本发明属于药物化学领域，具体涉及一种[2-[(5-氯-苯并恶唑-2-基)(3-氧代丁基)氨基]乙基]氨基甲酸叔丁酯的制备方法。
背景技术：
suvorexant用于治疗入睡及睡眠困难(失眠症)患者。suvorexant是一种食欲素受体拮抗剂，是该类药物中首款获得批准的药物。
[2-[(5-氯-苯并恶唑-2-基)(3-氧代丁基)氨基]乙基]氨基甲酸叔丁酯，分子式为C18H24ClN3O4，分子量为381.85386,英文名称为tert-butyl2-((5-chlorobenzo[d]oxazol-2-yl)(3-oxobutyl)aMino)ethylcarbaMate，它是suvorexant的一个重要中间体。
如后续对比实施例1所述，现有的合成工艺，四步反应的总收率仅有35.6％，操作复杂，收率低经济效益和环境影响都不佳。
技术实现要素：
针对现有技术的上述不足，根据本发明的实施例，希望提供一种操作简便、收率高、环境友好、生产成本低，适合工业化规模生产的[2-[(5-氯-苯并恶唑-2-基)(3-氧代丁基)氨基]乙基]氨基甲酸叔丁酯的制备方法。
根据实施例，如以下合成路线所示，本发明提供的一种[2-[(5-氯-苯并恶唑-2-基)(3-氧代丁基)氨基]乙基]氨基甲酸叔丁酯的制备方法，包括如下步骤：
1)将二碳酸二叔丁酯的氯仿、二氧六环或四氢呋喃溶液在室温下滴入乙二胺的相应溶剂的溶液中，搅拌至反应结束，旋干溶剂后加入水，用二氯甲烷萃取，有机层合并用食盐水洗，干燥，旋干得N-叔丁氧羰基-1,2-乙二胺；
2)将乙基黄原酸钾加入到2-氨基-4-氯苯酚的乙醇溶液中，并在室温下搅拌，然后缓慢升温直到反应完成，反应混合液倒入冰水中用酸中和至中性；过滤，滤渣依次用冰水、正己烷洗涤，减压干燥得5-氯-2-巯基苯并恶唑；
3)氯化亚砜和N,N-二甲基甲酰胺在5-10℃下加入到5-氯-2-巯基苯并恶唑的二氯甲烷溶液中；反应溶液在室温下搅拌直至反应结束后，反应液倒入冰水中，用碳酸氢钠中和至中性，用二氯甲烷萃取；有机层合并后用食盐水洗涤，硫酸钠干燥，旋干得粗品，该粗品用正己烷洗涤，过滤，旋干得2,5-二氯苯并恶唑；
4)丁烯酮滴加到N-叔丁氧羰基-1,2-乙二胺的乙醚溶液中，搅拌；反应液冷却到0℃后，依次加入三乙胺和2,5-二氯苯并恶唑，搅拌直到反应完成，反应产物用乙酸乙酯稀释后，依次用10％柠檬酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤；有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得[2-[(5-氯-苯并恶唑-2-基)(3-氧代丁基)氨基]乙基]氨基甲酸叔丁酯；
步骤1)中，将二碳酸二叔丁酯的氯仿、二氧六环或四氢呋喃溶液在室温下滴入乙二胺的相应溶剂的溶液中，是指将二碳酸二叔丁酯的氯仿溶液在室温下滴入乙二胺的氯仿溶液中，或是将二碳酸二叔丁酯的二氧六环溶液在室温下滴入乙二胺的二氧六环溶液中，或是将二碳酸二叔丁酯的四氢呋喃溶液在室温下滴入乙二胺的四氢呋喃溶液中。
步骤2)中，2-氨基-4-氯苯酚3-(4-溴苯胺)与乙基黄原酸钾的摩尔比为1∶1～1.6；
步骤3)中，5-氯-2-巯基苯并恶唑与氯化亚砜的摩尔比为1∶2～4；
步骤4)中，N-叔丁氧羰基-1,2-乙二胺与丁烯酮的摩尔比为1∶0.9～1.1。
根据实施例，步骤2)中，用于中和反应混合液的酸可以是盐酸、冰醋酸、硫酸、甲酸、三氟乙酸或草酸。
经检测，核磁谱图如下，可以确定最终产物为[2-[(5-氯-苯并恶唑-2-基)(3-氧代丁基)氨基]乙基]氨基甲酸叔丁酯。NMR(400MHz,CDCl3):δ7.25(d,1H,J＝2.2Hz),7.10(d,1H,J-8.4Hz),6.92(dd,1H,J＝8.5,2.2Hz),5.07(s,1H,br),3.74(t,2H,J＝6.6Hz),3.64(t,2H,J＝6.2Hz),3.38(d,2H,br),2.90(t,2H,J＝6.8Hz),2.15(s,3H),1.34(s,9H).
