本发明属于化合物制备领域，尤其是一种2,3-二氟-6-甲氧基苯甲酸的制备方法。
背景技术：
许多药物分子中含有氟，因为氟的特殊性质引起药物设计者的兴趣。除了氢以外，氟的共价键半径最小，与氢相近，有机化合物的C-H键改变为C-F键，不致影响分子的大小，意味着不致干扰分子在酶反应中的立体效应。但C-F键的结合能比C-H键更高，因而含氟药物对氧化有更大的稳定性。
苯环上的氢在体内代谢转化时可能被氧化为羟基，进一步再与葡萄糖醛酸缩合，便易排泄体外，减低了药物的半衰期。可是，以氟取代氢以后，便不易代谢氧化，从而提高了分子的脂溶性，使之易于渗透细胞膜，因而有利于药物的吸收与转运。
氟有高的电负性，使分子极化，分子内的电荷分布更有利于与酶分子或药物受体结合，于是加强其生物活性。
2,3-二氟-6-甲氧基苯甲酸是一类重要的有机化工原料及中间体，可广泛用于农药、医药、染料及树脂的合成。但因合成技术相对落后，目前报道的文献十分有限，导致供需缺口较大。因此，开发其制备新技术具有良好的经济效益和社会效益。
专利号为CN 105523921 A的中国发明专利文献公开了一种2,3-二氟-6-甲氧基苯甲酸的制备方法，该申请采用2,3-二氟-6-甲氧基苯甲醛、氢氧化钾、双氧水等原料合成了具有复杂结构的化合物2,3-二氟-6-甲氧基苯甲酸，该产物的产率高，且结晶效果好，纯度高，但原料2,3-二氟-6-甲氧基苯甲醛本身不宜合成，成本较高，影响其进行大规模工业生产。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种2,3-二氟-6-甲氧基苯甲酸的制备方法。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
一种2,3-二氟-6-甲氧基苯甲酸的制备方法，包括：
(1)在-25～-10℃、氮气保护下，将正丁基锂滴加到二异丙胺的四氢呋喃溶液中，得到二异丙基胺基锂的四氢呋喃溶液；
(2)降温到-75～-65℃，向二异丙基胺基锂的四氢呋喃溶液中滴加3,4-二氟苯甲醚的四氢呋喃溶液，滴加完毕后保温反应50～70min；
(3)向反应溶液中通入CO2气体，保持温度在-75～-70℃，搅拌反应20～40min；
(4)向反应溶液中滴加稀盐酸，保持温度在0～10℃，调节pH至1～2，搅拌反应20～40min得粗产物；
(5)粗产物经后处理得到目标产物2,3-二氟-6-甲氧基苯甲酸。
本发明巧妙的运用亲核弱的有机碱二异丙基胺基锂，利用甲氧基的强邻定位效应，在3,4-二氟苯甲醚的2-位进行攫氢反应生成锂盐，然后与亲电试剂作用生成2,3-二氟-6-甲氧基苯甲酸。
步骤(1)中，所述正丁基锂和二异丙胺的摩尔比为1：1～1.1。
步骤(1)中，所述二异丙胺在其四氢呋喃溶液中的浓度为1.0～2.0mol/L。
步骤(2)中，所述3,4-二氟苯甲醚在其四氢呋喃溶液中的浓度为0.5～1.0mol/L。
步骤(2)中所述3,4-二氟苯甲醚与二异丙基胺基锂的摩尔比为1：1～1.1。
作为优选，步骤(2)中，降温至-70℃进行反应，反应温度过高会有杂质产生。
作为优选，步骤(2)中，保温反应时间为60min，保温反应时间过短主原料反应不完全。
进一步的，步骤(2)中，滴加方式可替换为向3,4-二氟苯甲醚的四氢呋喃溶液中滴加二异丙基胺基锂的四氢呋喃溶液。
步骤(3)中，所述CO2气体与3,4-二氟苯甲醚的摩尔比为1.4～1.6：1。
步骤(4)中，所述稀盐酸的质量分数为15％。
