本发明涉及含双芳基脲结构的喹啉类化合物及其用途，具体涉及喹啉类化合物及其药学上可接受的盐以及含有所述化合物的药物组合物在制备用于治疗和/或预防由于FLT3激酶异常表达所引起疾病的药物中的应用。
背景技术：
：激酶靶点药物的研究已成为当今抗肿瘤药物研究开发的重要方向。目前发现的激酶靶点药物中蛋白激酶类是已知研究最多的一类。蛋白激酶由于突变或重排，可引起信号转导过程障碍或出现异常，导致细胞生长、分化、代谢和生物学行为异常，因而可诱发多种肿瘤。蛋白激酶(ProteinKinases,PKs)，是一种通过ATP的末端磷酸酯转移催化蛋白质的酪氨酸、丝氨酸和苏氨酸残基上的羟基磷酸化的酶，主要包括蛋白酪氨酸激酶(Proteintyrosinekinase,PTK)和丝氨酸-苏氨酸激酶(Serine-threoninekinase,STK)。通过信号转导途径，这些酶调节细胞生长、分化和增殖等。PTK通过和生长因子配体结合，使生长因子受体转变为活化形式，后者与细胞膜内表面的蛋白相互作用。这导致受体和其他蛋白的酪氨酸残基磷酸化并且导致与多种细胞质信号分子的复合物在细胞内形成，从而影响诸如细胞分裂(增殖)、细胞分化、细胞生长、代谢作用等多种细胞反应。具有PTK活性的生长因子受体称为受体酪氨酸激酶(Receptortyrosinekinase,RTK)，其包括一个大家族的具有多样性生物活性的跨膜受体。Fms样酪氨酸激酶(Fmsliketyosinekinase3,以下Flt-3)是属于血小板衍生生长因子受体(PDGFR)家族的受体型的蛋白酪氨酸激酶(PTK)。它由胞外N'端5个免疫球蛋白样结构域、1个跨膜结构域、胞内1个近膜结构域(juxtamembrane,JM)、2个被激酶插入结构域分开的激酶结构域和1个C'端结构域构成,其胞外结构域高度糖基化。FLT3基因位于染色体13q12,全长约100kb,有24个外显子,编码993个氨基酸。FLT3与其受体结合后发生受体二聚体化,激酶结构域中的酪氨酸残基自身磷酸化,进一步催化底物蛋白的磷酸化，许多重要的信号转导蛋白如信号传导子及转录激活子5(signaltransducerandactivatoroftranscription5,STAT5),磷酸肌醇3激酶(phosphoinositide3-kinase,PI3K),磷脂酶C-γ(phospholipaseCgamma,PLC-γ)，RAS,丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activatedproteinkinase,MAPK),细胞外信号调节激酶(extracellularly-responsivekinase,ERK),src同源及胶原因子(srchomologousandcollagengene,SHC)和Src家族酪氨酸激酶等被活化,从而介导一系列信号转导,导致细胞的增殖、分化。在恶性血液病中，表达高水平的FLT3，或者FLT3突变引起FLT3受体和下游分子通路不受控制的诱导。恶性血液病包括白血病、淋巴瘤(非-霍奇金淋巴瘤)、霍奇金病(也称为霍奇金淋巴瘤)和骨髓瘤-例如、急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓样白血病(AML)、急性早幼粒细胞白血病(APL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性髓性白血病(CML)、慢性嗜中性粒细胞白血病(CNL)、急性未分化细胞白血病(AUL)、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)、幼淋巴细胞白血病(PML)、幼年型粒-单核细胞型白血病(JMML)、成人T-细胞ALL、AML伴骨髓三系细胞异常增生(AML/TMDS)、混合谱系白血病(MLL)、骨髓增生异常综合征(MDSs)、骨髓增生障碍(MPD)、多发性骨髓瘤、(MM)和髓样肉瘤(Kottaridis,P.D.,R.E.Gale等(2003)。"Flt3mutationsandleukaemia."BrJHaematol122(4):523-38)。髓样肉瘤还与FLT3突变相关(Ansari-Lari,Ali等FLT3mutationsinmyeloidsarcoma.BritishJournalofHaematology.2004Sep.126(6):785-91)。在约30％急性髓性白血病患者和少量急性淋巴细胞白血病或骨髓增生异常综合征患者中已检测到FLT3突变。FLT3突变的患者往往预后差，且缓解时间缩短和无病生存率降低。有两种己知类型的FLT3的活化突变。一种是该受体近膜区(ITD突变)内的4-40个氨基酸重复(25-30％的患者)，另一种为激酶结构域的点突变(5-7％的患者)。这些突变大部分涉及受体近膜结构域氨基酸的短串联重复，导致酪氨酸激酶活性。鼠骨髓细胞中突变型FLT3受体的表达引起致命的骨髓增生异常综合征，初步研究(Blood.2002；100:1532-42)表明，突变型FLT3与其它白血病癌基因协作而带来侵袭性更强的表型。Foretinib(GSK1363089,XL880)属于喹啉类化合物，是一种口服的c-Met和VEGFR/KDR激酶抑制剂，其对c-Met激酶和VEGFR激酶的IC50值分别为0.4和0.8nM，目前已进入Ⅱ期临床研究阶段(WO2010036831A1)。本发明人在参考文献的基础上，设计并合成了一系列新的含有双芳基脲结构的喹啉类衍生物。经过体外活性筛选，表明该类化合物具有良好的c-Met激酶抑制作用，后期活性筛选数据表明，该类化合物对FLT3激酶具有很好的抑制活性。技术实现要素：本发明涉及通式Ⅰ所示的含双芳基脲结构的喹啉类化合物及它们药学上可接受的盐，其中，X为O、S、NH、NCH3；Y为任选1-2个以下取代基：卤素、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷基、氰基、硝基；Z为O、S；n为1-6之间的整数；R1和R2相同或不同，分别独立地选自氢、(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、(C2-C10)烯基或(C2-C10)炔基，它们可以任选被1-3个相同或不同的R3取代；或R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成5-10元杂环基或5-10元杂芳基，所述杂环基和杂芳基除了与R1和R2连接的氮原子外，含有1-4个选自N、O或S的杂原子，除了R1和R2所连接的氮原子外，所述杂环基可以任选包括1-2个碳碳双键或叁键，所述杂环基和杂芳基任选被1-3个相同或不同的R3取代；R3分别独立地选自H、(C6-C10)芳基、5-10元杂芳基、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基，所述杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且R3任选1-3个相同或不同的R4取代；Ar为(C6-C10)芳基、5-10元杂芳基，其中，所述杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且Ar任选1-3个相同或不同的R4取代；R4为H、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、任选被羟基、氨基或卤代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基、被1-2个(C1-C6)烷基取代的氨基、(C1-C6)烷基酰胺基、游离的、成盐的、酯化的和酰胺化的羧基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基酰基、氨基甲酰基、被1-2个(C1-C6)烷基取代的氨基甲酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基、烯丙基。