本发明属于医药合成技术领域，特别涉及氟苯尼考的合成方法。
背景技术：
氟苯尼考（Florfenicol），是由美国先灵一保雅( Schering- Plough) 公司 Nagab- hushan 等在20世纪70年代末研制开发的一种动物专用的氯霉素类广谱抗生素。鉴于在动物疾病防治上，氟苯尼考的药效优于氯霉素和甲砜霉素，因此具有更为广阔的应用前景，氟苯尼考的合成一直都受到了很大的重视。
目前，国内外工业化生产氟苯尼考的方法主要有两种：1、D—对甲砜基苯丝氨酸乙酯先后经过还原反应、与苄腈反应制备噁唑啉、Ishikawa试剂氟化反应、水解反应、二氯乙酰化反应得到氟苯尼考；2、D—对甲砜基苯丝氨酸乙酯先后经过还原反应、与二氯乙腈反应生成噁唑啉、Ishikawa试剂氟化反应、水解反应得到氟苯尼考。后者相对前者来说少了一步二氯乙酰化反应，有效的降低了生产操作步骤和成本。
以上两条合成路线都需要用到D-对甲砜基苯丝氨酸乙酯，而目前工业上制备这种化合物的方法仍是沿用以对甲基苯磺酰氯为起始原料经过还原反应，甲基化反应，溴代氧化反应，水解反应得到对甲砜基苯甲醛，再用对甲砜基苯甲醛、甘氨酸、硫酸铜反应制备铜盐后经酯化反应、酒石酸拆分得到D-对甲砜基苯丝氨酸乙酯。在得到D-对甲砜基苯丝氨酸乙酯生产过程中产生大量的硫酸铜废水，使得废水的处理成本很高。
近年来利用手性催化剂进行不对称还原合成手性化合物的研究比较广泛，氟苯尼考产品也在做相关的研究。本申请人致力于利用手性催化剂进行不对称还原反应制备氟苯尼考的研究：公开号CN102827042A的专利公开了以苯甲硫醚为起始原料，经过三步化学反应合成化合物[1-苄基氮丙啶-2-基][4-(甲硫基)苯基]甲酮，产物进一步利用手性催化剂不对称加氢还原反应得到[1-苄基氮丙啶-2-基][4-(甲硫基)苯基]甲醇继而再通过几步化学反应制备氟苯尼考的方案，该方案中所用的手性催化剂为trans-RuCl2[(R)-xylbinap][(S)-DPEN]。在该方案中，利用手性催化剂不对称还原反应构建手性中心碳，避免了手性拆分。但手性催化剂本身具有制备储备难大、工业生产容易失活等缺点，进而导致应用成本高、不利于工业化生产。
本申请人致力于构建手性氨基酮选择性还原得到手性氨基醇，再利用氮丙啶三元环在酸性环境容易开环的性质合成氟苯尼考新工艺：在公开号为CN103936638A的专利公开了利用手性胺关环得到非对映异构体手性氨基酮的氮丙啶三元环化合物氮，经过物理分离的方法分离得到所需R构型的氨基酮的氮丙啶三元环化合物，再经过三乙胺氢氟酸盐氟化开环反应引入氟原子，再经过几步反应得到氟苯尼考成品，即合成路线1。
合成路线1：
其中：Acetylation：酰化反应；Cyclization：环合反应；Flrofenicol：氟苯尼考。
R1：（S）-1-苯乙基或（R）-1-苯乙基；
R2：苯基或二氯甲基或羟基
路线1突出优点之一即是利用手性胺关环得到非对映异构体氮丙啶三元环合成的方法通过物理的分离方法反复纯化高收率的得到单一R构型的手性胺基酮，利用选择性还原，构型转换思想最后得到氟苯尼考，原子经济性得到了大大提高，同时避免了现有工艺中带来的废水污染，大大降低了处理废水的成本和对环境的污染，降低了成本，简化了工艺。优点之二是在上述合成路线的基础上以三乙胺氢氟酸盐为氟化开环试剂，液态反应相比气体反应安全性得到了提升，另外对设备的腐蚀性很小，有利于工艺化生产。但是在选择性还原时得到的手性醇与氟苯尼考的手性醇的构型刚好相反，最后要通过羟基的构型转换才能得到所需构型的手性醇。
鉴于此，寻找一种还原试剂还原氨基酮时直接得到氟苯尼考所需的手性氨基醇是非常必要的。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种氟苯尼考的新的合成方法。本发明所述的氟苯尼考的合成方法包括如下步骤：
