氟苯尼考的合成方法与流程

技术特征：

1.氟苯尼考的合成方法，包括如下步骤：

(1)将1-R₁-2-(R)-[4-(甲砜基)苯基]甲酰基氮丙啶溶于溶剂中，与大位阻还原试剂反应得化合物1：(R)-[4-(甲砜基)苯基][(R)-1-R₁-氮丙啶-2-基]甲醇；

其中，R₁是(S)-1-苯乙基或(R)-1-苯乙基；

(2)化合物1与三乙胺氢氟酸盐在溶剂中加热反应得到(1R,2S)-3-氟-1-[4-(甲砜基)苯基]-2-(R₁-氨基)-1-丙醇；

(3)(1R,2S)-3-氟-1-[4-(甲砜基)苯基]-2-(R₁-氨基)-1-丙醇在溶剂中脱掉保护基团R₁得到(1R 2S)-2-氨基-3-氟-1-[4-(甲砜基)苯基]-1-丙醇；

(4)(1R,2S)-2-氨基-3-氟-1-[4-(甲砜基)苯基]-1-丙醇经二氯乙酰化反应得到氟苯尼考。

2.根据权利要求1所述的氟苯尼考的合成方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述化合物1与大位阻还原试剂的摩尔比为1:0.5-2.5，反应温度为-78-0℃；

所述溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、二氧六环、异丙醇和叔丁醇溶剂中的一种或两种。

3.根据权利要求1所述的氟苯尼考的合成方法，其特征在于，所述大位阻还原试剂选自LiAl(OCH₃)₃H、LiAl(Ot-Bu)₃H、Red-Al、CBS-B₂H₆、MeCBS-B₂H₆和NaB(OR₂)_nH_4-n；

其中，所述R₂基团选自异丙基、2-丁基、叔丁基、3-戊基、环丁基、环戊基、环己基、1-苯乙基、二苯甲基、葡萄糖基和果糖基中的一种或两种，n＝1、2、3。

4.根据权利要求1所述的氟苯尼考的合成方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述化合物1与三乙胺氢氟酸盐的摩尔比为1:1.2-10，反应温度为50-120℃；

所述三乙胺氢氟酸盐的结构式为Et₃N.xHF，x为3-10；

所述溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、二氧六环、氯苯、甲苯、二甲苯、乙醚、甲基叔丁基醚、异丙醚、二氯乙醚、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜；

所述溶剂与化合物1的质量比为3-15:1。

5.根据权利要求1所述的氟苯尼考的合成方法，其特征在于，所述步骤(3)采用Pd/C催化加氢法，包括：

所述(1R,2S)-3-氟-1-[4-(甲砜基)苯基]-2-(R₁-氨基)-1-丙醇溶于溶剂中，加Pd/C催化剂，加氢反应得到(1R,2S)-2-氨基-3-氟-1-[4-(甲砜基)苯基]-1-丙醇。

6.根据权利要求5所述的氟苯尼考的合成方法，其特征在于，所述(1R,2S)-3-氟-1-[4-(甲砜基)苯基]-2-(R₁-氨基)-1-丙醇与Pd/C催化剂的质量比为1:0.02-0.1，加氢气反应的压力为1-10atm，温度为20-50℃；

所述Pd/C催化剂中Pd的质量百分含量为5％-10％；

所述溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃和乙酸。

7.根据权利要求1所述的氟苯尼考的合成方法，其特征在于，所述步骤(3)采用氯化水解法，包括：

(a)将(1R,2S)-3-氟-1-[4-(甲砜基)苯基]-2-(R₁-氨基)-1-丙醇溶于溶剂中，加入氯化试剂，反应得到(1R,2S)-3-氟-1-[4-(甲砜基)苯基]-2-(R₁-氯代氨基)-1-丙醇；

(b)将(1R,2S)-3-氟-1-[4-(甲砜基)苯基]-2-(R₁-氯代氨基)-1-丙醇溶于溶剂中，加入碱后发生消除反应得到(1R,2S)-3-氟-1-[4-(甲砜基)苯基]-2-(1-苯亚乙基氨基)-1-丙醇；

(c)将(1R,2S)-3-氟-1-[4-(甲砜基)苯基]-2-(1-苯亚乙基氨基)-1-丙醇溶于溶剂中，加入酸后发生亚胺水解反应得到(1R,2S)-2-氨基-3-氟-1-[4-(甲砜基)苯基]-1-丙醇。

8.根据权利要求7所述的氟苯尼考的合成方法，其特征在于，在步骤(a)中，

所述(1R,2S)-3-氟-1-[4-(甲砜基)苯基]-2-(R₁-氨基)-1-丙醇与氯化试剂的摩尔比为1:0.4-2，反应温度为10-50℃；

所述溶剂选自二氯甲烷、氯仿和1,2-二氯乙烷；

所述氯化试剂选自氯代琥珀酰亚胺、三氯异氰尿酸和氯气。

9.根据权利要求7所述的氟苯尼考的合成方法，其特征在于，在步骤(b)中，

所述(1R,2S)-3-氟-1-[4-(甲砜基)苯基]-2-(R₁-氯代氨基)-1-丙醇与碱的摩尔比为1:1-3，反应温度为20-50℃；

所述溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、二氧六环和四氢呋喃；

所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、二异丙基乙胺和吡啶。

10.根据权利要求7所述的氟苯尼考的合成方法，其特征在于，在步骤(c)中，

所述(1R,2S)-3-氟-1-[4-(甲砜基)苯基]-2-(1-苯亚乙基氨基)-1-丙醇与酸的摩尔比为1:1-5，反应温度为20-50℃；

所述溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、二氧六环和四氢呋喃；

所述酸选自盐酸、硫酸、磷酸、醋酸、氯乙酸、二氯乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、甲磺酸和对甲基苯磺酸。