本发明优选通式Ⅰ所示的含双芳基脲结构的喹啉类化合物及它们药学上可接受的盐，其中n为1-3之间的整数；R1和R2相同或不同，分别独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C3-C5)环烷基、(C2-C6)烯基和(C2-C6)炔基，它们可以任选被1-3个相同或不同的R3取代；或R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成5-10元杂环基，所述杂环基除了与R1和R2连接的氮原子外，任选含有1-4个选自N、O或S的杂原子，除了R1和R2所连接的氮原子外，所述杂环基任选包括1-2个碳碳双键或叁键，所述杂环基任选被1-3个相同或不同的R3取代。本发明优选通式Ⅰ所示的含双芳基脲结构的喹啉类化合物及它们药学上可接受的盐，其中X为O、S；Y为卤素、卤代C1-C4烷基；本发明优选通式Ⅰ所示的含双芳基脲结构的喹啉类化合物及它们药学上可接受的盐，其中X为O；n为2、3；R1和R2相同或不同，分别独立地选自氢、(C1-C4)烷基、(C3-C5)环烷基；或R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成5-6元杂环基，所述杂环基除了与R1和R2连接的氮原子外，任选含有1-2个选自N、O和S的杂原子，所述杂环基任选被1-3个相同或不同的R3取代；R3为H、(C1-C4)烷基。本发明更为优选通式Ⅰ所示的含双芳基脲结构的喹啉类化合物及它们药学上可接受的盐，其中Y为F；n为2、3；Ar为苯基，并且Ar任选1-3个相同或不同的R4取代；R4为H、卤素、羟基、硝基、氰基、卤代(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、烯丙基、二甲氨基、甲磺酰基。R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成二甲氨基、二乙氨基、1-哌啶基、4-吗啉基、4-甲基-1-哌嗪基、1-哌嗪基、4-甲基-1-哌啶基、1-吡咯烷基、4-硫代吗啉基。优选为1-哌啶基、4-吗啉基、4-甲基-1-哌嗪基、4-甲基-1-哌啶基、1-吡咯烷基。按照本发明所属领域的一些通常方法，本发明中通式Ⅰ的喹啉类衍生物可以与酸生成药学上可接受的盐。可药用加成盐包括无机酸和有机酸加成盐，与下列酸加成的盐是特别优选的：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、草酸、酒石酸、苯甲酸等。此外，本发明还包括本发明衍生物的前药。本发明衍生物的前药是通式Ⅰ的衍生物，它们自身可能具有较弱的活性甚至没有活性，但是在给药后，在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)被转化成相应的生物活性形式。本发明中“卤素”是指氟、氯、溴或碘代；“烷基”是指直链或支链的烷基；“亚烷基”是指直链或支链的亚烷基；“环烷基”是指取代或未取代的环烷基。按照本发明，特别优选的上式Ⅰ的含双芳基脲结构的喹啉类化合物包括：1-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲；1-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基-3-(2-(三氟甲基)苯基脲；1-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲；1-(3,4-二氟苯基)-3-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)脲；1-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基-3-(3-氟苯基)脲；1-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基-3-(4-甲氧基苯基)脲1-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基-3-(4-甲氧基苯基)脲；1-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基-3-(3-甲氧基苯基)脲；1-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基-3-(3-甲氧基苯基)脲；1-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基-3-(4-氟苯基)脲；1-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌啶)-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基-3-(4-氟苯基)脲；1-(3-溴苯基)-3-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)脲；1-(3-溴苯基)-3-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌啶)-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)脲；1-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基-3-(4-甲基苯基)脲；1-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基-3-(4-甲基苯基)脲；1-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基-3-(3-硝基苯基)脲；1-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基-3-(3-硝基苯基)脲；1-(4-氯苯基)-3-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)脲；1-(4-氯苯基)-3-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌啶)-