(1)将1-R1 -2-(R)-[4-(甲砜基)苯基]甲酰基氮丙啶在室温下溶于溶剂中，降温后与大位阻还原试剂反应得单一构型手性氨基醇化合物1：(R)-[4-(甲砜基)苯基][(R)-1-R1-氮丙啶-2-基]甲醇；
化合物1
其中，R1是（S）-1-苯乙基或（R）-1-苯乙基。
(2) 化合物1与三乙胺氢氟酸盐（Et3N.xHF）在溶剂中加热反应得到(1R, 2S)-3-氟-1-[4-(甲砜基)苯基]-2-(R1-氨基)-1-丙醇。
(3) (1R, 2S)-3-氟-1-[4-(甲砜基)苯基]-2-(R1-氨基)-1-丙醇在溶剂中脱掉保护基团R1得到(1R 2S)-2-氨基-3-氟-1-[4-(甲砜基)苯基]-1-丙醇。
(4) (1R, 2S)-2-氨基-3-氟-1-[4-(甲砜基)苯基]-1-丙醇经二氯乙酰化反应得到氟苯尼考，该过程与专利CN103936638A的步骤(6)中的酰化反应过程相同。
本发明的技术方案与本申请人的发明（CN103936638A）有着相似的工艺路线，均可以得到目标产物，从工艺流程上看，二者可共享化合物1-R1 -2-(R)-[4-(甲砜基)苯基]甲酰基氮丙啶，此后的思路有一点区别，在选择性还原这一步构建手性醇的时候，两者得到的手性醇化合物构型刚好相反。在发明专利CN103936638A中得到的手性醇与氟苯尼考的手性醇的构型刚好相反，最后要通过羟基的构型转换（羟基磺酸酯化关环进行构型转换反应制备化合物3，化合物3 经水解酰化得到氟苯尼考）才能得到所需构型的手性醇；而在本专利中是利用1-R1 -2-(R)-[4-(甲砜基)苯基]甲酰基氮丙啶用大位阻还原试剂选择性还原后得到的构型化合物刚好与氟苯尼考的手性醇的构型相同，不需要进行构型转换反应，这样能缩短工艺路线，降低了生产成本。此外本发明中在脱保护基团R1中，还可以采用氯化水解方法，这样可以避免使用贵金属Pd，不仅可以避免产品重金属超标，又可以大大降低了生产成本。
针对氟苯尼考合成过程中所面对手性醇问题以及脱保护基团R1两大问题，本发明的工艺流程合理有效地解决了这两个问题：
首先，利用手性氨基酮空间位阻效应，选择大的位阻还原试剂，选择性还原得到所需的手性氨基醇，在选择位阻大的还原试剂中，通过改变反应温度，还原试剂当量，滴加速度来控制反应物的立体选择性，用常规的一些大位阻还原试剂就能解决了手性氨基醇的还原问题。
其次，利用亚胺在酸性条件不稳定特性，在脱保护基团R1时，先把氮上的氢氯化，再利用氮氯键的不稳定性在碱性下进行消除反应得到亚胺，再用酸水解亚胺三步反应脱掉氨基保护基，不使用贵重金属钯，有效降低了成本 。
综合来看，本发明的突出优点之一即是利用单一R构型的手性胺基酮空间位阻效应，选择大的位阻还原试剂，选择性还原得到所需的手性氨基醇，直接一步反应就解决了氟苯尼考手性醇的问题，简化了工艺，降低了成本。优点之二是在脱保护的时候可以选择氯化水解的方法避免使用贵金属钯，有利用降低生产成本。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面对本发明实施方式作进一步地详细描述。
本发明所述的氟苯尼考的合成方法可代表性地以如下流程工艺描述：
其中：Reduction：还原反应；Deprotecation：脱保护反应；Flrofenicol：氟苯尼考。
R1：（S）-1-苯乙基或（R）-1-苯乙基。
本发明所述的氟苯尼考的合成方法之具体实施方式可不包括上述流程中已记载于现有技术中的部分，即前两个步骤，本发明所述的氟苯尼考的合成方法包括如下步骤：
(1)将1-R1 -2-(R)-[4-(甲砜基)苯基]甲酰基氮丙啶于室温下溶于有机溶剂，降温后与大位阻还原试剂反应得单一构型手性氨基醇化合物1：(R)-[4-(甲砜基)苯基][(R)-1-R1-氮丙啶-2-基]甲醇；
化合物1
