本发明涉及药物化学生产技术领域，具体涉及一种阿瑞吡坦中间体，以及它的制备方法。
背景技术：
阿瑞吡坦(Aprepitant)，化学名为5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-4-吗啉基]甲基]-1,2-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，是美国默克公司研发的神经激肽-1(NK-1)受体拮抗剂，2003年其片剂经美国FDA批准上市，用于预防高致吐性抗肿瘤化疗药物所致的急性和迟发性恶心、呕吐。
(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-吗啉盐酸盐为制备阿瑞吡坦的关键中间体，其结构如式I所示：
目前制备(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-吗啉盐酸盐的方法，如WO0196319A1报道的方法。但是，该方法存在反应条件苛刻、工艺复杂和试剂昂贵的缺陷，其产率较低且引入了终产品难于除掉的杂质，使得终产品的提纯的难度增加，不能满足工业化生产的需要。
技术实现要素：
针对现有技术的不足，本发明提供了一种阿瑞吡坦中间体，以及总收率高、中间体提纯方便、目标产物纯度高的阿瑞吡坦中间体的制备方法。
为实现以上目的，本发明通过以下技术方案予以实现：
一种阿瑞吡坦中间体，其结构式如下：
一种阿瑞吡坦中间体的制备方法，包括如下步骤：
①4-苄基-2-羟基-吗啉-3-酮Ⅱ和(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙醇Ⅲ在催化剂作用下缩合反应得化合物Ⅳ，
②化合物Ⅳ加入格式试剂发生格式反应，并经氢化还原得到化合物Ⅴ，
③化合物Ⅴ经盐酸化反应即得目标化合物Ⅰ。
进一步的，所述制备化合物Ⅳ的步骤中，4-苄基-2-羟基-吗啉-3-酮Ⅱ与(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙醇Ⅲ的摩尔比为1:7～1:10。
进一步的，所述制备化合物Ⅳ的步骤中，使用三氟化硼乙醚或(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷为催化剂。
进一步的，所述制备化合物Ⅴ的步骤中，格式试剂为对氟溴苯在四氢呋喃下和镁反应的溶液。
进一步的，所述制备化合物Ⅴ的步骤中，还原剂为氢化铝锂、三醋酸硼氢化钠、钯碳/氢气、雷尼镍/氢气中的一种。
本发明的有益效果为：
直接使用4-苄基-2-羟基-吗啉-3-酮Ⅱ和(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙醇Ⅲ为原料，简化了制备流程，降低了成本，总收率达到90％以上，具有总收率高、中间体提纯方便、目标产物纯度高等优点，更易于大规模制备，具较大的积极进步效果和实际应用价值。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明的实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明的所采用的技术方案是按下述步骤实施：
(1)4-苄基-2-羟基-吗啉-3-酮Ⅱ和(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙醇Ⅲ在催化剂作用下缩合反应得化合物Ⅳ；
(2)化合物Ⅳ加入格式试剂发生格式反应，并经氢化还原得到化合物Ⅴ；
(3)化合物Ⅴ经盐酸化反应得目标化合物Ⅰ。
本发明所涉及到的反应可以用如下的反应式来表示：
按上述方案，所述4-苄基-2-羟基-吗啉-3-酮Ⅱ和(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙醇Ⅲ制备化合物Ⅳ的反应中，4-苄基-2-羟基-吗啉-3-酮Ⅱ与(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙醇Ⅲ的摩尔比在1:1～1:5之间，反应温度为-10～35℃。
按上述方案，所述4-苄基-2-羟基-吗啉-3-酮Ⅱ和(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙醇Ⅲ制备化合物Ⅳ的反应中，催化剂为三氟化硼乙醚或(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷。