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)脲1-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲；1-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基-3-(2-甲基苯基)脲；1-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基-3-(2-甲基苯基)脲；1-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(四氢吡咯-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基-3-(2-甲基苯基)脲；1-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基-3-(3-甲基苯基)脲；1-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基-3-(3-甲基苯基)脲；1-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(四氢吡咯-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基-3-(3-甲基苯基)脲；1-(4-乙基苯基)-3-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)脲；1-(4-乙基苯基)-3-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌啶)-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)脲；1-(4-乙基苯基)-3-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(四氢吡咯-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)脲；1-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基-3-(4-异丙基苯基)脲；1-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基-3-(4-异丙基苯基)脲；1-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(四氢吡咯-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基-3-(4-异丙基苯基)脲；1-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基-3-(4-三氟甲基苯基)脲；1-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(四氢吡咯-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲；1-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(四氢吡咯-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基-3-(4-甲基苯基)脲；1-(3,4-二甲基苯基)-3-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)脲；1-(3,4-二甲基苯基)-3-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌啶)-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)脲；1-(3,4-二甲基苯基)-3-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(四氢吡咯-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)脲；本发明的活性化合物或其可药用盐及其溶剂化物可作为唯一的抗肿瘤药物单独使用，或者可以与现已上市的抗肿瘤药物(如铂类药物顺铂、喜树碱类药物伊立替康、长春花碱类药物诺维本、脱氧胞苷类药物吉西他滨、足叶乙苷、紫杉醇等)联合使用。联合治疗通过将各个治疗组分同时、顺序或隔开给药来实现。下文中提供的实施例和制备例进一步阐明和举例说明本发明化合物及其制备方法。应当理解，下述实例和制备例的范围并不以任何方式限制本发明的范围。下面合成路线A描述了本发明的式Ⅰ化合物的制备，所有的原料都是通过路线A中描述的方法、通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备的或者可商购。本发明的全部最终化合物都是通过本路线中描述的方法或通过与其类似的方法制备的，这些方法是有机化学领域普通技术人员熟知的。这些合成路线中应用的全部可变因数如下文的定义或如权利要求中的定义。具体实施方式：联系如下实施例，将更好地理解本发明的化合物和它们的制备，这些实施例旨在阐述而不是限制本发明的范围。实施例11-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲步骤A：4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧基苯乙酮(A1)的制备将3-甲氧基-4-羟基苯乙酮(16.6g,0.1mol)溶于100mL丙酮中，加入无水碳酸钾(19.3g,0.14mol)，室温搅拌0.5h，0℃滴入1-溴-3-氯丙烷(21.9g,0.14mol)，滴加过程中控制温度低于25℃。滴毕，25℃搅拌反应约20h。反应完毕后，抽滤，将滤液缓慢倒入至200mL冰水中，搅拌15min后，抽滤，滤饼干燥得白色固体22.2g，收率91.3％。步骤B：2-硝基-4-(3-氯丙氧基)-5-甲氧基苯乙酮(A2)的制备将中间体A1(12.1g,0.05mol)溶于50mL二氯甲烷中，充分搅拌至完全溶解后，冷却至-20℃，缓慢滴入发烟硝酸(8.46mL,0.18mol)，控制反应液温度不超过-15℃。滴毕，-15℃继续反应8h。反应完毕后，将反应液缓慢倒入至100mL冰水混合物中，同时剧烈搅拌，收集二氯甲烷层，二氯甲烷层用水洗四次，饱和食盐水洗四次，收集有机层，无水硫酸钠干燥，蒸干得红色油状物，石油醚打浆，得到浅黄色固体12.4g，收率为86.7％。步骤C：1-{4-[(3-氯丙基)氧基]-5-甲氧基-2-硝基}苯基-3-二甲氨基-2-烯-1-丙酮(A3)的制备将中间体A2(14.35g,0.05mol)溶于100mL甲苯中，待完全溶解后，加入DMF-DMA(16.6mL,0.125mol)，升温至113℃回流反应10h。反应完毕后，充分冷却反应液，析出大量黄色固体，抽滤，得黄色粉末13.1g，收率为76.8％。