其中，R1是（S）-1-苯乙基或（R）-1-苯乙基。
(2)(R)-[4-(甲砜基)苯基] [(R)-1-R1-氮丙啶-2-基]甲醇与三乙胺氢氟酸盐（Et3N.xHF）在溶剂中加热反应得到(1R, 2S)-3-氟-1-[4-(甲砜基)苯基]-2-(R1-氨基)-1-丙醇。
(3)(1R, 2S)-3-氟-1-[4-(甲砜基)苯基]-2-(R1-氨基)-1-丙醇在溶剂中脱掉保护基团R1得到(1R 2S)-2-氨基-3-氟-1-[4-(甲砜基)苯基]-1-丙醇。
(4)(1R, 2S)-2-氨基-3-氟-1-[4-(甲砜基)苯基]-1-丙醇经二氯乙酰化反应得到氟苯尼考。
本发明的具体实施方式中，步骤(1)中还原反应是：在溶剂中，1-R1 -2-(R)-[4-(甲砜基)苯基]甲酰基氮丙啶与大位阻还原试剂的摩尔比为1: 0.5-2.5，反应温度-78-0℃。
其中，在步骤(1)中大位阻还原试剂缓慢加入到1-R1 -2-(R)-[4-(甲砜基)苯基]甲酰基氮丙啶中用于控制反应的进程，其具体溶于溶剂中采用滴加的方式加入到1-R1 -2-(R)-[4-(甲砜基)苯基]甲酰基氮丙啶中，滴加时间为1-3小时。
其中，大位阻还原试剂选自LiAl(OCH3)3H、LiAl(Ot-Bu)3H、Red-Al、CBS-B2H6、MeCBS-B2H6和NaB(OR2)n H4-n等。在NaB(OR2)n H4-n中，其中R2基团选自异丙基、2-丁基、叔丁基、3-戊基、环丁基、环戊基、环己基、1-苯乙基、二苯甲基、葡萄糖基和果糖基等基团中的一种或其中两种的混合，n=1、2、3。
其中，有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、二氧六环、异丙醇和叔丁醇等溶剂中的一种或其中两种溶剂的混合。
本发明的具体实施方式中，在步骤(2)中氟化开环反应是：化合物1与三乙胺氢氟酸盐（Et3N.xHF盐）的摩尔比为1:1.2-10，反应温度50-120℃；其中，三乙胺氢氟酸盐中x为3-10。
其中，溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、二氧六环、氯苯、甲苯、二甲苯、乙醚、甲基叔丁基醚、异丙醚、二氯乙醚、N-甲基吡咯烷酮（NMP）、N,N-二甲基甲酰胺（DMF）和二甲基亚砜（DMSO）等，溶剂与化合物1质量比为3-15:1。
本发明的具体实施方式中，步骤(3)中脱保护基团R1的方法有以下两种方法。
方法1、Pd/C催化加氢法：其中(1R, 2S)-3-氟-1-[4-(甲砜基)苯基]-2-(R1-氨基)-1-丙醇溶于溶剂中，加贵金属Pd/C催化剂，加氢反应得到(1R, 2S)-2-氨基-3-氟-1-[4-(甲砜基)苯基]-1-丙醇。
方法2、氯化水解法包括如下步骤：
(a)将(1R, 2S)-3-氟-1-[4-(甲砜基)苯基]-2-(R1-氨基)-1-丙醇溶于溶剂中，加入氯化试剂，反应得到(1R, 2S)-3-氟-1-[4-(甲砜基)苯基]-2-(R1-氯代氨基)-1-丙醇。
(b)将(1R, 2S)-3-氟-1-[4-(甲砜基)苯基]-2-(R1-氯代氨基)-1-丙醇溶于溶剂中，加入碱后发生消除反应得到(1R, 2S)-3-氟-1-[4-(甲砜基)苯基]-2-(1-苯亚乙基氨基)-1-丙醇。
(c)将(1R, 2S)-3-氟-1-[4-(甲砜基)苯基]-2-(1-苯亚乙基氨基)-1-丙醇溶于溶剂中，加入酸后发生亚胺水解反应得到(1R, 2S)-2-氨基-3-氟-1-[4-(甲砜基)苯基]-1-丙醇。
本发明的具体实施方式中，步骤(3)中脱保护基方法1中，(1R, 2S)-3-氟-1-[4-(甲砜基)苯基]-2-(R1-氨基)-1-丙醇与Pd/C催化剂的质量比为1:0.02-0.1，加氢气反应压力1-10atm，温度20-50℃。