步骤(4)中，为保证充分酸化，无2,3-二氟-6-甲氧基苯甲酸锂存在，所述体系的pH为1～2。
步骤(5)中，所述后处理包括：将粗产物静置分层，水层用正己烷萃取后，取有机层用饱和氯化钠溶液洗涤至中性，干燥浓缩，向浓缩液中加入水，用碳酸钠水溶液调节pH至10，搅拌30min后分层，水层用正己烷萃取，收集水层，用盐酸调节pH至2～3，在0～5℃析晶，收集晶体，晶体干燥后得目标产物2,3-二氟-6-甲氧基苯甲酸。
上述制备过程的反应路线如下：
本发明具有以下有益效果：采用3,4-二氟苯甲醚为原料，原料简单易得，运用非亲核性的有机碱二异丙基胺基锂，制备得到2,3-二氟-6-甲氧基苯甲酸，简化了生产工艺，降低了生产成本，2,3-二氟-6-甲氧基苯甲酸收率高。
具体实施方式
实施例1
(1)在反应瓶中加入4000mL四氢呋喃和463g二异丙胺，用液氮将体系冷却至-20℃，在氮气保护下搅拌，滴加1800mL正丁基锂(浓度为2.5mol/L，下同)，控制温度不超过-10℃，滴加完毕后，得到二异丙基胺基锂的四氢呋喃溶液。
(2)加入600g 3,4-二氟苯甲醚和6000mL四氢呋喃，制备3,4-二氟苯甲醚的四氢呋喃溶液，降温至-70℃，向二异丙基胺基锂的四氢呋喃溶液中滴加所制备的3,4-二氟苯甲醚的四氢呋喃溶液，控制温度不超过-70℃，滴加完毕后保温反应60min。
(3)向反应溶液中以2.3L/min通入CO2气体，保持温度在-75～-70℃，通CO2气体1h后，搅拌反应30min。
(4)向反应溶液中滴加2400g 15％稀盐酸，保持温度在0～10℃，控制pH值为1～1.2，搅拌反应30min得粗产物。
(5)静置分层，水层用2000g正己烷分批萃取后，合并有机层，在有机层中加入饱和氯化钠溶液(800g氯化钠用2400g水溶解)，搅拌分层，洗涤至中性，有机层加入600g无水硫酸镁干燥1小时，抽滤，滤液经减压浓缩得到浓缩液。浓缩液中加入1500mL水，用质量分数为20％的碳酸钠水溶液条件pH至10，搅拌30min后分层。水层用200g正己烷萃取，收集水层，用稀盐酸调节pH至2～3，在0～5℃析晶。收集晶体，于50℃烘干得到目标产物2,3-二氟-6-甲氧基苯甲酸，收率80％。
实施例2
(1)在反应瓶中加入4000mL四氢呋喃和450g二异丙胺，用液氮将体系冷却至-25℃，在氮气保护下搅拌，滴加1700mL正丁基锂，控制温度不超过-10℃，滴加完毕后，得到二异丙基胺基锂的四氢呋喃溶液。
(2)加入580g 3,4-二氟苯甲醚和6500mL四氢呋喃，制备3,4-二氟苯甲醚的四氢呋喃溶液，降温至-70℃，向二异丙基胺基锂的四氢呋喃溶液中滴加所制备的3,4-二氟苯甲醚的四氢呋喃溶液，控制温度不超过-70℃，滴加完毕后保温反应50min。
(3)向反应溶液中以2.2L/min通入CO2气体，保持温度在-75～-70℃，通CO2气体1h后，搅拌反应30min。
(4)向反应溶液中滴加2200g 15％稀盐酸，保持温度在0～10℃，控制pH值为1.2～1.5，搅拌反应30min得粗产物。
(5)静置分层，水层用2000g正己烷分批萃取后，合并有机层，在有机层中加入饱和氯化钠溶液(800g氯化钠用2400g水溶解)，搅拌分层，洗涤至中性，有机层加入600g无水硫酸镁干燥1小时，抽滤，滤液经减压浓缩得到浓缩液。浓缩液中加入1500mL水，用质量分数为20％的碳酸钠水溶液条件pH至10，搅拌30min后分层。水层用200g正己烷萃取，收集水层，用稀盐酸调节pH至2～3，在0～5℃析晶。收集晶体，于50℃烘干得到目标产物2,3-二氟-6-甲氧基苯甲酸，收率75％。
