一种普拉克索单盐酸盐的新晶型及其制备方法与流程

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种普拉克索单盐酸盐的新晶型及其制备方法。

背景技术：

普拉克索，是新一代非麦角碱类d2和d3多巴胺受体激动剂，用于早期和晚期的帕金森病的治疗。普拉克索分子式为c11h17n3s，化学名称为(s)-(-)-2-氨基-6-(丙氨基)-4,5,6,7-四氢苯并噻唑，其中(s)表示普拉克索为s构型，(-)表示普拉克索的光学活性为左旋。据报道普拉克索s(-)异构体对多巴胺d2受体的亲和力约是r(+)异构体的8-10倍，是外消旋体的2倍，普拉克索s(-)异构体对帕金森病的治疗效果也明显优于r(+)异构体和外消旋体。普拉克索的化学结构式如下：

目前，文献报道较多的是普拉克索二盐酸盐及普拉克索二盐酸盐一水合物的晶型，国际专利申请wo2007054970中公开了普拉克索的晶型i、晶型ii、晶型iii和晶型iv，并公开了普拉克索晶型ii在7.9，15.8，19.7，23.7，24.4±0.2°时有特征衍射峰，并公开了普拉克索晶型ii的粉末衍射图谱。国际专利申请wo2008000418中公开了一种一盐酸普拉克索的制备方法，并公开了其熔点、粉末衍射图谱和红外光谱图谱。

药用化合物晶型的变化通常导致化合物具有不同的熔点、溶解度、吸湿性、稳定性、生物活性等，这些均是影响药物制备的难易、储存稳定性、制剂难易和生物利用度等的重要因素。当化合物存在多晶型时，由于特定多晶型物具有特异性的热力学性质和稳定性，因此在制备的过程中，了解在各个剂型中应用的化合物的晶型是重要的，以保证生产过程应用相同形态的药物。因此，保证化合物是单一的晶型或是一些晶型的已知混和物是必要的。

在判断何种多晶型物是优选的时候，必须比较他们的许多性质并且优选的多晶型物是基于许多物理性质做出选择的。完全可能的是一种多晶型在某些方面如制备的难易、稳定性等被认为是关键性的条件下是优选的。在其它情况下，不同的多晶型物可能因更高的溶解度或优良的药代动力学而优选。

药用化合物的新的多晶型物的发现提供了改善药物物理特性的机会，即扩展了物质的全部性质，从而可以更好地指导化合物及其制剂的研究，因此本发明提供的普拉克索单盐酸盐的晶体在药物的制造及其它应用中有商业价值。

技术实现要素：

一方面，本发明提供一种普拉克索单盐酸盐的新晶型，即式(i)所示的(s)-(-)-2-氨基-6-(丙氨基)-4,5,6,7-四氢苯并噻唑单盐酸盐的晶体：

其特征在于：使用cu-kα辐射，其在x-射线粉末衍射(pxrd)图谱中，在2θ(°)约为3.89、7.80、15.70、17.76、18.37、20.39、23.70、24.35、27.40、35.84处有衍射峰；典型地在2θ(°)约为3.89、7.80、15.70、16.82、17.04、17.76、18.37、19.67、20.39、23.70、24.35、25.84、27.40、32.42、35.84、38.17处有衍射峰。

使用cu-kα辐射，普拉克索单盐酸盐晶体的典型的pxrd谱图如附图1所示，其具有如下特征：

另一方面，本发明提供了上述晶体的制备方法，包括：普拉克索溶于无水醇溶液中，加入氯化氢醇溶液进行反应，反应结束后，降温，析晶，分离得到晶体。

在一些实施方案中，提供了一种制备方法，包括：20-30℃下，普拉克索溶于无水醇溶液中，缓慢滴加氯化氢醇溶液，加热至20-60℃得到均一的溶液，反应结束后，冷却至0-20℃后，析晶，分离得到晶体。视需要，在制备得到均一的溶液后，可加入活性炭并过滤。在分离晶体时可进一步用有机醇溶剂(例如甲醇、乙醇)洗涤，并在45～55℃下鼓风干燥6～8h。在一些实施方案中，普拉克索与氯化氢的摩尔比为1:0.9～1.0；无水醇溶液可以为c1-c4的低级醇的无水醇溶液，优选为无水甲醇溶液、无水乙醇溶液；氯化氢醇溶液可以为氯化氢的c1-c4低级醇溶液，优选为氯化氢甲醇溶液、氯化氢乙醇溶液。

