本发明涉及合成2,4,5-三甲氧基苯胺的方法，特别是使用钯碳催化剂合成2,4,5-三甲氧基苯胺。
背景技术：
据文献报道，还原反应用雷尼镍催化氢化或锡粒加盐酸，收率不超过63％(全国原料药工艺汇编[m].1980.1050-1054；章思规，精细有机化学品技术手册(上册)[m].第1版.北京科学出版社，1991.427～429)。另据文献报道还原反应用氯化亚锡加盐酸，收率为92％(河北化工.2000.第1期.32～34)。氯化亚锡加盐酸的氢化反应会产生大量的无机盐。
此外，现有工厂生产工艺大部分是以1,2,4-三甲氧基-5-硝基苯为原料，活性镍为加氢催化剂，在氢气氛围下还原制得2,4,5-三甲氧基苯胺。该反应中的催化剂活性镍在离开水的情况下会燃烧，用其进行氢化反应隐患非常大。并且这种催化剂失活回收利用较困难，反应过程中会产生无机盐，环境污染较大。
技术实现要素：
根据现有技术中存在的问题，本发明提供了一种合成2,4,5-三甲氧基苯胺的新工艺。本发明的新工艺，例如可以以钯碳作为加氢催化剂，相比于现有技术，本发明的新工艺不但大大提高了反应收率，更重要的是降低了反应过程的中安全隐患，能够规模化生产，安全性良好。并且本发明使用的钯碳催化剂能够被回收利用，同时避免了无机盐的产生，因此对环境友好。
具体来讲，本发明的合成2,4,5-三甲氧基苯胺的方法为，将反应混合物与氢气接触，以形成2,4,5-三甲氧基苯胺；其中，所述反应混合物包括溶剂、1,2,4-三甲氧基-5-硝基苯和催化剂，或者在形成2,4,5-三甲氧基苯胺后，所述反应混合物还包括2,4,5-三甲氧基苯胺。本发明对各个物料的加料顺序没有特别的要求，只要将反应混合物中的各物料在反应釜中混合即可。
由于以钯碳作为加氢催化剂可以大大提高收率，能够降低反应过程的中安全隐患，并且使用的钯碳催化剂能够回收利用，避免了无机盐的产生，因此对环境友好，所以，本发明的所述催化剂为钯碳。优选所述钯碳中的干基钯的含量为5％至10％。
其中本发明中使用的钯碳可以通过现有技术中的任何方法制备得到，并且一般来讲，所述钯碳可以市售获得。
在研究过程中，发明人发现溶剂对整个反应体系有影响，使用不同的溶剂获得的2,4,5-三甲氧基苯胺的收率明显不同。考虑到其对反应的影响较大，因此，在本发明中的溶剂优选自苯、甲苯和1,4-二氧六环中的至少一种，特别优选1,4-二氧六环。
另外，发明人还意外的发现，在反应过程中，搅拌反应混合物的速率是影响2,4,5-三甲氧基苯胺的收率的一个因素。具体来讲，搅拌所述反应混合物的速率一般可以为1200r/min至2800r/min，优选所述速率为1400r/min至2000r/min，或者优选所述速率为2200r/min至2800r/min。另外，所述速率可以为1600r/min至1900r/min，也可以为2000r/min至2500r/min，还可以为2400r/min至2800r/min。
在反应过程中，反应温度也是一个因素。根据发明人的研究结果，反应温度为60℃至101℃(例如60℃至100℃)时，可以获得理想的效果，优选所述反应温度为75℃至95℃。
在本发明的一个实施方式中，反应时间为0.5h至2.5h，优选所述反应时间为0.5h至1h。
在本发明的另一个实施方式中，其中的加氢压力为1.0mpa至4.0mpa，优选所述加氢压力为2.0mpa至3.0mpa。
在本发明的一个优选的实施方式中，2,4-三甲氧基-5-硝基苯与所述催化剂的摩尔比为1:0.001至1:0.01，优选2,4-三甲氧基-5-硝基苯与所述催化剂的摩尔比为1:0.002至1:0.004，或者优选2,4-三甲氧基-5-硝基苯与所述催化剂的摩尔比为1:0.005至1:0.01。
在本发明的一个优选的实施方式中，1,2,4-三甲氧基-5-硝基苯与所述溶剂的摩尔比为1:15至1:22，优选1,2,4-三甲氧基-5-硝基苯与所述溶剂的摩尔比为1:18至1:20。
因为产物2,4,5-三甲氧基苯胺在碱性环境中更加稳定，这就需要为其提供一个合适的碱性环境。因此，在本发明的一个实施方式中，所述反应混合物的ph为7.5至14，优选7.5至9.5；优选通过向所述反应混合物中加入弱碱性物质调节所述ph，更有选所述弱碱性物质选自碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠和碳酸氢钠中的至少一种。在向所述反应混合物中加入弱碱性物质后，所述弱碱性物质也成为了上述反应混合物的一部分。1,2,4-三甲氧基-5-硝基苯与弱碱性物质(例如碳酸钾)的摩尔比为1:0.01至1:0.02。
具体实施方式
下面结合实施例详述本申请，但本发明并不局限于这些实施例。
如无特别说明，本发明的实施例中的原料和催化剂均通过商业途径购买。其中1,2,4-三甲氧基-5-硝基苯通过常规技术自制；钯碳购自西安凯立新材料股份有限公司，钯碳中的干基钯含量为5％至10％；溶剂1,4-二氧六环、甲苯、苯购自国药集团化学试剂有限公司；碳酸钾等弱碱性物质购自国药集团化学试剂有限公司。