其中，Pd/C催化剂是碳担载的Pd催化剂，其中Pd的质量百分含量为5%-10%。
其中，溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃和乙酸等。
本发明的具体实施方式中，步骤(3)中脱保护基方法2中，步骤(a)中(1R, 2S)-3-氟-1-[4-(甲砜基)苯基]-2-(R1-氨基)-1-丙醇与氯化试剂的摩尔比为1:0.4-2，反应时间0.5-3小时，反应温度10-50℃。
其中，溶剂选自二氯甲烷、氯仿和1,2-二氯乙烷等。
其中，氯化试剂选自氯代琥珀酰亚胺、三氯异氰尿酸和氯气等。
本发明的具体实施方式中，步骤(3)中脱保护基方法2中，步骤(b)中(1R, 2S)-3-氟-1-[4-(甲砜基)苯基]-2-( R1-氯代氨基)-1-丙醇与碱的摩尔比为1:1-3，反应时间0.5-3小时，反应温度20-50℃。
其中，溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、二氧六环和四氢呋喃等。
其中，碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、二异丙基乙胺和吡啶等。
本发明的具体实施方式中，步骤(3)中的脱保护基方法2中，步骤(c)中(1R, 2S)-3-氟-1-[4-(甲砜基)苯基]-2-(1-苯亚乙基氨基)-1-丙醇与酸的摩尔比为1:1-5，反应时间3-12小时，反应温度20-50℃。
其中，溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、二氧六环和四氢呋喃等。
其中，酸选自盐酸、硫酸、磷酸、醋酸、氯乙酸、二氯乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、甲磺酸和对甲基苯磺酸等。
以下非限制实施例用于进一步说明本发明所述的氟苯尼考的合成方法，仅仅理解为对本发明的说明及补充，而不应当对本发明的技术方案产生任何形式的限制。
当R1是（S）-1-苯乙基的合成路线：
实施例1：
合成化合物（R）-[4-(甲砜基)苯基][（R）-1-((S)-1-苯乙基)氮丙啶基]甲醇：在500ml三口瓶中，N2气保护下，30g1-（S）苯乙基-2-(R)-[4-(甲砜基)苯基]甲酰基氮丙啶溶于200mlTHF（四氢呋喃）中，降温至-70℃，滴加182ml LiAl (Ot-Bu)3H（1Mol/L四氢呋喃溶液），滴加温度控制在-60℃以下，滴加时间大约2小时，滴加完后反应液温度控制在-60℃反应3小时，再升温至室温反应1小时，TLC点板监控，原料反应后，加入100ml 5%NaOH水溶液淬灭反应，搅拌半小时后又大量的白色固体，过滤后，用二氯甲烷萃取反应液2次后，有机层合并水洗一次后，再用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥后，旋干得到粗品，粗品用30ml乙醇加热回流溶解后，降温至室温后加入90ml石油醚搅拌后过滤得到28.83g产品。HPLC检测纯度98.6%。质谱和核磁共振检测数据如下：
LCMS：[M+1]332, [M+Na]354
HNMR (400MHz,CDCl3) δ7.67(m,2H),7.17-7.26(m,7H),4.43(m,1H), 2.98(s,3H), 2.85(d,J=5.6Hz,1H), 2.48-2.52(m,1H), 2.08(d,J=3.4,1H), 1.74-1.77(m,1H), 1.60(d,J=6.4Hz,1H),1.45(d,J=6.6Hz,3H)。
实施例2：