再一方面，本发明提供了上述晶体在制备用于治疗帕金森病药物中的用途。

其中，普拉克索可以通过市售获得，也可以通过实验室制备得到，优选通过以下方法制备得到：

(1)将s-(-)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑溶入混合溶剂中，搅拌，加碱性催化剂和对甲苯磺酸正丙酯，加毕，加热，搅拌反应，反应结束后，过滤，干燥，得到白色s-(-)普拉克索对甲苯磺酸盐固体；

(2)将s-(-)普拉克索对甲苯磺酸盐加入盐的水溶液中，搅拌下，加入无机碱，加毕，室温搅拌，过滤，干燥，得到白色s-(-)普拉克索固体；

其中，在步骤(2)中不含有机溶剂。

所述s-(-)普拉克索制备方法的具体路线，如下：

前述的s-(-)普拉克索制备方法，其中，步骤(1)中所述的混合溶剂为乙腈、水、异丙醇中两种或两种以上组合得到的混合溶剂；优选乙腈/水组合得到的混合溶剂；当混合溶剂为乙腈/水时，乙腈与水的体积比为49:1-9:1，优选为30:1-19:1。

前述的s-(-)普拉克索制备方法，其中，步骤(1)中所述碱性催化剂选自三乙胺、n，n-二异丙基乙胺(dipea)、吡啶、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(dbu)，优选为n，n-二异丙基乙胺(dipea)；所述s-(-)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑与碱性催化剂的摩尔比为1:0.3-1:1.0，优选1:0.4-1:0.6。

前述的s-(-)普拉克索制备方法，其中，步骤(1)中所述s-(-)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑与对甲苯磺酸正丙酯的摩尔比为1:1.1-1:2.5，优选为1:1.4-1:1.6；所述搅拌反应温度为70-77℃，优选74-76℃。

前述的s-(-)普拉克索制备方法，其中，步骤(2)中所述的盐的水溶液选自nacl水溶液、kcl水溶液，优选nacl水溶液；所述的盐的水溶液的浓度为大于20.1％(w/w％)小于饱和溶液的浓度，当所述盐的水溶液为nacl水溶液时，其浓度为20.1-26.5％(w/w％)，进一步优选为23-25％(w/w％)。

前述的s-(-)普拉克索制备方法，其中，步骤(2)中所述的s-(-)普拉克索对甲苯磺酸盐与盐的水溶液用量比为1:2-1:9(g/ml)，优选为1:5-1:7(g/ml)。

前述的s-(-)普拉克索制备方法，其中，步骤(2)中所述的无机碱选自naoh、koh、na2co3、k2co3，优选naoh；所述无机碱可以配置成水溶液加入，也可以直接以固体形式加入；s-(-)普拉克索对甲苯磺酸盐与无机碱的摩尔比为1:1-1:1.3。

所述的步骤(2)中不含有机溶剂，这里的“有机溶剂”包括本领域技术人员根据现有技术和常识所能获知的所有有机溶剂。

需要说明的是，在x-射线粉末衍射光谱(pxrd)中，由晶体化合物得到的衍射谱图对于特定的晶型往往是特征性的，其中谱带(尤其是在低角度)的相对强度可能会因为晶体条件、粒径和其它测定条件的差异而产生的优势取向效果而变化。因此，衍射峰的相对强度对所针对的晶型并非是特征性的，判断是否与已知的晶型相同时，更应该注意的是峰的相对位置而不是它们的相对强度。此外，对任何给定的晶型而言，峰的位置可能存在轻微误差，这在结晶学领域中也是公知的。例如，由于分析样品时温度的变化、样品移动、或仪器的标定等，峰的位置可以移动，2θ值的测定误差有时约为±0.2°。因此，在确定每种结晶结构时，应该将此误差考虑在内。在pxrd图谱中通常用2θ角或晶面距d表示峰位置，两者之间具有简单的换算关系：d＝λ/2sinθ，其中d代表晶面距，λ代表入射x射线的波长，θ为衍射角。对于同种化合物的同种晶型，其pxrd谱的峰位置在整体上具有相似性，相对强度误差可能较大。还应指出的是，在混合物的鉴定中，由于含量下降等因素会造成部分衍射线的缺失，此时，无需依赖高纯试样中观察到的全部谱带，甚至一条谱带也可能对给定的晶体是特征性的。

本发明提供的晶体非常稳定、吸湿性小，本发明提供的新晶体的制备方法简单，溶剂价廉易得，结晶条件温和，适合工业化生产。

附图说明

图1实施例1制备得到的晶体的x-射线粉末衍射图谱。

图2实施例1制备得到的晶体的红外光谱图。

图3实施例1制备得到的晶体的差示扫描量热图谱。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步阐述，但这些实施例绝不是对本发明的任何限制。