实施例3
(1)在反应瓶中加入5000mL四氢呋喃和500g二异丙胺，用液氮将体系冷却至-20℃，在氮气保护下搅拌，滴加2000mL正丁基锂，控制温度不超过-10℃，滴加完毕后，得到二异丙基胺基锂的四氢呋喃溶液。
(2)加入650g 3,4-二氟苯甲醚和7000mL四氢呋喃，制备3,4-二氟苯甲醚的四氢呋喃溶液，降温至-70℃，向二异丙基胺基锂的四氢呋喃溶液中滴加所制备的3,4-二氟苯甲醚的四氢呋喃溶液，控制温度不超过-70℃，滴加完毕后保温反应70min。
(3)向反应溶液中以2.5L/min通入CO2气体，保持温度在-75～-70℃，通CO2气体1h后，搅拌反应30min。
(4)向反应溶液中滴加2600g 15％稀盐酸，保持温度在0～10℃，控制pH值为1.5～1.8，搅拌反应30min得粗产物。
(5)静置分层，水层用2000g正己烷分批萃取后，合并有机层，在有机层中加入饱和氯化钠溶液(800g氯化钠用2400g水溶解)，搅拌分层，洗涤至中性，有机层加入600g无水硫酸镁干燥1小时，抽滤，滤液经减压浓缩得到浓缩液。浓缩液中加入1500mL水，用质量分数为20％的碳酸钠水溶液条件pH至10，搅拌30min后分层。水层用200g正己烷萃取，收集水层，用稀盐酸调节pH至2～3，在0～5℃析晶。收集晶体，于50℃烘干得到目标产物2,3-二氟-6-甲氧基苯甲酸，收率74％。
实施例4
(1)在反应瓶中加入4000mL四氢呋喃和463g二异丙胺，用液氮将体系冷却至-20℃，在氮气保护下搅拌，滴加1800mL正丁基锂，控制温度不超过-10℃，滴加完毕后，得到二异丙基胺基锂的四氢呋喃溶液。
(2)加入600g 3,4-二氟苯甲醚和6000mL四氢呋喃，制备3,4-二氟苯甲醚的四氢呋喃溶液，降温至-75℃，向二异丙基胺基锂的四氢呋喃溶液中滴加所制备的3,4-二氟苯甲醚的四氢呋喃溶液，控制温度不超过-75℃，滴加完毕后保温反应60min。
(3)向反应溶液中以2.4L/min通入CO2气体，保持温度在-75～-70℃，通CO2气体50min后，搅拌反应30min。
(4)向反应溶液中滴加2400g 15％稀盐酸，保持温度在0～10℃，控制pH值为1.3～1.6，搅拌反应30min得粗产物。
(5)静置分层，水层用2000g正己烷分批萃取后，合并有机层，在有机层中加入饱和氯化钠溶液(800g氯化钠用2400g水溶解)，搅拌分层，洗涤至中性，有机层加入600g无水硫酸镁干燥1小时，抽滤，滤液经减压浓缩得到浓缩液。浓缩液中加入1500mL水，用质量分数为20％的碳酸钠水溶液条件pH至10，搅拌30min后分层。水层用200g正己烷萃取，收集水层，用稀盐酸调节pH至2～3，在0～5℃析晶。收集晶体，于50℃烘干得到目标产物2,3-二氟-6-甲氧基苯甲酸，收率76％。
实施例5
(1)在反应瓶中加入4000mL四氢呋喃和463g二异丙胺，用液氮将体系冷却至-20℃，在氮气保护下搅拌，滴加1800mL正丁基锂，控制温度不超过-10℃，滴加完毕后，得到二异丙基胺基锂的四氢呋喃溶液。
(2)加入600g 3,4-二氟苯甲醚和6000mL四氢呋喃，制备3,4-二氟苯甲醚的四氢呋喃溶液，降温至-70℃，向二异丙基胺基锂的四氢呋喃溶液中滴加所制备的3,4-二氟苯甲醚的四氢呋喃溶液，滴加完毕后保温反应70min。