步骤D：6-甲氧基-7-[(3-氯丙基)氧基]-4-羟基喹啉(A4)的制备将中间体A3(6.9g,0.02mol)加入到50mL冰乙酸中，室温搅拌溶解后，于40℃分批加入还原铁粉(14g,0.06mol)，于80℃反应2h。趁热抽滤，收集滤液，滤饼置于冰乙酸中80℃搅拌0.5h，趁热抽滤，合并滤液，冷却，析出大量灰黄色固体，抽滤，滤饼用大量水洗涤至pH接近中性，得黄色固体4.43g，收率为83.1％。步骤E：6-甲氧基-7-[(3-吗啉丙基)氧基]-4-羟基喹啉(A5-1)的制备将中间体A4(5.34g,0.02mol)和吗啉(0.08mol)加入至80mL乙腈中，升温至80℃回流反应约12h。反应完毕后，充分冷却反应液，析出固体，抽滤，滤液蒸干得黑色油状物，加入100mL乙酸乙酯，室温搅拌1.5h，抽滤，与滤饼合并，得粉末状固体6.02g，收率为95.2％。步骤F：4-氯-6-甲氧基-7-[(3-吗啉丙基)氧基]喹啉(A6-1)的制备将干燥后的中间体A5-1(0.05mol)加入50mL乙腈中，室温下充分搅拌5-10min得悬浮液后，一次性快速加入三氯氧磷(5V/m)，加毕，升温至80℃回流反应5h。反应完毕后，冷却反应液，蒸除大部分溶剂，得黑色油状液体，在剧烈搅拌下将黑色油状液体缓慢倒入200mL冰水混合物中，得澄清的淡棕色溶液，在控制温度不超过25℃的情况下，用氢氧化钾调pH至12，有大量固体析出，搅拌0.5h后抽滤，得到灰白色固体粉末14.3g，收率为85.4％。步骤G：4-(2-氟-4-硝基-1-苯氧基)-6-甲氧基-7-[(3-吗啉丙基)氧基]喹啉(A7-1)的制备将充分干燥过的中间体A6-1(0.02mol)和2-氟-4-硝基苯酚(0.03mol)加入至50mL干燥的氯苯中，升温至135℃反应约8h。反应完毕后，冷却反应液，析出大量黄色固体，抽滤，滤饼溶于适量二氯甲烷中，用饱和碳酸钠水溶液重复洗涤6-7次，有机层干燥，蒸干得黑色油状物，加入异丙醚打浆，析出大量黄色固体，搅拌1h后抽滤，干燥得黄色固体粉末8.23g，收率90.4％。步骤H:3-氟-4-{6-甲氧基-7-[(3-取代氨基丙基)氧基]喹啉-4-氧基}苯胺(A8-1)的制备将铁粉(0.06mol)和浓盐酸(0.002mol)加入到20mL90％乙醇中，回流搅拌30min，稍降低温度后分批加入中间体A7-1(0.01mol)，升温回流反应约1h。反应完全后，将反应液降温至50℃左右加入活性炭，加热回流30min，垫硅藻土趁热抽滤，浓缩滤液至三分之一体积，冷却至室温，搅拌下，用5％NaOH溶液调pH至12后，加入100mL水，有大量黄白色固体析出，搅拌1h后抽滤，得灰白色固体粉末3.6g，收率85.5％。步骤J:1-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲的制备将1mmol中间体A8-1溶于10mL二氯甲烷中，缓慢滴加3-三氟甲基苯基异氰酸酯1.2mmol，滴毕后的反应体系在室温下搅拌过夜。产生的固体抽滤，滤饼用二氯甲烷洗涤得到目标化合物0.51g，为淡黄色固体，收率83.1％。MS(ESI)m/z(％):615.3[M+H]+；HNMR(400MHz,DMSO)δ9.32(d,2H),8.48(d,1H),8.03(s,1H),7.77(dd,1H),7.62(d,1H),7.58–7.51(m,2H),7.46–7.37(m,2H),7.37–7.26(m,2H),6.46(s,1H),4.20(t,2H),3.96(s,3H),3.60(t,4H),3.35(s,3H),2.40(s,3H),2.08–1.92(m,2H).实施例2—实施例38的化合物制备方法同实施例1。实施例21-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基-3-(2-(三氟甲基)苯基脲MS(ESI)m/z(％):615.2[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.69(s,1H),8.32(d,2H),7.62(dd,9H),6.44(s,1H),4.20(t,2H),3.96(s,3H),3.60(t,4H),3.35(s,3H),2.40(s,3H),2.08–1.92(m,2H).实施例31-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲MS(ESI)m/z(％):615.2[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.63–8.51(m,1H),8.38–8.30(m,1H),8.19–8.10(m,1H),7.52–7.45(m,1H),7.48–7.40(m,1H),7.39–7.32(m,1H),7.34–7.28(m,1H),7.28–7.19(m,1H),6.95–6.81(m,1H)4.20(t,2H),3.96(s,3H),3.60(t,4H),3.35(s,3H),2.40(s,3H),2.08–1.92(m,2H).实施例41-(3,4-二氟苯基)-3-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)脲MS(ESI)m/z(％):583.3[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.22(s,1H),9.95(d,1H),7.51(ddd,5H),4.38(s,1H),4.17–3.94(m,3H),3.51(s,3H),3.13(s,1H),2.52(s,2H),2.40(s,1H).实施例51-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基-3-(3-氟苯基)脲MS(ESI)m/z(％):565.3[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.22(d,1H),8.47(s,1H),8.04–6.97(m,4H),6.63(d,1H),4.20(t,2H),3.96(s,3H),3.60(t,4H),3.35(s,3H),2.40(s,3H),2.08–1.92(m,2H).实施例61-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基-3-(4-甲氧基苯基)脲MS(ESI)m/z(％):577.3[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.32(d,2H),8.48(d,1H),8.03(s,1H),7.77(dd,1H),7.62(d,1H),7.58–7.51(m,2H),7.46–7.37(m,2H),7.37–7.26(m,2H),6.46(s,1H),δ4.14(t,1H),4.05–3.95(m,1H),3.88(s,1H),3.75–3.54(m,2H),2.80(q,1H),2.52–2.39(m,1H),2.39–2.29(m,1H),1.89(ddt,1H).