上述4-苄基-2-羟基-吗啉-3-酮Ⅱ和(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙醇Ⅲ制备化合物Ⅳ的操作过程大致如下：
在反应釜中混合4-苄基-2-羟基-吗啉-3-酮Ⅱ、三氟乙酸酐和无水乙腈，在一定的温度下反应1～4小时，随后加入(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙醇Ⅲ和三氟化硼乙醚或(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷催化剂，并在-10～35℃下搅拌反应缩合，反应液经后处理和结晶即得化合物Ⅳ。化合物Ⅳ可以不经提纯直接做下一步反应。
按上述方案，所述从化合物Ⅳ制备化合物Ⅴ的反应是加入适量格式试剂的作用下进行的，所选用的格式试剂为对氟溴苯在四氢呋喃下和镁反应的溶液。
按上述方案，所述从化合物Ⅳ制备化合物Ⅴ的反应是在还原剂的作用下进行的，
所选用的还原剂为：硼氢化钠、三醋酸硼氢化钠、钯碳/氢气、雷尼镍/氢气。
上述从化合物Ⅳ制备化合物Ⅴ的操作过程大致如下：
在反应釜中加入镁、四氢呋喃和对氟溴苯，加热引发反应到镁消失，即得格式试剂并冷却待用；化合物Ⅳ用四氢呋喃溶解成溶液，滴加上述格式试剂，HPLC监控反应直至反应完全，用甲醇使反应淬灭；在上述反应溶中加入一定量的还原剂进行氢化反应，HPLC监控反应直至反应完全，过滤后蒸干滤液即得到化合物Ⅴ。化合物Ⅴ直接用做下一步反应。
上述从化合物Ⅴ制备化合物I的操作过程大致如下：
在反应釜中混合化合物Ⅴ、甲基异丁基酮、碳酸氢钠和柠檬酸钠的水溶液，搅拌分液后得有机层，有机层中加入盐酸发生盐酸化反应，将上述反应液抽入到高压釜中蒸至有大量晶体析出后，冷却至常温，离心、干燥后得到目标产物化合物I的粉末状产品。
实施例1：
将4-苄基-2-羟基-吗啉-3-酮Ⅱ25g、三氟乙酸酐50g和无水乙腈80g加入到反应釜中，在5℃搅拌1小时，加入(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙醇Ⅲ60g和三氟化硼乙醚17g，在25℃搅拌缩合反应4小时，将反应液后处理和结晶得化合物Ⅳ。在反应釜中加入镁2g、四氢呋喃40g和对氟溴苯16g，加热引发反应到镁消失，即得格式试剂并冷却待用；化合物Ⅳ用四氢呋喃100g溶解成溶液，滴加上述格式试剂直至反应完全，加入甲醇16g使反应淬灭，上述反应溶中加入钯碳0.5g，通入氢气进行氢化反应直至反应完全，过滤后蒸干滤液即得到化合物Ⅴ。加入甲基异丁基酮33g、碳酸氢钠3g和柠檬酸钠5g的水溶液，搅拌分液后得有机层，有机层加入37％盐酸6g发生盐酸化反应，将反应液抽入到高压釜中析晶、离心、干燥，获得目标产物化合物I的粉末状产品53.1g，总收率为93.1％(以4-苄基-2-羟基-吗啉-3-酮Ⅱ为计)，HPLC纯度为99.0％以上。
实施例2：
将4-苄基-2-羟基-吗啉-3-酮Ⅱ20.7g、三氟乙酸酐40g和无水乙腈70g加入到反应釜中，在-10℃搅拌2小时，加入(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙醇Ⅲ25.8g和(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷2.7g，在35℃搅拌缩合反应6小时，将反应液后处理和结晶得化合物Ⅳ。在反应釜中加入镁1.6g、四氢呋喃30g和对氟溴苯26g，加热引发反应到镁消失，即得格式试剂并冷却待用；化合物Ⅳ用四氢呋喃90g溶解成溶液，滴加上述格式试剂直至反应完全，加入甲醇15g使反应淬灭，上述反应溶中加入雷尼镍0.9g，通入氢气进行氢化反应直至反应完全，过滤后蒸干滤液即得到化合物Ⅴ。加入甲基异丁基酮45g、碳酸氢钠4g和柠檬酸钠6g的水溶液，搅拌分液后得有机层，有机层加入37％盐酸5g发生盐酸化反应，将反应液抽入到高压釜中析晶、离心、干燥，获得目标产物化合物I的粉末状产品42.6g，总收率为90.1％(以4-苄基-2-羟基-吗啉-3-酮Ⅱ为计)，HPLC纯度为99.0％以上。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。