(3)向反应溶液中以2.3L/min通入CO2气体，保持温度在-75～-70℃，通CO2气体1h后，搅拌反应30min。
(4)向反应溶液中滴加15％稀盐酸，保持温度在0～10℃，控制pH值为1～1.2，搅拌反应30min得粗产物。
(5)静置分层，水层用2000g正己烷分批萃取后，合并有机层，在有机层中加入饱和氯化钠溶液(800g氯化钠用2400g水溶解)，搅拌分层，洗涤至中性，有机层加入600g无水硫酸镁干燥1小时，抽滤，滤液经减压浓缩得到浓缩液。浓缩液中加入1500mL水，用质量分数为20％的碳酸钠水溶液条件pH至10，搅拌30min后分层。水层用200g正己烷萃取，收集水层，用稀盐酸调节pH至2～3，在0～5℃析晶。收集晶体，于50℃烘干得到目标产物2,3-二氟-6-甲氧基苯甲酸，收率75％。
实施例6
(1)在反应瓶中加入6000mL四氢呋喃和463g二异丙胺，用液氮将体系冷却至-20℃，在氮气保护下搅拌，滴加1800mL正丁基锂，控制温度不超过-10℃，滴加完毕后，得到二异丙基胺基锂的四氢呋喃溶液。
(2)加入800g 3,4-二氟苯甲醚和6000mL四氢呋喃，制备3,4-二氟苯甲醚的四氢呋喃溶液，降温至-65℃，向二异丙基胺基锂的四氢呋喃溶液中滴加所制备的3,4-二氟苯甲醚的四氢呋喃溶液，控制温度不超过-65℃，滴加完毕后保温反应50min。
(3)向反应溶液中以2.3L/min通入CO2气体，保持温度在-75～-70℃，通CO2气体1h后，搅拌反应30min。
(4)向反应溶液中滴加15％稀盐酸，保持温度在0～10℃，控制pH值为1.7～1.9，搅拌反应30min得粗产物。
(5)静置分层，水层用2000g正己烷分批萃取后，合并有机层，在有机层中加入饱和氯化钠溶液(800g氯化钠用2400g水溶解)，搅拌分层，洗涤至中性，有机层加入600g无水硫酸镁干燥1小时，抽滤，滤液经减压浓缩得到浓缩液。浓缩液中加入1500mL水，用质量分数为20％的碳酸钠水溶液条件pH至10，搅拌30min后分层。水层用200g正己烷萃取，收集水层，用稀盐酸调节pH至2～3，在0～5℃析晶。收集晶体，于50℃烘干得到目标产物2,3-二氟-6-甲氧基苯甲酸，收率70％。
实施例7
(1)在反应瓶中加入4000mL四氢呋喃和463g二异丙胺，用液氮将体系冷却至-20℃，在氮气保护下搅拌，滴加1800mL正丁基锂(浓度为2.5M/L，下同)，控制温度不超过-10℃，滴加完毕后，得到二异丙基胺基锂的四氢呋喃溶液。
(2)加入600g 3,4-二氟苯甲醚和6000mL四氢呋喃，制备3,4-二氟苯甲醚的四氢呋喃溶液，降温至-70℃，向3,4-二氟苯甲醚的四氢呋喃溶液中滴加所制备的二异丙基胺基锂的四氢呋喃溶液，控制温度不超过-70℃，滴加完毕后保温反应60min。
(3)向反应溶液中以2.3L/min通入CO2气体，保持温度在-75～-70℃，通CO2气体1h后，搅拌反应30min。
(4)向反应溶液中滴加2400g 15％稀盐酸，保持温度在0～10℃，控制pH值为1～1.2，搅拌反应30min得粗产物。
(5)静置分层，水层用2000g正己烷分批萃取后，合并有机层，在有机层中加入饱和氯化钠溶液(800g氯化钠用2400g水溶解)，搅拌分层，洗涤至中性，有机层加入600g无水硫酸镁干燥1小时，抽滤，滤液经减压浓缩得到浓缩液。浓缩液中加入1500mL水，用质量分数为20％的碳酸钠水溶液条件pH至10，搅拌30min后分层。水层用200g正己烷萃取，收集水层，用稀盐酸调节pH至2～3，在0～5℃析晶。收集晶体，于50℃烘干得到目标产物2,3-二氟-6-甲氧基苯甲酸，收率79％。