实施例71-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基-3-(4-甲氧基苯基)脲MS(ESI)m/z(％):589.3[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.34(s,1H),8.91(s,1H),8.48(d,1H),7.77(dd,1H),7.55(s,1H),7.40(s,2H),7.38(dd,5H),7.39–7.34(m,2H),7.28–7.23(m,1H),7.31–7.20(m,1H),6.89(d,2H),6.45(d,J＝4.8Hz,1H),4.19(t,3H),3.96(s,3H),3.73(s,3H),2.94(d,2H),2.51(dd,2H),2.29–1.82(m,7H),2.06–1.94(m,4H),1.60(d,2H),1.45–1.28(m,2H),0.89(d,3H).实施例81-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基-3-(3-甲氧基苯基)脲MS(ESI)m/z(％):577.2[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.34(s,1H),8.91(s,1H),8.48(d,1H),7.77(dd,1H),7.55(s,1H),7.40(s,2H),7.38(dd,5H),7.39–7.34(m,2H),7.28–7.23(m,1H),7.31–7.20(m,1H),6.89(d,2H),6.45(d,1H),δ4.14(t,1H),4.05–3.95(m,1H),3.88(s,1H),3.75–3.54(m,2H),2.80(q,1H),2.52–2.39(m,1H),2.39–2.29(m,1H),1.89(ddt,1H).实施例91-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基-3-(3-甲氧基苯基)脲MS(ESI)m/z(％):589.3[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.60(s,1H),9.27(s,1H),8.51(d,1H),7.77(d,1H),7.58(s,1H),7.47(s,1H),7.40(t,1H),7.26(d,1H),7.18(dd,2H),6.96(d,1H),6.57(d,1H),6.51(d,1H),4.27(s,2H),3.98(s,3H),3.74(s,3H),3.53(d,2H),3.23(s,2H),2.94(d,2H),2.30(s,2H),1.81(d,2H),1.62(s,1H),1.53–1.34(m,2H),0.94(d,3H).实施例101-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基-3-(4-氟苯基)脲MS(ESI)m/z(％):565.2[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.19(d,1H),9.01–8.91(m,1H),8.51–8.43(m,1H),7.74(dd,1H),7.61–7.20(m,7H),7.14(dd,2H),6.46(d,1H),4.29–4.17(m,2H),3.96(d,3H),3.61(d,4H),2.66(s,2H),2.32(s,2H),1.99(d,2H).实施例111-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌啶)-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基-3-(4-氟苯基)脲MS(ESI)m/z(％):577.3[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.57(s,1H),9.29(s,1H),8.53(d,1H),7.77(dd,1H),7.59(s,1H),7.48(t,3H),7.40(t,1H),7.27(d,1H),7.14(t,2H),6.53(d,1H),4.28(t,2H),3.98(s,3H),3.53(d,2H),3.23(s,2H),3.01–2.88(m,2H),2.35–2.24(m,2H),1.81(d,2H),1.63(s,1H),1.44(dd,2H),0.94(d,3H).实施例121-(3-溴苯基)-3-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)脲MS(ESI)m/z(％):625.1[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.13(d,2H),8.50(s,1H),7.88(s,1H),7.77(d,1H),7.56(s,1H),7.48–7.13(m,5H),6.47(s,1H),4.34–4.13(m,2H),3.98(s,3H),3.62(s,3H),2.55(s,2H),2.42(s,4H),2.02(s,2H).实施例131-(3-溴苯基)-3-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌啶)-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)脲MS(ESI)m/z(％):637.2[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.25(s,1H),9.14(s,1H),9.05(s,1H),8.48(d,1H),7.85(d,2H),7.75(d,1H),7.54(s,1H),7.40(d,2H),7.17(t,3H),6.45(d,1H),4.20(s,2H),3.96(s,3H),2.54(s,2H),2.49–2.44(m,2H),2.01(d,2H),1.63(s,2H),1.39(s,1H),1.18(t,2H),0.90(d,3H).实施例141-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基-3-(4-甲基苯基)脲MS(ESI)m/z(％):561.2[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.03(s,1H),8.73(s,1H),8.47(d,1H),7.75(dd,1H),7.53(s,1H),7.37(dd,4H),7.25(dd,1H),7.11(d,2H),6.44(d,1H),4.20(t,2H),3.95(s,3H),3.60(s,4H),2.37(d,4H),2.25(s,3H),2.04–1.95(m,2H),1.23(s,1H).