实施例1普拉克索单盐酸盐晶体的制备

将普拉克索(18.92mmol，4g)和无水甲醇6ml加入到反应瓶中，20-30℃搅拌溶清后，缓慢滴加20％氯化氢甲醇溶液(3.45g，氯化氢甲醇溶液的浓度为质量百分比)，滴毕反应体系在20-60℃反应1h，反应结束后，冷却至0-20℃后，静置析晶，抽滤，滤饼用甲醇洗涤两次(6mlx2),45-55℃鼓风干燥6-8h，得白色普拉克索单盐酸盐固体4.45g，收率94.87％。

实施例2普拉克索单盐酸盐晶体的制备

将普拉克索(18.92mmol，4g)和无水乙醇12ml加入到反应瓶中，20-30℃搅拌溶清后，缓慢滴加20％氯化氢乙醇溶液(3.38g，氯化氢乙醇溶液的浓度为质量百分比)，滴毕反应体系在20-60℃反应1h，反应结束后，冷却至0-20℃后，静置析晶，抽滤，滤饼用乙醇洗涤两次(6mlx2)，45-55℃鼓风干燥6-8h，得白色普拉克索单盐酸盐固体4.33g，收率92.45％。

实施例3普拉克索单盐酸盐晶体的制备

将普拉克索(18.92mmol，4g)和无水异丙醇15ml加入到反应瓶中，20-30℃搅拌溶清后，缓慢滴加35％氯化氢异丙醇溶液(1.78g，氯化氢乙醇溶液的浓度为质量百分比)，滴毕反应体系在20-60℃反应1h，反应结束后，冷却至0-20℃后，静置析晶，抽滤，滤饼用异丙醇洗涤两次(6mlx2)，45-55℃鼓风干燥6-8h，得白色普拉克索单盐酸盐固体4.06g，收率86.58％。

实施例4普拉克索单盐酸盐晶体的制备

将普拉克索(18.92mmol，4g)和无水正丁醇12ml加入到反应瓶中，20-30℃搅拌溶清后，缓慢滴加40％氯化氢正丁醇溶液(1.73g，氯化氢乙醇溶液的浓度为质量百分比)，滴毕反应体系在20-60℃反应1h，反应结束后，冷却至0-20℃后，静置析晶，抽滤，滤饼用正丁醇洗涤两次(6mlx2)，45-55℃鼓风干燥6-8h，得白色普拉克索单盐酸盐固体4.28g，收率91.26％。

实施例5普拉克索单盐酸盐晶体水分及盐酸含量测定试验

1.水分含量测定试验

水分含量测定试验参照中国药典2015年版四部通则0832第一法的水分测定法进行测试，测试使用自动水分测定仪(型号：梅特勒v30)进行。

具体试验操作：先对仪器进行预滴定，消除空白，再精密吸取水10μl，注入滴定杯，测定费休氏溶液的f值，连续测定3次f值的rsd不得过2.0％。再取实施例1制备得到普拉克索单盐酸盐晶体约0.1g，精密称定，倒入滴定杯，测定普拉克索单盐酸盐晶体的水分含量为0.09％，测得实施例1制备得到普拉克索单盐酸盐晶体不含结晶水(的放行/货架期标准：应为5.0％～7.0％)。

计算公式：

其中：f：1ml费休氏试液相当于水的重量(mg)。

2.盐酸含量测定实验

盐酸含量测定实验参照中国药典2015年版四部通则0702电位滴定法(硝酸银滴定法)进行测试。

试验操作：取实施例1制备得到普拉克索单盐酸盐晶体约0.12g，精密称定，用50ml水溶解，加入3mol/l的硝酸10ml，用0.1mol/l的硝酸银滴定液滴定至终点。每消耗1ml硝酸银滴定液(0.1mol/l)相当于3.646mg的hcl。以无水物计，普拉克索盐酸盐晶体中hcl含量应为14.83％，测得实施例1制备得到的普拉克索单盐酸盐晶体中含有1分子的盐酸。

其中：v为消耗硝酸银滴定液的体积(ml)

c为硝酸银滴定液的浓度(mol/l)

w为供试品称样量(g)

实施例6稳定性试验

稳定性试验参照中国药典2015版四部通则9001中描述的方法进行测试，其中表2、表3的包装使用的是药用低密度聚乙烯袋。

表1实施例1晶体的影响因素试验结果

表2实施例1晶体的加速试验结果(40℃±2℃，rh75％±5％)

表3实施例1晶体的长期试验结果(25℃±2℃，rh60％±5％)