合成化合物（R）-[4-(甲砜基)苯基][（R）-1-((S)-1-苯乙基)氮丙啶基]甲醇：在100ml三口瓶中，N2气保护下，2.58gNaBH4加入30ml四氢呋喃中，降温至0℃左右，滴加5.84g 3-戊酮，滴完后回到室温反应2小时后，降温至-30℃。将15g 1-（S）苯乙基-2-(R)-[4-(甲砜基)苯基]甲酰基氮丙啶溶于40mlTHF中，滴加到上述硼氢化钠反应液中，滴加时保持反应内的温度控制在-10℃至0℃之间，滴加时间大约2小时，滴完后在0℃反应2小时。TCL检测反应完后，滴加水淬灭反应，反应液用二氯甲烷萃取分液两次后，有机层蒸干得粗品，粗品用乙醇重结晶得10.6g产品。
实施例3：
合成化合物（1R，2S）-3-氟-1-[4-（甲砜基）苯基]-2-[（（S）-1-苯乙基）氨基]-1-丙醇：在100ml四氟单口瓶中，10.5g（R）-[4-(甲砜基)苯基][（R）-1-((S)-1-苯乙基)氮丙啶基]甲醇溶于80g 1,2-二氯乙烷搅拌溶解原料，称取12g无水三乙胺氢氟酸盐加入溶液中，密闭后快速升温至85℃回流反应16小时,反应液用TLC或HPLC监控，反应完全后降至室温，倒入80ml的水搅拌，加Na2CO3调pH=8左右,用二氯甲烷分液萃取，有机层蒸干后用乙醇重结晶得9.8g产品。质谱和核磁共振检测数据如下：
LCMS：[M+1]352, [M+Na]374
HNMR (400MHz,MeOD) δ7.93-7.96 (m,2H), 7.56-7.59 (m,2H), 7.44 (m,5H), 5.01 (d,J=8Hz,1H), 4.67-4.82 (m,2H), 4.35-4.50 (m,1H), 3.34-3.45(m,1H), 3.14(s,3H),1.73(d,J=6.8Hz,3H)。
实施例4：
合成化合物(1R, 2S)-2-氨基-3-氟-1-[4-(甲砜基)苯基]-1-丙醇：在250ml单口瓶中，加入15g （1R,2S）-3-氟-1-[4-（甲砜基）苯基]-2-[（（S）-1-苯乙基）氨基]-1-丙醇溶于120g甲醇中，加入2g 10% Pd/C，40℃加氢反应过夜，氢气压力为1.5atm，反应完后过滤掉Pd/C，滤液旋干得粗品，粗品用异丙醇打浆后过滤得产品9.6g，HPLC检测纯度97%。
实施例5：
合成化合物（1R，2S）-3-氟-1-[4-（甲砜基）苯基]- 2-[（（S）-1-苯乙基）氯代氨基]-1-丙醇：在100ml三口瓶中，9.8g （1R,2S）-3-氟-1-[4-（甲砜基）苯基]-2-[（（S）-1-苯乙基）氨基]-1-丙醇溶于50 ml的二氯甲烷中，在室温下（25℃左右）分批加入3.7g氯代琥珀酰亚胺，加完后继续反应半小时。TLC点板原料反应完全后，加30ml水淬灭反应，分液萃取后减压浓缩得到10.6g产品（1R，2S）-3-氟-1-[4-（甲砜基）苯基]- 2-[（（S）-1-苯乙基）氯代氨基]-1-丙醇。
实施例6：
合成化合物(1R, 2S)-3-氟-1-[4-(甲砜基)苯基]-2-(1-苯亚乙基氨基)-1-丙醇：在100ml三口瓶中，10.6g（1R，2S）-3-氟-1-[4-（甲砜基）苯基]-2-[（（S）-1-苯乙基）氯代氨基]-1-丙醇用50ml甲醇溶解，室温下加入4.2g三乙胺，30℃搅拌2小时后，TLC点板原料反应完后，减压浓缩掉大部分甲醇，往残留物中加入二氯甲烷和水，搅拌分出有机层，有机层再用盐水洗涤一次，有机层浓缩得到9.6g产品。
实施例7：
合成化合物(1R, 2S)-2-氨基-3-氟-1-[4-(甲砜基)苯基]-1-丙醇盐酸盐：在100ml三口瓶中，室温下加入9.6g(1R, 2S)-3-氟-1-[4-(甲砜基)苯基]-2-(1-苯亚乙基氨基)-1-丙醇溶于甲醇中，滴加入4.2ml的浓盐酸，室温搅拌4小时后，TLC点板原料反应完全。减压浓缩掉甲醇后，往残留物中加入10ml的乙醇，搅拌析出大量固体，固体搅拌均匀后，冰水冷却，过滤干燥得5.8g白色固体产品.