实施例151-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基-3-(4-甲基苯基)脲MS(ESI)m/z(％):573.2[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.63(s,1H),9.45(s,1H),9.04(s,1H),8.49(d,1H),7.76(dd,1H),7.57(s,1H),7.45(s,1H),7.37(dd,3H),7.27–7.22(m,1H),7.10(d,2H),6.48(d,1H),4.27(t,2H),3.97(s,3H),3.58–3.46(m,2H),3.23(d,2H),2.94(dt,2H),2.28(d,2H),2.25(s,3H),1.81(dd,2H),1.51–1.35(m,2H),0.94(d,3H).实施例161-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基-3-(3-硝基苯基)脲MS(ESI)m/z(％):592.2[M+H]+；1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.76(s,1H),8.55(d,1H),8.34(s,1H),8.28(t,1H),8.10(dt,1H),7.74(dt,1H),7.48(t,1H),7.33(dt,2H),7.20(s,1H),7.07(s,1H),6.91–6.86(m,2H),4.12(t,2H),3.98(s,3H),3.67(t,4H),2.65–2.60(m,4H),2.40(t,2H),1.91(ddd,2H).实施例171-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基-3-(3-硝基苯基)脲MS(ESI)m/z(％):604.3[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.42(s,1H),9.28(s,1H),8.57(d,1H),8.48(d,1H),7.86(dd,1H),7.81–7.72(m,1H),7.59(t,1H),7.54(s,1H),7.47–7.37(m,1H),7.32(d,1H),6.45(d,1H),4.19(t,1H),3.96(s,1H),2.86(s,1H),2.04–1.90(m,1H),1.58(d,1H),1.32(s,1H),1.14(dd,1H),0.89(d,1H),0.89(d,1H).实施例181-(4-氯苯基)-3-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)脲MS(ESI)m/z(％):581.2[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.03(d,2H),8.48(s,1H),7.75(d,1H),7.61–7.22(m,9H),6.45(s,1H),4.21(s,2H),3.96(s,3H),3.60(s,4H),2.40(s,4H),1.99(s,2H),1.77(s,1H).实施例191-(4-氯苯基)-3-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌啶)-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)脲MS(ESI)m/z(％):593.2[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.20(s,1H),9.07(s,1H),8.47(d,1H),7.75(dd,1H),7.58–7.48(m,3H),7.44–7.31(m,4H),7.27(d,1H),6.44(d,1H),4.19(t,2H),3.95(s,3H),2.90(s,2H),2.00(s,4H),1.60(s,2H),1.36(s,1H),1.18(s,2H),0.90(d,3H).实施例201-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲MS(ESI)m/z(％):627.3[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.57(s,2H),8.49(d,1H),8.02(s,1H),7.77(d,1H),7.62(d,1H),7.58–7.49(m,2H),7.46–7.37(m,2H),7.31(dd,2H),6.47(d,1H),4.25(s,2H),3.97(s,3H),2.20(s,2H),1.75(s,2H),1.56(s,1H),1.36(s,2H),0.93(d,3H).实施例211-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基-3-(2-甲基苯基)脲)MS(ESI)m/z(％):561.3[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.40(s,1H),8.48(d,1H),8.07(s,1H),7.87–7.71(m,3H),7.54(s,1H),7.46–7.32(m,2H),7.24(d,1H),7.15–7.10(m,1H),6.96(dt,2H),6.45(d,1H),4.21(t,2H),3.96(s,3H),3.60(s,4H),3.32(s,3H),2.26(s,6H),1.99(s,2H).实施例221-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基-3-(2-甲基苯基)脲MS(ESI)m/z(％):573.3[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.89(s,1H),9.63(s,1H),8.64–8.28(m,2H),7.79(s,2H),7.65–6.86(m,8H),6.49(s,1H),4.28(s,2H),3.97(s,2H),3.52(s,2H),3.27(d,5H),2.93(s,2H),2.28(s,4H),1.80(s,2H),1.52(d,3H),0.93(s,3H).实施例231-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(四氢吡咯-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基-3-(2-甲基苯基)脲MS(ESI)m/z(％):547.3[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO)δ10.15(s,1H),9.35(s,1H),8.97(s,1H),8.51(d,1H),7.77(dd,1H),7.58(s,1H),7.46(s,1H),7.39(t,1H),7.30(s,1H),7.26(d,2H),7.17(t,1H),6.81(d,1H),6.50(d,1H),4.28(t,3H),3.97(s,4H),3.74(s,2H),3.55(d,3H),3.12(s,2H),2.29(s,6H),1.76(s,1H).