随后的实施例和对比实施例可以证明，本发明具有如下有益效果：
1)本发明的综合收率为57％以上，较现有35.6％的收率，具有显著的提升，大幅降低了现有药物生产成本。
2)本发明优化了制备工艺，极大地简化了反应过程和后处理过程，操作简单，大大降低了生产成本。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。这些实施例应理解为仅用于说明本发明而不用于限制本发明的保护范围。在阅读了本发明记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等效变化和修改同样落入本发明权利要求所限定的范围。
实施例1
第一步：N-叔丁氧羰基-1,2-乙二胺的合成。
二碳酸二叔丁酯(545g，2.5mol)的四氢呋喃(5L)溶液在室温下在2.5小时内慢慢滴入乙二胺(1200g,20mol)的四氢呋喃(7L)溶液中。室温搅拌22小时，旋干溶剂后加入5L水，用二氯甲烷1.5L萃取三次，有机层合并用盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，旋干得368g油状物N-叔丁氧羰基-1,2-乙二胺(收率(基于二碳酸二叔丁酯)：92％)。
第二步：5-氯-2-巯基苯并恶唑的合成。
将乙基黄原酸钾(535.8g,3.343mol)慢慢加入到2-氨基-4-氯苯酚(400g，2.786mol)的乙醇(3L)溶液中，并在室温下搅拌10分钟，然后缓慢升温至80℃直到反应完成。点板发现原料点消失后，反应混合液倒入冰水(7L)中用冰醋酸中和至中性。过滤，滤渣依次用5L冰水，2L正己烷洗涤，减压干燥得白色固体(512.5g，99.1％)5-氯-2-巯基苯并恶唑。
第三步：2,5-二氯苯并恶唑的合成。
氯化亚砜(885g,7.5mol)和N,N-二甲基甲酰胺(270ml)在5-10℃下加入到5-氯-2-巯基苯并恶唑(540g，2.903mol)的二氯甲烷(5L)溶液中。搅拌直到形成一个澄清的溶液，反应溶液在室温下搅拌4小时。反应结束后，反应液倒入4L冰水中，1小时内用碳酸氢钠慢慢中和至中性，用二氯甲烷(2.5L*2)萃取。有机层合并后用盐水洗涤，硫酸钠干燥，旋干得粗品，该粗品用正己烷(2L*2)在-20℃下洗涤，过滤，旋干得黄色液体2,5-二氯苯并恶唑(496.8g，91.0％)。
第四步：[2-[(5-氯-苯并恶唑-2-基)(3-氧代丁基)氨基]乙基]氨基甲酸叔丁酯的合成。
(2.5g，35.7mmol)丁烯酮慢慢滴加到N-叔丁氧羰基-1,2-乙二胺(5.7g，35.7mmol)的乙醚(100ml)溶液中，室温搅拌24小时。反应液冷却到0℃后依次加入(6.21ml，44.6mmol)三乙胺和(6.7g，35.7mmol)2,5-二氯苯并恶唑。反应搅拌过夜，反应用乙酸乙酯稀释后用依次用10％柠檬酸，饱和碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得白色固体(9.5g，收率70％)。
经检测，白色固体的核磁谱图如下，可以确定最终产物为[2-[(5-氯-苯并恶唑-2-基)(3-氧代丁基)氨基]乙基]氨基甲酸叔丁酯。
NMR(400MHz,CDCl3):δ7.25(d,1H,J＝2.2Hz),7.10(d,1H,J-8.4Hz),6.92(dd,1H,J＝8.5,2.2Hz),5.07(s,1H,br),3.74(t,2H,J＝6.6Hz),3.64(t,2H,J＝6.2Hz),3.38(d,2H,br),2.90(t,2H,J＝6.8Hz),2.15(s,3H),1.34(s,9H).