对比例1
(1)在反应瓶中加入4000mL四氢呋喃，在氮气保护下，滴加1800mL正丁基锂(浓度为2.5mol/L)，滴加完毕后，得到正丁基锂的四氢呋喃溶液。
(2)加入600g 3,4-二氟苯甲醚和6000mL四氢呋喃，制备3,4-二氟苯甲醚的四氢呋喃溶液，降温至-70℃，向正丁基锂的四氢呋喃溶液中滴加所制备的3,4-二氟苯甲醚的四氢呋喃溶液，控制温度不超过-70℃，滴加完毕后保温反应60min。
(3)向反应溶液中以2.3L/min通入CO2气体，保持温度在-75～-70℃，通CO2气体1h后，搅拌反应30min。
(4)向反应溶液中滴加2400g 15％稀盐酸，保持温度在0～10℃，控制pH值为1～1.2，搅拌反应30min得粗产物。
(5)静置分层，水层用2000g正己烷分批萃取后，合并有机层，在有机层中加入饱和氯化钠溶液(800g氯化钠用2400g水溶解)，搅拌分层，洗涤至中性，有机层加入600g无水硫酸镁干燥1小时，抽滤，滤液经减压浓缩得到浓缩液。浓缩液中加入1500mL水，用质量分数为20％的碳酸钠水溶液条件pH至10，搅拌30min后分层。水层用200g正己烷萃取，收集水层，用稀盐酸调节pH至2～3，在0～5℃析晶。收集晶体，于50℃烘干得到目标产物2,3-二氟-6-甲氧基苯甲酸，收率41％。
对比例2
(1)在反应瓶中加入4000mL四氢呋喃，在氮气保护下，滴加1800mL叔丁基锂(浓度为2.5mol/L)，滴加完毕后，得到叔丁基锂的四氢呋喃溶液。
(2)加入600g 3,4-二氟苯甲醚和6000mL四氢呋喃，制备3,4-二氟苯甲醚的四氢呋喃溶液，降温至-70℃，向叔丁基锂的四氢呋喃溶液中滴加所制备的3,4-二氟苯甲醚的四氢呋喃溶液，控制温度不超过-70℃，滴加完毕后保温反应60min。
(3)向反应溶液中以2.3L/min通入CO2气体，保持温度在-75～-70℃，通CO2气体1h后，搅拌反应30min。
(4)向反应溶液中滴加2400g 15％稀盐酸，保持温度在0～10℃，控制pH值为1～1.2，搅拌反应30min得粗产物。
(5)静置分层，水层用2000g正己烷分批萃取后，合并有机层，在有机层中加入饱和氯化钠溶液(800g氯化钠用2400g水溶解)，搅拌分层，洗涤至中性，有机层加入600g无水硫酸镁干燥1小时，抽滤，滤液经减压浓缩得到浓缩液。浓缩液中加入1500mL水，用质量分数为20％的碳酸钠水溶液条件pH至10，搅拌30min后分层。水层用200g正己烷萃取，收集水层，用稀盐酸调节pH至2～3，在0～5℃析晶。收集晶体，于50℃烘干得到目标产物2,3-二氟-6-甲氧基苯甲酸，收率35％。
对比例3
(1)在反应瓶中加入6000mL四氢呋喃和650g二异丙胺，用液氮将体系冷却至-20℃，在氮气保护下搅拌，滴加2400mL正丁基锂，控制温度不超过-10℃，滴加完毕后，得到二异丙基胺基锂的四氢呋喃溶液。
(2)加入600g 3,4-二氟苯甲醚和6000mL四氢呋喃，制备3,4-二氟苯甲醚的四氢呋喃溶液，降温至-70℃，向反应溶液中滴加所制备的3,4-二氟苯甲醚的四氢呋喃溶液，控制温度不超过-70℃，滴加完毕后保温反应60min。
(3)向反应溶液中2.5L/min通入CO2气体，保持温度在-75～-70℃，通CO2气体1h后，搅拌反应30min。