实施例241-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基-3-(3-甲基苯基)脲MS(ESI)m/z(％):561.3[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO)δ10.15(s,1H),9.35(s,1H),8.97(s,1H),8.51(d,1H),7.77(dd,1H),7.58(s,1H),7.46(s,1H),7.39(t,1H),7.30(s,1H),7.26(d,2H),7.17(t,1H),6.81(d,1H),6.50(d,1H),4.28(t,3H),3.97(s,4H),3.74(s,2H),3.55(d,3H),3.12(s,2H),2.29(s,6H),1.76(s,1H).实施例251-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基-3-(3-甲基苯基)脲MS(ESI)m/z(％):573.3[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.61(d,1H),9.11(s,1H),8.51(s,1H),7.78(s,1H),7.51(d,1H),7.28(s,1H),6.82(s,1H),6.49(s,1H),4.28(s,1H),3.98(s,1H),3.55(s,1H),2.95(s,1H),2.30(s,1H),1.80(s,1H),1.52(d,1H),0.94(s,1H).实施例261-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(四氢吡咯-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基-3-(3-甲基苯基)脲MS(ESI)m/z(％):545.3[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.36(s,1H),8.97(s,1H),8.49(d,1H),7.76(dd,1H),7.57(s,1H),7.45(s,1H),7.38(t,1H),7.26(dd,3H),7.16(dd,1H),6.81(d,1H),6.47(d,1H),4.28(t,2H),3.96(d,3H),3.60(t,2H),3.07(s,2H),2.51(s,14H),2.35–2.16(m,5H),1.96(d,4H),1.83–1.70(m,1H).实施例271-(4-乙基苯基)-3-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)脲MS(ESI)m/z(％):575.3[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.00(s,1H),8.70(s,1H),8.47(d,1H),7.75(dd,1H),7.54(s,1H),7.44–7.31(m,4H),7.25(dd,1H),7.14(d,2H),6.44(d,1H),4.21(t,2H),3.96(s,3H),3.60(s,4H),2.55(dd,5H),2.40(s,4H),1.99(s,2H),1.17(t,3H).实施例281-(4-乙基苯基)-3-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌啶)-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)脲MS(ESI)m/z(％):587.3[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.25(s,1H),8.89(s,1H),8.49(d,1H),7.75(d,1H),7.57(s,1H),7.45(s,1H),7.37(d,3H),7.25(d,1H),7.13(d,2H),6.48(d,1H),4.27(t,2H),3.97(s,3H),3.54(d,2H),3.25(s,2H),2.95(d,2H),2.27(s,2H),1.82(d,2H),1.62(s,1H),1.38(d,2H),1.16(t,3H),0.94(d,3H).实施例291-(4-乙基苯基)-3-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(四氢吡咯-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)脲MS(ESI)m/z(％):558.3[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.42(s,1H),9.03(s,1H),8.48(d,1H),7.76(dd,1H),7.56(s,1H),7.43(s,1H),7.37(dd,3H),7.24(dd,1H),7.13(d,2H),6.46(d,1H),4.26(t,2H),3.97(s,3H),3.32(s,4H),2.55(d,2H),2.27–2.14(m,2H),1.93(s,4H),1.16(t,4H).实施例301-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基-3-(4-异丙基苯基)脲MS(ESI)m/z(％):589.3[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.48(d,1H),7.54(s,1H),7.44(s,1H),7.07(t,1H),6.56(dd,1H),6.47(dd,1H),6.43(d,1H),4.26(t,2H),3.96(s,4H),3.33(s,4H),2.28(s,2H).实施例311-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基-3-(4-异丙基苯基)脲MS(ESI)m/z(％):601.3[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.75(s,1H),8.47(d,1H),7.54(s,1H),7.43(s,1H),7.07(t,1H),6.55(d,1H),6.44(dd,2H),5.51(s,2H),4.25(s,2H),3.92(s,4H),3.51(d,2H),3.22(s,3H),2.93(d,2H),2.28(s,2H),1.99(s,1H),1.79(d,3H),1.62(s,1H),1.43(d,2H),1.17(d,1H),0.93(d,4H).实施例321-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(四氢吡咯-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基-3-(4-异丙基苯基)脲MS(ESI)m/z(％):573.3[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.59(d,1H),7.61(s,1H),7.53(s,1H),7.09(s,1H),6.59(d,1H),6.56(d,1H),6.49(dd,1H),4.30(t,2H),3.99(s,3H),3.60(d,2H),3.08–2.96(m,2H),2.31–2.24(m,2H),2.03(s,2H),1.89(d,2H).