经测算，本实施例中，三步反应的总收率为55.5％。
实施例2
第一步：N-叔丁氧羰基-1,2-乙二胺的合成。
二碳酸二叔丁酯(545g，2.5mol)的氯仿(5L)溶液在室温下在2.5小时内慢慢滴入乙二胺(1200g,20mol)的氯仿(7L)溶液中。室温搅拌22小时，旋干溶剂后加入5L水，用二氯甲烷1.5L萃取三次，有机层合并用盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，旋干得376g油状物N-叔丁氧羰基-1,2-乙二胺(收率(基于二碳酸二叔丁酯)：94％)。
第二步：5-氯-2-巯基苯并恶唑的合成。
将乙基黄原酸钾(446.5g,2.786mol)慢慢加入到2-氨基-4-氯苯酚(400g，2.786mol)的乙醇(3L)溶液中，并在室温下搅拌10分钟，然后缓慢升温至80℃直到反应完成。点板发现原料点没有消失，反应混合液倒入冰水(7L)中用冰醋酸中和至中性。过滤，滤渣依次用5L冰水，2L正己烷洗涤，减压干燥得白色固体(491.1g，95％)5-氯-2-巯基苯并恶唑。
第三步：2,5-二氯苯并恶唑的合成。
氯化亚砜(684.4g,5.8mol)和N,N-二甲基甲酰胺(270ml)在5-10℃下加入到5-氯-2-巯基苯并恶唑(540g，2.903mol)的二氯甲烷(5L)溶液中。搅拌直到形成一个澄清的溶液，反应溶液在室温下搅拌4小时。反应结束后，反应液倒入4L冰水中，1小时内用碳酸氢钠慢慢中和至中性，用二氯甲烷(2.5L*2)萃取。有机层合并后用盐水洗涤，硫酸钠干燥，旋干得粗品，该粗品用正己烷(2L*2)在-20℃下洗涤，过滤，旋干得黄色液体2,5-二氯苯并恶唑(464g，85.0％)。
第四步：[2-[(5-氯-苯并恶唑-2-基)(3-氧代丁基)氨基]乙基]氨基甲酸叔丁酯的合成。
(2.25g，32.13mmol)丁烯酮慢慢滴加到N-叔丁氧羰基-1,2-乙二胺(5.7g，35.7mmol)的乙醚(100ml)溶液中，室温搅拌24小时。反应液冷却到0℃后依次加入(6.21ml，44.6mmol)三乙胺和(6.7g，35.7mmol)2,5-二氯苯并恶唑。反应搅拌过夜，反应用乙酸乙酯稀释后用依次用10％柠檬酸，饱和碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得白色固体(9.2g，收率68％)。
同实施例1，经核磁谱图检测，白色固体确定为[2-[(5-氯-苯并恶唑-2-基)(3-氧代丁基)氨基]乙基]氨基甲酸叔丁酯。
经测算，本实施例中，三步反应的总收率为51.6％。
实施例3
第一步：N-叔丁氧羰基-1,2-乙二胺的合成。
二碳酸二叔丁酯(545g，2.5mol)的二氧六环(5L)溶液在室温下在2.5小时内慢慢滴入乙二胺(1200g,20mol)的二氧六环(7L)溶液中。室温搅拌22小时，旋干溶剂后加入5L水，用二氯甲烷1.5L萃取三次，有机层合并用盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，旋干得390g油状物N-叔丁氧羰基-1,2-乙二胺(收率(基于二碳酸二叔丁酯)：97％)。
第二步：5-氯-2-巯基苯并恶唑的合成。
将乙基黄原酸钾(713.3g,4.45mol)慢慢加入到2-氨基-4-氯苯酚(400g，2.786mol)的乙醇(3L)溶液中，并在室温下搅拌10分钟，然后缓慢升温至80℃直到反应完成。点板发现原料点消失后，反应混合液倒入冰水(7L)中用冰醋酸中和至中性。过滤，滤渣依次用5L冰水，2L正己烷洗涤，减压干燥得白色固体(510g，98.4％)5-氯-2-巯基苯并恶唑。
第三步：2,5-二氯苯并恶唑的合成。
氯化亚砜(1.37kg,11.6mol)和N,N-二甲基甲酰胺(270ml)在5-10℃下加入到5-氯-2-巯基苯并恶唑(540g，2.903mol)的二氯甲烷(5L)溶液中。搅拌直到形成一个澄清的溶液，反应溶液在室温下搅拌4小时。反应结束后，反应液倒入4L冰水中，1小时内用碳酸氢钠慢慢中和至中性，用二氯甲烷(2.5L*2)萃取。有机层合并后用盐水洗涤，硫酸钠干燥，旋干得粗品，该粗品用正己烷(2L*2)在-20℃下洗涤，过滤，旋干得黄色液体2,5-二氯苯并恶唑(469g，86％)。
第四步：[2-[(5-氯-苯并恶唑-2-基)(3-氧代丁基)氨基]乙基]氨基甲酸叔丁酯的合成。