(4)向反应溶液中滴加2400g 15％稀盐酸，保持温度在0～10℃，控制pH值为1～1.2，搅拌反应30min得粗产物。
(5)静置分层，水层用2000g正己烷分批萃取后，合并有机层，在有机层中加入饱和氯化钠溶液(800g氯化钠用2400g水溶解)，搅拌分层，洗涤至中性，有机层加入600g无水硫酸镁干燥1小时，抽滤，滤液经减压浓缩得到浓缩液。浓缩液中加入1500mL水，用质量分数为20％的碳酸钠水溶液条件pH至10，搅拌30min后分层。水层用200g正己烷萃取，收集水层，用稀盐酸调节pH至2～3，在0～5℃析晶。收集晶体，于50℃烘干得到目标产物2,3-二氟-6-甲氧基苯甲酸，收率57％。
对比例4
(1)在反应瓶中加入4000mL四氢呋喃和463g二异丙胺，用液氮将体系冷却至-20℃，在氮气保护下搅拌，滴加1800mL正丁基锂(浓度为2.5mol/L，下同)，控制温度不超过-10℃，滴加完毕后，得到二异丙基胺基锂的四氢呋喃溶液。
(2)加入600g 3,4-二氟苯甲醚和6000mL四氢呋喃，制备3,4-二氟苯甲醚的四氢呋喃溶液，降温至-50℃，向二异丙基胺基锂的四氢呋喃溶液中滴加所制备的3,4-二氟苯甲醚的四氢呋喃溶液，控制温度不超过-50℃，滴加完毕后保温反应60min。
(3)向反应溶液中以2.3L/min通入CO2气体，保持温度在-60～-55℃，通CO2气体1h后，搅拌反应30min。
(4)向反应溶液中滴加2400g 15％稀盐酸，保持温度在0～10℃，控制pH值为1～1.2，搅拌反应30min得粗产物。
(5)静置分层，水层用2000g正己烷分批萃取后，合并有机层，在有机层中加入饱和氯化钠溶液(800g氯化钠用2400g水溶解)，搅拌分层，洗涤至中性，有机层加入600g无水硫酸镁干燥1小时，抽滤，滤液经减压浓缩得到浓缩液。浓缩液中加入1500mL水，用质量分数为20％的碳酸钠水溶液条件pH至10，搅拌30min后分层。水层用200g正己烷萃取，收集水层，用稀盐酸调节pH至2～3，在0～5℃析晶。收集晶体，于50℃烘干得到目标产物2,3-二氟-6-甲氧基苯甲酸，收率65％。
对比例5
(1)在反应瓶中加入4000mL四氢呋喃和463g二异丙胺，用液氮将体系冷却至-20℃，在氮气保护下搅拌，滴加1800mL正丁基锂(浓度为2.5mol/L，下同)，控制温度不超过-10℃，滴加完毕后，得到二异丙基胺基锂的四氢呋喃溶液。
(2)加入600g 3,4-二氟苯甲醚和6000mL四氢呋喃，制备3,4-二氟苯甲醚的四氢呋喃溶液，降温至-70℃，向二异丙基胺基锂的四氢呋喃溶液中滴加所制备的3,4-二氟苯甲醚的四氢呋喃溶液，控制温度不超过-70℃，滴加完毕后保温反应60min。
(3)向反应溶液中以2.3L/min通入CO2气体，保持温度在-75～-70℃，通CO2气体1h后，搅拌反应30min。
(4)向反应溶液中滴加15％稀盐酸，保持温度在0～10℃，控制pH值为3～3.2，搅拌反应30min得粗产物。
(5)静置分层，水层用2000g正己烷分批萃取后，合并有机层，在有机层中加入饱和氯化钠溶液(800g氯化钠用2400g水溶解)，搅拌分层，洗涤至中性，有机层加入600g无水硫酸镁干燥1小时，抽滤，滤液经减压浓缩得到浓缩液。浓缩液中加入1500mL水，用质量分数为20％的碳酸钠水溶液条件pH至10，搅拌30min后分层。水层用200g正己烷萃取，收集水层，用稀盐酸调节pH至2～3，在0～5℃析晶。收集晶体，于50℃烘干得到目标产物2,3-二氟-6-甲氧基苯甲酸，收率61％。