实施例331-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基-3-(4-三氟甲基苯基)脲MS(ESI)m/z(％):627.3[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.49(d,1H),9.30(s,1H),8.49(d,1H),7.76(d,1H),7.67(d,2H),7.57(s,1H),7.48–7.37(m,1H),7.29(d,1H),6.48(d,1H),4.32–4.21(m,1H),3.97(s,2H),3.54(d,1H),3.24(s,1H),2.95(s,1H),2.27(s,1H),1.82(d,1H),1.63(s,1H),1.44–1.33(m,1H),0.94(d,1H).实施例341-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(四氢吡咯-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲MS(ESI)m/z(％):599.3[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.81(s,1H),9.48(d,2H),8.49(d,1H),7.78(d,1H),7.67(d,4H),7.57(s,1H),7.45(s,1H),7.40(d,1H),7.29(dd,1H),6.48(d,1H),4.27(t,2H),3.97(s,4H),3.63(s,2H),3.06(s,2H),2.24(dt,3H),1.97(d,5H).实施例351-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(四氢吡咯-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基-3-(4-甲基苯基)脲MS(ESI)m/z(％):545.3[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.05(s,1H),8.72(s,1H),8.47(d,1H),7.75(dd,1H),7.54(s,1H),7.40(s,1H),7.34(d,3H),7.24(d,1H),7.10(d,3H),6.45(d,1H),4.22(t,2H),3.96(s,3H),2.66(s,5H),2.24(d,4H),2.04(s,2H),1.76(s,4H).实施例361-(3,4-二甲基苯基)-3-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)脲MS(ESI)m/z(％):575.3[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.18(s,1H),8.76(s,1H),8.48(d,1H),7.76(dd,1H),7.55(s,1H),7.43(s,1H),7.37(t,1H),7.23(d,2H),7.19(dd,1H),7.04(d,1H),6.46(d,1H),4.25(s,3H),3.96(s,4H),3.66(s,3H),3.32(s,7H),2.17(dd,8H).实施例371-(3,4-二甲基苯基)-3-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌啶)-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)脲MS(ESI)m/z(％):587.3[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.27(s,1H),8.82(s,1H),8.50(d,1H),7.76(d,1H),7.57(s,1H),7.45(s,1H),7.41–7.32(m,1H),7.24(s,2H),7.19(d,1H),7.04(d,1H),6.46(d,1H),4.27(s,2H),3.97(s,3H),3.54(d,2H),3.24(s,3H),2.94(s,2H),2.21(t,8H),1.82(d,2H),1.62(s,1H),1.40(d,2H),0.94(d,3H).实施例381-(3,4-二甲基苯基)-3-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(四氢吡咯-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)脲MS(ESI)m/z(％):559.3[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.38(s,1H),8.91(s,1H),8.49(d,1H),7.76(d,1H),7.56(s,1H),7.44(s,1H),7.38(d,1H),7.24(s,2H),7.18(s,1H),7.04(d,1H),6.47(d,1H),4.27(t,2H),3.97(s,3H),3.61(s,1H),3.06(s,1H),2.20(t,8H),1.97(s,3H).本发明产物的药理研究通过体外抑制白血病细胞系MV4-11活性试验对本发明的上式Ⅰ的喹啉类衍生物的体外生物学活性进行了评价。实验材料：MV4-11，IMDM(Hyclone，SH30228.01B，China)，FBS(Gibco，10099-141，Austrilia)，96孔板(Cornng，3599，America)，MTT(Sigma，M2128，America)。实验方法：将90μLMV4-11细胞按照1×104/孔接种在96孔板中，使用DMSO将待测化合物配成10mM母液，使用时在无菌条件下以IMDM(含10％FBS)将化合物分别稀释至预设浓度的10倍，并取10μL加到96孔板中，37℃CO2培养箱中培养48小时，每孔加入10μLMTT继续培养4小时后，每孔加入100μLSDS-异丙醇-HCl三联液过夜，使用多功能酶标仪测定570nM波长处的吸光度。计算化合物对细胞MV4-11的抑制活性。计算公式：单剂量细胞增殖抑制率＝(空白溶剂对照组-药物作用组)/空白溶剂对照组*100％IC50计算公式本发明的部分化合物的测定结果如下：化合物名称IC50(nM)实施例143.22实施例151.11实施例217.84实施例225.56实施例23289实施例2491.0实施例2514.4实施例260.43实施例280.93实施例290.35实施例320.37实施例340.98实施例350.47AC2200.84当前第1页1 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