(2.75g，39.27mmol)丁烯酮慢慢滴加到N-叔丁氧羰基-1,2-乙二胺(5.7g，35.7mmol)的乙醚(100ml)溶液中，室温搅拌24小时。反应液冷却到0℃后依次加入(6.21ml，44.6mmol)三乙胺和(6.7g，35.7mmol)2,5-二氯苯并恶唑。反应搅拌过夜，反应用乙酸乙酯稀释后用依次用10％柠檬酸，饱和碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得白色固体(9.1g，收率67％)。
同实施例1，经核磁谱图检测，白色固体可确定为[2-[(5-氯-苯并恶唑-2-基)(3-氧代丁基)氨基]乙基]氨基甲酸叔丁酯。
经测算，本实施例中，三步反应的总收率为55％。
通过比较实施例1-3可以发现：
实施例1中，2-氨基-4-氯苯酚3-(4-溴苯胺)与乙基黄原酸钾的摩尔比为1∶1.2，相比实施例2第二步中摩尔比为1∶1的反应收率高，相比实施例3第二步中摩尔比为1∶1.6的反应收率没有明显差异，但是降低了乙基黄原酸钾的使用量，降低了成本，因此，2-氨基-4-氯苯酚3-(4-溴苯胺)与乙基黄原酸钾的摩尔比优选1∶1.2。
实施例1中，5-氯-2-巯基苯并恶唑与氯化亚砜的摩尔比为1∶2.6，相比实施例2第三步中摩尔比为1∶2的反应和实施例3第三步中摩尔比为1∶4的反应收率更高，因此，5-氯-2-巯基苯并恶唑与氯化亚砜的摩尔比优选1∶1.2。
实施例1中，N-叔丁氧羰基-1,2-乙二胺与丁烯酮的摩尔比为1∶1，相比实施例2第四步中摩尔比为1∶0.9的反应和相比实施例3第四步中摩尔比为1∶1.1的反应收率更高，因此，N-叔丁氧羰基-1,2-乙二胺与丁烯酮的摩尔比优选1∶1。
对比实施例
本对比实施例的合成路线如下：
第一步：5-氯-2-巯基苯并恶唑的合成。
将乙基黄原酸钾(893.2g,5.572mol)慢慢加入到2-氨基-4-氯苯酚(400g，2.786mol)的乙醇(3L)溶液中，并在室温下搅拌10分钟，然后缓慢升温至80℃直到反应完成。点板发现原料点消失后，反应混合液倒入冰水(7L)中用冰醋酸(752ml)中和至中性。过滤，滤渣依次用5L冰水，2L正己烷洗涤，减压干燥得白色固体(510g，98.4％)5-氯-2-巯基苯并恶唑。
第二步：2,5-二氯苯并恶唑的合成。
氯化亚砜(540ml)和N,N-二甲基甲酰胺(270ml)在5-10℃下加入到5-氯-2-巯基苯并恶唑(540g，2.903mol)的二氯甲烷(5L)溶液中。搅拌直到形成一个澄清的溶液，反应溶液在室温下搅拌4小时。反应结束后，反应液倒入4L冰水中，1小时内用碳酸氢钠(1440g)慢慢中和至中性，用二氯甲烷(2.5L*2)萃取。有机层合并后用盐水洗涤，硫酸钠(300g)干燥，旋干得粗品，该粗品用正己烷(2L*2)在-20℃下洗涤，过滤，旋干得黄色液体2,5-二氯苯并恶唑(475g，88.9％)。
第三步：N-[2-[(5-氯-2-苯并恶唑基)氨基]乙基]氨基甲酸叔丁酯的合成。
将三乙胺(536ml，3.852mol)和N-叔丁氧羰基-1,2-乙二胺(487ml，3.081mol)溶于500ml二氯甲烷中，该溶液在5-10℃下半小时内慢慢加到2,5-二氯苯并恶唑(470g，2.568mol)的二氯甲烷(400ml)溶液中。反应液在室温下搅拌16小时后加入10L水并用二氯甲烷(2*1.5L)萃取，合并有机层并用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤旋干得粗品。该粗品用1.5L正己烷和500ml甲基叔丁基醚打浆，过滤，旋干，干燥得一个白色固体N-[2-[(5-氯-2-苯并恶唑基)氨基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(666g，85.3％)。
第四步：[2-[(5-氯-苯并恶唑-2-基)(3-氧代丁基)氨基]乙基]氨基甲酸叔丁酯的合成。
丁烯酮(528ml，6.346mol)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(632ml，4.230mol)在0-5℃下加到N-[2-[(5-氯-2-苯并恶唑基)氨基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(660g，2.115mol)的N,N-二甲基甲酰胺(6L)溶液中，然后室温下搅拌16小时。反应液倒入10L冰水中并用乙酸乙酯(7L)萃取。有机层用水(2L)洗两次，干燥，旋干得粗品。粗品用正己烷(1.5L)和甲基叔丁基醚(500ml)打浆，过滤，减压干燥得一个白色固体(386g，47.7％)。
经核磁谱图检测，白色固体可确定为[2-[(5-氯-苯并恶唑-2-基)(3-氧代丁基)氨基]乙基]氨基甲酸叔丁酯。
经测算，本对比实施例中，四步反应的总收率为35.6％。