本发明合成2,4,5-三甲氧基苯胺的方法，是将1,2,4-三甲氧基-5-硝基苯以钯碳为催化剂，用催化加氢方法得到2,4,5-三甲氧基苯胺。其合成路线如下：
在实施例中，产物2,4,5-三甲氧基苯胺的分析方法如下：利用戴安公司的ultimate3000高效液相色谱仪，采用面积归一法，进行产物成分分析。利用天大天发科技有限公司的ytr-3药物熔点仪，测定产物熔点。
本发明的实施例中催化剂加氢收率基于产物和原料各自的摩尔数计算如下：
2,4,5-三甲氧基苯胺的合成方法至少包括以下步骤：
(1)将1,2,4-三甲氧基-5-硝基苯与溶剂按摩尔比为1:15至1:20混匀，按1,2,4-三甲氧基-5-硝基苯与弱碱性物质(例如碳酸钾)的摩尔比1:0.001至1:0.02加入弱碱性物质。所得混合物投入氢化釜内。
(2)使用干基钯含量为5％至10％的钯碳作为催化剂，温度控制在60至101℃，加氢压力为1.0至4.0mpa，反应时间为0.5至2.5h。得到产物为2,4,5-三甲氧基苯胺。
实施例1
将33.0g(0.1548mol)1,2,4-三甲氧基-5-硝基苯，4.0g(0.0015mol)钯碳(干基钯含量为10.0％)，0.32g(0.0023mol)碳酸钾投入氢化釜，加入232g(2.6331mol)1，4-二氧六环。反应温度控制在75℃-85℃，氢化釜搅拌速度在1400r/min-1500r/min。氢气压力保持在2.0mpa-2.2mpa反应1h后，结束反应。过滤反应液，钯碳回收，滤液浓缩至有固体析出，加入50ml甲苯，搅拌降温至5℃，抽滤，得到紫色固体，25℃-30℃真空干燥，得到26.9g紫色固体。催化加氢收率(在本发明中简称收率)为94.9％，紫色固体送hplc，图谱显示液相纯度达98.0％，测熔点为93.7℃-94.3℃。产物即为高纯度的2,4,5-三甲氧基苯胺。
参照实施例1的配比，仅改变搅拌速度，其他条件不变，以确定搅拌速度对产物收率的影响，见表一。
表一：搅拌速度对收率的影响
对比例1
将33.0g(0.1548mol)1,2,4-三甲氧基-5-硝基苯，4.0g(0.0015mol)钯碳(干基钯含量为10.0％)，0.32g(0.0023mol)碳酸钾投入氢化釜，加入232g(2.6331mol)1，4-二氧六环。反应温度控制在75℃-85℃，氢化釜搅拌速度在800r/min-900r/min。氢气压力保持在2.0mpa-2.2mpa反应1h后，结束反应。过滤反应液，钯碳回收，滤液浓缩至有固体析出，加入50ml甲苯，搅拌降温至5℃，抽滤，得到紫色固体，25℃-30℃真空干燥，得到12.8g紫色固体。催化加氢收率(在本发明中简称收率)为20.1％，紫色固体送hplc，图谱显示液相纯度达98.0％，测熔点为93.7℃-94.3℃。产物即为高纯度的2,4,5-三甲氧基苯胺。
参照对比例1的配比，仅改变搅拌速度，其他条件不变，以确定搅拌速度对产物收率的影响，见表二。
表二：搅拌速度对收率的影响
接下来，参照实施例1的配比，改变反应温度和/或加氢压力，其他条件不变，以确定反应温度和加氢压力分别对反应时间和产物收率的影响，见表三。
表三：反应温度和/或加氢压力分别对收率的影响
实施例2
将103.0g(0.4831mol)1,2,4-三甲氧基-5-硝基苯，7.5g(0.0014mol)钯碳(干基钯含量为5.0％)，0.82g(0.0059mol)碳酸钾投入氢化釜，加入723.6g(8.2125mol)1,4-二氧六环。反应温度控制在75-85℃，氢化釜搅拌速度在1400r/min-1500r/min，氢气压力保持在2.0mpa-2.2mpa，反应1h后，结束反应。过滤反应液，钯碳回收，滤液浓缩至有固体析出，加入154.5ml甲苯，搅拌降温至5℃，抽滤，得到紫色固体，25℃-30℃真空干燥，得到84.3g紫色固体。催化加氢收率为95.2％，紫色固体送hplc，图谱显示液相纯度达98.0％，测熔点为94.2℃-95.0℃。产物即为高纯度的2,4,5-三甲氧基苯胺。
参照实施例2的反应条件，只改变1,2,4-三甲氧基-5-硝基苯(在表四中简称硝基苯)与钯碳的配比，其他条件不变，以确定它们之间的比例关系对产物收率的影响，见表四。
表四：硝基苯与钯碳的配比对收率的影响
接下来，参照实施例2的反应条件，只改变1,2,4-三甲氧基-5-硝基苯(在表四中简称硝基苯)与溶剂的配比，其他条件不变，以确定它们之间的比例关系对产物收率的影响，见表五。
表五：硝基苯与溶剂的配比对收率的影响
接下来，参照实施例2的反应条件，只改变溶剂的种类，其他条件不变，以确定溶剂对产物收率的影响，见表六。
表六：溶剂的种类对收率的影响
接下来，参照实施例2的反应条件，只改变反应混合物的ph值，其他条件不变，以确定反应混合物的ph值对产物收率的影响，见表七。
表七：反应混合物的ph值对收率的影响
以上所述，仅是本申请的几个实施例，并非对本申请做任何形式的限制，虽然本申请以较佳实施例揭示如上，然而并非用以限制本申请，任何熟悉本专业的技术人员，在不脱离本申请技术方案的范围内，利用上述揭示的技术内容做出些许的变动或修饰均等同于等效实施案例，均属于技术方案范围内。