实施例8：
合成化合物氟苯尼考：在100ml三口瓶中，5.8g (1R, 2S)-2-氨基-3-氟-1-[4-(甲砜基)苯基]-1-丙醇盐酸盐溶于30g甲醇，加入4.38g二氯乙酸甲酯，2.58g碳酸氢钠，加热至50℃反应16小时，TLC或HPLC监控反应，反应完后，加入0.5g活性炭50℃搅拌半小时，趁热过滤，滤液减压蒸干，加入50ml水搅拌，析出固体过滤烘干得6.2g产品，粗品用异丙醇和水重结晶得合格的产品5.6g。
当R1是（R）-1-苯乙基的合成路线：
实施例9：
合成化合物（R）-[4-(甲砜基)苯基][（R）-1-((R)-1-苯乙基)氮丙啶基]甲醇：在500ml三口瓶中，N2气保护下，30g1-（R）苯乙基-2-(R)-[4-(甲砜基)苯基]甲酰基氮丙啶溶于200mlTHF（四氢呋喃）中，降温至-70℃，滴加182ml LiAl(Ot-Bu)3H（1Mol/L四氢呋喃溶液），滴加温度控制在-60℃以下，滴加时间大约2小时，滴加完后反应液温度控制在-60℃反应3小时，再升温至室温反应1小时，TLC点板监控，原料反应后，加入100ml 5wt%NaOH水溶液淬灭反应，搅拌半小时后又大量的白色固体，过滤后，用二氯甲烷萃取反应液2次后，有机层合并水洗一次后，再用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥后，旋干得到粗品，粗品用30ml乙醇加热回流溶解后，降温至室温后加入90ml石油醚搅拌后过滤得到27.5g产品。质谱和核磁共振检测数据如下：
LCMS：[M+1]332, [M+Na]354
HNMR (400MHz,CDCl3) δ7.65(m,2H),7.18-7.23(m,7H),4.51(m,1H), 2.92(s,3H), 2.75(d,J=5.6Hz,1H), 2.58-2.64(m,1H), 2.08(d,J=3.8,1H), 1.74-1.77(m,1H), 1.60(d,J=5.6Hz,1H),1.62(d,J=6.4Hz,3H)。
实施例10：
合成化合物（R）-[4-(甲砜基)苯基][（R）-1-((R)-1-苯乙基)氮丙啶基]甲醇：在100ml三口瓶中，N2气保护下，2.58gNaBH4加入30ml四氢呋喃中，降温至0℃左右，滴加5.84g 3-戊酮，滴完后回到室温反应2小时后，降温至-30℃。将15g 1-（R）苯乙基-2-(R)-[4-(甲砜基)苯基]甲酰基氮丙啶溶于40mlTHF中，滴加到上述硼氢化钠反应液中，滴加时保持反应内的温度控制在-10℃至0℃之间，滴加时间大约2小时，滴完后在0℃反应2小时。TCL检测反应完后，滴加水淬灭反应，反应液用二氯甲烷萃取分液两次后，有机层蒸干得粗品，粗品用乙醇重结晶得10.2g产品。
实施例11：
合成化合物（1R，2S）-3-氟-1-[4-（甲砜基）苯基]-2-[（（R）-1-苯乙基）氨基]-1-丙醇：在100ml四氟单口瓶中， 10.5g（R）-[4-(甲砜基)苯基][（R）-1-((R)-1-苯乙基)氮丙啶基]甲醇溶于80g 1,2-二氯乙烷搅拌溶解原料，称取12g无水三乙胺氢氟酸盐加入溶液中，密闭后快速升温至85℃回流反应16小时,反应液用TLC或HPLC监控，反应完全后降至室温，倒入80ml的水搅拌，加Na2CO3调pH=8左右,用二氯甲烷分液萃取，有机层蒸干后用乙醇重结晶得9.6g产品。质谱和核磁共振检测数据如下：
