搅拌下，加入naoh(130.4mmol，5.2g)。加毕，室温搅拌30min。抽滤，干燥，得白色固体20.8g，收率94.3％。
实施例20
加s-(-)普拉克索对甲苯磺酸盐(104.3mmol,40g)、26.5％nacl水溶液360ml，搅拌下，加入naoh(135.6mmol，5.4g)。加毕，室温搅拌30min。抽滤，50℃鼓风干燥，得白色固体19.5g，收率88.5％。
实施例21
加s-(-)普拉克索对甲苯磺酸盐(104.3mmol,40g)、25％nacl水溶液320ml，搅拌下，加入naoh(110mmol，4.4g)。加毕，室温搅拌30min。抽滤，干燥，得白色固体20.4g，收率92.6％。
实施例22
加s-(-)普拉克索对甲苯磺酸盐(104.3mmol,40g)、23％kcl水溶液240ml，搅拌下，加koh(125.2mmol，7.0g)。加毕，室温搅拌30min。抽滤，干燥，得白色固体19.9g，收率90.2％。
实施例23
加s-(-)普拉克索对甲苯磺酸盐(104.3mmol,40g)、24％nacl水溶液200ml，搅拌下，滴加8nna2co3水溶液15.0ml(119.9mmol)。加毕，室温搅拌30min。抽滤，干燥，得白色固体19.7g，收率89.6％。
实施例24
加s-(-)普拉克索对甲苯磺酸盐(104.3mmol,40g)、23％nacl水溶液280ml，搅拌下，滴加4nk2co3水溶液27.5ml(110mmol)。加毕，室温搅拌30min。抽滤，干燥，得白色固体19.4g，收率88.2％。
s-(-)普拉克索盐酸盐的制备
实施例25
加s-(-)普拉克索ii(47.3mmol,10g)、异丙醇100ml，搅拌溶解，滴加6n盐酸异丙醇溶液15.8ml。滴加完毕，室温反应2h。反应结束，抽滤，干燥，得白色固体13.2g，收率92.4％，化学纯度100％，光学纯度100％。
实施例26
加s-(-)普拉克索ii(47.3mmol,10g)、异丙醇100ml，搅拌溶解，滴加浓盐酸8.5ml。滴加完毕，室温反应2h。反应结束，抽滤，干燥，得白色固体13.7g，收率95.8％，化学纯度100％，光学纯度100％。
实施例27
加s-(-)普拉克索ii(47.3mmol,10g)、异丙醇100ml，搅拌溶解，滴加浓盐酸10.2ml。滴加完毕，室温反应2h。反应结束，抽滤，干燥，得白色固体13.6g，收率95.2％，化学纯度100％，光学纯度100％。
实施例28
加s-(-)普拉克索ii(47.3mmol,10g)、异丙醇100ml，搅拌溶解，滴加浓盐酸11.8ml。滴加完毕，室温反应2h。反应结束，抽滤，干燥，得白色固体13.0g，收率90.6％，化学纯度100％，光学纯度100％。
对比实施例
s-(-)普拉克索的制备
对比实施例1(按照wo2013096816的实施例3方法一)
加入s-(-)普拉克索对甲苯磺酸盐(104.3mmol,40g)、2-甲基四氢呋喃360ml、12％nacl水溶液200ml，混合溶液在125rpm下进行搅拌，滴加2nnaoh水溶液55ml(110mmol，1.04)。加毕，搅拌反应至所有固体溶解(约20min)。反应结束后，静置分层、分液，水相用2-甲基四氢呋喃进行萃取，合并有机相，异丙醇洗涤所得有机相。将2-甲基四氢呋喃溶液减压蒸发，得白色粘稠固体15.8g，收率71.5％。
对比实施例2(按照wo2013096816的实施例3方法二)
加入s-(-)普拉克索对甲苯磺酸盐(104.3mmol,40g)、2-甲基四氢呋喃360ml、12％nacl水溶液200ml，混合溶液在125rpm下进行搅拌，滴加2nnaoh水溶液55ml(110mmol，1.04)。加毕，搅拌反应至所有固体溶解(约20min)。反应结束后，静置分层、分液，水相用2-甲基四氢呋喃进行萃取，合并有机相，水洗所得有机相。将有机相减压蒸发，得白色粘稠固体15.9g，收率72.3％。