LCMS：[M+1]352, [M+Na]374
HNMR (400MHz,MeOD) δ7.91-7.94 (m,2H), 7.52-7.56 (m,2H), 7.44 (m,5H), 5.10(d,J=7.6Hz,1H), 4.62-4.82 (m,2H), 4.35-4.50 (m,1H), 3.41-3.48(m,1H), 3.14(s,3H),1.81(d,J=6.6Hz,3H)。
实施例12：
合成化合物(1R, 2S)-2-氨基-3-氟-1-[4-(甲砜基)苯基]-1-丙醇：在250ml单口瓶中，加入15g （1R,2S）-3-氟-1-[4-（甲砜基）苯基]-2-[（（R）-1-苯乙基）氨基]-1-丙醇溶于120g甲醇中，加入2g 10% Pd/C，40℃加氢反应过夜，氢气压力为1.2atm，反应完后过滤掉Pd/C，滤液旋干得粗品，粗品用异丙醇打浆后过滤得产品9.4g，HPLC检测纯度97%。
实施例13：
合成化合物（1R，2S）-3-氟-1-[4-（甲砜基）苯基]- 2-[（（R）-1-苯乙基）氯代氨基]-1-丙醇：在100ml三口瓶中，9.8g （1R,2S）-3-氟-1-[4-（甲砜基）苯基]-2-[（（R）-1-苯乙基）氨基]-1-丙醇溶于50 ml的二氯甲烷中，在室温下（25℃左右）分批加入3.7g氯代琥珀酰亚胺，加完后继续反应半小时。TLC点板原料反应完全后，加30ml水淬灭反应，分液萃取后减压浓缩得到10.7g产品（1R，2S）-3-氟-1-[4-（甲砜基）苯基]-2-[（（R）-1-苯乙基）氯代氨基]-1-丙醇。
实施例14：
合成化合物(1R, 2S)-3-氟-1-[4-(甲砜基)苯基]-2-(1-苯亚乙基氨基)-1-丙醇：在100ml三口瓶中，10.7g（1R，2S）-3-氟-1-[4-（甲砜基）苯基]- 2-[（（R）-1-苯乙基）氯代氨基]-1-丙醇用50 ml甲醇溶解，室温下加入4.2g无水三乙胺，30℃搅拌2小时后，TLC点板原料反应完后，减压浓缩掉大部分甲醇，往残留物中加入二氯甲烷和水，搅拌分出有机层，有机层再用盐水洗涤一次，有机层浓缩得到9.8g产品。
实施例15：
合成化合物(1R, 2S)-2-氨基-3-氟-1-[4-(甲砜基)苯基]-1-丙醇盐酸盐：在100ml三口瓶中，室温下加入9.8g(1R, 2S)-3-氟-1-[4-(甲砜基)苯基]-2-(1-苯亚乙基氨基)-1-丙醇溶于甲醇中，滴加入4.2ml的浓盐酸，室温搅拌4小时后，TLC点板原料反应完全。减压浓缩掉甲醇后，往残留物中加入10ml的乙醇，搅拌析出大量固体，固体搅拌均匀后，冰水冷却，过滤干燥得6.1g白色固体产品.
实施例16：
合成化合物氟苯尼考：在100ml三口瓶中，6.1g (1R, 2S)-2-氨基-3-氟-1-[4-(甲砜基)苯基]-1-丙醇盐酸盐溶于30g甲醇，加入4.38g二氯乙酸甲酯，2.58g碳酸氢钠，加热至50℃反应16小时，TLC或HPLC监控反应，反应完后，加入0.5g活性炭50℃搅拌半小时，趁热过滤，滤液减压蒸干，加入50ml水搅拌，析出固体过滤烘干得6.2g产品，粗品用异丙醇和水重结晶得合格的产品5.7g。
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